JP4676763B2 - 味覚マスキングが必要な活性物質の経口調剤のための化合物 - Google Patents

Description

本発明は、受容できない味覚を有する活性成分の経口投与のための組成物、およびそれらの製造に関する。特に、本発明は医薬組成物に関する。

いくつかの活性成分は、受容できない官能的な性質を有し、そのために、小児用製剤、または、嚥下が困難と考えられる患者、もしくは、嚥下により問題を生じる可能性のある患者のための、経口用製剤の製造には適していない。これらの理由により、いくつかの主要な成分では、小児用製剤がなく、さらにある患者では、そうした活性成分による治療が拒まれ、そのために大きな損害または生命を脅かす結果さえもたらすことがある。

味覚マスキングの問題は、製薬業界にとって常に大きな問題となっている。多くの系が試めされたが、極端に苦い活性成分の場合は、コーテイング系は、大部分の場合、不適切であることが判明しており、さらに、特定の系で、それらがより効果的な場合でも、極端に大きな粒子径を有するという欠点を有し、ざらついた口内感をもたらし患者に拒絶される薬物となってしまう。

二重流体ノズルによりスプレーされる、溶解したワックスを用いた、スプレーコーテイング法でコーテイングされた粒子の製造方法は、欧州特許EP639365に記載されている。しかしながら、この方法は、コーテイングを形成するために、粒子上に溶解したワックスをスプレーすることを基礎としている。活性成分とワックスとの事前の混合はなく；さらに、粒子およびノズルは大きな直径を有している。最終的に、溶解したワックスの使用のみを基礎とした本発明による試みは、ｐＨ＝１での放出の動態学的な視点からは、受容できる結果を与えなかった。

今回、経口投与を目的とした組成物が開発でき、これにより、受容できる味覚の適切なマスキングが提供され、および、幼児、または、嚥下ができない患者に、医薬組成物の特定の投与を可能にすることが見出された。

本発明の組成物は、１５〜３０％の活性物質を６０〜８０％のグリセロールエステルまたは脂肪酸と混合し、場合によってはワックスを加え、および界面活性剤を加えることを含み、ならびに、３５０μｍ未満の粒径が得られるようにできるスプレー冷却法により製造される。

好ましくは、適切なｐＨ−感受性プロフィールを有する、グリセロールエステルを選択することで、胃内で直面する酸性ｐＨの条件下での、活性成分の放出を可能にする。

本発明によれば、本発明の組成物で用いられるグリセロールまたは脂肪酸エステルは、次の性質を有している： 融点が２５℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜７０℃であり、融解状態で安定であることである。グリセロールエステルは、ステアリン酸グリセリルまたはパルミトステアリン酸グリセリル、特にプレシロール^(R)（Precirol）から選ぶことができる。グリセロールエステルは、組成物の混合物の総量の５０〜８５重量％；好ましくは６０〜８０重量％、さらに好ましくは７０〜８０重量％であることが有利である。

場合によって加えることができるワックスは、カルナウバ蝋が好都合であり、パラフィン、蜜蝋、または、キャンデリラ蝋からも選ぶことができる。ワックスを組成物に加える場合、組成物の混合物の総量の４〜１０重量％でよく、および、加えられたグリセロールエステルに対して５〜２０％の割合でいい。

脂肪酸を組成物に加える場合、パルミチン酸、ミリスチン酸、または、ステアリン酸から選ぶことが好都合である。脂肪酸は、組成物の混合物の総量の６０〜８０重量％、加えられる。

組成物に加える界面活性剤は、レシチン、特にダイズレシチン、または、HLBが７未満のソルビタンエステル族の界面活性剤から選ぶことが好ましい。界面活性剤は、組成物の混合物の総量の１〜３重量％、加えられる。

好ましくは、直径は、９０％を超える粒子について３５０μｍ未満であることが好都合である。より特定すれば、２５〜６５％の粒子について１００μｍ〜３５０μｍであり、および、３５〜７５％の粒子について１００μｍ未満であっていい。

本発明によれば、スプレー冷却法は、二重流体ノズルを用いたスプレーにより実施され、それにより所望の粒子径、すなわち、上記の小さい直径の粒子径を確実に得ることができる。

本発明によれば、組成物の製造は、活性成分を、溶解したグリセロールエステルと混合し、他の賦形剤を加えて、行われる。混合物は、スプレーした滴の固化を促進するために、冷却ガス流が、場合によって向流的に導入された、タワーの頭頂部で二重流体ノズルにより、スプレーされる。機器は、好ましくは、流動床を装備しており、これにより粒子の回収が可能となり、および、固化の速度を改善できる。

二重流体ノズルに導入された溶解混合物は、一般に、６０〜１００℃に加熱される。

好ましくは、二重流体ノズルは、液体区分については２.５ｍｍの直径、および、空気（または窒素）区分については０.３ｍｍのトロイダル（toroidal）区分を有することが好都合である。ノズルにスプレーされた液体の流速、および、空気（または窒素）の流速は、あらかじめ、用いられる二重流体ノズルの区分の直径に従って設定される。好ましくは、液体の流速は１〜１５ｋｇ／時に、および、空気の流速は２〜５ｍ³／時に設定される。

最初にグリセロールエステルと混合される活性成分の粒子径は、２〜３５０μｍの範囲である。特定の場合は、グリセロールエステルと混合する前後、および、スプレーの前に、粉砕しておくことが必要かもしれない。好ましくは、乾燥粉砕を混合前に行う。

用いるタワーは、小球化（prilling）タワー型のタワーであり、二重流体ノズルが取り付けられている（小球化の通常の使用とは反対である）。タワーの高さは、好ましくは、２〜８ｍである。冷却のための対向流的ガス流は、窒素流または乾燥ガス流であることが有利である。流速は、多くの因子、例えば、温度、室高、生成物の量等に依存している。参考のために、特に、０よりほんの少し高い値から３５０Ｎｍ³／時の間の値に設定できる。

組成物は、さらに、他の添加物、例えば、甘味剤または味覚調整剤（サッカリネート、アスパルテーム、グリセリン、バニリン、メントール等、または一般的に製薬工業で用いられている全ての他の物質）、矯味矯臭剤、滑剤（glidants）、滑沢剤（lubricants）、バラスト、またはミネラル剤〔シリカ類、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、タルク等、炭酸類（炭酸カルシウム）、リン酸類（トリカルシウムリン酸）、乳糖、ソルビトール、グリシン、マンニトール、グルコース、マルトデキストリン等〕、保存剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、エタノールまたはグリセリン）、および、色調整剤を含むことができる。好ましくは、これは医薬組成物である。

本発明は、単独または混合物として、経口的に投与可能で官能性の問題を示し、その結果それらを摂取しなければならない人々に受容されないような、全ての活性成分に関する。この活性成分は、苦味があり刺激性の物質等であり、または受容できない味を呈する物質である。該活性成分は、グリセロールエステルおよびその融点と適合している。

限定することなしに、医薬活性成分の場合、それらは全ての治療クラスに属してよく、それは、例えば、抗菌剤〔マクロライド類（スピラマイシン、ケトライド類、例えばテリスロマイシン類）、ストレプトグラミン類（プリスチナマイシン類、例えば、ピオスタシン、例えば、ビルジニアマイシン）、キノロン類等〕、抗真菌剤（メトロニダゾール等）、抗寄生虫剤（ニバキン等）、抗ウイルス剤、抗癌剤、鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症剤、鎮咳剤、向精神薬、ステロイド類、アレルギー治療用医薬、抗喘息薬、抗けいれん薬、心血管系薬（例えば、ロキシトロマイシン等）、胃腸管用治療薬、等が挙げられる。

これはまた、美容目的のために、単独または混合物として、ビタミン類または植物性もしくは動物性抽出物のような、活性成分も包含できる。

本発明は、口中の組成物のざらつき感が非常に減少した、または、全くなくなった効果的な味覚のマスキングという利点を有する。

溶解試験が行われ、中性で低い溶解性を示し、そのために適切な味覚のマスキングであり、および、ｐＨ＝１では６０分後に８０〜１００％の程度まで溶解し、活性成分が胃液中に放出された。

活性成分の性質に従って、最大の苦味度を測定した。溶解試験、特に中性ｐＨでの溶解試験を、２５０〜５００ｍｇ／Ｌの濃度でのグラスオブウオーター（glass of water）試験で行った。結果は、測定された最大苦味度のもとに評価された。溶解性は、中性ｐＨにおいてはｐＨ＝１の場合より約４倍、遅いことが観察された。

ｐＨ＝１における溶解動態性は、濃度が５００ｍｇ／Ｌの濃度で、０.１Ｎの塩酸溶媒中、ラウリル硫酸ナトリウム０.２％を含む溶解用溶媒中で測定した。

以下の実施例において、非限定的に、本発明を説明する。

実施例１
あらかじめ６０℃のオーブンで融解したプレシロールを２４００ｇ、ジャケット基準温度を７５℃に設定したジャケット付き反応器に導入した。ダイズレシチンを７８ｇ加えた。ダイズレシチンが溶解した時に、基準温度を６５℃に低下し、プリスチナマイシンを５４０ｇ加えた。混合物を２０分間、３００ｒｐｍで撹拌し、ついで懸濁物をボールミル（ball mill）に注ぎ込んだ。

つぎに、粉砕した懸濁物１２４８ｇを、あらかじめ冷却窒素流で冷却しておいた小球化タワーの中に、二重流体ノズルを用いてスプレーした。スプレーの開始時、タワーの頭頂部の温度は０℃であり、タワーの底部では−２０℃である。二重流体ノズルの空気圧を１.５barとすることによって、スプレーの空気速度は２.３ｍ³／時となった。液体の流速は４.７ｋｇ／時である。

スプレー後、生成物を−２０℃で２０分間、ついで３２℃で２時間、濾過した。

得られた生成物の粒子径は、篩で測定したところ下記のとおりであった：
− ０〜１００μｍの粒子径のものが２６％
− １００〜３１５μｍの粒子径のものが６２％
− ３１５〜５００μｍの粒子径のものが１２％
− ５００μｍを超える粒子径のものが１％。

ｐＨ１での溶解動態は、粗生成物については６０分間で９２％、１００〜３１５μｍの粒子径区分のものでは６０分間で９９％であった。

グラス中の水（中性ｐＨ）の活性物質の濃度は、粗粒子では、５分後で１８２ｍｇ／Ｌ、１５分後で４７３ｍｇ／Ｌであった。１００〜３１５μｍの粒子径区分のものでは、５分後で８９ｍｇ／Ｌ、１５分後で２８０ｍｇ／Ｌであった。

実施例２
プレシロールを７０４ｇ、ジャケット基準温度を７５℃に設定したジャケット付き反応器に導入した。プレシロールが溶解した時に、ダイズレシチンを１８ｇ加えた。ダイズレシチンが溶解した時に、参照温度を６５℃に低下させ、あらかじめエアジェット型ミクロナイザーで微粉化し、粉砕後の平均直径が２μｍである、プリスチナマイシンを１８２ｇ加えた。混合物を４５分間、８００ｒｐｍで撹拌し、均質な懸濁物を得た。

つぎに、粉砕した懸濁物１２４８ｇを、あらかじめ冷却窒素流で冷却した小球化タワーの中に、二重流体ノズルを用いてスプレーした。スプレーの開始時、タワーの頭頂部の温度は−１４℃であり、タワーの底部では−４２℃である。二重流体ノズルの空気圧を１.５barとすることによって、スプレーの空気速度は２.３ｍ³／時となった。液体の流速は１０.８ｋｇ／時である。

得られた生成物の粒子径は、篩で測定したところ下記のとおりであった：
− ０〜１００μｍの粒子径のものが３０％
− １００〜３１５μｍの粒子径のものが５４％
− ３１５〜５００μｍの粒子径のものが１１％
− ５００μｍを超える粒子径のものが５％。

ｐＨ１での溶解動態は、粗生成物については６０分間で８６％、１２０分間で９７％であった。

グラス中の水（中性ｐＨ）の活性物質の濃度は、粗粒子では、５分後で２２ｍｇ／Ｌ、１５分後で１４０ｍｇ／Ｌであった。

実施例３
プレシロールを９０７ｇ、ジャケット基準温度を７０℃に設定したジャケット付き反応器に導入した。プレシロールが溶解した時に、ダイズレシチンを２３ｇ加えた。ダイズレシチンが溶解した時に、平均直径が１１４μｍの未粉砕テリスロマイシン２０７ｇを導入した。混合物を５０分間、５００ｒｐｍで撹拌し、均質な液を得た。テリスロマイシンは可視的にプレシロール中に溶解する。

つぎに、粉砕した懸濁物１２４８ｇを、あらかじめ冷却窒素流で冷却した小球化タワーの中に、二重流体ノズルを用いてスプレーした。スプレーの開始時、タワーの頭頂部の温度は０℃であり、タワーの底部では−２０℃である。二重流体ノズルの空気圧を１.３barとすることによって、スプレーの空気速度は４ｍ³／時となった。液体の流速は８.５ｋｇ／時である。

得られた生成物の粒子径は、篩で測定したところ下記のとおりであった：
− ０〜１００μｍの粒子径のものが５９％
− １００〜３１５μｍの粒子径のものが３８％
− ３１５〜５００μｍの粒子径のものが３％。

ｐＨ１での溶解動態は、粗生成物については６０分間で９８％であった。

グラス中の水（中性ｐＨ）の活性物質の濃度は、粗粒子では、５分後で３８７ｍｇ／Ｌ、１５分後で８７３ｍｇ／Ｌであった。１００〜３１５μｍの粒子径区分のものでは、５分後で１８１ｍｇ／Ｌ、１５分後で４７５ｍｇ／Ｌであった。

実施例４
プレシロールを７８２ｇ、および、カルナウバ蝋を１１５ｇ、ジャケット基準温度を９５℃に設定したジャケット付き反応器に導入した。脂質が溶解した時に、ダイズレシチンを２３ｇ加えた。ダイズレシチンが溶解した時に、平均直径が１１４μｍの未粉砕テリスロマイシン２３０ｇを導入した。混合物を６０分間、５００ｒｐｍで撹拌し、均質な液体を得た。

つぎに、粉砕した懸濁物１２４８ｇを、あらかじめ冷却窒素流で冷却した小球化タワーの中に、二重流体ノズルを用いてスプレーした。スプレーの開始時、タワーの頭頂部の温度は−７℃であり、タワーの底部では−２９℃である。二重流体ノズルの空気圧を１.３barとすることによって、スプレーの空気速度は４ｍ³／時となった。液体の流速は５ｋｇ／時である。

得られた生成物の粒子径は、篩で測定したところ下記のとおりであった：
− ０〜１００μｍの粒子径のものが２７％
− １００〜３１５μｍの粒子径のものが５０％
− ３１５〜５００μｍの粒子径のものが１６％
− ５００μｍを超える粒子径のものが７％。

ｐＨ１での溶解動態は、粗生成物については６０分間で７７.５％であった。

グラス中の水（中性ｐＨ）の活性物質の濃度は、粗粒子では、５分後で９０ｍｇ／Ｌ、１５分後で３４０ｍｇ／Ｌであった。１００〜３１５μｍの粒子径区分のものでは、５分後で８１ｍｇ／Ｌ、１５分後で６５８ｍｇ／Ｌであった。

Claims (9)

1. ６０〜８０％のグリセロールエステルまたは脂肪酸と、レシチンとを添加して混合した１５〜３０％の活性成分を含み、そして、３５０μｍ未満の粒径が得られるようにできるスプレー冷却法により製造されることを特徴とする、受容できない味覚を有する活性成分の経口投与用組成物。
2. レシチンがダイズレシチンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. グリセロールエステルが、ステアリン酸グリセリルまたはパルミトステアリン酸グリセリルから選ばれることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. 脂肪酸がステアリン酸、ミリスチン酸またはパルミチン酸から選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. 組成物にワックスが添加されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
6. グリセロールエステルが、組成物の混合物の総量の７０〜８０重量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
7. 活性成分が、医薬活性成分であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
8. 活性成分を、溶解したグリセロールエステル、レシチンおよび他の賦形剤を加えて混合し、ついで、タワーの頭頂部で二重流体ノズルを用いてスプレー冷却工程を行う、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物を製造することからなる、受容できない味覚を有する活性成分の経口投与用組成物の味覚をマスキングする方法。
9. 粒子を回収するためにさらに流動床を使用することを特徴とする、請求項８に記載の方法。