JP2011148830A - 脳変性疾患の処置のためのスフィンゴシン−1−ホスフェート(s1p)受容体アゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)スフィンゴシン−1−ホスフェート(S1P)受容体アゴニストである第一剤および(b)脳変性または進行性認知症の軽減または処置に有用な第二剤を含む、組合せ剤を提供することにより、本願発明の上記課題が解決される。該第二剤は特に第二剤がAMPA受容体アゴニスト、向知性剤、鎮痛剤および抗炎症剤から選択される。
【選択図】なし
Description
化合物のS1P受容体アゴニスト活性を、ヒトS1P受容体S1P1、S1P3、S1P2、S1P4およびS1P5で試験する。機能的受容体活性化を、適当なヒトS1P受容体を安定に発現するトランスフェクトしたCHOまたはRH7777細胞から調製した膜タンパク質への化合物が誘発するGTP[γ−35S]結合の定量により評価する。使用するアッセイ技術はSPA(シンチレーション近接アッセイ(scintillation proximity based assay)である。簡単に言うと、DMSOに溶解した化合物を連続希釈し、SPAビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化S1P受容体発現膜タンパク質(10−20μg/ウェル)に、50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1%無脂肪BSAおよび0.2nM GTP[γ−35S](1200Ci/mmol)の存在下で添加する。96ウェルマイクロタイタープレート中、RTで120分インキュベーション後、非結合GTP[γ−35S]を遠心分離工程により分離する。膜結合GTP[γ−35S]により惹起されたSPAビーズの蛍光をTOPcountプレートリーダー(Packard)で定量する。EC50を標準曲線適合ソフトウェアを使用して計算する。このアッセイにおいて、該S1P受容体アゴニストは、好ましくは<50nMのS1P受容体に対する結合親和性を有する。
S1P受容体アゴニストまたは媒体をラットに強制胃管栄養法により経口投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、個々の値の基線を得るために−1日に、および投与2、6、24、48および72時間後に得る。このアッセイにおいて、S1P受容体アゴニストは末梢血リンパ球を、例えば<20mg/kgの用量で投与したとき、例えば50%まで枯渇させる。好ましいS1P受容体アゴニストは、さらに、S1P結合特性に加えて、S1P受容体を内在化/非感受性化し、それにより、脈管構造細胞、例えば内皮細胞上の、リゾリン脂質(すなわちスフィンゴシン−1−ホスフェート(S1P)、スフィンゴホスホリルコリン(SPC)、リゾホスファチジン酸(LPA)、およびその他を含む)により誘発される炎症工程に拮抗する。化合物の該内在化/非感受性化能は、ヒトmyc標識S1P受容体でトランスフェクトしたCHO細胞を使用して決定するであろう。
−EP627406A1に記載の化合物、例えば式I
R1は直線状または分枝した(C12−22)炭素鎖であり
−これは、鎖中に二重結合、三重結合、O、S、NR6(式中、R6はH、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、および/または
−これは、置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよい;または
R1は
−フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝した(C6−20)炭素鎖である);または
−フェニルアルキルであり、ここで、アルキルは直線状または分枝した(C1−30)炭素鎖であって、該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝した(C6−20)炭素鎖、
−所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝した(C6−20)アルコキシ鎖、
−直線状または分枝した(C6−20)アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−C6−20アルキルで置換されているシクロアルキルアルキル、
−C6−20アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル、
−ヘテロ環式C6−20アルキルまたは
−C2−20アルキルで置換されているヘテロ環式アルキル
で置換されており、そして
該アルキル部分は
−炭素鎖中、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6(ここで、R6は上記で定義の通りである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、かつ
−置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
R2、R3、R4およびR5の各々は、独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
mは1から9であり、そしてR'2、R'3、R'4およびR'5の各々は、独立して、H、アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
WはH;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;非置換であるか、またはOHで置換されているフェニル;R''4O(CH2)n;またはハロゲン、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびOHで置換されているフェニルから成る群から選択される1個から3個の置換基で置換されているC1−6アルキルであり;
XはHまたはp個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルキル、または、(p−1)個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルコキシであって、例えばC1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロC1−6アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにC1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される1個から3個の置換基で置換されているフェニルから成る群から選択される1個から3個の置換基で置換されており;YはH、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルまたはハロゲンであり、Z2は一重結合またはq個の炭素原子数を有する直鎖アルキレンであり、
pおよびqの各々は、独立して、1から20の整数であるが、ただし、6<p+q<23であり、m'は1、2または3であり、nは2または3であり、
R''1、R''2、R''3およびR''4の各々は、独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
XaはO、S、NR1sまたは基−(CH2)na−(ここで、該基は非置換であるか、または1個から4個のハロゲンで置換されている)であり;naは1または2であり、R1sはHまたは(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり;R1aはH、OH、(C1−4)アルキルまたはO(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または1個から3個のハロゲンで置換されている)であり;R1bはH、OHまたは(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり;各R2aは独立してHまたは(C1−4)アルキルから選択され、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されており;R3aはH、OH、ハロゲンまたはO(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり;そしてR3bはH、OH、ハロゲン、(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるかもしくはヒドロキシで置換されている)、またはO(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり;Yaは−CH2−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C(=NOH)−、OまたはSであり、そしてR4aは(C4−14)アルキルまたは(C4−14)アルケニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物;
mcは1、2または3であり;
XcはOまたは直接結合であり;
R1cはH;所望によりOH、アシル、ハロゲン、C3−10シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;または所望によりOHで置換されていてよいフェニルであり;
R2cは
であり;
R3cおよびR4cの各々は、独立して、H、所望によりハロゲンで置換されていてよいC1−4アルキル、またはアシルであり、そして
Rcは、鎖中に所望により酸素原子を有してよく、かつ所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいC13−20アルキルであるか;または式(a)
の残基であるか、
Rcはまた、R1cがC1−4アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるとき、R8cがC1−14アルコキシである式(a)の残基でもある。〕
の化合物、または
nxは2、3または4であり、
R1xはH;所望によりOH、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;または所望によりOHで置換されていてよいフェニルであり;
R2xはH、C1−4アルキルまたはアシルであり、
R3xおよびR4xの各々は、独立してH、所望によりハロゲンまたはアシルで置換されていてよいC1−4アルキルであり、
R5xはH、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、そして
R6xはシクロアルキルで置換されていているC1−20アルカノイル;シクロアルキルC1−14アルコキシ(ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシで置換されていてよい);フェニルC1−14アルコキシ(ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシで置換されていてよい)であり、
R6xはまた、R1xがOHで置換されているC2−4アルキルであるとき、C4−14アルコキシでもあり、またはR1xがC1−4アルキルであるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシでもある。
ただし、R5xがHであるかまたはR1xがメチルである何れかのとき、R6xは、フェニル−ブチレンオキシ以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
R1dおよびR2dは、独立して、Hまたはアミノ−保護基であり;
R3dは水素、ヒドロキシ−保護基または式
R4dは低級アルキルであり;
ndは1から6の整数であり;
Xdはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−D−CH2−(式中、Dはカルボニル、−CH(OH)−、O、SまたはNである)、アリールまたは下記に定義の群から選択される3個までの置換基で置換されているアリールであり;
Ydは一重結合、C1−10アルキレン、グループaおよびbから選択される3個までの置換基で置換されているC1−10アルキレン、炭素鎖の中央または末端にOまたはSを有するC1−10アルキレン、またはグループaおよびbから選択される3個までの置換基で置換されている炭素鎖の中央または末端にOまたはSを有するC1−10アルキレンであり;
R5dは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループaおよびbから選択される3個までの置換基で置換されているシクロアルキル、グループaおよびbから選択される3個までの置換基で置換されているアリール、またはグループaおよびbから選択される3個までの置換基で置換されているヘテロ環であり;
R6dおよびR7dの各々は、独立して、Hまたはグループaから選択される置換基であり;
R8dおよびR9dの各々は、独立して、Hまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいC1−4アルキルであり;
<グループa>はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり;そして
<グループb>はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環であり、各々、グループaから選択される3個までの置換基で置換されていてよい;
ただし、R5dが水素であるとき、Ydは一重結合または直鎖C1−10アルキレンの何れかである。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステル;
R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、XeおよびYeは特開2002−316985に記載の通りである。〕
の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステル;
XfはOまたはSであり、そしてR1f、R2f、R3fおよびnfはWO03/29184およびO3/29205に記載の通りであり、R4fおよびR5fの各々は、独立してHまたは式
の残基である。〕
の化合物、またはその薬理学的塩;
Arはフェニルまたはナフチルであり;mgおよびngの各々は独立して0または1であり;AはCOOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1−3アルキル)OHおよび1H−テトラゾール−5−イルから選択され;R1gおよびR2gの各々は独立してH、ハロゲン、OH、COOHまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいC1−4アルキルであり;R3gはHまたは所望によりハロゲンもしくはOHで置換されていてよいC1−4アルキルであり;各R4gは、独立してハロゲン、または所望によりハロゲン置換されていてよいC1−4アルキルもしくはC1−3アルコキシであり;そして、RgおよびMの各々は、WO03/062252A1でそれぞれBおよびCについて示された意味の一つを有する。〕
の化合物;
Arはフェニルまたはナフチルであり;nは2、3または4であり;AはCOOH、1H−テトラゾール−5−イル、PO3H2、PO2H2、−SO3HまたはPO(R5h)OH(式中、R5hはC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、−CO−C1−3アルコキシおよび−CH(OH)−フェニルから選択され、ここで、該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてよい)であり;R1hおよびR2hの各々は、独立してH、ハロゲン、OH、COOH、または所望によりハロゲノ置換されていてよいC1−6アルキルもしくはフェニルであり;R3hはHまたは所望によりハロゲンおよび/またはOHで置換されていてよいC1−4アルキルであり;各R4hは、独立してハロゲノ、OH、COOH、C1−4アルキル、S(O)0、1もしくは2C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ(ここで、該アルキル部分は、所望により1−3個のハロゲンで置換されていてよい)であり;そしてRgおよびMの各々は、WO03/062248A2でそれぞれBおよびCについて示された意味の一つを有する。〕
の化合物;
R1jはハロゲン、トリハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、アラルキル、または所望により置換されていてよいフェノキシもしくはアラルキルオキシであり、R2jはH、ハロゲン、トリハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、R3jはH、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオまたはベンジルオキシであり、R4jはH、C1−4アルキル、フェニル、所望により置換されていてよいベンジル、1個から5個のCを有する低級脂肪族アシルまたは所望により置換されていてよいベンゾイルであり、R5jはH、モノハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルであり、R6jおよびR7jの各々は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり、XjはO、S、SOまたはSO2であり、そしてnjは1、2、3または4である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
好ましくはR2からR5の各々はHである。
好ましい式XIIの化合物は、R1jがCF3またはベンジルオキシであり、そしてR6jがHであるものである。
1.1 処置を必要とする対象における進行性認知症または脳変性の処置法であって、該対象に治療的有効量のスフィンゴシン−1−ホスフェート(S1P)受容体アゴニスト、例えば式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
白血球移動を、単球走化性のための5μm孔径ニトロセルロースフィルターを備えた改変48−ブラインドウェル・マイクロケモタキシス・チャンバー(48-blindwell microchemotaxis chamber)を使用して行う。ある実験において、細胞を20分、GFX[500nM]、スタウロスポリン[10ng/mL]、チルホスチン−23[10ng/mL]、ウォルトマニン[10nM]、コレラ毒素[1nM]、DMS[20pg/mLから20μg/mL]または百日咳毒素[1nM]とインキュベートする。fMLPへの単球走化性に影響するAβの効果を決定するために、細胞とAβ[1aMから1μM]を20分インキュベートする。2回洗浄後、50μlの細胞懸濁液[1×106細胞/mL]を走化性チャンバーの上部区画に置き、細胞をfMLPに向けて90分移動させる。これらの移動時間の後、フィルターを脱水し、固定し、ヘマトキシリン−エオシンで染色する。移動の深さを顕微鏡で、定量し、フィルター表面から3細胞の先端までの距離を測定する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である“走化性指数”として示す。
全RNAを8×106細胞からフェノール−クロロホルム−イソアミルアルコール抽出(RNACleanTM;Hybaid-AGS, Ulm, Germany)により単離する。逆転写酵素反応を、1μgのRNA上で、無作為ヘキサマー逆転写酵素(Gibco BRL, Life Technologies, Vienna, Austria)を使用して行う。10μLの該逆転写酵素反応混合物を、次いで、Perkin-Elmerサーモサイクラー中で、1pmolのセンスおよびアンチセンスプライマー対を含む50μL 反応混合物を、35サイクルのPCRに付す:95℃−30秒(変性)、53℃−60秒(アニーリング)、72℃−30秒(伸長)。Hot Start TaqポリメラーゼはQiagen Inc. (Valencia, CA, USA)からである。プライマー(MWG Biotech, Ebersdorf, Germany)を、受容体の約400bp コード配列の増幅のために設計する。プライマーは下記の通り設計する:スフィンゴシン−1−ホスフェート受容体(S1PR)1センス:CTG TGA ACA ATG CAC TGG、アンチセンス:CCT ACG TAC TCA ACA TAG CC。S1PR 3センス:ATC TGC AGC TTC ATC GTC、アンチセンス:AGA TTG AGG CAG TTC。S1PR 2センス:ACC ACG CAC AGC ACA TAA TG、アンチセンス:AAA CAG CAA GTT CCA CTC GG。S1PR 4センス:TGA ACA TCA CGC TGA GTG、アンチセンス:ATC ATC AGC ACC GTC TTC。S1PR 5センス:GAA ATG CAG CCA AAG GTG、アンチセンス:TT ATC ACC CAC AAG GTC CTT C。PCR産物をアガロースゲル分析に付す。
Aβ−およびAβ前駆体タンパク質誘導走化性。
Aβが単球走化性を誘導することを確認するためおよびAβ前駆体タンパク質(Aβ−PP)が同等に作用するか否かを調べるために、単球を異なる濃度のAβ[10nmol/Lから1μmol/L]またはAβ−PP[10nmol/Lから1μmol/L]に対して90分移動させた。単球の指向性移動を、単球走化性のための5μm孔径ニトロセルロースフィルターを備えた改変48−ブラインドウェルマイクロケモタキシスチャンバーを使用して測定する。移動の深さを顕微鏡で定量し、フィルター表面から3細胞の先端までの距離を測定する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である“走化性指数”として示す。非指向性移動の距離は57±4.5μmであった。結果はAβは、ヒト単球で走化性を誘導し、最大応答が1pmol/Lであることを確認する。Aβ−PPは、走化性を濃度依存的方法で誘導し、最大応答はまた1pMである。
単球誘引性ニューロペプチドがAβ−およびAβ−PP誘導単球移動に影響するか否かを線引きするために、細胞をニューロペプチド、例えばボンベシン、CGRP、SP、SNまたはVIPに暴露し、AβおよびAβ−PPに向かう走化性を上記の通り試験する。全てのニューロペプチドは、走化性を濃度依存的に阻害する。
単球を数種の酵素遮断剤とインキュベートする。タンパク質キナーゼC阻害剤GFX、チロシンキナーゼ阻害剤チルホスチン−23、およびホスホリパーゼ−3阻害剤WTNを、最初に、シグナル伝達酵素阻害に使用する;次いで、Gタンパク質の関与をGiタンパク質を誘導することが既知のPTX、およびGsタンパク質を誘導することが既知のCTXで試験する。洗浄後、Aβ(1pmol/l)およびAβ−PP(1pmol/l)に対する走化性実験を行う。データを指向性移動と無作為移動の間の比率である走化性指数で示す。無作為移動の平均距離は54±3.2μmである。
ヒト単球を様々な濃度(例えば100fmol/lから100nmol/l)の選択的スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、DMSで処置する。fMLPを対照誘引剤として使用する。DMSでの処置は、Aβ−およびAβ−PP誘導走化性を阻害し、一方fMLP誘導走化性には影響しない。
単球をDMS、化合物Aまたは培地と20分インキュベートする。洗浄後、Aβ[1pmol/L]に対する走化性実験を行う。データは指向性移動と無作為移動の間の比率である走化性指数で示す。無作為移動の平均距離は56±5.6μmである。DMSおよびS1P受容体アゴニスト単独では、細胞移動を阻害しないが、両剤での併用処置はAβおよびAβ−PPの走化性作用を回復させる。化合物Aでの結果は下記の通りである:
様々な濃度[20pg/mLから20μg/mL]の化合物Aでの20分の前処置後、細胞を洗浄し、AβおよびAβ−PP[1pM]に対する走化性を上記の通り試験する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である“走化性指数”として示す。インキュベーション時間の後、RT−PCRを行い、等量のcDNAをアガロースゲル電気泳動に付す。S1PR2およびS1PR5 mRNAのAβ処置細胞での誘導を観察する。
治験を、軽度から中程度のアルツハイマー型認知症を示すと同定された6名から10名の対照を含む群を用いて、DSM−III(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd edition)に従って行い、重度の心臓血管疾患、低血圧、重度の内分泌疾患、重度の肝臓疾患、腎不全を示す対象を除外する。本治験は0時のEEGおよび神経心理試験で開始する。次いで対照は下記の通りプラセボ、または治験薬投与を受け、EEGおよび神経心理試験を投与後60分、120分および180分に繰り返す。用いる神経心理試験は下記を含む:
(i)Buschkeの選択的記憶試験(The Selective Reminding Test/Buschke):“Selective Reminding for Analysis of Memory and Learning”, J. Verbal Learning and Verbal Behaviour 12, 543-550(1973);
(ii)作文能の試験(Measurement of Constructional Ability)(Muratomo et al.:“Effect of Physiostigmin on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer's disease”, Arch. Neurol. 36, 501-503(1973);および
(iii)幾何学図形の記憶(ベントン視覚記銘検査)。
血液学:R.B.C.、HB、HCT、W.B.C、白血球分画、沈降速度、血中グルコース。
尿:アルブミン、グルコース。
血清:アルカリホスファターゼ、ALT、AST、S−GT、S−ビリルビン、S−T4、S−T3、S−TSH、クレアチニン。
5. a)S1P受容体アゴニスト、例えば式Iの化合物、例えば化合物A、またはその薬学的に許容される塩である第一剤、およびb)併用剤、例えば上記で定義の通りの第二剤を含む医薬的組み合わせ物。
Claims (10)
- (a)スフィンゴシン−1−ホスフェート(S1P)受容体アゴニストである第一剤および(b)脳変性疾患または進行性認知症の軽減または処置に有用な第二剤を含む、組合せ剤。
- 第二剤がAMPA受容体アゴニスト、向知性剤、鎮痛剤および抗炎症剤から選択される、請求項1に記載の組合せ剤。
- 第一剤が式I
R1は直線状または分枝状(C12−22)炭素鎖であり
−これは、鎖中に二重結合、三重結合、O、S、NR6(式中、R6はH、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、および/または
−これは、置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよい;または
R1は
−フェニルアルキル(ただし、アルキルは直線状または分枝状(C6−20)炭素鎖である);または
−フェニルアルキル(ただし、アルキルは直線状または分枝状(C1−30)炭素鎖である)であって、該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝状(C6−20) 炭素鎖、
−所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝状(C6−20) アルコキシ鎖、
−直線状または分枝状(C6−20)アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−C6−20アルキルで置換されているシクロアルキルアルキル、
−C6−20アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル、
−ヘテロ環式C6−20アルキルまたは
−C2−20アルキルで置換されているヘテロ環式アルキル
で置換されており、そして
上記におけるアルキル部分は
−炭素鎖中、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6(ここで、R6は上記で定義の通りである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、かつ
−置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
R2、R3、R4およびR5の各々は、独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩;または
式IVaまたはIVb
XaはO、S、NR1sまたは基−(CH2)na−(ここで、該基は非置換であるか、または1個から4個のハロゲンで置換されている)であり;naは1または2であり、R1sはHまたは(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり;R1aはH、OH、(C1−4)アルキルまたはO(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または1個から3個のハロゲンで置換されている)であり;R1bはH、OHまたは(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり;各R2aは独立してHまたは(C1−4)アルキルから選択され、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されており;R3aはH、OH、ハロゲンまたはO(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり;そしてR3bはH、OH、ハロゲン、(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、またはO(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり;Yaは−CH2−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C(=NOH)−、OまたはSであり、そしてR4aは(C4−14)アルキルまたは(C4−14)アルケニルである。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、
請求項1または2に記載の組合せ剤。 - 第一剤が遊離形または薬学的に許容される塩形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールまたはFTY720−ホスフェートである、請求項1または2に記載の組合せ剤。
- 第一剤が2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩またはFTY720−ホスフェートである、請求項1または2に記載の組合せ剤。
- 認知能の損失の減少または阻害のための、進行性認知症または脳変性の処置のための、またはβ−アミロイド関連炎症性疾患または障害の処置のための、請求項1〜5のいずれかに記載の組合せ剤。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールまたはFTY720−ホスフェートである薬剤の、脳変性疾患または進行性認知症の軽減または処置に有用な第二剤と組み合わせた使用。
- 第二剤がAMPA受容体アゴニスト、向知性剤、抗炎症剤および鎮痛剤から選択される、請求項7に記載の使用。
- 第二剤を第一剤と同時にまたは連続的に併用投与する、請求項7または8に記載の使用。
- 第一剤が2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩である、請求項7から9のいずれかに記載の使用。
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