KR101342244B1

KR101342244B1 - 퇴행성 뇌 질환의 치료를 위한 스핑고신-1-포스페이트 (ｓ1ｐ) 수용체 효능제의 용도

Info

Publication number: KR101342244B1
Application number: KR1020127019200A
Authority: KR
Inventors: 폴커 브링크만; 니콜레 카나이더; 크리스티안 요트. 비데르만
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2013-12-16
Also published as: KR20060103354A; RU2379030C2; JP2011148830A; WO2005058295A3; GB0329498D0; AU2004298760A1; KR20120099499A; PT1713459E; US20130281541A1; EP2213285A3; US20110124739A1; US20080139662A1; KR101232934B1; US8519006B2; JP2007514698A; BRPI0417203A; CN101791406B; EP2213285B1; US20140162964A1; AU2004298760B2

Abstract

진행성 치매 또는 퇴행성 뇌 질환의 치료에서의, 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능제, 바람직하게는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 용도를 개시한다.

Description

퇴행성 뇌 질환의 치료를 위한 스핑고신-1-포스페이트 (Ｓ1Ｐ) 수용체 효능제의 용도 {USE OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE (S1P) RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF BRAIN DEGENERATIVE DISEASES}

본 발명은, 특히 진행성 치매 또는 퇴행성 뇌 질환의 치료에서의, 스핑고신 (sphingosine)-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능제의 신규한 용도에 관한 것이다.

S1P 수용체 효능제는 1종 이상의 스핑고신-1 포스페이트 수용체, 예를 들어 S1P1 내지 S1P8에 대한 효능제로 기능하는 화합물이다. 효능제가 S1P 수용체에 결합되면, 예를 들어 세포내 헤테로삼량체 (heterotrimeric) G-단백질이 Gα-GTP 및 Gβγ-GTP로 해리되고(거나) 효능제가 결합되어 있는 수용체의 인산화 및 하류 신호 전달 경로/키나제의 활성화가 증진되거나, 또는 천연 리간드 S1P에 의한 수용체 신호 전달의 초-효능 작용 및 그에 따른 길항 작용으로 인해 수용체의 내재화 (internalization)/탈감작화 (desensitization)가 초래될 수 있다.

각 인간 S1P 수용체에 대한 S1P 수용체 효능제의 결합 친화도는 하기 분석에 의해 측정될 수 있다:

화합물의 S1P 수용체 효능제 활성은 인간 S1P 수용체인 S1P₁, S1P₃, S1P₂, S1P₄ 및 S1P₅에서 시험한다. 적절한 인간 S1P 수용체를 안정적으로 발현하는 형질감염된 CHO 또는 RH7777 세포로부터 제조된 막 단백질에 대한 화합물-유도 GTP [γ-³⁵S] 결합을 정량화시킴으로써 기능성 수용체 활성화를 평가한다. 이용되는 분석 기술은 SPA (섬광 근접 분석법 (scintillation proximity based assay))이다. 요약하면, DMSO에 용해된 화합물들을 순차적으로 희석시켜, 50 mM Hepes, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 10 μM GDP, 0.1％ 무지방 BSA 및 0.2 nM GTP [γ-³⁵S] (1200 Ci/mmol)의 존재 하에 SPA 비드 (아머샴-파마시아 (Amersham-Pharmacia))-고정된 S1P 수용체-발현 막 단백질 (10 내지 20 ㎍/웰)로 첨가한다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 120 분간 실온으로 인큐베이션한 후, 원심분리 단계에 의해 미결합 GTP [γ-³⁵S]를 분리한다. 막-결합 GTP [γ-³⁵S]에 의해 촉발된 SPA 비드의 발광을 탑카운트 (TOPcount) 플레이트 판독기 (패커드 (Packard))로 정량화시킨다. 표준 곡선 피팅 소프트웨어를 이용하여 EC₅₀을 계산한다. 상기 분석에서는, S1P 수용체에 대한 S1P 수용체 효능제의 결합 친화도가 50 nM 미만인 것이 바람직하다.

S1P 수용체의 내재화 및 탈감작화는 예를 들어, myc-태그가 부착된 인간 S1P 수용체로 형질감염된 중국 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary) (CHO) 세포를 사용하여 측정한다. 효능제에 의한 자극으로 인한 수용체의 내재화는 형광 표지된 항-myc 항체를 이용한 FACS 분석에 의해 측정한다.

바람직한 S1P 수용체 효능제는 예를 들어, S1P 결합 특성 이외에도 신속한 림프구 귀소 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 전신적 면역억제를 일으키지 않으면서 제2 림프 조직으로의 순환에 따른 림프구의 재분포 (바람직하게는, 가역적 재분포)로 인한 림프구 감소증을 유발하는 화합물이다. 고유 (naive) 세포는 격리되고, 혈액으로부터의 CD4 및 CD8 T-세포 및 B-세포는 림프절 (LN) 및 페이어 패치 (Peyer's patch) (PP)로 이동하도록 자극된다.

림프구 귀소 특성은 하기 혈액 림프구 고갈 분석에 의해 측정될 수 있다:

S1P 수용체 효능제 또는 비히클을 래트에게 위관 영양법 (gavage)으로 경구 투여한다. 혈액학적 모니터링을 위해 꼬리 혈액을 -1일째 (개체 기준값 획득) 및 투여 2, 6, 24, 48 및 72 시간 후에 얻는다. 이 분석에서, S1P 수용체 효능제는 예를 들어, 20 mg/kg 미만의 용량으로 투여시 말초 혈액 림프구를 예를 들어, 50％까지 고갈시킨다. 또한, 바람직한 S1P 수용체 효능제는, S1P 결합 특성을 가질 뿐만 아니라 S1P 수용체를 내재화/탈감작화시킴으로써, 맥관계 세포 (예를 들어, 내피 세포) 상에서 스핑고신 1-포스페이트 (S1P), 스핑고포스포릴콜린 (SPC), 리소포스파티드산 (LPA) 등을 비롯한 리소인지질에 의해 유발된 염증성 과정을 길항하는 화합물이다. 화합물의 내재화/탈감작화 능력은 myc-태그가 부착된 인간 S1P 수용체로 형질감염된 CHO 세포를 이용하여 측정될 것이다.

적절한 S1P 수용체 효능제의 예로는 예를 들어, 다음과 같은 것들이 있다:

- EP 627406 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염

<화학식 I>

[식 중,

R₁은

- 이중 결합, 삼중 결합, O, S, NR₆ (식 중, R₆은 H, 알킬, 아랄킬, 아실 또는 알콕시카르보닐임) 및 카르보닐로부터 선택되는 결합 또는 헤테로 원자를 쇄 내에 가질 수 있고(있거나),

- 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아랄킬옥시, 아실, 알킬아미노, 알킬티오, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시이미노, 히드록시 또는 카르복시를 치환체로서 가질 수 있는 직쇄형 또는 분지형 (C₁₂ _-22)탄소 쇄이거나; 또는

R₁은

- 알킬이 직쇄형 또는 분지형 (C₆ _-20)탄소 쇄인 페닐알킬; 또는

- 알킬이 직쇄형 또는 분지형 (C₁ _-30)탄소 쇄인 페닐알킬로서,

(i) 할로겐으로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 (C₆ _-20)탄소 쇄,

(ii) 할로겐으로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 (C₆ _-20)알콕시 쇄,

(iii) 직쇄형 또는 분지형 (C₆ _-20)알케닐옥시,

(iv) 페닐알콕시, 할로페닐알콕시, 페닐알콕시알킬, 페녹시알콕시 또는 페녹시알킬,

(v) C₆ _- ₂₀알킬로 치환된 시클로알킬알킬,

(vi) C₆ _- ₂₀알킬로 치환된 헤테로아릴알킬,

(vii) 헤테로시클릭 C₆ _- ₂₀알킬, 또는

(viii) C₂ _- ₂₀알킬로 치환된 헤테로시클릭 알킬

로 치환된 페닐알킬 (여기서, 알킬 잔기는

- 이중 결합, 삼중 결합, O, S, 술피닐, 술포닐 또는 NR₆ (식 중, R₆은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택되는 결합 또는 헤테로원자를 탄소 쇄 내에 가질 수 있고,

- 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아랄킬옥시, 아실, 알킬아미노, 알킬티오, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시를 치환체로서 가질 수 있음)이고;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실임];

- EP 1002792 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염

<화학식 II>

[식 중, m은 1 내지 9이고, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아실임];

- EP 0778263 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염

<화학식 III>

[식 중,

W는 H; C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐; 비치환 또는 OH-치환 페닐; R"₄O(CH₂)_n; 또는 할로겐, C₃ _- ₈시클로알킬, 페닐 및 OH-치환 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고;

X는 H, 또는 p개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환 직쇄 알킬, 또는 (p-1)개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환 직쇄 알콕시 (치환된 경우, 예를 들어 C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 비치환 페닐, 및 C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _- ₆알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환됨)이고;

Y는 H, C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고;

Z₂는 단일 결합, 또는 q개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌이고;

p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고 (단, 6≤p+q≤23임), m'는 1, 2 또는 3이고, n은 2 또는 3이고;

R"₁, R"₂, R"₃ 및 R"₄는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실임];

- WO 02/18395에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 수화물

<화학식 IVa>

<화학식 IVb>

[식 중,

X_a는 O, S, NR_1s, 또는 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -(CH₂)_na-기이고;

na는 1 또는 2이고, R_1s는 H, 또는 알킬이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C_1-4)알킬이고;

R_1a는 H, OH, 또는 알킬이 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 O(C_1-4)알킬 또는 (C₁ _-4)알킬이고;

R_1b는 H, OH, 또는 알킬이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C₁ _-4)알킬이고;

R_2a는 각각 독립적으로 H, 또는 알킬이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C_1-4)알킬로부터 선택되고;

R_3a는 H, OH, 할로겐, 또는 알킬이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 O(C₁ _-4)알킬이고;

R_3b는 H, OH, 할로겐, 또는 알킬이 히드록시로 치환되거나 비치환된 (C₁ _-4)알킬, 또는 알킬이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 O(C₁ _-4)알킬이고;

Y_a는 -CH₂-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O 또는 S이고, R_4a는 (C₄ _-14)알킬 또는 (C₄ _-14)알케닐임];

- WO 02/076995에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염

<화학식 V>

[식 중,

m_c는 1, 2 또는 3이고;

X_c는 O 또는 직접 결합이고;

R_1c는 H; OH, 아실, 할로겐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, 페닐 또는 히드록시-페닐렌으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 또는 OH로 임의로 치환된 페닐이고;

R_2c는

(식 중, R_5c는 H, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고, R_6c는 H, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬임)이고;

R_3c 및 R_4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 또는 아실이고;

R_c는, 쇄에 임의로 산소 원자를 가질 수 있으며 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 C₁₃ _- ₂₀알킬; 또는 화학식 a인

(식 중, R_7c는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고, R_8c는 치환된 C₁ _- ₂₀알카노일, 페닐C₁ _- ₁₄알킬 (여기서, C₁ _- ₁₄알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨), 시클로알킬C_1- ₁₄알콕시 또는 페닐C₁ _- ₁₄알콕시 (여기서, 시클로알킬 또는 페닐 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 및(또는) C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환됨), 페닐C₁ _- ₁₄알콕시-C₁ _- ₁₄알킬, 페녹시C_1- ₁₄알콕시 또는 페녹시C₁ _- ₁₄알킬임)의 잔기이되, R_1c가 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐인 경우, R_1c는 R_8c가 C₁ _- ₁₄알콕시인 화학식 a의 잔기임];

<화학식 VI>

[식 중,

n_x는 2, 3 또는 4이고;

R_1x는 H; OH, 아실, 할로겐, 시클로알킬, 페닐 또는 히드록시-페닐렌으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 또는 OH로 임의로 치환된 페닐이고;

R_2x는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이고;

R_3x 및 R_4x는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐 또는 아실로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고;

R_5x는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고;

R_6x는 시클로알킬로 치환된 C₁ _- ₂₀알카노일; 시클로알킬C₁ _- ₁₄알콕시 (여기서, 시클로알킬 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 및(또는) C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환됨); 페닐C₁ _- ₁₄알콕시 (여기서, 페닐 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 및(또는) C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환됨)이되, R_1x가 OH로 치환된 C₂ _- ₄알킬인 경우에 R_6x는 C₄ _- ₁₄알콕시이거나, 또는 R_1x가 C_1-4알킬인 경우에 R_6x는 펜틸옥시 또는 헥실옥시임 (단, R_5x가 H이거나 R_1x가 메틸인 경우, R_6x는 페닐-부틸렌옥시가 아님)];

- WO 02/06268 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 약리학상 허용되는 그의 염 또는 에스테르

<화학식 VII>

[식 중,

R_1d 및 R_2d는 각각 독립적으로 H 또는 아미노-보호 기이고;

R_3d는 수소, 히드록시-보호 기 또는 화학식

의 잔기이고;

R_4d는 저급 알킬이고

n_d는 1 내지 6의 정수이고;

X_d는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, 화학식 -D-CH₂- (식 중, D는 카르보닐, -CH(OH)-, O, S 또는 N임)를 갖는 기, 아릴, 또는 하기 정의된 군 a로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된 아릴이고;

Y_d는 단일 결합, C₁ _- ₁₀알킬렌, 군 a 및 b로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬렌, 탄소 쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C₁ _- ₁₀알킬렌, 또는 군 a 및 b로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환되고 탄소 쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C₁ _- ₁₀알킬렌이고;

R_5d는 수소, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 군 a 및 b로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된 시클로알킬, 군 a 및 b로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된 아릴, 또는 군 a 및 b로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된 헤테로사이클이고;

R_6d 및 R_7d는 각각 독립적으로 H, 또는 군 a로부터 선택되는 치환체이고;

R_8d 및 R_9d는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

<군 a>는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 지방족 아실아미노, 시아노 또는 니트로이고;

<군 b>는 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 (이들은 각각 군 a로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환됨)이고;

단, R_5d가 수소인 경우, Y_d는 단일 결합 또는 선형 C₁ _- ₁₀알킬렌임];

- JP-14316985 (JP 2002-316985)에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 약리학상 허용되는 그의 염 또는 에스테르

<화학식 VIII>

[식 중, R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e, R_7e, n_e, X_e 및 Y_e는 JP-14316985에 개시된 바와 같음];

- WO 03/29184 및 WO 03/29205에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물 (예를 들어, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올) 또는 약리학상 허용되는 그의 염

<화학식 IX>

[식 중,

X_f는 O 또는 S이고;

R_1f, R_2f, R_3f 및 n_f는 WO 03/29184 및 WO 03/29205에 개시된 바와 같고;

R_4f 및 R_5f는 각각 독립적으로 H, 또는 화학식

(식 중, R_8f 및 R_9f는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬임)의 잔기임];

- WO 03/062252 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 X의 화합물

<화학식 X>

[식 중,

Ar은 페닐 또는 나프틸이고;

m_g 및 n_g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

A는 COOH, PO₃H₂, PO₂H, SO₃H, PO(C₁ _- ₃알킬)OH 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택되고;

R_1g 및 R_2g는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_3g는 H, 또는 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_4g는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알콕시이고;

R_g 및 M은 각각, WO 03/062252 A1에서 B 및 C 각각에 대해 기재된 의미들 중 하나임];

- WO 03/062248 A2에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XI의 화합물

<화학식 XI>

[식 중,

Ar은 페닐 또는 나프틸이고;

n은 2, 3 또는 4이고;

A는 COOH, 1H-테트라졸-5-일, PO₃H₂, PO₂H₂, -SO₃H 또는 PO(R_5h)OH (식 중, R_5h는 C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 페닐, -CO-C₁ _- ₃알콕시 또는 -CH(OH)-페닐 (여기서, 상기 페닐 또는 페닐 잔기는 임의로 치환됨)로부터 선택됨)이고;

R_1h 및 R_2h는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로게노로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 페닐이고;

R_3h는 H, 또는 할로겐 및(또는) OH로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_4h는 각각 독립적으로 할로게노, OH, COOH, C₁ _- ₄알킬, S(O)_{0, 1 또는 2}C₁ _- ₃알킬, C_1-3알콕시, C₃ _- ₆시클로알콕시, 아릴 또는 아랄콕시 (여기서, 알킬 부분은 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)이고;

R_g 및 M은 각각, WO 03/062248 A2에서 B 및 C 각각에 대해 기재된 의미들 중 하나임];

- WO 04/026817에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염

<화학식 XII>

[식 중,

R_1j는 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, 아랄킬, 또는 임의로 치환된 페녹시 또는 아랄킬옥시이고;

R_2j는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 아랄킬 또는 아랄킬옥시이고;

R_3j는 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오 또는 벤질옥시이고;

R_4j는 H, C₁ _- ₄알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질, 1 내지 5 개의 C를 갖는 저급 지방족 아실, 또는 임의로 치환된 벤조일이고;

R_5j는 H, 모노할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 페닐, 아랄킬, C₂ _- ₄알케닐 또는 C₂ _- ₄알키닐이고;

R_6j 및 R_7j는 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

X_j는 O, S, SO 또는 SO₂이고;

n_j는 1, 2, 3 또는 4임].

본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 조합물에서 사용하기 위한 S1P 수용체 효능제는 또한, 선택적 S1P1 수용체 효능제, 예를 들어 ³⁵S-GTPγS 결합 분석법으로 평가시, S1P1 수용체에 대한 EC₅₀ 대 S1P3 수용체에 대한 EC₅₀의 비율로 측정되는 바와 같이, S1P1 수용체에 대한 선택성이 S1P3 수용체에 대한 선택성보다 20배 이상, 예를 들어 100, 500, 1000 또는 2000배 높은 화합물일 수 있으며, 이 화합물은 ³⁵S-GTPγS 결합 분석법으로 평가시, S1P1 수용체로의 결합에 대한 EC⁵⁰이 100 nM 이하이다. 대표적인 S1P1 수용체 효능제로는 예를 들어, WO 03/061567에 열거된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XIII 또는 XIV가 있으며, 상기 문헌의 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.

<화학식 XIII>

<화학식 XIV>

상기 화학식 I 내지 XIV의 화합물이 분자 내에 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명은 다양한 광학 이성질체 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 III 및 IVb의 화합물은, 아미노기를 갖는 탄소 원자가 비대칭인 경우에 이 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 것이 바람직하다.

화학식 I 내지 XIV의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 내지 XIII의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예로는 무기산과의 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 술페이트, 유기산과의 염, 예를 들어 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염, 또는 적절한 경우 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 금속과의 염, 트리에틸아민과 같은 아민과의 염, 및 리신과 같은 이염기성 아미노산과의 염이 포함된다. 본 발명의 조합물 중의 화합물 및 염에는 수화물 및 용매화물 형태가 포함된다.

특허 출원이 인용된 모든 경우에서, 상기 화합물들에 관련된 사항은 이로써 이 거명을 통해 본 출원에 포함된다.

아실은, R_y가 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬인 R_y-CO-잔기일 수 있다. 달리 명시되어 있지 않다면, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.

화학식 I의 화합물에서, R₁과 같은 탄소 쇄가 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 치환되는 것이 바람직하다. 탄소 쇄에 임의로 치환된 페닐렌이 개재되는 경우, 탄소 쇄는 치환되지 않는 것이 바람직하다. 페닐렌 잔기가 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, 아미노, 메톡시, 히드록시 또는 카르복시로 치환되는 것이 바람직하다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 R₁이, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환된 C₁₃ _- ₂₀알킬인 화합물, 보다 바람직하게는 R₁이, 할로겐으로 임의로 치환된 C₆ _- ₁₄알킬 쇄로 치환된 페닐알킬 (알킬 잔기는 히드록시로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬임)이다. R₁이, 페닐 상에서 직쇄형 또는 분지형, 바람직하게는 직쇄형인 C₆ _- ₁₄알킬 쇄로 치환된 페닐-C₁ _- ₆알킬인 것이 보다 바람직하다. C₆ _- ₁₄알킬 쇄는 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 형태일 수 있다.

R₂ 내지 R₅가 각각 H인 것이 바람직하다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다. 특히 바람직한 화학식 I의 S1P 수용체 효능제는 FTY720, 즉 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 (이후 화합물 A로 지칭됨), 예를 들어

로 나타내는 히드로클로라이드이다.

바람직한 화학식 II의 화합물은, R'₂ 내지 R'₅가 각각 H이고, m이 4인 화합물, 즉 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올 (이후 화합물 B로 지칭됨), 예를 들어 그의 히드로클로라이드이다.

바람직한 화학식 III의 화합물은, W가 CH₃이고, R"₁ 내지 R"₃이 각각 H이고, Z₂가 에틸렌이고, X가 헵틸옥시이고, Y가 H인 화합물, 즉 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸-부탄올 (이후 화합물 C로 지칭됨), 예를 들어 그의 히드로클로라이드이다. R-거울상이성질체가 특히 바람직하다.

바람직한 화학식 IVa의 화합물은 FTY720-포스페이트 (R_2a는 H이고, R_3a는 OH이고, X_a는 O이고, R_1a 및 R_1b는 OH임)이다. 바람직한 화학식 IVb의 화합물은 화합물 C-포스페이트 (R_2a는 H이고, R_3b는 OH이고, X_a는 O이고, R_1a 및 R_1b는 OH이고, Y_a는 O이고, R_4a는 헵틸임)이다. 바람직한 화학식 V의 화합물은 화합물 B-포스페이트이다.

바람직한 화학식 V의 화합물은 인산 모노-[(R)-2-아미노-2-메틸-4-(4-펜틸옥시-페닐)-부틸]에스테르이다.

바람직한 화학식 VIII의 화합물은 (2R)-2-아미노-4-[3-(4-시클로헥실옥시부틸)-벤조[b]티엔-6-일]-2-메틸부탄-1-올이다.

바람직한 화학식 XII의 화합물은, R_1j가 CF₃ 또는 벤질옥시이고, R_6j가 H인 화합물이다.

화학식 I 내지 XIV의 화합물은 예를 들어, EP A1 627,406에 기재된 바와 같이 관측된 활성을 토대로, 예를 들어 급성 동종이식 거부증 또는 자가면역 장애의 치료에서 예를 들어, 면역억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.

퇴행성 뇌 질환은 인구가 점점 더 고령화됨에 따라 선진국에서 점점 흔해지고 있다. 이 질환의 원인은 알려진 바가 없다. 70대 또는 80대 후반까지도 발병하지 않는 사람들이 있는 반면, 어떤 사람들의 경우 30대 또는 40대의 이른 연령대에 발병하는데, 그 이유는 알려지지 않았다. 알츠하이머 질환은 치매의 잠행성 발병을 특징으로 하는 진행성 퇴행성 뇌 질환이다. 광범위한 인지 능력 상실 후에는 기억력, 판단력, 주의 집중 기간 및 문제 해결 능력의 손상이 뒤따른다. 의학계에서는 이러한 질환 및 장애의 치료, 예를 들어 질환 진행의 감소 또는 예방 및(또는) 증상의 완화 및(또는) 삶의 질의 개선에 효과적인 작용제가 요구되고 있다. S1P 수용체 효능제에는 진행성 치매 및 뇌 퇴행증의 치료에 유용한 흥미로운 특성이 있음을 본 발명에 와서야 알게 되었다.

본 발명의 특별한 발견에 따르면, 다음과 같은 것들이 제공된다:

1.1 진행성 치매 또는 뇌 퇴행증의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 진행성 치매 또는 뇌 퇴행증의 치료 방법.

1.2 β-아밀로이드-관련 염증성 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 β-아밀로이드-관련 염증성 질환 또는 장애의 치료 방법.

[이러한 질환 및 장애의 예로는 예를 들어, 알츠하이머 질환, 아밀로이드증, 루이 소체 질환, 다발 경색성 치매, 픽 질환 (Pick's disease) 또는 대뇌 죽상경화증이 있다.]

1.3 인지 능력 상실의 감소 또는 억제가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 인지 능력 상실의 감소 또는 억제 방법.

2. 상기 1.1 내지 1.3에 정의된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.

3. 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 상기 1.1 내지 1.3에 정의된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 제약 조성물.

진행성 치매 또는 뇌 퇴행증은 노인성 치매가 아닌 것이 바람직하다.

상기 명시된 질환들의 치료에서의 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 유용성은 임상 및 동물 시험 방법으로, 예를 들어 하기 기재된 방법에 따라 입증될 수 있다.

A.1 건강한 자원자의 말초 정맥혈 (EDTA로 항-응고 처리됨)로부터 말초 혈액 단핵 세포를 제조한다. 림포프렙 (Lymphoprep, 등록상표) 밀도 구배 원심분리 후, 말초 혈액 단핵 세포를 수집하고, 보통 염수로 3회 세척한다. 사용 설명서에 따라, 모노클로날 항-인간 CD14 항체와 결합된 MACS 콜로이드상 초상자성 마이크로비드를, MACS 완충액 (5 mM EDTA 및 0.5％ 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS) 중의 새롭게 제조되어 냉각된 말초 혈액 단핵 세포 표본에 첨가함으로써 단핵세포의 양성 선별을 수행한다. 세포 및 마이크로비드를 4 내지 6 ℃에서 15 분간 인큐베이션한다. 그 동안, 분리 컬럼을 MACS 자기장에 위치시키고, 실온에서 MACS 완충액으로 세척한다. 세포를 MACS 완충액으로 세척하고, 재현탁시키고, 분리 컬럼의 상부에 로딩한다. CD14^- 세포를 함유하는 용출액을 회수하고, 자기로부터 컬럼을 제거한 후, 포획된 단핵세포 (CD14⁺)를 6배량의 차가운 MACS 완충액으로 용리시키고, 원심분리하고, 0.5％ BSA-함유 매질에 재현탁시킨다. 면역세포화학에 따르면, 순도 약 98％의 표본이 얻어진다.

화학주성 ( chemotaxis ) 분석

공극 크기가 5 ㎛인 니트로셀룰로스 여과기가 장착된, 단핵세포 화학주성 분석용 변형 48-블라인드웰 마이크로화학주성 챔버를 이용하여 백혈구 이동을 측정한다. 특정 실험에서는, 세포를 20 분간 GFX [500 nM], 스타우로스포린 [10 ng/ml], 티르포스틴-23 [10 ng/ml], 보르트만닌 (wortmannin) [10 nM], 콜레라 독소 [1 nM], DMS [20 pg/ml 내지 20 ㎍/ml] 또는 백일해 독소 [1 nM]와 함께 인큐베이션한다. fMLP로의 단핵세포 화학주성에 영향을 미치는 Aβ의 역가를 측정하기 위해, Aβ [1 aM 내지 1 μM]를 함유하는 세포를 20 분간 인큐베이션한다. 2회 세척한 후, 50 ㎕의 세포 현탁액 [1 ml 당 1x10⁶개의 세포]을 화학주성 챔버의 상단 구획에 넣고, 세포를 90 분간 fMLP로 이동시킨다. 이동 후, 여과기를 탈수시키고, 고정시키고, 헤마톡실린-에오신으로 염색한다. 이동 깊이를 현미경에 의해 정량화시킨다 (여과기 표면으로부터 선두 3개 세포까지의 거리를 측정함). 지향 이동 거리와 비지향 이동 거리간 비율인 "화학주성 지수"로서 데이터를 나타낸다.

반정량적 RT - PCR

페놀-클로로포름-이소아밀알콜 추출액 (RNA클린 (RNAClean, 상표명); 독일 울름에 소재한 히바이트 (Hybaid)-AGS)을 사용하여 8x10⁶개의 세포로부터 전 RNA를 단리한다. 랜덤 육합체 (random hexamer) 역전사효소 (오스트리아 비엔나에 소재한 라이프 테크놀로지스 (Life Technologies)의 기브코 (Gibco) BRL)를 사용하여 1 ㎍의 RNA 상에서 역전사효소 반응을 수행한다. 이후, 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 열순환기에서, 10 ㎕의 역전사효소 반응 혼합물을 1 pmol의 센스 및 안티센스 프라이머 쌍을 함유하는 50 ㎕ 반응 혼합물로 35회 PCR 처리한다: 95 ℃ - 30 초 (변성), 53 ℃ - 60 초 (어닐링), 72 ℃ - 30 초 (연장). 핫 스타트 택 (Hot Start Taq) 폴리머라제는 키아젠 인코포레이티드 (Qiagen Inc.) (미국 캘리포니아주 발렌시아 소재)로부터 입수가능하다. 프라이머 (독일 에베르스도르프에 소재한 MWG 바이오텍 (Biotech))는 수용체의 약 400 bp의 코딩 서열을 증폭시키도록 고안된 것이다. 프라이머는 다음과 같이 고안되었다: 스핑고신-1-포스페이트 수용체 (S1PR) 1 센스: CTG TGA ACA ATG CAC TGG, 안티센스: CCT ACG TAC TCA ACA TAG CC. S1PR 3 센스: ATC TGC AGC TTC ATC GTC, 안티센스: AGA TTG AGG CAG TTC. S1PR 2 센스: ACC ACG CAC AGC ACA TAA TG, 안티센스: AAA CAG CAA GTT CCA CTC GG. S1PR 4 센스: TGA ACA TCA CGC TGA GTG, 안티센스: ATC ATC AGC ACC GTC TTC. S1PR 5 센스: GAA ATG CAG CCA AAG GTG, 안티센스: TT ATC ACC CAC AAG GTC CTT C. 아가로스 겔을 이용하여 PCR 생성물을 분석한다.

결과

Aβ-유도 및 Aβ 전구체 단백질-유도 화학주성

Aβ가 단핵세포 화학주성을 유도하는지 확인하고, Aβ 전구체 단백질 (Aβ-PP)이 그와 필적할 만하게 작용할 수 있는지 조사하기 위해, 단핵세포를 90 분간 다양한 농도의 Aβ [10 nmol/l 내지 1 μmol/l] 또는 Aβ-PP [10 nmol/l 내지 1 μmol/l]로 이동시켰다. 공극 크기가 5 ㎛인 니트로셀룰로스 여과기가 장착된, 단핵세포 화학주성 분석용 변형 48-블라인드웰 마이크로화학주성 챔버를 이용하여 단핵세포의 지향 이동을 측정하였다. 이동 깊이를 현미경에 의해 정량화시켰다 (여과기 표면으로부터 선두 3개 세포까지의 거리를 측정함). 지향 이동 거리와 비지향 이동 거리간 비율인 "화학주성 지수"로서 데이터를 나타내었다. 평균 비지향 이동 거리는 57±4.5 ㎛였다. 이 결과는 인간 단핵세포에서 Aβ가 1 pmol/l에서 최대로 반응하는 화학주성을 유도하였음을 입증한다. 또한, Aβ-PP는 1 pM에서 최대로 반응하는 화학주성을 농도-의존 방식으로 유도하였다.

신경펩티드에 의한, Aβ-유도 및 Aβ 전구체 단백질-유도 단핵세포 이동의 억제

단핵세포-유인성 신경펩티드가 Aβ-유도 및 Aβ-PP-유도 단핵세포 이동에 영향을 주는지 밝혀내기 위해, 세포를 신경펩티드, 예를 들어 봄베신, CGRP, SP, SN 또는 VIP에 노출시키고, 상기 기재된 바와 같이 Aβ 및 Aβ-PP로의 화학주성을 시험하였다. 모든 신경펩티드는 화학주성을 농도-의존적으로 억제하였다.

신호 전달 효소 억제제가 Aβ-유도 이동에 미치는 영향

단핵세포를 여러 효소 차단제와 함께 인큐베이션하였다. 우선, 단백질 키나제 C 억제제 GFX, 티로신 키나제 억제제 티르포스틴-23 및 포스포리파제-3 억제제 WTN를 사용하여 신호 전달 효소를 차단한 후, Gi 단백질을 유도하는 것으로 알려져 있는 PTX, 및 Gs 단백질을 유도하는 CTX를 이용하여 G 단백질의 관여 여부를 시험하였다. 세척 후, Aβ (1 pmol/l) 및 Aβ-PP (1 pmol/l)로의 화학주성 실험을 수행하였다. 지향 이동과 랜덤 이동간 비율인 화학주성 지수로서 데이터를 나타내었다. 평균 랜덤 이동 거리는 54±3.2 ㎛였다.

N,N- 디메틸스핑고신이 Aβ-유도 및 Aβ- PP -유도 단핵세포 이동을 억제하는지 여부

인간 단핵세포를 다양한 농도 (예를 들어, 100 fmol/l 내지 100 nmol/l)의 선택적 스핑고신 키나제 억제제인 DMS로 사전-처리하였다. 대조 유인제로는 fMLP를 사용하였다. DMS 처리는 Aβ-유도 및 Aβ-PP-유도 화학주성을 억제했으나, fMLP-유도 화학주성에는 영향을 미치지 않았다.

S1P 수용체 효능제가 Aβ 및 케모카인으로의 인간 단핵세포 이동을 불활성화시키는지 여부

단핵세포를 20 분간 DMS, 화합물 A 또는 매질과 함께 인큐베이션하였다. 세척 후, Aβ [1 pmol/l]로의 화학주성 실험을 수행하였다. 지향 이동과 랜덤 이동간 비율인 화학주성 지수로서 데이터를 나타내었다. 평균 랜덤 이동 거리는 56±5.6 ㎛였다. DMS 및 S1P 수용체 효능제는 단독으로 세포의 이동을 억제했으나, 이들 둘 다를 사용한 동시 처리는 Aβ 및 Aβ-PP의 화학주성 작용을 복구시켰다. 화합물 A에 대한 결과는 다음과 같다:

S1P 수용체 mRNA 발현이 Aβ에 의해 조절되는지 여부

20 분간 다양한 농도 [20 pg/ml 내지 20 ㎍/ml]의 화합물 A를 사용한 사전-처리 후, 세포를 세척하고, 상기 기재된 바와 같이 Aβ 및 Aβ-PP [1 pM]로의 화학주성을 시험하였다. 세포의 지향 이동과 비지향 이동간 비율인 화학주성 지수로서 데이터를 나타내었다. 인큐베이션 후, RT-PCR를 수행하고, 동량의 cDNA를 아가로스 겔 전기영동 처리하였다. Aβ-처리된 세포에서 S1PR 2 및 S1PR 5 mRNA의 유도가 관찰되었다.

B. 임상 시험

경증 내지 중등증 알츠하이머 치매를 보이는 것으로 확인된 6 내지 10명의 대상체를 포함하는 군 (중증 심혈관 질환, 저혈압, 중증 내분비선 질환, 중증 간 질환, 신부전을 보이는 대상체는 제외함)에서, DSM-III [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd edition]에 정의된 파라미터에 따라 시험을 수행하였다. EEG 및 정신측정 시험으로 시험을 시작하였다 (0 시간). 이후, 대상체에게 플라시보, 또는 하기 기재된 바와 같이 투여되는 시험 약물을 투여하고, 투여 후 60, 120 및 180 분마다 EEG 및 정신측정 시험을 반복하였다. 이용된 정신측정 시험은 다음을 포함한다:

(i) 선택적 상기 시험 (The Selective Reminding Test) [Buschke, "Selective Reminding for Analysis of Memory and Learning", J. Verbal Learning and Verbal Behaviour 12, 543-550 (1973)];

(ii) 구성 능력 측정 (Measurement of Constructional Ability) [Muratomo et al., "Effect of Physiostigmin on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer's Disease", Arch. Neurol. 36, 501-503 (1973)]; 및

(iii) 기하학적 도형 기억 (Memory of Geometric Figures) (벤톤-개정 시각 유지 시험 (Benton revised visual retention test)).

시험 과정 동안, 대상체에게는 플라시보 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 화합물 A를 약 0.25 내지 약 10 mg/p.o.의 1회 투여량으로 또는 2회 또는 3회 분할 투여량으로 투여하였다.

하기 추가의 파라미터를 모니터링하였다:

혈액학: R.B.C., HB, HCT, W.B.C., 감별 계수, 침강 속도, 혈중 글루코스

소변: 알부민, 글루코스.

혈청: 알칼리 포스파타제, ALT, AST, S-GT, S-빌리루빈, S-T4, S-T3, S-TSH, 크레아티닌.

S1P 수용체 효능제, 예를 들어 화합물 A를 상기 명시된 투여량으로 투여한 대상체에서는, EEG 결과 및 정신측정 시험 결과로 입증되는 바와 같이, 플라시보를 투여한 대상체에 비해 증상이 개선된 것으로 나타났다.

S1P 수용체 효능제가 사용되는 경우, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료할 증상의 중증도에 따라 본 발명의 방법을 실시하는 데 필요한 일일 투여량이 달라질 것이다. 바람직한 일일 투여량의 범위는 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 약 0.1 내지 100 mg이다. 환자에게 적합한 일일 투여량은 예를 들어, 약 0.1 내지 50 mg p.o.이다. S1P 수용체 효능제는 임의의 통상적인 경로로, 특히 경장, 예를 들어 경구 (예를 들어, 정제, 캡슐, 드링크 용액의 형태), 비내, 폐내 (흡입에 의한 투여) 또는 비경구 (예를 들어, 주사액 또는 현탁액의 형태)로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여형은 약 0.1 내지 30 mg, 일반적으로는 0.25 내지 30 mg의 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 화합물 A를 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.

S1P 수용체 효능제는 임의의 통상적인 경로로, 특히 경장, 예를 들어 경구 (예를 들어, 드링크 용액, 정제, 캡슐의 형태), 또는 비경구 (예를 들어, 주사액 또는 현탁액의 형태), 또는 국소로 투여될 수 있다. S1P 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 예를 들어, EP-A1-627,406 또는 EP-A1-1,002,792에 기재된 바와 같은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.

S1P 수용체 효능제는 단일 성분으로 투여되거나, 또는 퇴행성 뇌 질환 또는 진행성 치매의 완화 또는 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 AMPA 수용체 길항제, 뇌기능 개선제 (nootropic agent), 진통제 또는 소염제와 함께 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "AMPA 수용체 길항제"로는 예를 들어, WO 98/17672에 개시된 퀴녹살린-디온 아미노알킬포스포네이트, 또는 여타 화합물, 예를 들어 EGIS 8332 (7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디히드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8-카르보니트릴), GYKI 47261 (4-(7-클로로-2-메틸-4H-3,10,10a-트리아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-페닐아민), 이람파넬 (BIIR 561; N,N-디메틸-2-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]에탄아민), KRP 199 (7-[4-[[[[(4-카르복시페닐)-아미노]카르보닐]옥시]메틸]-1H-이미다졸-1-일]-3,4-디히드로-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2-퀴녹살린카르복실산), NS 1209 (예를 들어, WO 98/14447에 기재된 바와 같이 제조된 2-[[[5-[4-[(디메틸아미노)-술포닐]페닐]-1,2,6,7,8,9-헥사히드로-8-메틸-2-옥소-3H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-3-일리덴]아미노]옥시]-4-히드록시부탄산 모노나트륨 염), 토피라메이트 (토파맥스 (TOPAMAX) (예를 들어, US 535475에 기재된 바와 같이 제조된 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-베타-D-프룩토피라노스 술파메이트)) 및 탈람파넬 (LY-300164; 예를 들어, EP 492485에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디히드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조-디아제핀)), YM90K (6-이미다졸-1-일-7-니트로-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온), S-34730 (7-클로로-6-술파모일-2-(1H)-퀴놀리논-3-포스폰산), 조남파넬 (YM-872; (7-이미다졸-1-일-6-니트로-2,3-디옥소-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)-아세트산), GYKI-52466 (4-(8-메틸-9H-1,3-디옥사-6,7-디아자-시클로헵타[f]인덴-5-일)-페닐아민), ZK-200775 (MPQX, (7-모르폴린-4-일-2,3-디옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-포스폰산), CP-465022 (3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온), SYM-2189 (4-(4-아미노-페닐)-6-메톡시-1-메틸-1H-프탈라진-2-카르복실산 프로필아미드), SYM-2206 (8-(4-아미노-페닐)-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]프탈라진-6-카르복실산 프로필아미드, RPR-117824 ((4-옥소-2-포스포노-5,10-디히드로-4H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)-아세트산), LY-293558 (6-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-데카히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용되는 용어 "뇌기능 개선제"로는 뇌기능 개선성 식물 추출물, 칼슘 길항제, 콜린에스테라제 억제제, 디히드로에르고톡신, 니세르골린, 피라세탐, 퓨린 유도체, 피리티놀, 빈카민 및 빈포세틴이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "뇌기능 개선성 식물 추출물"로는 은행나무잎의 추출물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "칼슘 길항제"로는 신나리진 및 니모디핀이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "콜린에스테라제 억제제"로는 도네페질 히드로클로라이드, 리바스티그민 및 갈란타민 히드로브로마이드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "퓨린 유도체"로는 펜티필린이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 진통제로는 이부프로펜이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 소염제로는 예를 들어, NSAIDs, 예를 들어 나프록센이 있다.

은행나무잎 추출물은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 징코딜라트 (Ginkodilat, 상표명))로, 패키지 삽입물로 제공된 지침에 따라 투여될 수 있다. 신나리진은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 신나리진 포르테-라티오팜 (Cinnarizin forte-ratiopharm, 상표명))로 투여될 수 있다. 니모피딘은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 니모톱 (Nimotop, 상표명))로 투여될 수 있다. 도네페질 히드로클로라이드는 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 아리셉트 (Aricept, 상표명))로 투여될 수 있다. 리바스티그민은 US 5,602,176에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 리바스티그민은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 엑셀론 (Exelon, 상표명))로 투여될 수 있다. 갈란타민 히드로브로마이드는 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 레미닐 (Reminyl, 상표명))로 투여될 수 있다. 디히드로에르고톡신은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 히데르긴 (Hydergin, 상표명))로 투여될 수 있다. 니세르골린은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 세르미온 (Sermion, 상표명))로 투여될 수 있다. 피라세탐은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 세레브로포르테 (Cerebroforte, 상표명))로 투여될 수 있다. 펜티필린은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 코살돈 (Cosaldon, 상표명))로 투여될 수 있다. 피리티놀은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 엔세파볼 (Encephabol, 상표명))로 투여될 수 있다. 빈포세틴은 예를 들어, 시판 형태 (예를 들어, 카빈톤 (Cavinton, 상표명))로 투여될 수 있다.

본원에 언급된 코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 성분의 구조는, 표준 목록인 "머크 인덱스 (The Merck Index)" 최신판 또는 데이터베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내쇼날 (Patents International) (예를 들어, IMS월드 퍼블리케이션스 (IMSWorld Publications))로부터 취해질 수 있다. 이로써, 이들의 상응하는 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다. 당업자라면 상기 활성 성분을 충분히 식별할 수 있을 뿐만 아니라 이러한 참조를 통해 제조할 수가 있다.

S1P 수용체 효능제가 다른 약물과 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은, 물론 사용되는 공동-약물의 종류, 사용되는 특정 약물, 치료할 증상 등에 따라 달라질 것이다. 본원에서 사용되는 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 치료제들이 반드시 동일한 투여 경로 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함한다.

또다른 측면에서, 상기 기재에 따르면, 본 발명은 다음과 같은 것들을 제공한다:

5. a) S1P 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A, 또는 제약상 허용되는 그의 염인 제1 작용제, 및 b) 상기 정의된 제2 약물을 포함하는 조합 제제.

6. 치료 유효량의 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A, 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 제2 약물, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 약물을 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법.

S1P 수용체 효능제는 본 발명에 따른 사용에 필요한 투여량에서 용인성이 양호하다. 예를 들어, 래트 및 원숭이에서 화합물 A의 급성 LD₅₀은 10 mg/kg p.o.를 넘는다.

Claims

유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 또는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 포스페이트인 작용제를 포함하는, 아밀로이드증, 루이 소체 질환 및 다발 경색성 치매로부터 선택되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 작용제가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 작용제가 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드인 제약 조성물.