MXPA06006924A - Uso de agonistas receptores de esfingosina-1-fosfato (sip) para el tratamiento de enfermedades degenerativas cerebrales. - Google Patents

Uso de agonistas receptores de esfingosina-1-fosfato (sip) para el tratamiento de enfermedades degenerativas cerebrales.

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Abstract

Se describe el uso de agonistas receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P), preferentemente 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, en el tratamiento de demencia progresiva o enfermedades degenerativas progresivas.

Description

"USO DE AGONISTAS RECEPTORES DE ESFINGOSINA-1 -FOSFATO (S1 P. PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEGENERATIVAS CEREBRALES" CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo uso para un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P - sphingosine-1 -phosphate), particularmente en el tratamiento de demencia progresiva o enfermedades degenerativas progresivas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas receptores de S1 P son compuestos que se señalizan como agonistas en uno o más receptores de esfingosina-1 -fosfato, por ejemplo, S 1 P1 a S 1 P8. La unión del agonista a un receptor de S1 P puede dar Yomo resultado, por ejemplo, en la disociación de proteínas G heterotriméricas intracelulares en Gs-GTP y G/3y-GTP, y/o fosforilación incrementada del receptor de agonista ocupado y activación de trayectorias/quinasas de señalización corriente abajo, o a la internalización/desensibilización de los receptores como resultado de de super-agonismo y consecuentemente un antagonismo de señalización de receptor por el ligante natural S1 P.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La afinidad de unión de los agonistas receptores de S1 P a receptores de S1 P humano pueden determinarse en la siguiente prueba.
Las actividades de agonistas receptores de S1 P de los compuestos se prueban en los receptores de S1 P humano SI P^ S1 P3, S1 P2, S1 P , y SI P5. La activación de receptor funcional se evalúa al cuantificar la unión de GTP [?-35S] inducida por el compuesto a la proteína de membrana preparada a partir de células transfectadas de CHO o de RH7777 que expresan establemente el receptor apropiado de S1 P humano. La tecnología de pruebas utilizada es SPA (scintillation proximity based assay - prueba basada en proximidad de escintilación). En resumen, los compuestos disueltos en DMSO se diluyen en serie y se añaden a un receptor de S1 P inmovilizada con cuentas de SPA (Amersham-Pharmacia) que expresan proteínas de membranas (10-20 µg/cavidad) en presencia de 50 mM de Hepes, 100 nM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 10 µm de GDP, BSA sin grasas al 0.1 % y 0.2 nM de GTP [y-35S] (1200 Ci/mmol). Después de la incubación en placas de microtitulación de 96 cavidades a TÁ (temperatura ambiente) durante 120 minutos, la GTP [?-35S] no unida se separa por una etapa de centrifugación. La luminiscencia de cuentas de SPA activadas por la GTP [?-35S] unida a membrana se cuantifica con un lector de placas TOPcount (Packard). Se calculan las EC50s utilizando un software de convencional de ajuste de curvas. En esta prueba, los agonistas receptores de S1 P tienen preferentemente una afinidad de unión al receptor de S1 P < 50 nM. La internalización y la desensibilización de los receptores de S1 P se determinan utilizando, por ejemplo, células de ovarios de hámster Chino (CHO - Chínese hámster ovary) transfectadas con un receptor de S1 P humano marcados con myc. La internalización del receptor como resultado de la estimulación por los agonistas se determina mediante análisis de FACS utilizando anticuerpos anti-myc marcados fluorescentemente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agonistas receptores de S1 P preferidos son, por ejemplo, compuestos los cuales además de sus propiedades de unión a S1 P tienen también propiedades aceleradoras de retorno dirigido de linfocitos, por ejemplo, compuestos que producen una linfopenia resultante de una redistribución, preferentemente reversible, de linfocitos provenientes de la circulación a un tejido linfático secundario, sin evocar una inmunosupresión generalizada. Las células vírgenes son secuestradas; las células T y las células B de CD4 y CD8 provenientes de la sangre son estimuladas para emigrar a nodos linfáticos (LN -lymph nodes) y parches de Peyer (PP). La propiedad de retorno dirigido de los linfocitos puede medirse en la siguiente prueba de Agotamiento de Linfocitos Sanguíneos: Un agonista receptor de S1 P del vehículo se administra oralmente por sonda a ratas. Se obtiene sangre de la cola para el monitoreo hematológico el día -1 a fin de entregar los valores individuales iniciales, y 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación.
En esta prueba, el agonista receptor de S1 P gota los linfocitos de sangre periférica, por ejemplo, en 50%, cuando se administra en una dosis de, por ejemplo, <20 mg/kg. Los agonistas receptores de S1 P preferidos son compuestos adicionales los cuales además de sus propiedades de unión a S1 P internalizan/desensibilizan los receptores S1 P, antagonizando así procesos inflamatorios activados por los lisofosfolípidos, que incluyen, esfingosina 1 -fosfato (S1 P), esfingofosforilcolina (SPC), ácido lisofosfatídico (LPA), y otros, o células de vasculatura, por ejemplo, células endoteliales. La capacidad de internalización/desensibilización de los compuestos se determinará utilizando células de CHO transfectadas con un receptor S1 P marcado con myc humana. Los ejemplos de agonistas receptores de S1 P son, por ejemplo: -Los compuestos descritos en EP627406A1 , por ejemplo, un compuesto de la fórmula I donde R1 es una cadena de (C12.22)carbono recta o ramificada. -la cual puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado a partir de un enlace doble, un enlace triple, O, S, NR6, donde R6 es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o -la cual puede tener como sustituto alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroximinio, hidroxi o carboxi; o i es -un fenilalquilo donde alquilo es una cadena de (C6. 20)carbono recta o ramificada; o -un fenilalquilo donde alquilo es una cadena de (C^ 30)carbono recta o ramificada en la que dicho fenilalquilo se sustituye por -una cadena de (C6-2o)carbono recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno, -una cadena de (C6.20)alcoxi recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno, -una cadena de (C6-2o)alqueniloxi recta o ramificada, -fenilalcoxi, hálofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo, -cicloalquilalquilo sustituido por C6_2oaíquiío, -heteroarilalquilo sustituido por C6.2oalquilo, -C6_2oalquiJo heterocíclico o -alquilo heterocíclico sustituido por C -2oalquilo, y donde el residuo de alquilo puede tener -en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionan a partir de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR6, donde R6 es como se definió con anterioridad, y -como sustituto, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de entre R2, R3, R y R5, independientemente es H, C^alquilo, o acilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; -Los compuestos descritos en EP 1 002792 A1 , por ejemplo, un compuesto de la fórmula II donde m es 1 a 9 y cada uno de entre R' , RY R'4 y R'5, independientemente, es H, alquilo o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; -Los compuestos descritos en EP0778263 A1 , por ejemplo, un compuesto de la fórmula lll donde W es H; C?.6alquilo, C2-6alquenilo o C2.6alquinilo; fenilo no sustituido o sustituido por OH; R" O(CH2)n; o C^ealquilo sustituido por 1 a 3 sustitutos seccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, C3-6cicloalquilo, fenilo y fenilo sustituido por OH; X es H o alquilo de cadena recta sustituida o no sustituida que tiene un número p de átomos de carbono o alcoxi de cadena recta sustituida o no sustituida que tiene un número (p-1 ) de átomos de carbono, por ejemplo, sustituido por 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en d.6alquilo, OH, C^ealcoxi, aciloxi, amino, C^ealquilamino, acilamino, oxo, haloC?_6alquilo, halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido por 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en Ct-ealquilo, OH, C-i-ealcoxi, acilo, aciloxi, amino, C?.6alquilam¡no, acilamino, haloCi.ealquilo y halógeno; Y es H, CLßalquilo, OH, CLßalquilo, acilo, aciloxi, amino, C^ealquilamino, acilamino, haloC^ealquilo o halógeno, Z2 es o un alquileno de enlace sencillo o de cadena recta que tiene un número de átomos de carbono de q , cada uno de entre R"-¡, R"2, R"3 y R"4, independientemente, es H , C1. alquilo o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, -Los compuestos descritos en WO 02/18395, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IVa o IVb donde Xa es O, S, NR?s o un grupo -(CH2)na-, cuyo grupo es no sustituido o sustituido por 1 a 4 halógenos; na es 1 o 2, R1 s es H o (C^ 4)alquilo, cuyo alquilo es no sustituido o sustituido por halógeno; R1 a es H, OH, (C^alquilo o O(C1.4)alquilo donde el alquilo es no sustituido o sustituido por 1 a 3 halógenos; R?b es H, OH o (C?_4)alquilo, donde el alquilo es no sustituido o sustituido por halógeno; cada R2a se selecciona independientemente a partir de H o (C1.4)alquilo, cuyo alquilo es no sustituido o sustituido por halógeno; R3a es H, OH, halógeno o O(C1.4)alquilo, donde el alquilo es no sustituido o sustituido por halógeno; y R3b es H, OH, halógeno, (C^alquilo, donde el alquilo es no sustituido o sustituido por hidroxi, o (C^alquilo, donde el alquilo es no sustituido o sustituido por halógeno; Ya es -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O o S, y R4a es (C4.14)alquilo o (C4.?4)alquenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. -Los compuestos descritos en WO 02/076995, por ejemplo, un compuesto de la fórmula V donde mc es 1 , 2 o 3; Xc es O o un enlace directo; R1 c es H; C-?.6alquiIo sustituido opcionalmente por OH, acilo, halógeno, C3-?0c¡cloalquilo, fenilo o hidroxi-fenileno; C2.6alquenilo; C2. 6alquinilo; o fenilo sustituido opcionalmente por OH; R2c es donde R5c es H o C-?.4alquilo sustituido por 1 , 2 o 3 átomos de halógeno, y R6c es H o C?. alquilo sustituido opcionalmente por halógeno; cada uno de entre R3c y R4c, independientemente, es H, C-?.4alquilo sustituido opcionalmente por halógeno, o acilo, y Rc es C13.20alquilo el cual puede tener opcionalmente en la cadena un átomo de oxígeno y el cual puede sustituirse opcionalmente por nitro, halógeno, amino, hidroxi, o carboxi; o un residuo de la fórmula (a) donde R7c es H, C?_4alquilo o C1 -4alcox¡, y R8c es C-.-20alcanoilo sustituido, fenild- alquilo donde el C-|.14alquilo se sustituye opcionalmente por halógeno u OH, cicloalquilC^alcoxi o fenild.- alcoxi donde el anillo de cicloalquilo o fenilo se sustituye opcionalmente por halógeno, d-4alquilo y/o C1. alcoxi, fenilC^.^alcoxi-CL^alquilo, fenoxiC?.?4alcoxi o fenoxid.^alquilo, Rc es también un residuo de la fórmula (a) donde R8c es Ci. 4alquilo, C2-6alquenilo o C2-6alquinilo, o un compuesto de la fórmula VI donde nx es 2, 3 o 4 R1 x es H; d_6alquilo sustituido opcionalmente por OH, acilo, halógeno, cicloalquilo, fenilo o hidroxi-fenileno; C2.6alquenilo; C2_ 6alquinilo; o fenilo sustituido opcionalmente por OH; R2x es H, C-?.4alquilo o acilo cada uno de entre R3x y R4x, independientemente es H, d.4alquilo sustituido opcionalmente por halógeno o acilo, R5x es H, d_4alquilo o C?_ alcoxi, y R6x es C?_20alcanoilo sustituido por cicloalquilo; cicloalquild. 4alcoxi donde el anillo de cicloalquilo se sustituye opcionalmente por halógeno, d.4alquilo y/o C1.4alcoxi; fenild.?4alcoxi donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por halógeno, d_ alquilo y/o d_ 4alcoxi, R6x también es C4.1 alcoxi cuando R x es C2.4alquilo sustituido por OH, o pentiloxi o hexiloxi cuando R1 x es C1. alquilo, visto que R6x es diferente del fenil-butilenoxi sea cuando R5x es H o R1 x es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; -Los compuestos descritos en WO 02/06268AI, por ejemplo, un compuesto de la fórmula Vil donde cada uno de entre R1 d y R2d ) independientemente, es H o uno grupo protector amino; R3d es hidrógeno, un grupo protector hidroxi o un residuo de la fórmula R4d es un alquilo inferior; nd es un entero de 1 a 6; X es etileno, vinileno, etinileno, un grupo que tiene una fórmula -D-CH2- (donde D es carbonilo, -CH(OH)-, O, S, o N), arilo o arilo sustituido hasta por tres sustitutos seleccionados a partir del grupo a como se define a continuación; Yd es un enlace sencillo, d-10alqu¡leno, d_10alqu¡lo que es sustituido hasta por tres sustitutos seleccionados a partir de los grupos a y b, C?_10alquileno que tiene O o S a la mitad o al final de la cadena de carbono, o d_10alquileno que tiene O o S a la mitad o al final de la cadena de carbono que es sustituida hasta por tres sustitutos seleccionados de entre los grupos a y b; R5d es hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclo, cicloalquilo sustituido hasta por tres sustitutos seleccionados de entre los grupos a y b, arilo sustituido hasta por tres sustitutos seleccionado de entre los grupos a y b, o un heterociclo sustituido hasta por tres sustitutos seleccionados de entre los grupos a y b; cada uno de entre R6_ y R7-, independientemente, es H o un sustituto seleccionado a partir del grupo a; cada uno de entre R8d y R.d, independientemente, es H o d.4aIquilo sustituido opcionalmente por halógeno; <grupo a> es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior de halógeno, amino, alquilamino mono-inferior, alquilamino di-inferior, acilamino alifático inferior, ciano o nitro; y <grupo b> es cicloalquilo, arilo, heterociclo, sustituyéndose opcionalmente cada uno de ellos hasta por tres sustitutos seleccionados a partir del grupo a; con la condición de que cuando R5t. es hidrógeno, Yd es o un d-6alquileno de enlace sencillo o lineal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster del mismo; -Los compuestos descpto en JP-14316985 (JP2002316985), por ejemplo, un compuesto de la fórmula VIII: donde R?e, R2e, ße, R4e. Rße, Ree, R7e. ne, Xe y Ye son como se describe en JP-14316985; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un éster de la misma; Los compuestos descritos en WO 03/29184 y WO 03/29205, por ejemplo, los compuestos de la fórmula IX donde X, es O o S, y R1 f, R2f, R3f y nf son como se describe en WO 03/2914 y 03/29205, cada uno de entre R4f y R5f, independientemente es H o un residuo de la fórmula donde cada uno de ente R8f y R9f, independientemente, es H o C-i. 4alquilo sustituido opcionalmente por halógeno; por ejemplo, 2-amino-2-[4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]propil-1 ,3-propano-diol o 2-amino-2-[4-(benciloxifeniItio)-2-clorofenil]propil-1 ,3-propano-diol, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; -Los compuestos descritos en WO 03/062252A1 , por ejemplo, un compuesto de la fórmula X i donde Ar es fenilo o naftilo; cada uno de entre m9 y ng es independientemente 0 o 1 ; A se selecciona a partir de entre COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(d.3alquilo)OH y 1 W-tetrazol-5-ilo; cada uno de entre R1 g y R2g independientemente es H, halógeno, OH, COOH, o CL 4alquilo sustituido opcionalmente por halógeno; R3g es H o C .4alquilo sustituido opcionalmente por halógeno u OH; cada R4g independientemente es halógeno, u opcionalmente d. alquilo o d-3alcoxi sustituido con halógeno; y cada uno de entre Rg y M tiene uno de los significados indicados para B y C, respectivamente, en WO 03/062252A1 ; -Los compuestos descritos en WO 03/062248A2, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XI donde Ar es fenilo o naftilo; n es 2, 3 o 4; A es COOH, 1 /- etrazol-5-ílo, PO3H2, PO2H2, -SO3H o PO(R5h)OH donde R5h se selecciona a partir de C?_4alquilo. hidroxid_4alquilo, fenilo, -CO-d-3alcoxi y -CH(OH)-fenilo donde dicho fenilo o residuo de fenilo es sustituido opcionalmente; cada uno de entre R1 h y R2h independientemente es H, halógeno, OH, COOH, u opcionalmente d-ealquilo sustituido con halógeno o fenilo; R3h es H o d_4alquilo sustituido opcionalmente por halógeno y/OH; cada R h independientemente es halógeno, OH, COOH, C1.4alquilo, S(O)0,? 0 2 d.salquilo, d-3alcoxi, C3.6cicloalcoxi, arilo o aralcoxi, donde las porciones de alquilo pueden sustituirse opcionalmente por 1 -3 halógenos; y cada uno de entre Rg y M tiene los significados como se indica para B y C, respectivamente, en WO 03/062248A2; -Los compuestos descritos en WO 04/026817, por ejemplo, un compuesto de la fórmula Xl l donde R-u es halógeno, trihaiometilo, C .4alquilo, C1.4alcoxi, C-?.4alquiItio, aralquilo, o fenoxi o aralquiloxi sustituido opcionalmente, R2j es H, halógeno, trihalometilo, d.4alquilo, C?.4alcoxi, aralquilo o aralquiloxi, R3j es H, halógeno, trifluorometilo, C-._4alquilo, d.4alcoxi, C?_ alquiItio o benciloxi, R4j es H, C1 -4alquilo, fenilo, bencilo sustituido opcionalmente, acilo alifático inferior que tiene 1 a 5 C o benzoilo sustituido opcionalmente, R5j es H, monohalometilo, C1.4alquilo, d.4alcox¡, d-4alquiltio, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, C2. alquenilo o C2_ alquinilo, cada uno de entre R6j y R7j, independientemente es H o C1-4alquilo, Xj es O, S, SO o SO2 y n, es 1 , 2, 3 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, un agonista receptor SP1 para su uso en una combinación de la invención también puede ser un receptor S1 P1 selectivo, por ejemplo, un compuesto el cual posee una selectividad para el receptor S1 P1 sobre el receptor S1 P3 de al menos 20 veces, por ejemplo, 100, 500, 1000 o 2000 veces, según se mide por la proporción de EC5o para el receptor S1 P1 a la EC 0 para el receptor S 1 P3 según se evaluó en una prueba de unión de 35S-GTP?S, teniendo dicho compuesto una EC50 para la unión al receptor S1 P1 de 100 nM o menos según se evaluó por la prueba de unión de 35S-GTP?S Los agonistas receptores de S1 P1 representativos son, por ejemplo, los compuestos listados en WO 03/061567, cuyo contenido se incorpora en la presente para referencia, por ejemplo, en un compuesto de la fórmula Cuando los compuestos de las fórmulas I a XIV tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, la presente invención debe comprenderse por referirse a los diversos isómeros ópticos, así como también se abarcan los agrupamientos, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula l l l o IVb, cuando el átomo de carbono que soporta al grupo amino es asimétrico, tienen preferentemente la configuración R en este átomo de carbono. Los compuestos de las fórmulas I a XIV pueden existir en forma libre o en forma de sal. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I a XI I I incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y bencenosulfonato, o, cuando se apropiado, sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tales como trietilamina y sales con ácidos amino dibásicos, tales como lisina. Los compuestos y sales de la combinación de la presente invención abarcan formas de hidrato y solvato. En cada caso donde se brinden citas de solicitudes de patente, la materia en cuestión referente a los compuestos se incorpora en la presente solicitud para referencia. El acilo puede ser un residuo de Ry-CO-donde Ry es . 6alquilo, C3_6cicloa!qu¡lo, fenilo o fenil-d.4alquilo. A menos que se declare de otra manera, el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo pueden ser rectos o ramificados. Cuando en los compuestos de la fórmula I se sustituye la cadena de carbono como R1 ? preferentemente se sustituye por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena de carbono es interrumpida por un fenileno sustituido opcionalmente, la cadena de carbono es preferentemente no sustituida. Cuando se sustituye el residuo de fenileno, se sustituye preferentemente por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos donde R^ es C13.20alquilo, sustituido opcionalmente por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y más preferentemente aquellos donde R1 es fenilalquilo sustituido por una cadena de C6_?4alquilo sustituida opcionalmente por halógeno y el residuo de alquilo es un d.6alquilo sustituido opcionalmente por hidroxi. Más preferentemente, Ri es fenil- d_6alquilo sustituido en el fenilo por una cadena de C6.14alquilo recta o ramificada, preferentemente recta. La cadena de C6-? alquilo puede ser en orto, meta o para, preferentemente en para. Preferentemente cada uno de entre R2 a R5 es H. Un compuesto preferido de la fórmula I es 2-amino-2-tetradeciI-1 ,3-propanodiol. Un agonista receptor de S1 P particularmente preferido de la fórmula I es FTY720, es decir. 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1 ,3-diol en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (referida en lo sucesivo como el Compuesto A), por ejemplo, hidrocloruro, como se muestra: Un compuesto preferido de la fórmula I I es donde cada uno de entre R'2 a R'5 es H y m es 4, es decir, 2-amino-2~{2-[4-(1 -oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1 ,3-dioI, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (referida en lo sucesivo como el Compuesto B), por ejemplo, hidrocloruro. Un compuesto preferido de la fórmula l l l es donde W es CH3, cada uno de entre R"t a R"3 es H, Z2 es etileno, X es heptiloxi y Y es H, es decir, 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (referida en lo sucesivo como el Compuesto C), por ejemplo, hidrocloruro. El R- enantiómero es particularmente preferido. Un compuesto preferido de la fórmula IVa es el FTY720-fosfato (R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1 a y R1 b son OH). Un compuesto preferido de la fórmula IVb es el fosfato del Compuesto C (R2a es H, R3b es OH, Xa es O, R1 a y R-ib son OH, Ya es O y R4a es heptilo). Un compuesto preferido de la fórmula V es el fosfato del Compuesto B. Un compuesto preferido de la fórmula V es el mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butil]éster de ácido fosfórico. Un compuesto preferido de la fórmula VI I I es (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1 -ol. Los compuestos preferidos de la fórmula Xll son aquellos donde R^ es CF3 o benciloxi y R6j es H. Los compuestos de las fórmulas I a XIV, con base en la actividad observada, por ejemplo, descritos en EP-A1 -627.406, han descubierto ser útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento de rechazo agudo de aloinjerto o padecimientos autoinmunes. Las enfermedades degenerativas se están volviendo más comunes en naciones desarrolladas a medida que la población incluye más y más personas ancianas. No existe una causa conocida de las enfermedades. Se desconoce porqué algunas personas presentan tan temprano como a los 30 o 40 años de edad demencia mientras que otros no la presentan sino hasta bien entrados los 70 u 80 años de edad. El mal de Alzheimer es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro caracterizada por el inicio insidioso de a demencia. El deterioro de la memoria, la razón, divagación, y habilidades de resolución de problemas son seguidos de una pérdida global de las capacidades cognitivas. Existe una necesidad médica de agentes que sean eficaces en el tratamiento de tales enfermedades y padecimientos, por ejemplo, para reducir o evitar el progreso de la enfermedad y/o para aliviar los síntomas y/o mejorar la calidad de vida. Se ha descubierto que los agonistas receptores de S1 P tengan propiedades interesantes que los hacen útiles para tratar la demencia progresiva y la degeneración cerebral. De acuerdo con los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona: 1.1 Un método para tratar la demencia progresiva o degeneración cerebral en un paciente con necesidad del mismo, que comprende administrarle a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P), por ejemplo, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 1 .2 Un método para tratar enfermedades o padecimientos inflamatorios relacionados con ß-amiloide en un paciente con necesidad del mismo, que comprende administrarle a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista receptor de esfingosina-1-fosfato (S 1 P), por ejemplo, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los ejemplos de tales enfermedades y padecimientos son, por ejemplo, mal de alzheimer, amiloidosis, enfermedades del Cuerpo de Lewy, demencia de multi-infartos, mal de Pick o aterosclerosis cerebral. 1 .3. Un método par reducir o inhibir la pérdida de capacidades cognitivas en un paciente con necesidad del mismo, que comprende administrare a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P), por ejemplo, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 2. Un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P), por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la preparación de una composición farmacéutica para su uso en cualquier método como según se define bajo 1 .1 a 1 .3 expuestos con anterioridad. 3. Una composición farmacéutica para su uso en cualquier método según se define bajo 1.1 a 1 .3 expuestos anteriormente que comprende un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P), por ejemplo, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con uno o más diluyentes o vehículos de la misma farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, la demencia progresiva o degeneración cerebral es diferente a la demencia senil. La utilidad de los agonistas receptores de esfingosina-1 -fosfato (S 1 P), por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, para tratar enfermedades como se especificaron con anterioridad, pueden demostrarse en métodos de prueba animal así como también en métodos clínicos, por ejemplo, de acuerdo con los método descritos en lo sucesivo. A.1 Las células mononucleares de sangre periférica se preparan a partir de sangre de las venas periféricas de voluntarios saludables (anticoagulados con EDTA). Después de la centrifugación de gradiente de densidad LymphoprepR, las células mononucieares de sangre periférica se recogen y enjuagan tres veces con salmuera normal. La selección positiva de los monocitos se realiza añadiendo microcuentas superparamagnéticas coloidales MACS conjugadas con anticuerpos CD 14 anti-humanos monoclonales en preparaciones celulares mononucleares de sangre periférica preparada frescamente, fría, en regulador de MACS (PBS con 5 mM de EDTA y albúmina de suero bovino al 0.5%) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células y microcuentas se incuban durante 15 minutos a 4-6°C. Entretanto, la columna de separación se posiciona en el campo magnético de MACS y se enjuaga con regulador de MACS a temperatura ambiente. Las células se enjuagan con regulador de MACS, se vuelven a suspender, y se cargan en la parte superior de la columna de separación. El eluyente que contiene células CD14" es extraído y después de la extracción de la columna del imán, los monocitos atrapados (CD 14+) se eluden con una cantidad de seis veces de un regulador frío de MACS, centrifugado y resuspendido en un medio con contenido de BSA al 0.5%. Por inmunocitoquímica, las preparaciones entregan una pureza de aproximadamente 98%. Prueba de quimiotaxis La migración de leucocitos se mide utilizando una cámara de microquimiotaxis de 48 cavidades equipada con filtros de nitrocelulosa con poros de 5 µm para la quimiotaxis de monocitos. En algunos experimentos, las células se incuban durante 20 minutos con GFX [500nM], estaurosporina [10 ng/mL], tirfostína-23 [10 ng/mL], wortmanina [10 nM], toxina de cólera [1 nM], DMS [20 pg/mL a 20 µg/mL] o toxina de Pertussis [1 nM]. Para que la determinación de la potencia de Aß's afecte la quimiotaxis de monocitos hacia fMLP, las células con Aß [1 aM a 1 µM] se incuban durante 20 minutos. Después de enjuagar dos veces, se colocan 50 µl de una suspensión celular [1 *106 células/mL] en el compartimiento superior de la cámara de quimiotaxis y se deja que las células emigren durante 90 minutos hacia fMLP. Después de estos periodos de emigración, los filtros se deshidratan, fijan y tiñen con hematoxilina-eosina. La profundidad de emigración se cuantifica por microscopía, la distancia desde la superficie del filtro al frente principal de las tres células que se miden. Los datos se expresan como "índice de quimiotaxis", el cual es la relación entre la distancia de emigración dirigida y la aleatoria.
RT-PCR semicuantitativa El RNA total se aisla a partir de 8*1 06 células por extracción de fenol-cloroformo-isoamilalcohol (RNACIeanTM; Hybaid-AGS, Ulm, Alemania). La reacción de transcriptasa inversa se realiza en 1 µg de RNA utilizando transcriptasa inversa de hexámeros aleatorios (Gibco BRL, Life Technologies, Viena, Austria). Después se someten 10 µl de la mezcla de reacción de transcriptasa inversa a 35 . ciclos de PCR en una mezcla de reacción de 50 µL con contenido de 1 pmol de pares imprimadores de detección y anti-detección en un termoreciclador de Perkin-Elmer: 95°C - 30 segundos (desnaturalización), 53°C - 60 segundos (recocción), 72°C - 30 segundos (extensión). La polimerasa de Hot Start Taq proviene de Qiagen Inc. (Valencia, CA, EUA). Los imprimadores (MWG Biotech, Ebersdorf, Alemania) se encuentran diseñados para amplificar aproximadamente 400 bp de secuencias de codificación de los receptores. Los imprimadores se encuentran diseñados como se explica a continuación: detección de receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 PR): CTG TGA ACÁ ATG CAC TGG, antidetección: CCT ACG TAC TCA ACÁ TAG CC. Detección de S 1 PR3: ATC TGC AGC TTC ATC GTC, anti-detección: AGA TTG AGG CAG TTC.
Detección de S1 PR2: ACC ACG CAC AGC ACÁ TAA TG, anti-detección: AAA CAG CAA GTT CCA CTC GG. Detección de S1 PR4: TGA ACÁ TCA CGC TGA GTG, anti-detección: ATC ATC AGC ACC GTC TTC.
Detección de S1 PR5: GAA ATC CAG CCA AAG GTG, anti-detección: TT ATC ACC CAC AAG GTC CTT C. Los productos de PCR se someten al análisis de gel de agarosa. RESULTADOS Quimiotaxis inducida por proteínas precursoras Aß y Aß- Para confirmar que la Aß induce la quimiotaxis de monocitos y para investigar si la proteína precursora de Aß (Aß-PP) es capaz de actuar comparabiemente, se permite la emigración de los monocitos hacia diferentes concentraciones de Aß [10 nmol/L a 1 µmol/L] o Aß-PP [10 nmol/L a 1 µmol/L] durante 90 minutos. La emigración dirigida de los monocitos se mide utilizando una cámara de microquimiotaxis de 48 cavidades equipadas con filtros de nitrocelulosa de poros de 5 µm para la quimiotaxis de monocitos. La profundidad de la emigración se cuantifica por microscopía, midiendo la distancia desde la superficie del filtro al frente principal de las tres células. Los datos se expresan como "índice de quimiotaxis", el cual es la relación entre la distancia de emigración dirigida y no dirigida. La distancia media de la emigración no dirigida fue de 57 ± 4.5 µm. Los resultados confirman que Aß induce la quimiotaxis en monocitos humanos con una respuesta máxima en 1 pmol/L. Aß-PP induce la quimiotaxis dependiendo de la concentración, con la respuesta máxima también en 1 pM.
Inhibición de emigración de monolitos inducida por proteínas precursoras de Aß y Aß- por neuropéptidos A fin de delinear si los neuropéptidos de atracción de monolitos influyen la locomoción de monolitos inducida por Aß- y Aß-PP, las células se exponen a neuropéptidos, por ejemplo, bombesina, CGRP, SP, SN o VI P y la quimiotaxis hacia Aß y Aß-PP se prueba como se describe con anterioridad. Todos los neuropéptidos inhiben la quimiotaxis dependiendo de la concentración.
Los inhibidores de enzimas de señalización afectan la emigración inducida por Aß Los monocitos se incuban con varios bloqueadores de enzimas. El inhibidor de quinasa de proteína C GFX, el inhibidor de quinasa de tirosina tirfostina-23, y el inhibidor de fosfolipasa-3 WTN se utilizan primeramente para bloquear enzimas de señalización; la implicación de las proteínas G se prueba después con PTX lo cual es conocido por inducir las proteínas Gi, y CTX que induce las proteínas Gs. Después del enjuague, se realizan los experimentos de quimiotaxis hacia Aß (1 pmol/l) y Aß-PP (1 pmol/l). Los datos se expresan como el índice de quimiotaxis, el cual es la relación entre la emigración dirigida y la aleatoria. La distancia media de la emigración aleatoria es de 54±3.2 µm.
Tabla 1 La N.N-dimetilesfinqosina inhibe la emigración de monocitos inducida por Aß- v Aß-PP Los monocitos humano se pre-tratan con el inhibidor selectivo de quinasa de esfingosina, DMS, a diferentes concentraciones (por ejemplo, 100 fmol/l a 100 nmol/l). Se utiliza fMLP como un atrayente de control. El tratamiento con DMS inhibe la quimiotaxis inducida por Aß- y Aß-PP, mientras que la quimiotaxis inducida por fMLP no se ve afectada.
El agonista receptor de S1 P desactiva la emigración de los monocitos humanos hacia Aß y quimioquinas Los monocitos se incuban con DMS, Compuesto A o medio durante 20 minutos. Después del enjuague, se realizan los experimentos de quimiotaxis hacia Aß [1 pmol/L]. Los datos se expresan como el índice de quimiotaxis, el cual es la relación entre la emigración dirigida y la aleatoria. La distancia media de emigración aleatoria es 56 ± 5.6 µm. DMS y un agonista receptor de S1 P solos inhiben la emigración de las células, mientras que el co-tratamiento con ambos reestablece el efecto quimiotáctico de Aß y Aß-PP. Los resultados con el Compuesto A son los siguientes: Tabla 2 La expresión de mRNA del receptor S1 P es regulada por Aß Después del pretratamiento con el Compuesto A a diversas concentraciones [20 pg/mL a 20 µg/mL] durante 20 minutos, las células se enjuagan y la quimiotaxis hacia Aß y Aß-PP [1 pM] es probada como se describe con anterioridad. Los datos se expresan como el índice de quimiotaxis, el cual es la relación entre la emigración dirigida y la no dirigida de las células. Después del periodo de incubación, se realiza la RT-PCR y se someten cantidades iguales de cDNA a electrofóresis de gel de agarosa. Se observa la inducción de mRNA de S1 PR2 y S1 PR5 en las células tratadas con Aß. B. Prueba Clínica La prueba se realiza empleando grupos que comprenden de 6 a 10 pacientes identificados por exhibir una demencia de Alzheimer leve a moderada de acuerdo con los parámetros definidos en DSM-ll l (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Diagnóstico y Manual Estadístico de Padecimientos Mentales, 3a edición) y excluyendo a los pacientes que exhiben enfermedades cardiovasculares severas, hipotensión, enfermedad endocrina severa, enfermedad hepática severa, insuficiencia renal. La prueba comienza con un EEG y una prueba psicométrica en el tiempo 0. Los pacientes reciben después el placebo, o prueban los medicamentos administrados como se describe a continuación, y se repiten el EEG y las pruebas psicométricas 60, 120 y 180 minutos después de la administración. Las pruebas psicométricas empleadas incluyen: (i) La prueba de recuerdo selectivo / Buschke: "Selective Reminding for Analysis of Memory and Learning" ("Recuerdos selectivos para el análisis de la memoria y el aprendizaje"), J. Verbal Learning and Verbal Behaviour 12, 543-550 (1973); (ii) Medición de la capacidad construccional (Muratomo et al.: "Effect of Physiostigmin on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer's disease" ("Efecto de la fisiostigmina en las tareas contruccionales y de memoria en el mal de Alzheimer"), Arch. Neurol. 36, 501 -503 (1 973)); y (iii) Memoria de figuras geométricas (prueba de retención visual revisada por Benton). Durante el transcurso de la prueba, los pacientes reciben sea un placebo o un agonista receptor S 1 P, por ejemplo, el Compuesto A, a dosis desde ca. 0.25 hasta ca. 1 0 mg/p.o. administradas una vez o en dosis divididas 2 o 3x. Se monitorean los siguientes parámetros adicionales: Hematología: R. B.C. , HB, HCT, W.B.C. , cuentas diferenciales, tasa de sedimentación, glucosa sanguínea. Orina: albúmina, glucosa. Suero: fosfatasa alcalina, ALT, AST, S-GT, S-bilirrubina, S-T4, S-T3, S-TSH, creatinina. Los pacientes que reciben un agonista receptor S1 P, por ejemplo, el Compuesto A, en las dosis indicadas con anterioridad, exhiben una condición mejorada como se evidencia por los resultados de EEG y los resultados de las pruebas psicométricas en comparación con los pacientes que reciben el placebo.
Las dosis diarias requeridas para llevar a la práctica el método de la presente invención cuando se utiliza el agonista receptor S1 P variarán dependiendo de, por ejemplo, el compuesto utilizado, el huésped, el modo de administración y la severidad de la condición a tratarse. Un rango de dosis diaria preferido es aproximadamente de 0.1 a 100 mg como una dosis individual o en dosis divididas. Las dosis diarias adecuadas para pacientes se encuentran en el orden desde, por ejemplo 0.1 hasta 50 mg, p.o. El agonista receptor de S1 P puede administrarse por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, cápsulas, soluciones para beber, nasalmente, pulmonarmente (por inhalación) o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosis unitarias adecuadas para la administración oral comprenden desde ca. 0.1 a 30 mg, normalmente 0.25 a 30 mg del agonista receptor de S1 P, por ejemplo, el Compuesto A, junto con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables o vehículos del mismo. El agonista receptor de S1 P puede administrarse por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables, o tópicamente. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista receptor de S1 P, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I puede elaborarse de manera convencional, por ejemplo, como se describe en EP-A1 -627.406 o en EP-A1 -1 ,002,792. Los agonistas receptores de S1 P pueden administrarse como el ingrediente único o junto con otras drogas útiles en el alivio o tratamiento de enfermedades degenerativas cerebrales o en demencia progresiva, por ejemplo, un agonista receptor de AMPA, un agente nootrópico, un analgésico o un agente anti-inflamatorio. El término "antagonista receptor de AMPA" como se utiliza en la presente incluye pero no se limita a un aminoalquilfosfonato de quinoxalina-diona, por ejemplo, como se describe en WO 98/17672, o a compuestos adicionales tales como EGIS 8332 (7-acetil-5-(4- aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina- 8-carbonitrilo), GYKI 47261 4-(7-cloro-2-metil-4H-3, 10, 10a-triaza- benzo[f]azulen-9-il)-fenilamina), irampanel (BIIR 561 ; N,N-dimetil-2-[2- (3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etanamina), KRP 199 ácido (7-[4-[[[[(4-carboxifenil)-amino]carbonil]oxi]metil]-1 H-imidazol-1 -il]-3,4-dihidro-3-oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalinacarboxílico), NS 1209 sal de monosodio de ácido (2-[[[5-[4-[(dimetilamino)-sulfonil]fenil]-1 , 2,6, 7,8,9-hexahidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilideno]amino]oxi]-4-hidroxibutanóico, por ejemplo, preparada como se describe en WO 98/14447), topiramato (TOPAMAX, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(-metiletilideno)-beta-D-fructopiranosa, preparación, por ejemplo, como se describe en US 535475) y talampanel (LY-300164, (R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzo-diazepina, preparación, por ejemplo, como se describe en EP 492485), YM90K (6-imidazol-1 -il-7-nitro-1 .4-dih¡dro-qu¡noxalina-2,3-d¡ona). S- 34730 (ácido 7-cloro-6-sulfamoil-2-(1 H)-quinolinona-3-fosfórico), Zonampanel (YM-872; ácido 7-imidazol-1 -il-6-nitro-2,3-dioxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -il)-acético), GYKI-52466 (4-(8-metil-9H-1 ,3-dioxa-6,7-diaza-ciclohepta[f]inden-5-il)-fenilamina), ZK-200775 (MPQX, ácido 7-morfolin-4-il-2,3-dioxo-6-trifluorometil-3,4-dihídro-2H-quinoxalin-1 -ilmetiI)-fosfónico), CP-465022 (3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona)), SYM-2189 (propilamida de ácido (4-(4-amino-fenil)-6-metoxi-1 -metil-1 H-ftalazina-2-carboxílico), SYM-2206 propilamida de ácido (8-(4-amino-fenil)-5-metil-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-g]ftalazina-6-carboxílico, RPR-1 17824 (ácido (4-oxo-2-fosfono-5, 10-dihidro-4H-imidazo[1 ,2-a]indeno[1 ,2-e]pirain-9-il)acético, LY-293558 ácido (6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico). El término "nootrópico" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a extractos de plantas nootropicales, antagonistas de calcio, inhibidores de colinesterasa, dihidroergotoxina, nicergolina, piracetamo, derivados de purina, piritinol, vincamina y vinpocetina. El término "extractos de plantas nootropicales" como se utilizan en la presente incluye, pero no se limita a extractos derivados de las hojas de Ginkgo. El término "antagonistas de calcio" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a cinnarizina y nimodipina. El término "inhibidores de colinaesterasa" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a hidrocloruro de donepezil, rivastigmina e hidrobromuro de galantamina. El término "derivados de purina" como se utilizan en la presente incluye, pero no se limita a la pentifilina. Un analgésico como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, ibuprofeno. Un agente anti-inflamatorio adecuado es, por ejemplo, un NSAIDs, por ejemplo, naproxeno. Los extractos de hojas de Ginkgo pueden administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Ginkodilat™ de acuerdo con la información proporcionada por el inserto de paquete. La cinnarizina puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Cinnarizin forte-ratiopharm™. La nimodipina puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Nimotop™ . El hidrocloruro de donepezil puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Aricept™ . La rivastigmina puede prepararse como se describe en US 5,602,176. Puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Exelon™. El hidrobromuro de galantamina puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Reminyl™. La dihidroergotoxina puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Hydergin™ . La nicergolina puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Sermion™. El piracetam puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Cerebroforte™. La pentifilina puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Cosaldon ™. El piritinol puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Encephabol™ . La vinpocetina puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada, por ejemplo, bajo la marca registrada Cavinton™. La estructura de los ingredientes activos identificados por los núms. de código, nombres genéricos o comerciales, mencionados en la presente pueden tomarse a partir de la edición actual del compendio convencional "El Manual Merck" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora en la presente para referencia. Cualquier experto en la materia se encuentra totalmente habilitado para identificar los ingredientes activos y, con base en estas referencias, habilitarse de manera similar para la elaboración. Cuando los agonistas receptores de S1 P se administran en conjunto con otras drogas, las dosis del compuesto co-administrado por supuesto variarán dependiendo del tipo de co-droga empleada, de la droga específica empleada, de la condición a tratarse, etcétera. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o lo similar como se utilizan en la presente se refieren a que abarca la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los cuales no necesariamente se administran los agentes por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un aspecto aún adicional: 5. Una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente que es un agonista receptor de S1 P, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I , por ejemplo, el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y b) un co-agente, por ejemplo, un segundo agente de droga como se define con anterioridad. 6. Un método como se define con anterioridad que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista receptor de S1 P, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una segunda sustancia de droga, por ejemplo, como se indicó con anterioridad. Los agonistas receptores de S1 P son bien tolerados a dosis requeridas para su uso de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el Compuesto A tiene un LD5o agudo > 1 0 mg/kg p.o. en ratas y monos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Uso de un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar demencia progresiva o degeneración cerebral.
2. Uso de un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades o padecimientos inflamatorios relacionados con ß-amiloide.
3. Uso de un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para reducir o inhibir la pérdida de capacidades cognitivas.
4. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de demencia progresiva o degeneración cerebral, enfermedades o padecimientos inflamatorios relacionados con ß-amiloide o para reducir o inhibir la pérdida de capacidades cognitivas que comprenden un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables o vehículos para el mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende a) un primer agente que es un agonista receptor de S1 P o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) un co-agente útil en el alivio o tratamiento de enfermedades degenerativas cerebrales o demencia progresiva.
6. Una combinación según la reivindicación 5, donde el co-agente b) se selecciona a partir de un agonista receptor de AMP, un agente noortrópico o anti-inflamatorio o un analgésico.
7. Un método para tratar demencia progresiva o degeneración cerebral o enfermedades o padecimientos inflamatorios relacionados con ß-amiloide o para reducir o inhibir la pérdida de capacidades cognitivas en un paciente con necesidad del mismo, que comprende administrarle a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un método según la reivindicación 7, que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de b) un co-agente útil en el alivio o tratamiento de enfermedades degenerativas cerebrales o demencia progresiva.
9. Un método, composición, combinación o uso según cualquiera de las reivindicaciones precedente, en los que el agonista receptor de S1 P es el compuesto de la fórmula I donde Ri es una cadena de (C12-22)carbono recta o ramificada. -la cual puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado a partir de un enlace doble, un enlace triple, O, S, NR6, donde R6 es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o -la cual puede tener como sustituto alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroximinio, hidroxi o carboxi; o R-\ es -un fenilalquilo donde alquilo es una cadena de (C6. 2o)carbono recta o ramificada; o -un fenilalquilo donde alquilo es una cadena de (d_ 30)carbono recta o ramificada en la que dicho fenilalquilo se sustituye por -una cadena de (C6-2o)carbono recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno, -una cadena de (C6.2o)alcoxi recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno, -una cadena de (C6.2o)alqueniloxi recta o ramificada, -fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo, -cicloalquilalquilo sustituido por C6-2oalquilo, -heteroarilalquilo sustituido por C6.20alquilo, -C6.20alquilo heterocíclico o -alquilo heterocíclico sustituido por C2.20alquilo, y donde el residuo de alquilo puede tener -en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionan a partir de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR6 ) donde R6 es como se definió con anterioridad, y -como sustituto, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de entre R2, R3, R4 y R , independientemente es H, d. alquilo, o acilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un método, composición, combinación o uso según la reivindicación 9, donde el agonista receptor de S1 P es 2-amino-2-[2-(4- octilfenil)etil]propano-1 ,3-diol en forma libre o en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. '
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