WO2019110106A1

WO2019110106A1 - Verfahren zur vernetzung von polymeren mit nucleophilen funktionalitäten, vernetzte polymere sowie verwendungen hiervon

Info

Publication number: WO2019110106A1
Application number: PCT/EP2017/081846
Authority: WO
Inventors: Ruben ROSENCRANTZ
Original assignee: Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V.
Priority date: 2017-12-07
Filing date: 2017-12-07
Publication date: 2019-06-13
Also published as: DE112017008257A5

Abstract

Die Vernetzung von synthetischen Polymeren oder Biomolekülen erfordert den Einsatz von teuren, aktivierten Quervernetzern oder toxischen Substanzen, die den Einsatzbereich der quervernetzten Einheiten deutlich reduzieren, oder aber eine aufwendige Reinigung dieser erfordern. Durch Vernetzung von Biomolekülen können aber nicht nur verbesserte mechanische Eigenschaften, sondern auch stabilisierende und aktivitätssteigernde Auswirkungen beobachtet werden. Daher ist es ein großer Vorteil eine ungiftige, biokompatible Vernetzungsmethode einzuführen, die mit möglichst vielen Molekülen einsetzbar ist und so neue funktionelle Materialien ermöglicht.

Description

Verfahren zur Vernetzung von Polymeren mit nucleophilen Funktionalitäten. vernetzte Polymere sowie Verwendungen hiervon

Die Vernetzung von synthetischen Polymeren oder Biomolekülen erfordert den Einsatz von teuren, aktivierten Quervernetzern oder toxischen Substan zen, die den Einsatzbereich der quervernetzten Einheiten deutlich reduzieren, oder aber eine aufwendige Reinigung dieser erfordern. Durch Vernetzung von Biomolekülen können aber nicht nur verbesserte mechanische Eigenschaften, sondern auch stabilisierende und aktivitätssteigernde Auswirkungen beobach tet werden. Daher ist es ein großer Vorteil eine ungiftige, biokompatible Ver netzungsmethode einzuführen, die mit möglichst vielen Molekülen einsetzbar ist und so neue funktionelle Materialien ermöglicht.

Diese Kriterien erfüllt z.T. der Einsatz von Zitronensäure als Quervernetzer, die keinerlei Toxizität und einen sehr geringen Anschaffungspreis aufweist. Mit tels Zitronensäure wurden bereits zahlreiche Moleküle vernetzt hierzu gehö ren z.B. Stärke, Chitosan, Cellulose, Agarose und synthetische Polymere. Da die Zitronensäure mit nukleophilen Gruppen reagiert, ist die Bandbreite der quervernetzbaren Verbindungen überaus groß. Patentiert wurde hierzu die Quervernetzung von synthetischen Polymeren zu Superabsorbern (WO 2009/022358 Al und die Quervernetzung von Polysacchariden (WO 2008/081257 Al) mit Zitronensäure. Nachteil der publizierten Lösungswege ist einerseits der Einsatz von Katalysatoren, wie Natriumhypophosphit oder Ammoniumperoxodisulfat, die hohe Reaktionstemperatur von mind. 70 °C und die lange Verweilzeit bzw. Reaktionszeit von mehreren Stunden oder Ta gen. Dies limitiert den Einsatz auf thermostabile Verbindungen und verhindert den Einsatz von labileren Molekülen wie z.B. den meisten Proteinen. Berichte zur Quervernetzung von Molkenproteinen mit Zitronensäure beschreiben die Synthese bei Temperaturen über 50°C, was deutlich über dem normalen Sta bilitätsbereich für Proteine liegt. Ebenso wird der Einsatz von Katalysatoren notwendig.

Ausgehend hiervon ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein schonendes Verfahren zur Vernetzung von Polymeren mit nucleophilen Funktionalitäten anzugeben, dass sich insbesondere auch für Biomakromoleküle oder syntheti sche Polymere eignet. Das Verfahren soll möglichst die Funktionalitiät der Biomakromoleküle nicht beeinträchtigen und ohne Katalysatoren auskom- men. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es zudem, ein entsprechend ver netztes Polymer sowie Verwendungsmöglichkeiten hiervon anzugeben.

Diese Aufgabe wird gelöst mit den erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Pa tentanspruch 1, dem vernetzten Polymer gemäß Patentanspruch 12 sowie dessen Verwendungsmöglichkeiten gemäß Patentanspruch 13. Die jeweilig abhängigen Patentansprüche stellen dabei vorteilhafte Weiterbildungen dar.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Vernetzung von Polymeren mit nucleophilen Funktionalitäten, bei dem das Polymere mit einem Vernet zungsmittel, ausgewählt aus organischen Carbonsäuren mit mindestens 3 Carbonsäurefunktionalitäten vermischt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit Mikrowellen beaufschlagt wird.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die oben genannte Aufgabe durch den Einsatz von Mikrowellen bei der Vernetzungsreaktion gelöst werden kann. Das genannte Problem kann z. B. mit dem Einsatz von Mikrowellenreak toren umgangen werden. Durch den Energieeintrag über Mikrowellenstrah lung werden Vernetzungen in wenigen Minuten (maximal 30 min) möglich. Durch gleichzeitiges Kühlen des Reaktors können Quervernetzungen bei Tem peraturen unterhalb von 35°C durchgeführt werden, sodass labilere Moleküle schonend quervernetzt werden können. Durch die Aktivierung über Mikrowel lenstrahlung kann auch auf Katalysatoren verzichtet werden.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass durch Mikrowellenstrahlung nun auch labilere Biomakromoleküle wie Proteine/Enzyme mit z. B. Zitronensäure in kurzer Reaktionszeit ohne Zugabe von Katalysatoren vernetzt werden kön nen. Dabei bleiben die anderen Vorteile der Quervernetzung mit Zitronensäu re erhalten. Im Allgemeinen erlaubt das Verfahren zur biokompatiblen Q.uer- vernetzung von Polymeren, Biopolymeren und Biomakromolekülen die Nut zung eines sehr breites Spektrums an Ausgangsstoffen, die zuvor aufgrund der hohen Temperaturen, langen Reaktionszeiten und Katalysatoreinsatz nicht zugänglich waren. Zudem ist auch die Reaktion in der Festphase ohne Lö sungsmitteleinsatz möglich.

Eine bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass die nucleophilen Funktiona litäten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aminogruppen, Hydro xylgruppen und/oder Thiolgruppen.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist das Polymere ausge wählt aus der Gruppe bestehend aus Biomakromolekülen oder synthetischen Polymeren oder synthetischen Copolymeren.

Geeignete Biomakromoleküle können hierbei beispielsweise Polysaccharide, wie z. B. Stärke, Chitosan, Cellulose oder Agarose darstellen, ebenso ist eine schonende Vernetzung von Peptiden, Proteinen oder Enzymen möglich.

Bevorzugte quervernetzbare synthetische Polymere können beispielsweise Polyole, Polyamine oder Polythiole darstellen.

Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Carbonsäurefunktionalitäten des Ver netzungsmittels vicinal zueinander angeordnet sind. Die Carbonsäurefunktionalitäten des Vernetzungsmittels sind hierbei insbe sondere vicinal zueinander angeordnet.

Ganz besonders bevorzugt ist es, wenn das Vernetzungsmittel Zitronensäure eingesetzt wird.

Das Reaktionsgemisch kann durch das erfindungsgemäße Verfahren äußerst schonend behandelt werden. Beispielsweise ist es möglich, das Reaktionsge misch auf Temperaturen von maximal 75 °C, bevorzugt maximal 60 °C, weiter bevorzugt auf maximal 45 °C, besonders bevorzugt auf maximal 35 °C mittels der Mikrowellenbeaufschlagung zu erwärmen. Auch eine Kühlung des Reakti onsgemisches ist möglich.

Die Beaufschlagung mit Mikrowellen kann ebenso über einen relativ kurzen Zeitraum ausgeführt werden, um trotzdem den Abschluss der Reaktion zu gewährleisten. Beispielsweise ist es möglich, dass die Beaufschlagung mit Mik rowellen über einen Zeitraum von 10 s bis maximal 60 min, bevorzugt 15 min bis maximal 30 min durchgeführt wird.

Die Vernetzung wird vorzugsweise in Lösung durchgeführt, wobei sowohl das Polymere mit nucleophilen Funktionalitäten und das Vernetzungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst vorliegen.

Alternativ und ebenso bevorzugt ist es allerdings auch möglich, dass die Ver netzung in einer Dispersion durchgeführt wird, wobei das Polymere mit nucleophilen Funktionalitäten in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert vorliegen und das Vernetzungsmittel gelöst oder dispergiert vorliegt.

Ebenso sind lösungsmittelfreie Reaktionen in der Festphase möglich, wobei sowohl Polymeren mit nucleophilen Funktionalitäten und das Vernetzungs mittel als heterogenes oder homogenes Feststoffgemisch vorliegen.

Insbesondere ist es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, dass es in Abwesenheit von die Vernetzungsreaktion katalysierenden Verbindungen durchgeführt wird. Somit ist es möglich, dass keine Fremdsubstanzen in die zu vernetzenden Polymere eingebracht werden, was insbesondere von Vorteil ist, wenn es sich bei den zu vernetzenden Polymeren um Biomakromoleküle handelt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zudem ein vernetztes Polymer, das nach einem oben beschriebenen Verfahren herstellbar ist. Sämtliche für das Verfahren gemachten Ausführungen gelten ebenso für das erfindungsgemäße Polymer.

Das erfindungsgemäße vernetzte Polymer ist insbesondere zur Verwendung als Kleber, Lack, Verdicker, Folie, Membran, Kapsel, Proteinaggregate oder Beschichtung.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungen nä her erläutert, ohne die Erfindung auf die dargestellten Sachverhalte zu be schränken.

Ein typischer Ansatz sieht das Lösen des zu vernetzenden Moleküls in Wasser vor sowie die Zugabe von Zitronensäure. Die Quervernetzungsdichte kann über den Anteil an Zitronensäure eingestellt werden. Ggf. erfolgt die Einstel lung des pH-Wertes. Anschließend wird die Reaktionslösung für max. 30 Min bei max. 60°C Mikrowellenstrahlung ausgesetzt. Bei labileren Molekülen kann die Temperatur auf unter 35°C eingestellt werden und der Reaktor gekühlt werden. Eine Alternative ist die Vernetzung in der Festphase, hierbei wird das zu vernetzende Molekül aus Feststoff direkt mit fester Zitronensäure versetz te und anschließend unter Mischen für max. 30 Min Mikrowellenstrahlung ausgesetzt Anschließend kann in beiden Fällen das vernetzte Material weiter verarbeitet werden. Durch den Einsatz von Mikrowellenstrahlung bleiben die Vorteile von Zitronensäure als Quervernetzer erhalten, und gleichzeitig kann die Reaktion bei niedrigen Temperaturen ohne Zusatz von Katalysatoren oder sogar in der Festphase zeiteffizient durchgeführt werden.

Die vorliegende Erfindung wurde anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf die dargestellten Parameter zu beschränken.

Herstellung von vernetzten Biomakromolekülen nach dem erfindungs- gemäßenVerfahren:

Quervernetzung von Chitosan in Lösung Zitronensäure 250 mg

Wasser 25 ml

Chitosan 500 mg

NaOH (IM) einige Tropfen zur pH-Einstellung pH-Wert: 4

Es erfolgte ein Auswiegen der Zitronensäure und Auflösen in 25 ml Milli-Q. Wasser in einem Schnappdeckelglas mit anschließender Zugabe von Chitosan und einer Einstellung des pH-Wertes auf 4.

Die Reaktionsmischung wurde in ein Mikrowellengefäß gegeben und für 30 min bei 70°C erhitzt (in 5 min auf 70°C erhitzen, anschließend 25 min 70°C konstant, Wmax =600 W). Die Temperaturkontrolle erfolgte über einen Fiber optischen Sensor im inneren des Reaktors. Nach Abkühlen konnte eine Lösung erhalten werden, die durch Trocknung zu wasserunlöslichen Filmen verarbei tet werden kann. Mittels Größenausschlusschromatographie kann bei diesem Verfahren ein 8-9 fach höheres Molekulargewicht im Vergleich zum Ausgang molekulargewichtes des Chitosans definiert werden, was auf eine entspre chende Quervernetzung schließen lässt.

Quervernetzung von Carboxymethylcellulose (CMC) in Lösung

CMC 250 g

Zitronensäure 25 g

Wasser 12,5 mL

Vernetzung bei 50°C, 30 min

Analog zu vorigem Beispiel wurden CMC mit einer entsprechenden Menge Zitronensäure in Wasser gelöst und für 30 min bei 50°C mit Mikrowellenstrah lung unter Rühren beaufschlagt. Auch hier erfolgte die Temperaturkontrolle im Inneren des Reaktors. Nach Abkühlen, konnte eine deutlich stärkere Verdi ckung der Lösung beobachtet werden, als dies bei Proben ohne Mikrowellen beaufschlagung der Fall war. Des Weiteren konnten Filme gebildet werden, die ein verzögertes Auflösen im Vergleich zu einer nicht mit Mikrowellenstrah lung beaufschlagten Probe in Wasser zeigten. Dies ist auf die Erhöhung des Molekulargewichtes durch Quervernetzung zurückzuführen.

Quervernetzung von Carboxymethylcellulose (CMC) in der Festphase

CMC 5 g

Zitronensäure 1 g

Vernetzung bei 40°C, 30 min

Die entsprechenden Mengen an den Ausgangstoffen (CMC und Zitronensäure) wurden mittels eines Festphasenreaktors und Mischen mit Mikrowellenstrah lung beaufschlagt. Die Temperaturkontrolle erfolgte über einen Infrarotsensor von außerhalb des Reaktors, das mischen wurde durch im Reaktor einge- brachte Schikanen ermöglicht. Nach der Reaktion wurde ein optisch unverän dertes Pulver erhalten. Kondenswasser an der Gefäßwand deutete auf den Quervernetzungsmechanismus durch Wasserabspaltung hin. Das Pulver konn te eine deutlich stärkere Verdickung nach Lösen in Wasser erreichen, als dies bei Proben ohne Mikrowellenbeaufschlagung der Fall war. Des Weiteren konnten Filme gebildet werden, die ein verzögertes Auflösen im Vergleich zu einer nicht mit Mikrowellenstrahlung beaufschlagten Probe in Wasser zeigten. Ein Unterschied zu den zuvor in Lösung hergestellten Proben konnte nicht festgestellt werden, sodass trotz der reduzierten Temperatur eine effiziente Quervernetzung stattfinden kann. Eine Reaktion bei 70°C erbrachte hier kei nen sichtlichen Vorteil.

Quervernetzung von Mucinen in der Festphase

Mucin 5 g

Zitronensäure 1 g

Vernetzung bei 60°C, 30 min

Die entsprechenden Mengen an den Ausgangstoffen (Mucin und Zitronensäu re) wurde mittels eines Festphasenreaktors und Mischen mit Mikrowellen strahlung beaufschlagt. Die Temperaturkontrolle erfolgte über einen Infrarot sensor von außerhalb des Reaktors. Im Gegensatz zu der zuvor beschriebenen CMC Probe, war hier eine deutlich höhere Leistung notwendig, um das Pulver aufzuheizen. Mit dem erhaltenen Pulver konnte nach Dispersion in Wasser Filme gebildet werden, die ein verzögertes Auflösen im Vergleich zu einer nicht mit Mikrowellenstrahlung beaufschlagten Probe in Wasser zeigte.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Vernetzung von Polymeren mit nucleophilen Funktiona litäten, bei dem das Polymere mit einem Vernetzungsmittel, ausge wählt aus organischen Carbonsäuren mit mindestens 3

Carbonsäurefunktionalitäten vermischt und das erhaltene Reaktions gemisch mit Mikrowellen beaufschlagt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die

nucleophilen Funktionalitäten ausgewählt sind aus der Gruppe beste hend aus Aminogruppen, Hydroxylgruppen und/oder Thiolgruppen.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Polymere ausgewählt ist aus der Gruppe be stehend aus Biomakromolekülen oder synthetischen Polymeren oder synthetischen Copolymeren.

4. Verfahren nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass

die Biomakromoleküle ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden, wie z.B. Stärke, Chitosan, Cellulose oder Agarose; Peptiden, Proteinen sowie Enzymen; und/oder

die synthetischen Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe beste hend aus Polyolen, Polyaminen sowie Polythiolen.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Vernetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fruchtsäuren.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Carbonsäurefunktionalitäten des Vernetzungs mittels vicinal zueinander angeordnet sind.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Vernetzungsmittel Citronensäure ist.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch auf maximal 75 °C, bevor zugt maximal 60 °C, weiter bevorzugt auf maximal 45 °C, besonders bevorzugt auf maximal 35 °C mittels der Mikrowellenbeaufschlagung erwärmt wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Beaufschlagung mit Mikrowellen über einen Zeitraum von 10 s bis maximal 60 min, bevorzugt 15 min bis maximal 30 min durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Vernetzung

in Lösung durchgeführt wird, wobei sowohl das Polymere mit nucleophilen Funktionalitäten und das Vernetzungsmittel in einem ge eigneten Lösungsmittel gelöst vorliegen, oder

in einer Dispersion durchgeführt wird, wobei das Polymere mit nucleophilen Funktionalitäten in einem geeigneten Lösungsmittel dis pergiert vorliegen und das Vernetzungsmittel gelöst oder dispergiert vorliegt, oder

Lösungsmittelfrei in Festphase durchgeführt wird, wobei sowohl Poly meren mit nucleophilen Funktionalitäten und das Vernetzungsmittel als heterogenes oder homogenes Feststoffgemisch vorliegen.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass es in Abwesenheit von die Vernetzungsreaktion ka talysierenden Verbindungen durchgeführt wird.

12. Vernetztes Polymer, herstellbar nach einem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche.

13. Verwendung eines vernetzten Polymers nach vorhergehendem An spruch, als Kleber, Lack, Verdicker, Folie, Membran, Kapsel, Proteinag gregate oder Beschichtung.