ES2444717T3 - Uso de agonistas de receptores de 1-fosfato de esfingosina (s1p) en combinación con un segundo agente para el tratamiento de enfermedades cerebrales degenerativas - Google Patents

Uso de agonistas de receptores de 1-fosfato de esfingosina (s1p) en combinación con un segundo agente para el tratamiento de enfermedades cerebrales degenerativas Download PDF

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Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente que es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, o fosfato de FTY720 y b) un segundoagente, que se selecciona de un agonista de receptor de AMPA, en la que el agonista de receptor de AMPA se selecciona de aminoalquilfosfonato de quinoxalindiona; 7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-carbonitrilo; 4-(7-cloro-2-metil-4H-3,10atriazabenzo[f]azulen-9-il)-fenilamina; N,N-dimetil-2-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etanamina; ácido 7-[4-[[[[(4-carboxifenil)-amino]carbonil]oxi]metil]-1H-imidazol-1-il]-3,4-dihidro-3-oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalincarboxílico; salmonosódica de ácido 2-[[[5-[4-[(dimetilamino)-sulfonil]fenil]-1,2,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2-10 h]isoquinolin-3-iliden]amino]oxi]-4-hidroxibutanoico; sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-beta-Dfructopiranosa;(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina; 6-imidazol-1-il-7-nitro-1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona; ácido 7-cloro-6-sulfamoil-2-(1H)-quinolinon-3-fosfórico; ácido 7-imidazol-1-il-6-nitro-2,3-dioxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-acético; 4-(8-metil-9H-1,3-dioxa-6,7-diaza-ciclohepta[f]inden-5-il)-fenilamina; ácido 7-morfolin-4-il-2,3-dioxo-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-ilmetil)-fosfónico; 3-(2-cloro15fenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; propilamida de ácido 4-(4-aminofenil)-6-metoxi-1-metil-1H-ftalazin-2-carboxílico; propilamida de ácido 8-(4-aminofenil)-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]ftalazin-6-carboxílico; ácido (4-oxo-2-fosfono-5,10-dihidro-4H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-9-il)-acético; y ácido 6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-decahidroisoquinolin-3-carboxílico.

Description

Uso de agonistas de receptores de 1-fosfato de esfingosina (S1P) en combinación con un segundo agente para el tratamiento de enfermedades cerebrales degenerativas
La presente invención se refiere a un nuevo uso para un agonista de receptores de 1-fosfato de esfingosina (S1P), particularmente en el tratamiento de la demencia progresiva o enfermedades cerebrales degenerativas, según se define en las reivindicaciones.
Los agonistas de receptores de S1P son compuestos que se señalan como agonistas en uno o más receptores de 1fosfato de esfingosina, p. ej. S1P1 a S1P8. La unión de un agonista a un receptor de S1P puede dar como resultado,
p. ej., la disociación de proteínas G heterotrímeras intracelulares en Ga-GTP y G�y-GTP, y/o una fosforilación incrementada del receptor ocupado por agonista y una activación de rutas de señalización/quinasas aguas abajo, o internalización/desensibilización de los receptores como resultado de superagonismo y por consiguiente un antagonismo de la señalización del receptor por el ligando natural S1P.
La afinidad de unión de agonistas de receptores de S1P a receptores de S1P humanos individuales puede determinarse en el siguiente ensayo:
Las actividades agonistas para receptores de S1P de los compuestos se ensayan sobre los receptores de S1P humanos S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5. La activación del receptor funcional se determina cuantificando la unión de GTP [y-35S] inducida por compuesto a proteína de membrana preparada a partir de células CHO o RH7777 transfectadas que expresan establemente el receptor de S1P humano apropiado. La tecnología de ensayo usada es SPA (ensayo de centelleo basado en la proximidad, por sus siglas en inglés). Brevemente, compuestos disueltos en DMSO se diluyen en serie y se añaden a una cuenta de SPA (Amersham-Pharmacia) inmobilizada en proteína de membrana que expresa receptor de S1P (10-20 !g/pocillo) en presencia de Hepes 50 mM, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, GDP 10 !M, 0,1% de BSA libre de grasa y GTP[y-35S] 0,2 nM (1200 Ci/mmol). Después de la incubación en placas de microvaloración de 96 pocillos a TA durante 120 min, el GTP [y-35S] no unido se separa mediante una etapa de centrifugación. La luminiscencia de cuentas de SPA activadas por GTP [y-35S] unido a la membrana se cuantifica con un lector de placas TOPcount (Packard). Las EC50 se calculan usando un software de ajuste de curvas estándar. En este ensayo, los agonistas de receptores de S1P tienen preferiblemente una afinidad de unión al receptor de S1P < 50 nM.
La internalización y la desensibilización de receptores de S1P se determina usando, p. ej., células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) transfectadas con un receptor de S1P humano etiquetado con myc. La internalización del receptor como resultado de la estimulación por agonistas se determina mediante análisis de FACS usando anticuerpos anti-myc marcados fluorescentemente.
Agonistas de receptores de S1P preferidos son, p. ej., compuestos que, además de sus propiedades de unión a S1P, también tienen propiedades de guiado (“homing”) acelerado de linfocitos, p. ej. compuestos que provocan una linfopenia resultante de una redistribución, preferiblemente reversible, de linfocitos desde la circulación hasta tejido linfático secundario, sin generar una inmunosupresión generalizada. Las células simples son secuestradas; las células T y las células B CD4 y CD8 de la sangre son estimuladas para migrar a los nódulos linfáticos (LN, por sus siglas en inglés) y los parches de Peyer (PP).
La propiedad de guiado de linfocitos puede medirse en el siguiente ensayo de agotamiento de linfocitos sanguíneos:
Un agonista de receptor de S1P o el vehículo se administra oralmente mediante sonda a ratas. Se obtiene sangre de la cola para el control hematológico el día -1 para dar los valores individuales de la línea de base, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, el agonista de receptor de S1P agota los linfocitos de sangre periférica, p. ej. en 50%, cuyo se administra en una dosis de, p. ej. < 20 mg/kg. Agonistas de receptores de S1P preferidos son compuestos adicionales que además de sus propiedades de unión a S1P internalizan/desensibilizan los receptores de S1P, antagonizando se ese modo procesos inflamatorios conducidos por lisofosfolípidos, incluyendo, p. ej. 1-fosfato de esfingosina (S1P), esfingofosforilcolina (SPC), ácido lisofosfatídico (LPA) y otros, sobre células de la vasculatura, p. ej. células endoteliales. La capacidad de internalización/desensibilización de los compuestos se determinará usando células CHO transfectadas con receptor de S1P etiquetado con myc humano.
Ejemplos de agonistas de receptores de S1P apropiados son, por ejemplo:
-
Compuestos como los divulgados en EP627406A1, p. ej. un compuesto de fórmula I en la que R1 es una cadena de carbonos (C12-22) lineal o ramificada
-
que pueden tener en la cadena un enlace o un heteroátomo, seleccionados de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR6, en donde R6 es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o
-
que pueden tener como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoílo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o
R1 es
-
un fenilalquilo en el que el alquilo es una cadena de carbonos (C6-20) lineal o ramificada; o
-
un fenilalquilo en el que el alquilo es una cadena de carbonos (C1-30) lineal o ramificada, en donde dicho fenilalquilo está sustituido con
-
una cadena de carbonos (C6-20) lineal o ramificada opcionalmente sustituida con halógeno,
-
una cadena de alcoxi (C6-20) lineal o ramificada opcionalmente sustituida con halógeno,
-
un alqueniloxi (C6-20) lineal o ramificado,
-
fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,
-
cicloalquilalquilo sustituido con alquilo C6-20,
-
heteroarilalquilo sustituido con alquilo C6-20,
-
alquilo heterocíclico C6-20 o
-
alquilo heterocíclico sustituido con alquilo C2-20, y en donde el resto alquilo puede tener
-
en la cadena de carbonos, un enlace o un heteroátomo seleccionados de un doble enlace, un triple enlace, O, S, sulfinilo, sulfonilo o NR6, en donde R6 es como se definió anteriormente, y
-
como un sustituyente, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoílo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y
cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente, es H, alquilo C1-4 o acilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
-
Compuestos como los divulgados en REP 1002792A1, p. ej. un compuesto de fórmula II en la que m es de 1 a 9 y cada uno de R’2, R’3, R’4 y R’5, independientemente, es H, alquilo o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
-
Compuestos como los divulgados en EP077S283 A1, p. ej. un compuesto de fórmula III
5 en la que W es H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; no sustituido o sustituido con fenilo sustituido con OH; R"4O(CH2)n; o alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C3-8, fenilo y fenilo sustituido con OH;
X es H o alquilo de cadena lineal no sustituido o sustituido que tiene un número p de átomos de carbono o alcoxi de cadena lineal no sustituido o sustituido que tiene un número (p-1) de átomos de carbono, p. ej. sustituido con de 1 a 10 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, aciloxi, amino, alquil(C1-6)amino, acilamino, oxo, halo-alquilo(C1-6), halógeno, fenol no sustituido y fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, acilo, aciloxi, amino, alquil(C1-6)-amino, acilamino, halo-alquilo(C1-6) y halógeno; Y es H, alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, acilo, aciloxi, amino, alquil(C1-6)-amino, acilamino, halo-alquilo(C1-6) o halógeno, Z2 es un enlace sencillo o un alquileno de cadena lineal que tiene un
15 número de átomos de carbono de q,
cada uno de p y q, independientemente, es un número entero de 1 a 20, con la condición de que 6:p+q:23, m es 1, 2 o 3, n es 2 o 3,
cada uno de R"1, R"2, R"3 y R"4, independientemente, es H, alquilo C1-4 o acilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
20 -Compuestos como los divulgados en WO02/18395, p. ej. un compuesto de fórmula IVa o IVb
en las que Xa es O, S, NR1s o un grupo -(CH2)na-, grupo que no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 halógenos; na es 1 o 2, R1s es H o alquilo (C1-4), alquilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno; R1a es H, OH, alquilo (C1-4) u O-alquilo(C1-4), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 3 halógenos; 25 R1b es H, OH o alquilo (C1-4), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con halógeno; cada R2a se selecciona independientemente de H o alquilo (C1-4), alquilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno; R3a es H, OH, halógeno u O-alquilo(C1-4) en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con halógeno; y R3b es H, OH, halógeno, alquilo (C1-4) en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, u O-alquilo(C1-4) en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con halógeno; Ya es -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O o
30 S, y R4a es alquilo (C4-14) o alquenilo (C4-14);
o uno de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables;
-
Compuestos como los divulgados en WO 02/076995, p. ej. un compuesto de fórmula V
en la que mc es 1, 2 o 3; Xc es O o un enlace directo; R1c es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, acilo, halógeno, cicloalquilo C3-10, fenilo o hidroxifenileno;
alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; o fenilo opcionalmente sustituido con OH; R2c es
10 en donde R5c es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y R6c es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno;
cada uno de R3G y R4G, independientemente, es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, o acilo, y
Rc es alquilo C13-21 que opcionalmente puede tener en la cadena un átomo de oxígeno y que opcionalmente puede estar sustituido con nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi; o un residuo de fórmula (a)
en la que R7c es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y R6c es alcanoílo C1-20 sustituido, fenil-alquilo(C1-14) en donde el alquilo C1-14 está opcionalmente sustituido con halógeno u OH, cicloalquil-alcoxi(C1-14) o fenil-alcoxi(C1-14) en donde el anillo de cicloalquilo o fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4, fenil-alcoxi(C1-14)alquilo(C1-4), fenoxi-alcoxi(C1-14) o fenoxi-alquilo(C1-14),
20 Rc siendo además un residuo de fórmula (a) en la que Rac es alcoxi C1-14 cuando R1c' es alquilo C1-4, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6,
o un compuesto de fórmula VI
en la que
nx es 2, 3 o 4 R1x es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, acilo, halógeno, cicloalquilo, fenilo o hidroxifenileno; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; o fenilo opcionalmente sustituido con OH; R2x es H, alquilo C1-4 o acilo
5 cada uno de R3x y R4x, independientemente, es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno o acilo, R5x es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y R5x es alcanoílo C1-20 sustituido con cicloalquilo; cicloalquil-alcoxi(C1-4) en donde el anillo de cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4; fenil-alcoxi(C1-4) en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4, 10 R6x siendo además alcoxi C4-14 cuando R1x es alquilo C2-4 sustituido con OH, o pentiloxi o hexiloxi cuando R1x es
alquilo C1-4, con la condición de que R6x sea distinto de fenilbutilenoxi cuando bien R5x es H o bien R1x es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
-
Compuestos como los divulgados en WO02/06268A1, p. ej. un compuesto de fórmula VII
en la que cada uno de R1d y R2d, independientemente, es H o un grupo protector de amino; R3d es hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o un residuo de fórmula
R4d es alquilo inferior;
20 nd es un número entero de 1 a 6;
Xd es etileno, vinileno, etinileno, un grupo que tiene una fórmula -D-CH2- (en la que D es carbonilo, -CH(OH)-, O S o N), arilo o arilo sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a según se define posteriormente en la presente memoria,
Yd es un enlace sencillo, alquileno C1-10, alquileno C1-10 que está sustituido con hasta tres sustituyentes
25 seleccionados de los grupos a y b, alquileno C1-10 que tiene O o S en el medio o el extremo de la cadena de carbonos, o alquileno C1-10 que tiene O o S en el medio o el extremo de la cadena de carbonos que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b;
R5d es hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclo, cicloalquilo sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, arilo sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, o heterociclo
30 sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b;
cada uno de R5d y R7d, independientemente, es H o un sustituyente seleccionado del grupo a;
cada uno de R8d y R9d, independientemente, es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, <el grupo a> es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo(inferior), alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, carboxilo, alcoxi(inferior)-carbonilo, hidroxi, acilo alifático inferior, amino, mono-alquil(inferior)-amino, di-alquil(inferior)-amino, acil(alifático inferior)-amino, ciano o nitro; y
<el grupo b> es cicloalquilo, arilo, heterociclo, estando cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a;
con la condición de que cuando R5d sea hidrógeno, Yd sea bien un enlace sencillo o bien alquileno C1-10 lineal, o una sal o un éster farmacológicamente aceptable del mismo;
-
Compuestos como los divulgados en JP-14316985 (JP2002316985), p. ej. un compuesto de fórmula VIII:
10 en la que R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, ne, Xe y Ye son como los divulgados en JP-14316985; o una sal o un éster farmacológicamente aceptable del mismo;
-
Compuestos como los divulgados en WO 03/29184 y WO 03/29205, p. ej. compuestos de fórmula IX
en la que Xf es O o S, y R1f, R2f, R3f y nf son como los divulgados en WO 03/29184 y 03/29205, cada uno de R4f y 15 R5f, independientemente, es H o un residuo de fórmula
en donde cada uno de R8f y R9f, independientemente, es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno; p. ej. 2-amino-2-[4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]propil-1,3-propanodiol o 2-amino-2-[4-(benciloxifeniltio)-2clorofenil]propil-1,3-propanodiol, o una de sus sales farmacológicas;
20 -Compuestos como los divulgados en WO03/062252A1. p. ej. un compuesto de fórmula X
en la que Ar es fenilo o naftilo; cada uno de mg y ng independientemente es 0 o 1; A se selecciona de COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(alquil C1-3)OH y 1H-tetrazol-5-ilo; cada uno de R1g y R2g independientemente es H, halógeno, OH, COOH o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno; R3g es H o alquilo C1-4 opcionalmente
25 sustituido con halógeno u OH; cada R4g independientemente es halógeno, o alquilo C1-4 o alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno; y cada uno de Rg y M tiene uno de los significados que se indican para B y C, respectivamente, en WO03/062252A1;
-
Compuestos como los divulgados en WO 03/062248A2, p. ej. un compuesto de fórmula XI
en la que Ar es fenilo o naftilo; n es 2, 3 o 4, A es COOH, 1H-tetrazol-5-ilo, PO3H2, PO2H2, -SO3H o PO(R5h)OH, en donde R5h se selecciona de alquilo C1-4, hidroxi-alquilo(C1-4), fenilo, -CO-alcoxi(C1-3) y -CH(OH)-fenilo, en donde 5 dicho fenilo o resto fenilo está opcionalmente sustituido; cada uno de R1h y R2h independientemente es H, halógeno, OH, COOH, o alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; R3h es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno y/u OH; cada R4h independientemente es halógeno, OH, COOH, alquilo C1-4, S(O)0,1 o 2alquilo(C1-3), alcoxi C1-3, cicloalcoxi C3-6, arilo o aralcoxi, en donde las porciones alquílicas opcionalmente pueden estar sustituidas con 1-3 halógenos; y cada uno de Rg y M tiene uno de los significados que se indican para B y C,
10 respectivamente, en WO03/062248A2;
-
Compuestos como los divulgados en WO 04/026817, p. ej. un compuesto de fórmula XII
en la que R1j es halógeno, trihalometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil(C1-4)-tio, aralquilo, o fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido, R2j es H, halógeno, trihalometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aralquilo o aralquiloxi, R3j es H, 15 halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil(C1-4)-tio o benciloxi, R4j es H, alquilo C1-4, fenilo, bencilo opcionalmente sustituido, acilo alifático inferior que tiene de 1 a 5 C o benzoílo opcionalmente sustituido, R5j es H, monohalometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil(C1-4)-tio, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, cada uno de R6j y R7j, independientemente, es H o alquilo C1-4, Xj es O, S, SO o SO2 y nj es 1, 2, 3 o 4,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 Según una divulgación adicional, un agonista de receptores de S1P también puede ser un receptor de S1P1 selectivo, p. ej. un compuesto que posee una selectividad para el receptor de S1P1 sobre el receptor de S1P3 de al menos 20 veces, p. ej. 100, 500, 1.000 o 2.000 veces, según se mide mediante la relación de EC50 para el receptor de S1P1 a la EC50 para el receptor de S1P3 según se evalúa en un ensayo de unión a 35S-GTPyS, teniendo dicho compuesto una EC50 para la unión al receptor de S1P1 de 100 nM o menos según se evalúa mediante el ensayo de
25 unión a 35S-GTPyS. Agonistas de receptores de S1P1 representativos son, p. ej., los compuestos listados en WO 03/061567, por ejemplo un compuesto de fórmula
Cuando los compuestos de fórmulas I a XIV tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, se debe entender que la presente divulgación abarca los diversos isómeros ópticos, así como racematos, diastereoisómeros y mezclas
30 de los mismos.
Los Compuestos de fórmula III o IVb, cuando el átomo de carbono que tiene el grupo amino es asimétrico, tienen preferiblemente la configuración R en este átomo de carbono.
Los compuestos de fórmulas I a XIV pueden existir en forma libre o de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I a XIII incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y bencenosulfonato, o, cuando sea apropiado, sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tales como trietilamina, y sales con aminoácidos dibásicos, tales como lisina. Los compuestos y las sales de la combinación de la presente invención abarcan formas de hidrato y solvato.
5 El acilo puede ser un residuo Ry-CO- en el que Ry es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o fenil-alquilo(C1-4). A menos que se indique otra cosa, el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado.
Cuando en los compuestos de fórmula I la cadena de carbonos como R1 está sustituida, está preferiblemente sustituida con halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena de carbonos está interrumpida por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena de carbonos preferiblemente no está sustituida. Cuando el resto
10 fenileno está sustituido, preferiblemente está sustituido con halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.
Compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los R1 es alquilo C13-20, opcionalmente sustituido con nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y, más preferiblemente aquellos en los que R1 es fenilalquilo sustituido con una cadena alquílica C6-14 opcionalmente sustituida con halógeno y el resto alquilo es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi. Más preferiblemente, R1 es fenil-alquilo(C1-6) sustituido en el fenilo con una cadena alquílica
15 C6-14 lineal o ramificada, preferiblemente lineal. La cadena alquílica C6-14 puede estar en orto, meta o para, preferiblemente en para.
Preferiblemente, cada uno de R2 a R5 es H.
Un compuesto de fórmula I preferido es 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol. Según la presente invención, el agonista de receptor de S1P de fórmula I es FTY720, es decir 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol en
20 forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado en lo sucesivo en la presente memoria Compuesto A), p. ej. el hidrocloruro que se muestra:
Un compuesto de fórmula II preferido es aquel en el que cada uno de R’2 a R’5 es H y m es 4, es decir 2-amino-2-{2[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable
25 (denominado en lo sucesivo en la presente memoria Compuesto B), p. ej. el hidrocloruro.
Un compuesto de fórmula III preferido es aquel en el que W es CH3, cada uno de R"1 a R"3 es H, Z2 es etileno, X es heptiloxi e Y es H, es decir 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metilbutanol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado en lo sucesivo en la presente memoria Compuesto C), p. ej. el hidrocloruro. Se prefiere particularmente el enantiómero R.
30 Un compuesto de fórmula IVa preferido es el fosfato de FTY720 (R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH). Un compuesto de fórmula IVb preferido es el fosfato del Compuesto C (R2a es H, R3b es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH, Ya es O y R4a es heptilo). Un compuesto de fórmula V preferido es el fosfato del Compuesto B.
Un compuesto de fórmula V preferido es el éster mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butílico] de ácido fosfórico.
35 Un compuesto de fórmula VIII preferido es el (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1ol.
Compuestos de fórmula XII preferidos son aquellos en los que R1j es CF3 o benciloxi y R5j es H. Se ha encontrado que los compuestos de fórmulas I a XIV, basándose en la actividad observada, p. ej. según se describe en EPA1.627.406, son útiles, p. ej., como inmunosupresores, p. ej. en el tratamiento del rechazo agudo de aloinjertos o
40 trastornos autoinmunes.
Las enfermedades cerebrales degenerativas se están haciendo más comunes en las naciones desarrolladas a medida que la población incluye cada vez más personas ancianas. No se conoce la causa de las enfermedades. No se sabe por qué algunas personas presentan demencia tan pronto como a los 30 o 40 años de edad mientras que otras no la presentan hasta que tienen 70 u 80. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa 45 progresiva del cerebro caracterizada por el comienzo pernicioso de demencia. El deterioro de la memoria, el juicio, la
duración de la atención y las habilidades para resolver problemas es seguido por una pérdida global de las capacidades cognitivas. Sigue existiendo una necesidad médica de agentes que sean eficaces en el tratamiento de tales enfermedades y trastornos, p. ej. para reducir o prevenir la progresión de la enfermedad y/o aliviar los síntomas y/o mejorar la calidad de vida. Se ha encontrado ahora que los agonistas de receptores de S1P tienen propiedades interesantes que los hacen útiles para tratar la demencia progresiva y la degeneración cerebral.
WO03/094965 menciona el uso de agonistas de SP1, tales como péptidos, moléculas pequeñas, anticuerpos o aficuerpos, para reducir los síntomas de trastornos neurológicos, tales como trastornos neurodegenerativos, incluyendo, p. ej., enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos múltiples y demencia por cuerpos de Lewy.
US 6 004 565 A describe compuestos que tienen propiedades inmunosupresoras del guiado acelerado de linfocitos, tales como compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol y en particular 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, y menciona el uso de tales compuestos en la prevención y el tratamiento de una larga lista de enfermedades, incluyendo la amiloidosis.
Según los hallazgos particulares de la presente invención, se divulgan los siguientes aspectos:
1.1 Un método para tratar la demencia progresiva o la degeneración cerebral en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P), p. ej. un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1.2 Un método para tratar enfermedades o trastornos inflamatorios relacionados con amiloide en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P), p. ej. un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de tales enfermedades y trastornos son, p. ej., enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, enfermedades por cuerpos de Lewy, demencia por infartos múltiples, enfermedad de Pick o aterosclerosis cerebral.
1.3
Un método para reducir o inhibir la pérdida de capacidades cognitivas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de 1fosfato de esfingosina (S1P), p. ej. un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.
Un agonista de receptores de 1-fosfato de esfingosina (S1P), p. ej. a compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en la preparación de una composición farmacéutica para el uso en cualquier método que se defina bajo 1.1 a 1.3 anteriormente.
3.
Una composición farmacéutica para el uso en cualquier método que se defina bajo 1.1 a 1.3 anteriormente que comprende un agonista de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P), p. ej. un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo.
Preferiblemente, la demencia progresiva o la degeneración cerebral es distinta a la demencia senil.
La utilidad de los agonistas de receptores de 1-fosfato de esfingosina (S1P), p. ej. un compuesto de fórmula I, para tratar enfermedades como las especificadas anteriormente en la presente memoria, puede demostrarse en métodos de prueba en animales así como en la clínica, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente memoria.
A.1 Se preparan células mononucleares de sangre periférica a partir de sangre venosa periférica de voluntarios sanos (anticoagulada con EDTA). Después de la centrifugación con gradiente de densidad con LymphoprepR, células mononucleares de sangre periférica se recogen y se lavan tres veces con solución salina normal. La selección positiva de monocitos se realiza añadiendo microcuentas superparamagnéticas coloidales para MACS con anticuerpos anti-CD14 humano monoclonales a preparaciones de células mononucleares de sangre periférica preparadas recientemente, enfriadas, en tampón de MACS (PBS con EDTA 5 mM y albúmina de suero bovino al 0,5%) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células y las microcuentas se incuban durante 15 min a 4-6°C. Mientras tanto, la columna de separación se sitúa en el campo magnético de MACS y se lava con tampón de MACS a temperatura ambiente. Las células se lavan con tampón de MACS, se resuspenden y se cargan en la parte superior de la columna de separación. El eluyente que contiene células CD14 se extrae y, después de la retirada de la columna del imán, los monocitos atrapados (CD14*) se eluyen con seis veces la cantidad de tampón de MACS frío, se centrifugan y se resuspenden en medio que contiene BSA al 0,5%. Mediante inmunocitoquímica, las preparaciones dan una pureza de aproximadamente 98%.
Análisis de quimiotaxis
La migración de leucocitos se mide usando una cámara de microquimiotaxis de 48 pocillos ciegos modificada equipada con filtros de nitrocelulosa de un tamaño de poro de 5 !m para la quimiotaxis de monocitos. En algunos experimentos, las células se incuban durante 20 min con GFX [500 nM], estaurosporina [10 ng/ml], tirfostina-23 [10
5 ng/ml], wortmanina [10 nM], toxina del cólera [1 nM], DMS [20 pg/ml a 20 !g/ml] o toxina pertussis [1 nM]. Para la determinación de la potencia de A� para afectar a la quimiotaxis de monocitos hacia fMLP, células con A� [1 aM a 1 !M] se incuban durante 20 min. Después de lavar dos veces, 50 !l de suspensión de células [1x106 células/ml] se ponen en el compartimento superior de la cámara de quimiotaxis y se deja que las células migren durante 90 min hacia fMLP. Después de estos períodos de migración, los filtros se deshidratan, se fijan y se tiñen con hematoxilinaeosina. La profundidad de migración se cuantifica mediante microscopía, midiéndose la distancia desde la superficie del filtro hasta el frente de avance de tres células. Los datos se expresan como “índice de quimiotaxis”, que es la relación entre la distancia de migración dirigida y no dirigida.
RT-PCR semicuantitativa
Se aísla RNA total de 8 x 106 células mediante extracción con fenol-cloroformo-alcohol isoamílico (RNACleanTM;
15 Hybaid-AGS, Ulm, Alemania). La reacción de transcriptasa inversa se realiza sobre 1 !g de RNA usando transcriptasa inversa para hexámeros aleatorios (Gibco BRL, Life Technologies, Viena, Austria). 10 !l de la mezcla de reacción de transcriptasa inversa se someten a continuación a 35 ciclos de PCR en una mezcla de reacción de 50 !l que contiene 1 pmol de pares de cebadores sentido y antisentido en un termociclador Perkin-Elmer: 95°C - 30 s (desnaturalización), 53°C - 60 s (reasociación), 72°C - 30 s (extensión). La polimerasa de Taq Hot Start es de Qiagen Inc. (Valencia, CA, EE. UU.). Los cebadores (MWG Biotech, Ebersdorf, Alemania) se diseñan para amplificar secuencias codificantes de aproximadamente 400 pb de los receptores. Los cebadores se diseñan como sigue: Receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1PR) 1 sentido: CTG TGA ACA ATG CAC TGG, antisentido: CCT ACG TAC TCA ACA TAG CC. S1PR 3 sentido: ATC TGC AGC TTC ATC GTC, antisentido: AGA TTG AGG CAG TTC. S1 PR 2 sentido: ACC ACG CAC AGC ACA TAA TG, antisentido: AAA CAG CAA GTT CCA CTC GG.S1 PR 4 sentido: TGA
25 ACA TCA CGC TGA GTG, antisentido: ATC ATC AGC ACC GTC TTC. S1PR 5 sentido: GAA ATG CAG CCA AAG GTG, antisentido: TT ATC ACC CAC AAG GTC CTT C. Los productos de PCR se someten a análisis en gel de agarosa.
RESULTADOS
Quimiotaxis inducida por A� y proteína precursora de A�.
Para confirmar que A� induce la quimiotaxis de monocitos y para investigar si la proteína precursora de A� (A�-PP) es capaz de actuar de forma comparable, los monocitos se dejan migrar hasta diferentes concentraciones de A [10 nmol/l a 1 !mol/l] o A�-PP [10 nmol/l a 1 !mol/l] durante 90 min. La migración dirigida de monocitos se mide usando una cámara de microquimiotaxis de 48 pocillos ciegos modificada equipada con filtros de nitrocelulosa de un tamaño de poro de 5 !m para la quimiotaxis de monocitos. La profundidad de migración se cuantifica mediante microscopía,
35 midiendo la distancia desde la superficie del filtro hasta el frente de avance de tres células. Los datos se expresan como el “índice de quimiotaxis”, que es la relación entre la distancia de migración dirigida y no dirigida. La distancia media de migración no dirigida era 57 ± 4,5 !m. Los resultados confirman que A� induce la quimiotaxis en monocitos humanos con una respuesta máxima a 1 pmol/l. A�-PP induce la quimiotaxis de un modo dependiente de la concentración, con la respuesta máxima también a 1 pM.
Inhibición por neuropéptidos de la migración de monocitos inducida por A y proteína precursora de A .
Para definir si los neuropéptidos que atraen monocitos influyen en la locomoción de monocitos inducida por A� y A�-PP, las células se exponen a neuropéptidos, p. ej. bombesina, CGRP, SP, SN o VIP, y la quimiotaxis hacia A� y A�-PP se prueba como se describe anteriormente. Todos los neuropéptidos inhiben la quimiotaxis de un modo dependiente de la concentración.
45 Los inhibidores de enzimas de señalización afectan a la migración inducida por A
Los monocitos se incuban con varios bloqueadores de enzimas. El inhibidor de proteína quinasa C GFX, el inhibidor de tirosina quinasa tirfostina-23 y el inhibidor de fosfolipasa-3 WTN se usan en primer lugar para bloquear enzimas de señalización; la implicación de proteínas G se prueba a continuación con PTX, que se sabe que induce proteínas Gi, y CTX, que induce proteínas Gs. Después de lavar, se realizan experimentos de quimiotaxis hacia A (1 pmol/l) y A�-PP (1 pmol/l). Los datos se expresan como el índice de quimiotaxis, que es la relación entre la migración dirigida y aleatoria. La distancia media de la migración aleatoria es 54 ± 3,2 !m.
Tabla 1
Índice de Quimiotaxis
Tratamiento
Media de A� (+/- SEM) Media de A�-PP (+/- SEM)
Medio
1,786 (0,078) 1,639 (0,076)
GFX (500 nmol/l)
1,143 (0,08) 1,098 (0,10)
IBMX (10 ng/ml)
1,234 (0,06) 1,208 (0,09)
Tirfostina-23 (10 ng/ml)
1,435 (0,04) 1,398 (0,07)
WTN (10 nmol/l)
1,023 (0,05) 1,115 (0,08)
CTX (1 nmol/l)
1,768 (0,10) 1,790 (0,13)
PTX (1 nmol/l)
1,098 (0,08) 1,123 (0,06)
La N,N-dimetilesfingosina inhibe la migración de monocitos inducida por A y A�-PP
Se pretratan monocitos humanos con el inhibidor de esfingosina quinasa selectivo DMS, a diferentes
5 concentraciones (p. ej. de 100 fmol/l a 700 nmol/l). fMLP se usa como un atrayente de control. El tratamiento con DMS inhibe la quimiotaxis inducida por A y A�-PP, mientras que la quimiotaxis inducida por fMLP no se ve afectada.
El agonista de receptor de S1P desactiva la migración de monocitos humanos hacia A y quimioquinas
Se incuban monocitos con DMS, Compuesto A o medio durante 20 min. Después del lavado, se efectúan
10 experimentos de quimiotaxis hacia A� [1 pmol/l]. Los datos se expresan como el índice de quimiotaxis, que es la relación entre la migración dirigida y aleatoria. La distancia media de la migración aleatoria es 56 ± 5,6 !m. El DMS y un agonista de receptor de S1P solos inhiben la migración de las células, mientras que el cotratamiento con ambos restaura el efecto quimiotáctico de A y A -PP. Los resultados con el Compuesto A son como siguen:
Tabla 2
Quimiotaxis
Tratamiento
Media (+/- SEM)
Medio
1,825 (0,14)
DMS (2 ng/ml)
1,423 (0,98)
Compuesto A (2 ng/ml)
1,077 (0,18)
La expresión de mRNA de receptor de S1P es regulada por A
Después del pretratamiento con Compuesto A a diversas concentraciones [de 20 pg/ml a 20 !g/ml] durante 20 min, las células se lavan y la quimiotaxis hacia A y A�-PP [1 pM] se prueba como se describe anteriormente. Los datos se expresan como índice de quimiotaxis, que es la relación entre la migración de células dirigida y no dirigida.
20 Después del período de incubación, se realiza RT-PCR y cantidades iguales de cDNA se someten a electroforesis en gel de agarosa. Se observa la inducción de mRNA de S1 PR 2 y S1 PR 5 en células tratadas con A .
B. Estudio Cínico
El estudio se lleva a cabo empleando grupos que comprenden de 6 a 10 sujetos identificados por exhibir demencia de Alzheimer de leve a moderada según los parámetros definidos en DSM-III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3ª edición) y excluyendo sujetos que exhiben enfermedad cardiovascular grave, hipotensión, enfermedad endocrina grave, enfermedad hepática grave, insuficiencia renal. El estudio comienza con un EEG y una prueba psicométrica en tiempo 0. A continuación, los sujetos reciben placebo o medicación de prueba administrada como se describe posteriormente, y el EEG y las pruebas psicométricas se repiten 60, 120 y 180 minutos después de la administración. Las pruebas psicométricas empleadas incluyen:
(i)
La Prueba de Recuerdo Selectivo / Buschke: "Selective Reminding for Analysis of Memory and Learning",
J.
Verbal Learning and Verbal Behaviour 12, 543-550 (1973);
(ii)
Medida de la Capacidad Constructiva (Muratomo et al.: "Effect of Physiostigmin on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer’s disease", Arch. Neurol. 36, 501-503 (1973), y
(iii) Memoria de Figuras Geométricas (prueba de retención visual revisada de Benton).
Durante el transcurso del estudio, los sujetos reciben bien placebo o bien un agonista de receptor de S1P, p. ej. el Compuesto A, en dosificaciones de alrededor de 0,25 a alrededor de 10 mg/p.o. administradas una vez o en dosis divididas 2 o 3 veces.
Se verifican los siguientes parámetros adicionales:
Hematología. R.B.C., HB, HCT, W.B.C., fórmulas leucocíticas, velocidad de sedimentación, glucosa en sangre.
Orina: Albumina, glucosa.
Suero: Fosfatasa alcalina, ALT, AST, S-GT, S-bilirrubina, S-T4, S-T3, S-TSH, creatinina. Los sujetos que recibían un agonista de receptor de S1P, p. ej. el Compuesto A, en las dosificaciones indicadas anteriormente exhiben un estado mejorado según se evidencia por los resultados de EEG y los resultados de las pruebas psicométricas en comparación con los sujetos que recibían placebo.
Las dosificaciones diarias requeridas para poner en práctica la presente invención cuando se usa el agonista de receptor de S1P reivindicado variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto usado, el huésped, el modo de administración y la gravedad de la afección que se trate. Un intervalo de dosificación preferido es aproximadamente de 0,1 a 100 mg como una sola dosis o en dosis divididas. Dosificaciones diarias adecuadas para pacientes son del orden de, p. ej., 0,1 a 50 mg por vía oral. El agonista de receptor de S1P puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, p. ej. oralmente, p. ej. en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones para bebida, nasalmente, pulmonarmente (mediante inhalación) o parenteralmente, p. ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de alrededor de 0,1 a 30 mg, habitualmente de 0,25 a 30 mg de agonista de receptor de S1P, p. ej. el Compuesto A, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo.
El agonista de receptor de S1P puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, p. ej. oralmente, por ejemplo en forma de soluciones para bebida, comprimidos o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables, o tópicamente. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista de receptor de S1P, p. ej. un compuesto de Fórmula I, pueden fabricarse de modo convencional, p. ej. como se describe en EP-A1-627.406 o en EP-A1-1.002.792.
Los agonistas de receptores de S1P pueden administrarse como el único ingrediente o junto con otros fármacos útiles en el alivio o el tratamiento de enfermedades cerebrales degenerativas o demencia progresiva, p. ej. un agonista de receptor de AMPA, un agente nootrópico, un supresor del dolor o un agente antiinflamatorio. Según la invención, el agonista de receptor de S1P reivindicado se administra junto con un agonista de receptor de AMPA según se define en las reivindicaciones.
El “agonista de receptor de AMPA”, según se usa en la presente memoria, se selecciona de aminoalquilfosfonato de quinoxalindiona, p. ej. según se divulga en WO 98/17672, EGIS 8332 (7-acetil)-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-carbonitrilo), GYKI 47261 4-(7-cloro-2-metil-4H-3,10,10atriazabenzo[f]azulen-9-il)-fenilamina), irampanel (BIIR 561; N,N-dimetil-2-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazo(-5il)fenoxi]etanamina), KRP 199 (ácido 7-[4-[[[[(4-carboxifenil)-amino]carbonil]oxi]metil]-1H-imidazol-1-il]-3,4-dihidro-3oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalincarboxílico), NS 1209 (sal monosódica de ácido 2-[[[5-[4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil]-1,2,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-iliden]amino]oxi]-4-hidroxibutanoico, p. ej. preparada como se describe en WO 98/14447), topiramato (TOPAMAX, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1metiletiliden)-beta-D-fructopiranosa, preparación, p. ej., según se describe en US 535475) y talampanel (LY-300164, (R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina, preparación, p. ej., según se describe en EP 492485), YM90K (6-imidazol-1-il-7-nitro-1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona), S-34730 (ácido 7-cloro6-sulfamoil-2-(1H)-quinolinon-3-fosfónico), Zonampanel (YM-872; (ácido 7-imidazol-1-il-6-nitro-2,3-dioxo-3,4-dihidro2H-quinoxalin-1-il)-acético), GYKI-52466 (4-(8-metil-9H-1,3-dioxa-6,7-diaza-ciclohepta[f]inden-5-il)-fenilamina), ZK200775 (MPQX, (ácido 7-morfolin-4-il-2,3-dioxo-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-ilmetil)-fosfónico), CP465022 (3-(2-clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona), SYM-2189 (propilamida de ácido 4-(4-aminofenil)-6-metoxi-1-metil-1H-ftalazin-2-carboxílico), SYM-2206 (propilamida de ácido 8-(4-aminofenil)-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]ftalazin-6-carboxílico, RPR-117824 (ácido (4-oxo-2-fosfono-5,10dihidro-4H-imidazo[1,2-e]pirazin-9-il)-acético), LY-293558 (ácido 6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-decahidroisoquinolin-3carboxílico).
El término “nootrópicos”, según se divulga en la presente memoria, incluye extractos vegetales nootrópicos, antagonistas del calcio, inhibidores de colinesterasa, dihidroergotoxina, nicergolina, piracetam, derivados de purina, piritinol, vincamina y vinpocetina. El término “extractos vegetales nootrópicos”, según se divulga en la presente memoria, incluye extractos de hojas de Ginkgo. El término “antagonistas del calcio”, según se divulga en la presente memoria, incluye cinarizina y nimodipina. El término “inhibidores de colinesterasa”, según se divulga en la presente memoria, incluye hidrocloruro de donepezilo, rivastigmina e hidrocloruro de galantamina. El término “derivados de purina”, según se divulga en la presente memoria, incluye pentifilina. Un supresor del dolor, según se usa en la presente memoria, incluye ibuprofeno. Un agente antiinflamatorio adecuado es, p. ej., un NSAID, p. ej. naproxeno.
Los extractos de hojas de Ginkgo pueden administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej., bajo la marca comercial Ginkodilat™, de acuerdo con la información proporcionada por el prospecto. La cinarizina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Cinnarizin forte-ratiopharm™. La nimodipina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Nimotop™. El hidrocloruro de donepezilo puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Aricept™. La rivastigmina puede prepararse como se divulga en US 5.602.176. Puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Exelon™. El hidrobromuro de galantamina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Reminil™. La dihidroergotoxina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Hydergin™. La nicergolina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Sermion™. El piracetam puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Cerebroforte™. La pentifilina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Cosaldon™. El piritinol puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Encephabol ™. La vinpocetina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Cavinton™.
La estructura de los ingredientes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales mencionados en la presente memoria puede tomarse de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index”
o de bases de datos, p. ej. Patents International (p. ej. IMS World Publications).
Cuando los agonistas de receptores de S1P se administran junto con otros fármacos, las dosificaciones del compuesto coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de cofármaco empleado, de la afección que ha de tratarse, etc. Los términos “coadministración” o “administración combinada” o similares, según se utilizan en la presente memoria, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma ruta de administración o al mismo tiempo.
De acuerdo con lo precedente, se divulga un aspecto adicional más:
5. Una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente que es un agonista de receptor de S1P, p. ej. un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) un coagente,
p. ej. un segundo agente farmacológico según se define anteriormente.
6. Un método como el definido anteriormente, que comprende la coadministración, p. ej. concomitantemente
o secuencialmente, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de S1P, p. ej. un compuesto de fórmula I A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia farmacológica, p. ej. como la indicada anteriormente.
Los agonistas de receptores de S1P son bien tolerados a dosificaciones requeridas para el uso de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el Compuesto A tiene una LD50 aguda > 10 mg/kg por vía oral en ratas y monos.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente que es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, o fosfato de FTY720 y b) un segundo agente, que se selecciona de un agonista de receptor de AMPA,
    en la que el agonista de receptor de AMPA se selecciona de aminoalquilfosfonato de quinoxalindiona; 7-acetil-5-(4aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-carbonitrilo; 4-(7-cloro-2-metil-4H-3,10,10atriazabenzo[f]azulen-9-il)-fenilamina; N,N-dimetil-2-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etanamina; ácido 7-[4-[[[[(4carboxifenil)-amino]carbonil]oxi]metil]-1H-imidazol-1-il]-3,4-dihidro-3-oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalincarboxílico; sal monosódica de ácido 2-[[[5-[4-[(dimetilamino)-sulfonil]fenil]-1,2,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2h]isoquinolin-3-iliden]amino]oxi]-4-hidroxibutanoico; sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-beta-Dfructopiranosa; (R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina; 6-imidazol1-il-7-nitro-1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona; ácido 7-cloro-6-sulfamoil-2-(1H)-quinolinon-3-fosfórico; ácido 7-imidazol1-il-6-nitro-2,3-dioxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-acético; 4-(8-metil-9H-1,3-dioxa-6,7-diaza-ciclohepta[f]inden-5-il)fenilamina; ácido 7-morfolin-4-il-2,3-dioxo-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-ilmetil)-fosfónico; 3-(2-clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; propilamida de ácido 4-(4-aminofenil)-6metoxi-1-metil-1H-ftalazin-2-carboxílico; propilamida de ácido 8-(4-aminofenil)-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]ftalazin6-carboxílico; ácido (4-oxo-2-fosfono-5,10-dihidro-4H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-9-il)-acético; y ácido 6-[2(1H-tetrazol-5-il)-etil]-decahidroisoquinolin-3-carboxílico.
  2. 2.
    Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el primer agente es 2-amino-2-[2-(4octilfenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
  3. 3.
    Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el primer agente es hidrocloruro de 2amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol.
  4. 4.
    Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para el uso en la reducción o la inhibición de la pérdida de capacidades cognitivas, el tratamiento de la demencia progresiva o una enfermedad seleccionada de amiloidosis, enfermedades por cuerpos de Lewy, demencia por infartos múltiples, enfermedad de Pick y aterosclerosis cerebral.
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