ES2470371T3 - Composiciones para administración oral de principios activos que necesitan un enmascarado del gusto - Google Patents

Composiciones para administración oral de principios activos que necesitan un enmascarado del gusto Download PDF

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Abstract

Una composición destinada a la administración oral de principios activos de gusto inaceptable, caracterizada por que comprende de 15 a 30 % de principio activo mezclado a 50 a 85 % de un éster de glicerol o de un ácido graso, opcionalmente con adición de una cera, y con adición de un agente tensioactivo que se elige entre las lecitinas y por que se prepara mediante un procedimiento de enfriamiento por pulverización que conduce a una granulometría inferior a 350 μm para más de 90% de las partículas.

Description

Composiciones para administración oral de principios activos que necesitan un enmascarado del gusto
La presente invención se refiere a composiciones destinadas a la administración oral de principios activos de gusto inaceptable, as� como a su preparación. Principalmente la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas.
Algunos principios activos presentan propiedades organol�pticas inaceptables y debido a ello no son aptos para la preparación de formulaciones pediátricas o formulaciones orales destinadas a individuos para los que la degluci�n es difícil y puede plantear problemas. Por estas razones algunos productos importantes est�n privados de formulaciones pediátricas y además algunos individuos est�n privados de tratamientos por medio de estos principios activos, lo que puede tener consecuencias muy perjudiciales, incluso vitales.
El problema del enmascaramiento del gusto siempre ha sido un importante problema para la industria farmacéutica. Se han ensayado muchos sistemas, sin embargo en el caso de principios activos demasiado amargos los sistemas de recubrimiento han resultado, la mayoría de las veces, insuficientes y los sistemas de partículas, cuando tienen una mejor eficacia, presentan inconvenientes de granulometr�a demasiado importantes que llevan a una impresión arenosa en la boca y a un rechazo del medicamento por el paciente.
En la patente europea EP 639365 se ha descrito un método para preparar partículas recubiertas mediante revestimiento por pulverización por medio de una cera fundida pulverizada con una boquilla de dos fluidos. Sin embargo, este método est� basado en la pulverización de la cera fundida sobre las partículas, para formar el recubrimiento. No se hace ninguna mezcla del principio activo con la cera de forma previa, y además las partículas y la boquilla presentan grandes diámetros. Finalmente, los ensayos según el método de la presente invención, basados únicamente en la utilización de una cera fundida, no han dado resultados aceptables en términos de cinética de liberación a pH = 1.
Ahora se ha encontrado que composiciones destinadas a la administración oral podían ponerse a punto y aportar un enmascaramiento del gusto suficiente para ser aceptables y permitir principalmente la administración de composiciones farmacéuticas a los niños o a los individuos que no est�n en estado de deglutir.
Las composiciones según la invención comprenden de 15 a 30% de principio activo mezclado con 60 a 80% de un éster de glicerol o de un ácido graso, al que eventualmente se ha añadido una cera, y con adición de un agente tensioactivo y se preparan mediante un procedimiento de enfriamiento por pulverización que puede llevar a una granulometr�a inferior a 350 μm.
De forma ventajosa, la selección de ésteres de glicerol que presentan un perfil de sensibilidad frente al pH apropiado, permite la liberación del principio activo en condiciones de pH ácidos tales como las que se encuentran en el estómago.
Seg�n la invención, los ésteres de glicerol o de ácido graso empleados en composiciones según la invención tienen las siguientes características: temperatura de fusión comprendida entre 25�C y 100�C, preferentemente entre 25 y 70�C, estabilidad en estado fundido. El éster de glicerol se puede elegir entre el estearato de glicerol o el palmitoestearato de glicerol, principalmente el Pr�cirol�. El éster de glicerol est� ventajosamente comprendido entre 50 y 85% en peso de la mezcla total de la composición; preferentemente est� comprendido entre 60 y 80% en peso y más particularmente entre 70 y 80% en peso.
La cera que puede añadirse opcionalmente puede ser ventajosamente cera de carnauba, también se puede elegir entre la parafina o la cera de abeja o de candelila. Cuando se añade una cera a la composición, se puede añadir a razón de 4 a 10% en peso de la mezcla total de la composición y en una relación de 5 a 20% frente al éster de glicerol introducido.
Cuando se introduce un ácido graso en la composición, este último se elige ventajosamente entre el ácido palm�tico, mir�stico o esteárico. El ácido graso se introduce a razón de 60 a 80% en peso de la mezcla total de la composición.
El agente tensioactivo introducido en la composición se elige ventajosamente entre las lecitinas, principalmente la lecitina de soja, o tensioactivos de la familia de los ésteres de sorbitan que presentan un HLB inferior a 7. El agente tensioactivo se añade a razón de 1 a 3% en peso de la mezcla total de la composición.
Preferentemente, los diámetros son ventajosamente inferiores a 350 μm para más del 90% de las partículas. Más particularmente pueden estar comprendidos entre 100 μm y 350 μm para el 25 a 65% de las partículas e inferiores a 100 μm para el 35 a 75% de las partículas.
Seg�n la invención, el enfriamiento por pulverización se efectúa por pulverización mediante una boquilla de dos fluidos que permite asegurar la obtención de la granulometr�a deseada, es decir una granulometr�a de pequeño diámetro tal como se ha descrito anteriormente.
Seg�n la invención, la preparación de la composición se efectúa mediante mezcla del principio activo en el éster de glicerol fundido, con adición de otros excipientes. La mezcla se pulveriza mediante la boquilla de dos fluidos en lo alto de una torre en la que se introduce opcionalmente una contracorriente gaseosa fría destinada a favorecer la solidificación de las gotitas pulverizadas. El dispositivo est� provisto preferentemente de un lecho fluidizado que permite recuperar las partículas y mejorar la velocidad de solidificación.
La mezcla fundida introducida en la boquilla de dos fluidos generalmente se calienta entre 60 y 100�C.
Preferentemente la boquilla de dos fluidos comprende ventajosamente un diámetro de 2,5 mm para la sección líquida y una sección tórica de 0,3 mm para la sección de aire (o de nitrógeno). El caudal de líquido y el caudal de aire (o de nitrógeno) pulverizados en la boquilla se fijan previamente en función de los diámetros de las secciones de la boquilla de dos fluidos utilizada. Preferentemente el caudal de líquido se fija entre 1 y 15 kg/h y el caudal de aire se fija entre 2 y 5 m3/h.
La granulometr�a del principio activo mezclado inicialmente con el éster de glicerol se extiende de 2 a 350 μm. En algunos casos puede ser necesario proceder a una trituración antes o después de la mezcla con el éster de glicerol y previamente a la pulverización. Preferentemente se efectúa la trituración en seco previa a la mezcla.
La torre utilizada es una torre de tipo prilling, pero a la que se ha adaptado una boquilla dos fluidos (contrariamente a la utilización habitual del prilling). La altura de la torre preferentemente est� comprendida entre 2 y 8 m. La contracorriente gaseosa destinada al enfriamiento es ventajosamente una corriente de nitrógeno o una corriente de gas seco. El caudal es función de numerosos factores tales como la temperatura, la altura de la cámara, las cantidades de producto… A modo indicativo se puede fijar principalmente entre los valores: ligeramente superior a 0 y 350 Nm3/h.
La composición además puede contener otros aditivos tal como agentes edulcorantes o que modifican el gusto (sacarinato, aspartamo, glicerina, vainilla, mentol …o cualquier otra sustancia habitualmente utilizada en la industria farmacéutica), aromas, agentes de flujo, lubrificantes, cargas o agentes minerales [s�lices, óxido de aluminio, óxido de magnesio, talco … carbonatos (carbonato de calcio), fosfatos (fosfato tric�lcico), lactosa, sorbitol, glicocol, manitol, glucosa, maltodextrinas …], agentes conservantes (a modo de ejemplo metabisulfito de sodio, propilenglicol, etanol o glicerina) y agentes destinados a modificar el color. Preferentemente se trata de una composición farmacéutica.
La presente invención se refiere a todos los principios activos solos o mezclados, que se administran por vía oral y que presentan problemas organol�pticos, teniendo como consecuencia una falta de aceptación por parte de las personas que los tienen que ingerir. Los principios activos son sustancias amargas, irritantes… o de sabor inaceptable. Dichos principios activos son compatibles con el éster de glicerol y su temperatura de fusión.
De modo no limitativo, cuando se trata de principios activos farmacéuticos, pueden pertenecer a cualquier clase terapéutica, como por ejemplo los antibacterianos [macr�lidos (espiramicina, cet�lidos como por ejemplo la telitromicina…), estreptograminas (pristinamicinas como la piostacina por ejemplo, virginiamicina por ejemplo), quinolonas…], antif�ngicos (metronidazol…), antiparasitarios (nivaquina…), antivirales, anticancer�genos, analgésicos, anti-inflamatorios no esteroides, antitusivos, psicotropos, esteroides, medicamentos destinados al tratamiento de alergias, antiasm�ticos, antiespasm�dicos, cardiovasculares (roxitromicina por ejemplo…) agentes terapéuticos del tracto gastro intestinal…
Tambi�n puede tratarse de principios activos, solos o en mezclas, con fines cosméticos como vitaminas o extractos de vegetales o animales.
La presente invención presenta la ventaja de un enmascaramiento eficaz del gusto unido a una ausencia o muy pequeña sensación arenosa de la composición en la boca.
Se han efectuado ensayos de disolución y demuestran una pequeña disolución a pH neutro y por lo tanto un enmascaramiento del gusto conveniente y una disolución a tasas de 80 a 100% a pH = 1 después de 60 minutos, demostrando la liberación del principio activo en medio gástrico.
El límite de amargor se mide, en función de la naturaleza del principio activo. Los ensayos de disolución se realizan principalmente en un ensayo de disolución a pH neutro: ensayo del vaso de agua, a concentraciones de 250 � 500 mg/l. Los resultados se aprecian con respecto al valor límite de amargor evaluado. Se observa una disolución aproximadamente 4 veces más lenta a pH neutro que a pH = 1.
La cinética de disolución a pH = 1 se mide para disoluciones de concentración 500 mg/l, en medio HCl 0,1N, en un medio de disolución que contiene 0,2% de laurilsulfato de sodio.
Los siguientes ejemplos, dados como no limitantes, ilustran la presente invención.
Ejemplo 1
Se introducen 2.400 g de precirol previamente fundido en estufa a 60�C en un reactor de doble camisa cuya temperatura de ajuste de la doble camisa est� fijada en 75�C. Se añaden 78 g de lecitina de soja. Cuando la lecitina de soja est� disuelta, se baja la temperatura de ajuste a 65�C y se añaden 540 g de pristinamicina. Se agita 20 minutos a 300 vueltas/min y luego se pasa la suspensión por un molino de bolas.
1.248 g de la suspensión triturada se pulverizan a continuación por medio de una boquilla de dos fluidos en una torre de prilling previamente enfriada con una corriente de nitrógeno frío. Al principio de la pulverización, la temperatura es de 0�C en la parte superior de la torre y de --20�C en la parte inferior de la torre. La presión de aire sobre la boquilla de dos fluidos es de 1,5 bares, lo que lleva a un caudal de aire de pulverización de 2,3 m3/h. El caudal de líquido es de 4,7 kg/h.
Al final de la pulverización, el producto se fluidifica a continuación durante 20 minutos a -20�C y, luego durante 2 horas a 32�C.
La granulometr�a del producto obtenido, medida por tamizado, es de:
!
26% de partículas comprendida entre 0 y 100 μm
!
62% de partículas comprendida entre 100 y 315 μm
!
12% de partículas comprendida entre 315 y 500 μm
!
1% de partículas superiores a 500 μm
La cinética de disolución a pH 1 es de 92% en 60 minutos para el producto bruto y 99% en 60 minutos para el intervalo granulom�trico de 100-315 μm.
La concentración en materia activa en el vaso de agua (pH neutro) es de 182 mg/l después de 5 minutos y de 473 mg/l después de 15 minutos para los granulados brutos. Es de 89 mg/l después de 5 minutos y de 280 mg/l después de 15 minutos para los granulados del intervalo 100-315 μm.
Ejemplo 2
Se introducen 704 g de precirol en un reactor doble camisa cuya temperatura de ajuste de la doble camisa se fija a 75�C. Cuando el precirol se funde, se añaden 18 g de lecitina de soja. Cuando la lecitina de soja se disuelve, se añaden 182 g de pristinamicina previamente micronizada en un micronizador de chorro de aire y que presenta después de trituración un diámetro medio de 2 μm. Se agita durante 45 minutos a 800 vueltas/min para obtener una suspensión homogénea.
La suspensión se pulveriza a continuación por medio de una boquilla dos fluidos en una torre de prilling previamente enfriada con una corriente de nitrógeno frío. Al principio de la pulverización, la temperatura es de -14�C en la parte superior de la torre y de -42�C en la parte inferior de la torre. La presión de aire sobre la boquilla de dos fluidos es de 1,5 bares, lo que lleva a un caudal de aire de pulverización de 2,3 m3/h. El caudal de líquido es de 10,8 kg/h.
La granulometr�a del producto obtenido, medida por tamizado, es de:
! 30% de partículas comprendida entre 0 y 100 μm
! 54% de partículas comprendida entre 100 y 315 μm
! 11% de partículas comprendida entre 315 y 500 μm
! 5% de partículas superiores a 500 μm
La cinética de disolución a pH 1 para el producto bruto es de 86% en 60 minutos y de 97% en 120 minutos.
La concentración en materia activa en el vaso de agua (pH neutro) es de 22 mg/l después de 5 minutos y de 140 mg/l después de 15 minutos para los granulados brutos.
Ejemplo 3
Se introducen 907 g de precirol en un reactor de doble camisa cuya temperatura de ajuste de la doble camisa se fija en 70�C. Cuando el precirol se funde, se añaden 23 g de lecitina de soja. Cuando la lecitina de soja est� disuelta, se introducen 207 g de telitromicina no triturada y que presenta un diámetro medio de 114 μm. Se agita durante 50 minutos a 500 vueltas/min para obtener un líquido homogéneo: la telitromicina es visiblemente soluble en el precirol.
La suspensión se pulveriza a continuación por medio de una boquilla dos fluidos en una torre de prilling previamente enfriada con una corriente de nitrógeno frío. Al principio de la pulverización, la temperatura es de 0�C en la parte superior de la torre y de --20�C en la parte inferior de la torre. La presión de aire sobre la boquilla de dos fluidos es de 1,3 bares, lo que lleva a un caudal de aire de pulverización de 4 m3/h. El caudal de líquido es de 8,5 kg/h.
La granulometr�a del producto obtenido, medida por tamizado, es de:
!
59% de partículas comprendida entre 0 y 100 μm
!
38% de partículas comprendida entre 100 y 315 μm
!
3% de partículas comprendida entre 315 y 500 μm
La cinética de disolución a pH 1 para el producto bruto es de 98% en 60 minutos.
La concentración en materia activa en el vaso de agua (pH neutro) es de 387 mg/l después de 5 minutos y de 873 mg/l después de 15 minutos para los granulados brutos. Es de 181 mg/l después de 5 minutos y de 475 mg/l después de 15 minutos para los granulados del intervalo 100-315 μm.
Ejemplo 4
Se introducen 782 g de precirol y 115 g de cera de carnauba en un reactor de doble camisa cuya temperatura de ajuste de la doble camisa est� fijada en 95�C. Cuando los cuerpos grasos est�n fundidos, se añaden 23 g de lecitina de soja. Cuando la lecitina de soja est� disuelta, se introducen 230 g de telitromicina no triturada y que presenta un diámetro medio de 114 μm. Se agita durante 60 minutos a 500 vueltas/min para obtener un líquido homogéneo.
La suspensión se pulveriza a continuación por medio de una boquilla dos fluidos en una torre de prilling previamente enfriada con una corriente de nitrógeno frío. Al principio de la pulverización, la temperatura es de -7�C en la parte superior de la torre y de --29�C en la parte inferior de la torre.
La presión de aire sobre la boquilla de dos fluidos es de 1,3 bares, lo que lleva a un caudal de aire de pulverización de 4 m3/h. El caudal de líquido es de 5 kg/h.
La granulometr�a del producto obtenido, medida por tamizado, es de:
! 27% de partículas comprendida entre 0 y 100 μm
! 50% de partículas comprendida entre 100 y 315 μm
! 16% de partículas comprendida entre 315 y 500 μm
! 7% de partículas superiores a 500 μm
La cinética de disolución a pH 1 para el producto bruto es de 77,5% en 60 minutos.
La concentración en materia activa en el vaso de agua (pH neutro) es de 90 mg/l después de 5 minutos y de 340 mg/l después de 15 minutos para los granulados brutos. Es de 81 mg/l después de 5 minutos y de 658 mg/l después de 15 minutos para los granulados del intervalo 100-315 μm.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición destinada a la administración oral de principios activos de gusto inaceptable, caracterizada por que comprende de 15 a 30 % de principio activo mezclado a 50 a 85 % de un éster de glicerol o de un ácido graso, opcionalmente con adición de una cera, y con adición de un agente tensioactivo que se elige entre las lecitinas y por
    5 que se prepara mediante un procedimiento de enfriamiento por pulverización que conduce a una granulometr�a inferior a 350 μm para más de 90% de las partículas.
  2. 2. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el éster de glicerol se elige entre el estearato de glicerol o el palmitoestearato de glicerol.
  3. 3.
    Una composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el éster de glicerol est� comprendido entre 60 y 10 80% en peso de la mezcla total de la composición.
  4. 4.
    Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el éster de glicerol est� comprendido entre 70 y 80% en peso de la mezcla total de la composición.
  5. 5.
    Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la lecitina es lecitina de soja.
  6. 6.
    Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el principio activo es un principio 15 activo farmacéutico.
  7. 7. Un procedimiento de enmascarado de gusto de composición de administración por vía oral que contiene principios activos de gusto inaceptable que comprende la preparación de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que se mezcla el principio activo en éster de glicerol fundido, se adicionan otros excipientes, después se realiza un procedimiento de enfriamiento por pulverización por pulverización por medio
    20 de una boquilla de dos fluidos en alto en una torre en la que se introduce opcionalmente una contracorriente gaseosa fría.
  8. 8. Un procedimiento de preparación según la reivindicación 7, caracterizada porque el dispositivo est� provisto de un lecho fluidizado.
  9. 9. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el ácido graso se elige entre el ácido esteárico, 25 el ácido mir�stico o el ácido palm�tico.
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