RU2379030C2 - Применение агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга - Google Patents

Применение агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга Download PDF

Info

Publication number
RU2379030C2
RU2379030C2 RU2006125744/15A RU2006125744A RU2379030C2 RU 2379030 C2 RU2379030 C2 RU 2379030C2 RU 2006125744/15 A RU2006125744/15 A RU 2006125744/15A RU 2006125744 A RU2006125744 A RU 2006125744A RU 2379030 C2 RU2379030 C2 RU 2379030C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
treatment
compound
halogen
Prior art date
Application number
RU2006125744/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006125744A (ru
Inventor
БРИНКМАНН Фолькер (DE)
БРИНКМАНН Фолькер
КАНАЙДЕР Николе (AT)
КАНАЙДЕР Николе
Й. ВИДЕРМАНН Кристиан (AT)
Й. ВИДЕРМАНН Кристиан
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2006125744A publication Critical patent/RU2006125744A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2379030C2 publication Critical patent/RU2379030C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложены фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для лечения прогрессирующей деменции или дегенеративных заболеваний головного мозга, и соответствующий способ лечения. Показано ингибирование соединением хемотаксиса моноцитов, вызванного β-амилоидным белком помимо агонистической активности к рецептору S1P. Показано улучшение состояния памяти у больных болезнью Альцгеймера 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новому применению агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), прежде всего для лечения прогрессирующих деменций или дегенеративных заболеваний головного мозга.
Агонисты S1P-рецептора представляют собой соединения, сигнал которых обладает агонистическим действием в отношении одного или нескольких рецепторов сфингозин-1-фосфтата, например S1P1-S1P8. Связывание агониста с S1P-рецептором может приводить, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-протеинов с образованием Gα-GTP и Gβγ-GTP и/или повышенному фосфорилированию занятого агонистом рецептора и активации низлежащих путей передачи сигнала/киназ, или к интернализации/десенсибилизации рецепторов в результате сверхагонизма и, как следствие, к антагонистическому действию на передачу рецепторного сигнала, встречающегося в естественных условиях лиганда S1P.
Аффинность к связыванию агонистов S1P-рецептора с индивидуальными человеческими S1P-рецепторами можно оценивать с помощью следующего анализа.
Активность соединений в качестве агонистов S1P-рецептора определяют с использованием человеческих S1P-рецепторов S1P1, S1Р3, S1P2, S1P4 и S1P5. Функциональную активацию рецептора определяют путем количественной оценки индуцированной соединением связывания GTP [γ-35S] с мембранным белком, полученным из трансфектированных СНО- или RH7777-клеток, стабильно экспрессирующих соответствующий человеческий S1P-рецептор. Метод анализа основан на применении SPA (сцинтилляционный анализ пространственной близости). В целом, метод состоит в следующем: осуществляют серийные разведения растворенных в ДМСО соединений и добавляют к SPA-гранулам (фирма Amersham-Pharmacia), на которых иммобилизуют мембранный белок, экспрессирующий S1P-рецептор (10-20 мкг/лунку) в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкМ ГДФ, 0,1% обезжиренного БСА и 0,2 нМ GTP [γ-35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночных титрационных микропланшетах при комнатной температуре (КТ) в течение 120 мин несвязанный GTP [γ-35S] отделяют с помощью центрифугирования. Люминесценцию SPA-гранул, которая инициируется связанным с мембраной GTP [γ-35S], оценивают количественно с помощью планшет-ридера типа TOPcount (фирма Packard). Значения ЕС50 рассчитывают с помощью стандартной программы аппроксимации кривыми. В этом анализе установлено, что предпочтительно аффинность к связыванию агониста к S1P-рецептору с S1P-рецептором характеризуется значением ЕС50<50 нМ.
Интернализацию и десенсибилизацию S1P-рецепторов определяют с использованием, например, клеток яичника китайского хомячка (СНО), трансфектированных меченным с помощью myc человеческим S1P-рецептором. Интернализацию рецептора в результате стимуляции агонистом определяют с помощью FACS-анализа с использованием флуоресцентномеченных антител к myc.
Предпочтительными агонистами S1P-рецептора являются, например, соединения, которые помимо способности связываться с S1P обладают способностью усиливать хоминг лимфоцитов, например, соединения, которые вызывают лимфопению, являющуюся результатом перераспределения, предпочтительно обратимого, лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, не вызывая при этом генерализованную иммуносупрессию. Необработанные клетки секвестрируют; стимулируют миграцию CD4- и CD8-T-клеток и В-клеток из крови в лимфатические узлы (ЛУ) и пейеровы бляшки (ПБ).
Способность вызывать хоминг лимфоцитов можно оценивать с помощью следующего анализа истощения лимфоцитов крови (Blood Lymphocyte Depletion).
Агонист S1P-рецептора или носитель вводят крысам орально путем кормления через желудочный зонд. Берут образцы крови из хвоста для гематологической оценки в день - 1, получая основные значения для каждого животного, и через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после обработки. В этом анализе агонист S1P-рецептора снижает количество (истощает) лимфоцитов периферической крови, например, на 50%, при введении в дозе, например <20 мг/кг. Предпочтительными агонистами S1P-рецептора являются также соединения, которые помимо их способности связываться с S1P обладают способностью также интернализировать/десенсибилизировать S1P-рецепторы, что приводит к антагонистическому действию на воспалительные процессы, вызываемые лизофосфолипидами, т.е. сфингозин-1-фосфатом (S1P), сфингофосфорилхолином (SPC), лизофосфатидной кислотой (LPA) и др., в клетках сосудистой сети, например эндотелиальных клетках. Способность соединений вызывать интернализацию/десенсибилизацию можно определять с использованием СНО-клеток, трансфектированных человеческим меченным с помощью myc S1P-рецептором.
Примерами приемлемых агонистов S1P-рецептора являются, например:
- Соединения, описанные в ЕР 627406 А1, например соединение формулы I
Figure 00000001
в которой R1 обозначает прямую или разветвленную углеродную С12-С22цепь
- которая может содержать связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR6, где R6 обозначает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил и карбонил, и/или
- в которой может находиться в качестве заместителя алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, аралкилоксигруппа, ацил, алкиламиногруппа, алкилтиогруппа, ациламиногруппа, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппа, ацилоксигруппа, алкилкарбамоил, нитрогруппа, галоген, аминогруппа, гидроксииминогруппа, гидроксигруппа или карбоксигруппа; или
R1 обозначает
- фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную углеродную С6-С20цепь; или
- фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную углеродную С1-С30цепь, где фенилалкил замещен
- прямой или разветвленной углеродной С6-С20цепью, необязательно замещенной галогеном,
- прямой или разветвленной углеродной С6-С20алкоксигруппой, необязательно замещенной галогеном,
- прямой или разветвленной С6-С20алкенилоксигруппой,
- фенилалкоксигруппой, галофенилалкоксигруппой, фенилалкоксиалкилом, феноксиалкоксигруппой или феноксиалкилом,
- циклоалкилалкилом, замещенным С6-С20алкилом,
- гетероарилалкилом, замещенным С6-С20алкилом,
- гетероциклическим С6-С20алкилом или
- гетероциклическим алкилом, замещенным С2-С20алкилом,
и где
алкильный радикал может иметь
- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, сульфинила, сульфонила или NR6, где R6 имеет указанные выше значения, и
- в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу, и R2, R3, R4 и R5, каждый независимо друг от друга, обозначает Н, C1-C4алкил или ацил
или его фармацевтически приемлемая соль;
- Соединения, описанные в ЕР 1002792 А1, например соединение формулы II
Figure 00000002
в которой m обозначает 1-9 и R'2, R'3, R'4 и R'5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, алкил или ацил,
или его фармацевтически приемлемая соль;
- Соединения, описанные в ЕР 0778263 А1, например соединение формулы III
Figure 00000003
в которой W обозначает Н; C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил; незамещенный или замещенный ОН-группой фенил; Р''4O(СН2)n; или C1-C6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C3-C8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН;
Х обозначает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, несущий количество р атомов углерода, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу с прямой цепью, несущую (р-1) атомов углерода, например замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6алкил, ОН, C1-C6алкоксигруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, оксогруппу, галоC1-C6алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6алкил, ОН, C1-C6алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоC1-C6алкил и галоген; Y обозначает Н, C1-C6алкил, ОН, C1-C6алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоC1-C6алкил или галоген, Z2 обозначает простую связь или алкилен с прямой цепью, несущей q атомов углерода,
р и q каждый независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 20 при условии, что 6≤p+q≤23, m' обозначает 1, 2 или 3, n обозначает 2 или 3, R''1, R''2, R''3 и R''4 каждый независимо друг от друга обозначает Н, C1-С4алкил или ацил,
или его фармацевтически приемлемую соль,
- Соединения, описанные в WO 02/18395, например соединение формулы IVa или IVb
Figure 00000004
или
Figure 00000005
в которой Ха обозначает О, S, NR1s или группу -(CH2)na-, где группа является незамещенной или замещена 1-4 атомами галогена; nа обозначает 1 или 2, R1s обозначает Н или C1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; R1a обозначает Н, ОН, C1-C4алкил или ОС1-С4алкил, где алкил незамещен или замещен 1-3 атомами галогена; R1b обозначает Н, ОН или C1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; R2a, каждый независимо друг от друга, выбирают из Н или C1-C4алкила, где алкил незамещен или замещен галогеном; R3a обозначает Н, ОН, галоген или ОC1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; и R3b обозначает Н, ОН, галоген, C1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен гидроксигруппой, или ОC1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; Ya обозначает -СН2-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S и R4a обозначает С4-С14алкил или С4-С14алкенил;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;
- Соединения, описанные в WO 02/076995, например соединение формулы V
Figure 00000006
в которой
mc обозначает 1,2 или 3;
Хc обозначает О или простую связь;
R1c обозначает Н; C1-C6алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, C3-C10циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; C2-С6алкенил; C2-C6алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН-группой;
R2c обозначает
Figure 00000007
где R5c обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R6c обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном;
R3c и R4c каждый независимо друг от друга обозначает Н, C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, и
Rc обозначает C13-C20алкил, который необязательно может нести в цепи атом кислорода и который необязательно может быть замещен нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой; или фрагмент формулы (а)
Figure 00000008
в которой R7c обозначает Н, C1-C4алкил или C1-C4алкоксигруппу и R8c обозначает замещенный C1-C20алканоил, фенил C1-C14алкил, где C1-C14алкил необязательно замещен галогеном, или ОН-группу, циклоалкил C1-C14алкоксигруппу или фенил
C1-C14алкоксигруппу, где циклоалкильное или фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, C1-C4алкилом и/или C1-C4алкоксигруппой, фенил C1-C4алкокси-C1-C4алкил, феноксиC1-C14алкоксигруппу или феноксиC1-C14алкил,
Rc обозначает также фрагмент формулы (а), в которой R8c обозначает C1-C14алкоксигруппу, когда R1c обозначает C1-C4алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил,
или соединение формулы VI
Figure 00000009
в которой
nх обозначает 2, 3 или 4,
R1x обозначает Н; C1-C6алкил, необязательно замещенный ОН-группой, ацилом, галогеном, циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; C2-C6алкенил; C2-C6алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН-группой,
R2x обозначает Н, C1-C4алкил или ацил,
R3x и R4x каждый независимо друг от друга обозначает Н, C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном или ацилом,
R5x обозначает Н, C1-C4алкил или C1-C4алкоксигруппу и
R6x обозначает C1-C20алканоил, замещенный циклоалкилом; циклоалкилC1-C14алкоксигруппу, в которой циклоалкильное кольцо необязательно замещено галогеном, C1-C4алкилом и/или C1-C14алкоксигруппой; фенилC1-C14алкоксигруппу, в которой фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, C1-C4алкилом и/или C1-C4алкоксигруппой,
R6x обозначает также C1-C14алкоксигруппу, когда R1x обозначает C2-C4алкил, замещенный ОН-группой, или пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, когда R1x обозначает C1-C4алкил, при условии, что R6x не обозначает фенилбутиленоксигруппу, когда либо R5x обозначает Н, либо R1x обозначает метил,
или его фармацевтически приемлемая соль;
- Соединения, описанные в WO 02/06268 A1, например соединение формулы VII
Figure 00000010
в которой R1d и R2d каждый независимо друг от друга обозначает Н или аминозащитную группу;
R3d обозначает водород, гидроксизащитную группу или фрагмент
формулы
Figure 00000011
R4d обозначает (низш.)алкил;
nd обозначает целое число от 1 до 6;
Xd обозначает этилен, винилен, этинилен, группу формулы - D-СН2- (где D обозначает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных ниже в группе а;
Yd обозначает простую связь, C1-C10алкилен, C1-C10алкилен, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из групп а и b, C1-C10алкилен, несущий О или S в середине или в конце углеродной цепи, или C1-C10алкилен, несущий О или S в середине или конце углеродной цепи, который имеет вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группах а) и б);
R5d обозначает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группах а) и б), арил, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группах а) и b), или гетероцикл, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группах а) и б);
R6d и R7d каждый независимо друг от друга обозначает Н или заместитель, выбранный из указанных в группе а);
R8d и R9d каждый независимо друг от друга обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном;
в группу а) входят галоген, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппа, (низш.)алкилтиогруппа, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидроксигруппа, алифатический (низш.)ацил, аминогруппа, моно(низш.)алкиламиногруппа, ди(низш.)алкиламиногруппа, алифатическая (низш.)ациламиногруппа, цианогруппа или нитрогруппа; и в группу б) входят циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно может нести вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группе а);
при условии, что когда R5d обозначает водород, то Yd обозначает либо простую связь, либо линейный C1-C10алкилен;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;
- Соединения, описанные в JP-14316985 (JP2002316985), например соединение формулы VIII
Figure 00000012
в которой R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, nе, Хе и Ye имеют значения, указанные в JP-14316985;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;
- Соединения, описанные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например соединения формулы IX
Figure 00000013
в которой Xf обозначает О или S, и R1f, R2f, R3f и nf имеют значения, указанные в WO 03/29184 и 03/29205, R4f и R5f каждый независимо друг от друга обозначает Н или фрагмент формулы
Figure 00000014
в которой R8f и R9f, каждый независимо друг от друга обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном; например 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол; или их фармацевтически приемлемые соли;
- Соединения, описанные в WO 03/062252 A1, например соединение формулы Х
Figure 00000015
в которой
Аr обозначает фенил или нафтил; mg и ng каждый независимо друг от друга обозначает 0 или 1; А выбирают из группы, включающей СООН, РО3Н2, РО2Н, SO3Н, РО(C1-C3алкил)ОН и 1H-тетразол-5-ил; R1g и R2g каждый независимо друг от друга, обозначает Н, галоген, ОН, СООН или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном; R3g обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном или ОН-группой; R4g каждый независимо друг от друга обозначает галоген или необязательно замещенный галогеном C1-C4алкил или C1-C3алкоксигруппу; и каждый Rg и М имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно в WO 03/062252 A1;
- Соединения, описанные в WO 03/062248 A2, например соединение формулы XI
Figure 00000016
в которой Ar обозначает фенил или нафтил; n обозначает 2, 3 или 4; А обозначает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО3Н2, РO2Н2, -SO3Н или PO(R5h)OH, где R5h выбирают из группы, включающей C1-C4алкил, гидроксиC1-C4алкил, фенил, -СО-C1-C3алкоксигруппу и -СН(ОН)фенил, где фенил или фенильный радикал необязательно замещены; R1h и R2h каждый независимо друг от друга обозначает H, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C1-C6алкил или фенил; R3h обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН; R4h каждый независимо друг от друга обозначает галоген, ОН, СООН, C1-C4алкил, S(O)0,1 или 2C1-C3алкил, C1-C3алкоксигруппу, C3-C6циклоалкоксигруппу, арил или аралкоксигруппу, где алкильные фрагменты необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогена; и каждый Rg и М имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно, в WO 03/062248 A2;
- Соединения, описанные в WO 04/026817, например соединение формулы XII
Figure 00000017
в которой R1j обозначает галоген, тригалометил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу,
C1-C4алкилтиогруппу, аралкил или необязательно замещенную феноксигруппу или аралкилоксигруппу, R2j обозначает Н, галоген, тригалометил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, аралкил или аралкилоксигруппу, R3j обозначает Н, галоген, трифторметил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, C1-C4алкилтиогруппу или бензилоксигруппу, R4j обозначает Н, C1-C4алкил, фенил, бензил, необязательно замещенный алифатическим (низш.)ацилом, имеющим от 1 до 5 атомов углерода, или необязательно замещенным бензоилом, R5j обозначает Н, моногалометил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, C1-C4алкилтиогруппу, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, C2-C4алкенил или C2-C4алкинил, R6j и R7j, каждый независимо друг от друга, обозначает Н или C1-C4алкил, Xj обозначает О, S, SO или
SO2 и nj, обозначает 1, 2, 3 или 4,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения агонист S1P-рецептора, применяемый в комбинации, предлагаемой в изобретении, может обладать также селективностью в отношении S1P1-рецептора, например представлять собой соединение, обладающее по меньшей мере 20-кратной селективностью, например 100, 500, 1000 или 2000-кратной селективностью в отношении S1P1-рецептора по сравнению с S1P3-рецептором, при оценке соотношения ЕС50 для S1P1-рецептора и
ЕС50 для S1P3-рецептора с использованием анализа связывания 35S-GTPγS, значение ЕС50 такого соединения, характеризующее связывание с S1P1-рецептором, составляет 100 нМ или менее, при оценке анализа связывания с помощью 35S-GTPγS. Репрезентативными агонистами S1P1-рецептора являются, например, соединения, указанные в WO 03/061567, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, например соединение формулы
или
Figure 00000018
Figure 00000019
Когда соединения формул I-XIV несут один или несколько асимметричных центров в молекуле, предлагаемой в настоящем изобретении, то под объем изобретения подпадают различные оптические изомеры, а также все рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Соединения III или IVb, в которых атом углерода, несущий аминогруппу, является асимметричным, предпочтительно находятся в R-конфигурации на этом атоме углерода.
Соединения формул I-XIV могут находиться в свободной форме или в форме соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-XIII являются соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или при необходимости соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с двухосновными кислотами, такими как лизин. Соединения и соли, входящие в комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении, могут находиться в форме гидрата и сольвата.
В каждом случае, когда даются ссылки на заявки на патент, подразумевается, что сущность изобретения, касающаяся соединений, включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Ацил может обозначать остаток Ry-CO-, где Ry обозначает C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, фенил или фенилC1-C4алкил. Если не указано иное, то алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут иметь прямую или разветвленную цепь.
Когда в соединениях формулы I углеродная цепь в качестве R1 является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. Когда в углеродной цепи находится необязательно замещенный фенилен, то углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Когда фениленовый фрагмент является замещенным, то предпочтительно он замещен галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, метоксигруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R1 обозначает C13-C20алкил, необязательно замещенный нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой, и более предпочтительно, в которых R1 обозначает фенилалкил, замещенный C6-C14алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, а алкильный фрагмент обозначает C1-C6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R1 обозначает фенилC1-C4алкил, в котором фенил замещен прямой или разветвленной, предпочтительно прямой, C6-C14алкильной цепью. С6-С14алкильная цепь может находиться в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.
Предпочтительно каждый R2-R5 обозначает Н.
Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Особенно предпочтительным агонистом формулы I S1P-рецептора является FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-оксилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (обозначено далее как Соединение А), например в форме гидрохлорида:
Figure 00000020
Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором каждый R'2-R'5 обозначает Н и m обозначает 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (обозначено далее как Соединение Б), например в форме гидрохлорида.
Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W обозначает СН3, каждый R''1-R''3 обозначает Н, Z2 обозначает этилен, Х обозначает гептилоксигруппу и Y обозначает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (обозначено далее как соединение В), например в форме гидрохлорида. Особенно предпочтительным является R-энатиомер.
Предпочтительным соединением формулы IVa является FТY720-фосфат (R2a обозначает Н, R3a обозначает ОН, Ха обозначает О, R1a и R1b обозначают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb является фосфат Соединения В (R2a обозначает Н, R3b обозначает ОН, Ха обозначает О, R1a и R1b обозначают ОН, Ya обозначает О и R4a обозначает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения Б.
Предпочтительным соединением формулы V является сложный моно[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый]эфир фосфорной кислоты.
Предпочтительным соединением формулы VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.
Предпочтительными соединениями формулы XII являются соединения, в которых
R1j обозначает CF3 или бензилоксигруппу и R6j обозначает Н.
С учетом обнаруженной активности соединения формул I-XIV, например, как описано в ЕР-А1-627406, можно применять, например, в качестве иммунодепрессантов, например, для лечения острого отторжения аллотрансплантата или аутоиммунных заболеваний.
Дегенеративные заболевания головного мозга становятся все более распространенными в популяции людей в развитых странах, и ими страдает все большее и большее количество престарелых людей. К настоящему времени неизвестны причины возникновения этих заболеваний. Неизвестно, почему у некоторых относительно молодых людей развивается деменция в возрасте 30 или 40 лет, а другие не страдают заболеванием в возрасте старше 70 или 80 лет. Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, характеризующееся как начало постепенно развивающейся деменции. Вслед за ухудшением памяти, способности здраво мыслить, внимания и способности решать задачи следует глобальная потеря когнитивных способностей. Таким образом, в медицине сохраняется необходимость в разработке агентов, обладающих эффективностью в отношении лечения таких заболеваний и нарушений, например, которые снижают или препятствуют прогрессивному развитию заболевания и/или облегчают симптомы, и/или улучшают качество жизни. При создании изобретения было установлено, что агонисты S1P-рецептора обладают важными свойствами, которые обусловливают их ценность при лечении прогрессирующей деменции и дегенерации головного мозга.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены:
1.1 Способ лечения деменции и дегенерации головного мозга у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят терапевтически эффективное количество агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), например соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
1.2 Способ лечения связанных с β-амилоидом воспалительных заболеваний или нарушений у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят терапевтически эффективное количество агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), например соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Примерами таких заболеваний и нарушений являются, например, болезнь Альцгеймера, амилоидоз, заболевания тельца Леви, деменция после множественного инфаркта, болезнь Пика или церебральный атеросклероз.
1.3 Способ снижения или ингибирования потери когнитивных способностей у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят терапевтически эффективное количество агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), например соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Агонист рецептора сфингозин-1-фосфатата (S1P), например соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для использования в фармацевтической композиции для применения в любом из способов, указанных выше в п.п.1.1-1.3.
3. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в любом из способов, указанных выше в п.п.1.1-1.3, которая содержит агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), например соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Предпочтительно прогрессирующая деменция и дегенерация головного мозга не представляют собой старческую деменцию
Возможность применения агонистов рецептора сфингозин-1-фосфатата (S1P), например соединения формулы I, для лечения указанных выше заболеваний можно продемонстрировать с помощью методов оценки на животных, а также в клинических условиях, например, с использованием описанных ниже методов.
A.1 Мононуклеарные клетки периферической крови получают из периферической венозной крови здоровых добровольцев (подвергнутой антиокоаглюционной обработке с помощью ЭДТК). После центрифугирования в градиенте плотности с помощью LymphoprepR мононуклеарные клетки периферической крови собирают и трижды промывают нормальным физиологическим раствором. Позитивную селекцию моноцитов осуществляют, добавляя коллоидные суперпарамагнитные гранулы типа MACS, конъюгированные с моноклональными антителами к человеческому CD14, к охлажденным свежеприготовленным препаратам мононуклеарных клеток периферической крови в MACS-буфере (ЗФР, дополненный 5 мМ ЭДТК и 0,5%-ным бычьим сывороточным альбумином) согласно инструкциям производителя. Клетки и микрогранулы инкубируют в течение 15 мин при 4-6°С. В промежуточный момент времени делительную колонку помещают в магнитное MACS-поле и промывают MACS-буфером при комнатной температуре. Клетки промывают MACS-буфером, ресуспендируют и вносят в верхнюю часть делительной колонки Элюент, содержащий СD14-клетки, отбрасывают и после удаления колонки из магнитного поля захваченные моноциты (CD14+) элюируют с помощью шестикратного избытка холодного MACS-буфера, центрифугируют и ресуспендируют в среде, содержащей 0,5% БСА. С помощью иммуноцитохимического анализа установлено, что чистота полученного продукта составляет примерно 98%.
Анализ хемотаксиса
Миграцию лейкоцитов оценивают с помощью модифицированной микрокамеры для оценки хемотаксиса, состоящей из 48 сплошных «слепых» лунок, снабженной нитроцеллюлозными фильтрами с размером пор 5 мкм для хемотаксиса моноцитов. В некоторых экспериментах клетки инкубируют в течение 20 мин с GFX [500 нМ], стауроспорином [10 нг/мл], тирфостином-23 [10 нг/мл], вортманнином [10 нМ], холерным токсином [1 нМ], DMS [от 20 пг/мл до 20 мкг/мл] или токсином коклюша [1 нМ]. Для определения способности Аβ оказывать воздействие на хемотаксис моноцитов к fMLP (N-формил-L-метионин-L-лейцил-L-фенилаланин), клетки с Аβ [от 1 аМ до 1 мкМ] инкубируют в течение 20 мин. После двукратной промывки 50 мкл клеточной суспензии [1×106 клеток/мл] помещают в верхний отдел камеры для оценки хемотаксиса и клеткам дают мигрировать в течение 90 мин к fMLP. После указанного периода миграции фильтры дегидратируют, фиксируют и окрашивают гематоксилином-эозином. Глубину миграции оценивают количественно с помощью микроскопа, определяя расстояние от поверхности фильтра до переднего фронта трех клеток. Данные выражают в виде «индекса хемотаксиса», который представляет собой отношение расстояния при направленной и ненаправленной миграции.
Полуколичественный метод ОТ-ПЦР
Общую РНК выделяют из 8×106 клеток экстракцией фенолом-хлороформом-изоамиловым спиртом (RNACleanTM; Hybaid-AGS, Ульм, Германия). Реакцию с участием обратной транскриптазы осуществляют с использованием 1 мкг РНК, применяя произвольные гексамеры обратной транскриптазы (фирма Gibco BRL, Life Technologies, Вена, Австрия). 10 мкл содержащей обратную транскриптазу реакционной смеси подвергают 35 циклам ПЦР в 50 мкл реакционной смеси, содержащей 1 пмоль смысловых и антисмысловых пар праймеров в термоячейке типа Perkin-Elmer: 95°C - 30 с (денатурация), 53°С - 60 с (отжиг), 72°С - 30 с (удлинение). Hot Start Taq-полимеразу получают от фирмы Qiagen Inc. (Валенсия, шт. Калифорния, США). Создают праймеры (фирма MWG Biotech, Эберсдорф, Германия) для амплификации состоящих примерно из 400 пар оснований кодирующих последовательностей рецепторов. Создают следующие праймеры: сфингозин-1-фосфтаный рецептор (S1PR) 1, смысловой: CTG TGA АСА ATG САС TGG, антимсысловой: ССТ ACG ТАС ТСА АСА TAG CC. S1PR 3, смысловой: АТС TGC AGC ТТС АТС GTC, антисмысловой: AGA TTG AGG CAG ТТС. S1PR 2 смысловой: АСС ACG САС AGC АСА ТАА TG, антисмысловой: ААА CAG CAA GTT ССА СТС GG. S1PR 4, смысловой: TGA АСА ТСА CGC TGA GTG, антисмысловой: АТС АТС AGC АСС GTC ТТС. S1PR 5, смысловой: GAA ATG CAG ССА AAG GTG, антисмысловой: ТТ АТС АСС САС AAG GTC CTT С. ПЦР-продукты подвергают анализу на агарозном геле.
Результаты
Индуцируемый Аβ и белком-предшественником Аβ хемотаксис
Для подтверждения того, что Aβ индуцирует хемотаксис моноцитов и оценки, обладает ли сопоставимой активностью белок-предшественник Aβ (Aβ-БП), моноцитам дают мигрировать по направлению к Aβ при использовании различных концентраций [от 10 нмолей/л до 1 мкмоля/л] или к Aβ-БП [от 10 нмолей/л до 1 мкмоль/л] в течение 90 мин. Направленную миграцию моноцитов оценивают с помощью модифицированной микрокамеры для оценки хемотаксиса, состоящей из 48 сплошных «слепых» лунок, снабженной нитроцеллюлозными фильтрами с размером пор 5 мкм для хемотаксиса моноцитов. Глубину миграции оценивают количественно с помощью микроскопа, оценивая расстояние от поверхности фильтра до переднего фронта трех клеток. Данные выражают в виде «индекса хемотаксиса», который представляет собой отношение расстояния при направленной и ненаправленной миграции. Среднее расстояние при ненаправленной миграции составило 57±4,5 мкм. Результаты подтверждают, что Aβ индуцирует хемотаксис человеческих моноцитов с максимумом ответа при 1 пмоль/л. Aβ-БП индуцирует хемотаксис в зависимости от концентрации, при этом максимум ответа также обнаружен при 1пМ.
Ингибирование нейропептидами индуцируемой Aβ и белком-предшественником Aβ миграции моноцитов
Для определения, могут ли аттрактивные для моноцитов нейропептиды влиять на индуцируемую Aβ- и Aβ-БП локомоцию моноцитов, клетки обрабатывают нейропептидами, например бомбесином, CGRP, SP, SN или VIP, и оценивают хемотаксис по направлению к Aβ и Aβ-БП согласно описанному выше методу. Все нейропептиды ингибируют хемотаксис в зависимости от концентрации.
Ингибиторы пути передачи сигнала фермента оказывают воздействие на индуцируемую Aβ миграцию
Моноциты инкубируют с несколькими блокаторами ферментов. Первоначально для блокады пути передачи сигнала ферментов применяют ингибитор GFX протеинкиназы С, ингибитор тирфостин тирозинкиназы и ингибитор WTN фосфолипазы-3; затем включение протеинов G оценивают с помощью РТХ, что, как известно, индуцирует Gi-протеины, и СТХ, что, как известно, индуцирует Gs-протеины. После промывки осуществляют эксперименты по хемотаксису по направлению к Aβ (1 пмоль/л) и Aβ-БП (1 пмоль/л). Данные выражают в виде «индекса хемотаксиса», который представляет собой отношение расстояния при направленной и произвольной миграции. Среднее расстояние при произвольной миграции составляет 54±3,2 мкм.
Таблица 1
  Индекс хемотаксиса
Обработка Аβ, среднее значение (+/-СКО) Аβ-БП, среднее значение (+/- СКО)
Среда 1,786 (0,078) 1,639 (0,076)
GFX (500 нмоль/л) 1,143 (0,08) 1,098 (0,10)
1 ВМХ(10 нг/мл) 1,234 (0,06) 1,208 (0,09)
Tyrphostin-23 (10 нг/мл) 1,435 (0,04) 1,398 (0,07)
WTN(10 нмоль/л) 1,023 (0,05) 1,115 (0,08)
СТХ (1 нмоль/л) 1,768(0,10) 1,790 (0,13)
РТХ (1 нмоль/л) 1,098(0,08) 1,123 (0,06)
N,N-диметилсфингозин ингибирует индуцируемую Аβ- и Аβ-БП миграцию моноцитов
Человеческие моноциты предварительно обрабатывают селективным
ингибитором сфингозинкиназы, DMS с использованием различных концентраций (например от 100 фмолей/л до 100 нмолей/л). В качестве контрольного аттрактанта применяют fMLP. Обработка DMS ингибирует индуцируемый Аβ- и Aβ-БП хемотаксис и не оказывает воздействия на индуцируемый fMLP хемотаксис.
Агонист S1P-рецептора деактивирует миграцию человеческих моноцитов по направлению к Аβ и хемокинам
Моноциты инкубируют с DMS, с Соединением А, или средой в течение 20 мин. После промывки осуществляют эксперименты по хемотаксису по направлению к Аβ [1 пмоль/л]. Данные выражают в виде «индекса хемотаксиса», который представляет собой отношение расстояния при направленной и произвольной миграции. Среднее расстояние при произвольной миграции составляет 56±5,6 мкм. DMS и агонист S1P-рецептора ингибируют миграцию клеток при их индивидуальном применении, однако совместная обработка обоими веществами восстанавливает хемотаксическое действие Аβ и Aβ-БП. Результаты, полученные при использовании соединения А, представлены ниже.
Таблица 2
  Хемотаксис
Обработка; Среднее значение (+/- СКО)
Среда 1,825 (0,14)
DMS (2 нг/мл) 1,423 (0,18)
Соединение А (2 нг/мл) 1,077 (0,18)
Экспрессия мРНК S1P-рецептора регулируется Aβ
После предварительной обработки различными концентрациями Соединения А [от 20 пг/мл до 20 мкг/мл] в течение 20 мин клетки промывают и оценивают хемотаксис по направлению к Aβ и Aβ-БП [1 рМ] с помощью описанного выше метода. Данные выражают в виде «индекса хемотаксиса», который представляет собой отношение расстояния при направленной и ненаправленной миграции. После периода инкубации осуществляют ОТ-ПЦР и равные количества кДНК подвергают электрофорезу на агарозном геле. Обнаружена индукция мРНК S1PR 2 и S1PR 5 в клетках, обработанных Aβ.
Б. Клинический опыт
Опыт проводят на группах, состоящих из 6-10 индивидуумов, у которых выявлена болезнь Альцгеймера от слабой до средней степени согласно параметрам, принятым в DSM-III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3-е изд.), из групп исключают индивидуумов с серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, гипотензией, серьезным эндокринным заболеванием, серьезной болезнью печени, почечной недостаточностью. Опыт начинают с получения ЭЭГ (электроэнцефалограмма) и проведения психометрического теста в момент времени 0. Затем индивидуумам вводят плацебо или указанное ниже тестируемое лекарственно средство и повторяют ЭЭГ и психометрические тесты через 60, 120 и 180 мин после обработки. Психометрические тесты включают:
(I) избирательный тест на вспоминание / Buschke: "Selective Reminding for Analysis of Memory and Learning", J. Verbal Learning and Verbal Behaviour 12, 1973, сс.543-550;
(II) оценка созидательной способности (Muratomo и др., «Effect of Physiostigmin on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer's disease». Arch. Neurol. 36, 1973, сс.501-503; и
(III) запоминание геометрических фигур (измененный тест на визуальное запоминание Бентона).
В процессе опыта индивидуумам вводят либо плацебо, либо агонист S1P-рецептора, например соединение А, в дозах примерно от 0,25 до примерно 10 мг, которые вводят в виде разовой дозы или в виде 2 или 3 разделенных доз.
Получают также следующие дополнительные данные.
Гематология: R.B.C. (эритроциты), НВ (гемоглобин), НСТ (гематокрит), W.B.C (лейкоциты), определение лейкоцитарной формулы, скорость осаждения, уровень глюкозы в крови.
Моча: альбумин, глюкоза.
Сыворотка: щелочная фосфатаза, АЛТ (аланинаминтрансфераза), ACT (аспартатаминотрансфераза), S-GT (сывороточная глутаминилтранспептидаза), S-билирубин, S-T4, S-T3 (сывороточные гормоны щитовидной железы Т4 и Т3), S-TSH (сывороточный тиреотропный гормон), креатинин.
У индивидуумов, которым вводили агонист S1P-рецептора, например, Соединение А, в указанных выше дозах, по результатам ЭЭГ и по результатам психометрических тестов обнаружено улучшение состояния по сравнению с индивидуумами, которым вводили плацебо.
Суточные дозы, которые следует применять при воплощении на практике способа, предлагаемого в настоящем изобретении, должны варьироваться в зависимости, например, от применяемого соединения, хозяина, пути введения и серьезности состояния, подлежащего лечению. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 100 мг в виде разовой дозы или разделенных доз. Приемлемые суточные дозы для пациентов составляют, например, от 0,1 до 50 мг. Агонист S1P-рецептора можно вводить любым общепринятым путем, в частности энтерально, например орально, например в форме таблеток, капсул, растворов для питья, назально, легочно (путем ингаляции) или парентерально, например в форме инъецируемых растворов или суспензий. Приемлемые стандартные дозы для орального введения содержат примерно от 0,1 до 30 мг, как правило от 0,25 до 30 мг агониста S1P-рецептора, например соединения А, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Агонист S1P-рецептора можно применять с помощью любого общепринятого пути, в частности энтерально, например орально, например в форме растворов для питья, таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъецируемых растворов или суспензий, или местно. Фармацевтические композиции, содержащие агонист S1P-рецептора, например соединение формулы I, можно приготавливать обычным методом, например описанным в ЕР-А1-627406 или ЕР-А1-1002792.
Агонисты S1P-рецептора можно применять в виде единственного действующего вещества или в сочетании с другими лекарственными средствами, которые могут облегчать или лечить дегенеративные заболевания головного мозга или прогрессирующую деменцию, например в сочетании с агонистом АМРА-рецептора, ноотропическим агентом, болеутоляющим средством или противовоспалительным агентом.
В контексте настоящего описания понятие «агонист АМРА-рецептора» включает (но не ограничиваясь ими) хиноксалиндионаминоалкилфосфонат, например, описанный в WO 98/17672, или другие соединения, такие как EGIS 8332 (7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбонитрил), GYKI 47261 (4-(7-хлор-2-метил-4Н-3,10,10а-триазабензо[f]азулен-9-ил)фениламин), ирампанел (BIIR 561; N,N-диметил-2-[2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси]этанамин), KRP 199 (7-[4-[[[[(4-карбоксифенил)амино]карбонил]окси]метил]-1Н-имидазол-1-ил]-3,4-дигидро-3-оксо-6-(трифторметил)-2-хиноксалинкарбоновая кислота), NS 1209 (однонатриевая соль 2-[[[5-[4-[(диметиламино)сульфонил]фенил]-1,2,6,7,8,9-гексагидро-8-метил-2-оксо-3Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-3-илиден]амино]окси]-4-гидроксимасляной кислоты, например полученная согласно методу, описанному в WO 98/14447), топирамат (ТОРАМАХ, 2,3:4,5-бис-O-(1-метилэтилиден)-бета-D-фруктопиранозосульфамат, полученный, например, с помощью метода, описанного в US 535475) и талампанел (LY-300164, (R)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин, полученный, например, согласно методу, описанному в ЕР 492485), YM90K (6-имидазол-1-ил-7-нитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион), S-34730 (7-хлор-6-сульфамоил-2-(1Н)-хинолинон-3-фосфоновая кислота), зонампанел (YM-872; (7-имидазол-1-ил-6-нитро-2,3-диоксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил)уксусная кислота), GYKI-52466 (4-(8-метил-9Н-1,3-диокса-6,7-диазациклогепта[f]инден-5-ил)фениламин), ZK-200775 (MPQX, (7-морфолин-4-ил-2,3-диоксо-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-илметил)фосфоновая кислота), СР-465022 (3-(2-хлорфенил)-2-[2-(6-диэтиламинометилпиридин-2-ил)винил]-6-фтор-3Н-хиназолин-4-он), SYM-2189 (пропиламид 4-(4-аминофенил)-6-метокси-1-метил-1Н-фталазин-2-карбоновой кислоты), SYM-2206 (пропиламид 8-(4-аминофенил)-5-метил-5Н-[1,3]диoкcoлo[4,5-g]фтaлaзин-6-кapбoнoвoй кислоты), RPR-117824 ((4-оксо-2-фосфоно-5,10-дигидро-4Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)уксусная кислота), LY-293558 (6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота).
В контексте настоящего описания понятие «ноотропические агенты» включает (но не ограничиваясь ими) экстракты ноотропических растений (тропических растений, выросших в ноосфере), антагонисты кальция, ингибиторы холинэстераз, дигидроэрготоксин, ницерголин, пирацетам, пуриновые производные, пиритинол, винкамин и винпоцетин. Понятие «экстракты ноотропических растений» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь ими) экстракты листьев гинкго. Понятие «антагонисты кальция» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь ими) циннаризин и нимодипин. Понятие «ингибиторы холинэстераз» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь ими) гидрохлорид донепезила, ривастигмин и гидробромид галантамина. Понятие «пуриновые производные» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь им) пентифиллин. Понятие «болеутоляющее средство» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь им) ибупрофен. Приемлемыми противовоспалительным агентами являются, например, НСПВС, например напроксен.
Экстракты листьев гинкго можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Ginkodilat™ согласно информации на листовке-вкладыше в упаковке. Циннаризин можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Cinnarizin forte-ratiopharm™. Нимодипин можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Nimotop™. Гидрохлорид донепезила можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Aricept™. Ривастигмин можно получать согласно методу, описанному в US 5602176. Его можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Exelon™. Гидробромид галантамина можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Reminyl™. Дигидроэрготоксин можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Hydergin™. Ницерголин можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Sermion™. Пирацетам можно вводить, например, в форме, в поступающей в продажу, например, под товарным знаком Cerebroforte™. Пентифиллин можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Cosaldon™. Пиритинол можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Encephabol™. Винпоцетин можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Cavinton™.
Данные о структуре упомянутых действующих веществ, указанных в настоящем описании под кодовыми номерами, родовыми названиями или товарными знаками, можно почерпнуть из современного издания стандартного руководства «The Merck Index» или баз данных, например Patents International (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки. Специалист в данной области легко может идентифицировать действующие вещества и на основе указанных ссылок может также их получить.
Если агонисты S1P-рецептора вводят в сочетании с другими лекарственными средствами, то дозы вводимого совместно соединения, естественно, должны зависеть от типа совместно применяемого лекарственного средства, специфичности применяемого лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению, и т.д. Понятие «совместное введение» или «комбинированное введение» или аналогичное понятие, применяемое в контексте настоящего описания, означает введение выбранных терапевтических агентов конкретному пациенту, и подразумевается, что оно включает режимы лечения, при которых агенты необязательно вводят с помощью одного и того же пути введения или в одно и то же время.
Согласно вышеизложенному дополнительными объектами настоящего изобретения являются также:
5. Фармацевтическая комбинация, содержащая а) первый агент, представляющий собой агонист S1P-рецептора, например соединение формулы I, например Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, и б) коагент, например второе указанное выше лекарственное средство.
6. Указанный выше способ, заключающийся в том, что совместно вводят, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективное количество агониста S1P-рецептора, например соединения формулы I, например Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, и б) коагента, например второго указанного выше лекарственного средства.
Агонисты S1P-рецептора хорошо переносятся в дозах, рекомендованных к применению согласно настоящему изобретению. Например, характеризующее острое действие значение LD50 Соединения А>10 мг/кг р.о. при оценке на крысах и обезьянах.

Claims (7)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которую можно применять для лечения прогрессирующей деменции или дегенерации головного мозга.
2. Фармацевтическая композиция по п.1 для лечения амилоидоза.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 для лечения болезни Альцгеймера.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 для лечения заболеваний телец Леви, деменции после множественного инфаркта, болезни Пика или церебрального атеросклероза.
5. Способ лечения прогрессирующей деменции или дегенерации головного мозга у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят терапевтически эффективное количество 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ по п.5 для лечения болезни Альцгеймера.
7. Способ по п.5 для лечения заболеваний телец Леви, деменции после множественного инфаркта, болезни Пика или церебрального атеросклероза.
RU2006125744/15A 2003-12-19 2004-12-17 Применение агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга RU2379030C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0329498.0A GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2003-12-19 Organic compounds
GB0329498.0 2003-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006125744A RU2006125744A (ru) 2008-01-27
RU2379030C2 true RU2379030C2 (ru) 2010-01-20

Family

ID=30776138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006125744/15A RU2379030C2 (ru) 2003-12-19 2004-12-17 Применение агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга

Country Status (18)

Country Link
US (4) US20080139662A1 (ru)
EP (2) EP2213285B1 (ru)
JP (2) JP2007514698A (ru)
KR (2) KR101232934B1 (ru)
CN (2) CN101791406B (ru)
AT (1) ATE474569T1 (ru)
AU (1) AU2004298760B2 (ru)
BR (1) BRPI0417203A (ru)
CA (2) CA2545503C (ru)
DE (1) DE602004028286D1 (ru)
ES (2) ES2444717T3 (ru)
GB (1) GB0329498D0 (ru)
HK (1) HK1097458A1 (ru)
MX (1) MXPA06006924A (ru)
PL (1) PL1713459T3 (ru)
PT (1) PT1713459E (ru)
RU (1) RU2379030C2 (ru)
WO (1) WO2005058295A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2482842C1 (ru) * 2012-04-26 2013-05-27 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
WO2013078385A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-30 Lpath, Inc. Methods of increasing neuronal differentiation using antibodies to lysophosphatidic acid

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1905434A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-02 Novartis AG Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use
EP3103448B1 (en) * 2006-09-26 2019-07-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
KR20180023049A (ko) 2008-07-23 2018-03-06 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
EP2342205B1 (en) 2008-08-27 2016-04-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP2177521A1 (en) 2008-10-14 2010-04-21 Almirall, S.A. New 2-Amidothiadiazole Derivatives
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
AR077969A1 (es) 2009-08-31 2011-10-05 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de (tio)morfolina comomoduladores de s1p
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EP2343287A1 (en) 2009-12-10 2011-07-13 Almirall, S.A. New 2-aminothiadiazole derivatives
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
MX358451B (es) 2010-03-01 2018-08-20 Janssen Biotech Inc Métodos para purificar células derivadas de células madre pluripotenciales.
SG10201501575VA (en) 2010-03-03 2015-04-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
EP2366702A1 (en) 2010-03-18 2011-09-21 Almirall, S.A. New oxadiazole derivatives
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
TW201206893A (en) 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
TWI522361B (zh) 2010-07-09 2016-02-21 艾伯維公司 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物
MX2014007744A (es) 2011-12-22 2015-01-12 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionicas humanas en celulas individuales positivas de insulina hormonal.
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
WO2014105543A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Janssen Biotech, Inc. Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
BR112015015714A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Janssen Biotech Inc suspensão e aglomeração de células pluripotentes humanas para diferenciação em célu-las endócrinas pancreáticas
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
JP6895378B2 (ja) 2015-01-06 2021-06-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態の処置方法
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
WO2018151834A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
KR20210074291A (ko) 2018-09-06 2021-06-21 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물
US20220296620A1 (en) * 2019-08-07 2022-09-22 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Agent for preventing or treating mild cognitive impairment
WO2021087299A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 E-Scape Bio, Inc. Solid forms of an s1p-receptor modulator

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3154742B2 (ja) * 1991-04-30 2001-04-09 日本石油化学株式会社 哺乳類の動脈硬化症治療剤
JP2579602B2 (ja) 1992-10-21 1997-02-05 吉富製薬株式会社 ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物および免疫抑制剤
ATE211726T1 (de) 1994-08-22 2002-01-15 Welfide Corp Benzolderivate und deren medizinische verwendung
HUP9801155A3 (en) * 1995-02-15 1999-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Use of vinpocetine derivatives for inhibiting production or secretion of amyloid beta protein
DE19513630A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-10 Schering Ag Neue Verwendung von AMPA-Agonisten
RU2156127C2 (ru) * 1995-12-28 2000-09-20 Еситоми Фармасьютикал Индустриз, Лтд. Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний
US6255347B1 (en) * 1996-06-21 2001-07-03 Advanced Research And Technology Institute Methods and compositions comprising R-ibuprofen
ITMI962356A1 (it) * 1996-11-13 1998-05-13 Uni Degli Studi Di Brescia D I Uso di composti derivati da molecole ad attivita' antinfiammatoria di tipo non steroideo per la prevenzione e il trattamento di
CA2282378C (en) * 1997-02-27 2008-12-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition
IL155066A (en) 1997-04-04 2004-06-20 Mitsubishi Pharma Corp History 2 - Amino - 2 - (2 - Ethyl (converted)) Propane - 1, 3 - Diol Efficacy in the preparation of 2 - Aminopropene - 1, 3 - Diol
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
DE69941359D1 (de) * 1999-02-26 2009-10-15 Maas Biolab Llc Cerebrospinal und vaskulär wirksame pharmazeutische zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung
US6420369B1 (en) * 1999-05-24 2002-07-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia
CA2310990A1 (en) * 2000-04-03 2000-10-09 Michael Pontecorvo A use of galantamine for the treatment of alzheimer's disease; targeting the underlying cause of the disease
CN1267429C (zh) 2000-07-13 2006-08-02 三共株式会社 氨基醇衍生物
JP2004507552A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 免疫調節剤としてのリン酸誘導体
US20030013692A1 (en) * 2001-01-19 2003-01-16 Gullans Steven R. Methods of treating neurological disorders
ATE314383T1 (de) * 2001-03-26 2006-01-15 Novartis Pharma Gmbh 2-amino-propanol derivate
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
EP1414423A1 (de) * 2001-07-31 2004-05-06 Lothar Saiger Mittel zur behandlung von depressionen enthaltend ein lokalanästhetikum
US6960692B2 (en) 2001-09-27 2005-11-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
WO2003029184A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'ether de diaryle, son sel d'addition et son immunosuppresseur
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
TWI252111B (en) * 2001-12-14 2006-04-01 Solvay Pharm Gmbh Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
CA2472715A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
AU2003233119A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-11 Neuronova Ab Modulation of neural stem cells with s1p or lpa receptor agonists
GB0217152D0 (en) * 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
JP4166218B2 (ja) * 2002-09-13 2008-10-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アミノ−プロパノール誘導体
US6776328B2 (en) 2002-09-17 2004-08-17 The Boeing Company Radiation assisted friction welding
KR20050054958A (ko) * 2002-09-24 2005-06-10 노파르티스 아게 탈수초성 장애의 치료에 있어서의 스핑고신-1-포스페이트수용체 아고니스트
ATE547395T1 (de) * 2003-04-30 2012-03-15 Novartis Pharma Gmbh Aminopropanol-derivate als modulatoren des sphingosin-1-phosphat-rezeptors
EP1643983B1 (en) * 2003-06-24 2010-05-05 The University of Connecticut Methods of inhibiting vascular permeability and apoptosis
WO2005025553A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Neuronova Ab Treatment of disorders of nervous systemsystem with fty720
WO2005041899A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Грэхам-Смит Д.Г. и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. - M.: Медицина 2000, с.25, 136-137. *
ПСИХИАТРИЯ / Под ред. Р.Шейдера М. Практика 1998 с.50-51. реферат базы данных PubMed Gomez-Tottosa E. et al. Cerebrospinal fluid markers in dementia with lewy bodies compared with Alzheimer disease. Arch Neurol. 2003 Sep; 60(9):1218-22[online]PMID: 12975286 [найдено 18.11.2008]. Fujino M. et al. Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis in Lewis rats by FTY720 treatment. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Apr; 305(1):70-7. [Найдено из базы данных PubMed on line] PMID: 12649354 [найдено 18.11.2008]. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013078385A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-30 Lpath, Inc. Methods of increasing neuronal differentiation using antibodies to lysophosphatidic acid
RU2482842C1 (ru) * 2012-04-26 2013-05-27 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060103354A (ko) 2006-09-28
JP2011148830A (ja) 2011-08-04
WO2005058295A3 (en) 2005-11-24
GB0329498D0 (en) 2004-01-28
AU2004298760A1 (en) 2005-06-30
KR20120099499A (ko) 2012-09-10
PT1713459E (pt) 2010-09-06
US20130281541A1 (en) 2013-10-24
EP2213285A3 (en) 2010-10-20
US20110124739A1 (en) 2011-05-26
US20080139662A1 (en) 2008-06-12
KR101232934B1 (ko) 2013-02-13
US8519006B2 (en) 2013-08-27
JP2007514698A (ja) 2007-06-07
BRPI0417203A (pt) 2007-02-06
CN101791406B (zh) 2013-08-14
EP2213285B1 (en) 2013-11-06
US20140162964A1 (en) 2014-06-12
AU2004298760B2 (en) 2009-05-21
EP2213285A2 (en) 2010-08-04
CA2792467A1 (en) 2005-06-30
JP5469122B2 (ja) 2014-04-09
ES2348569T3 (es) 2010-12-09
CA2545503A1 (en) 2005-06-30
CN1893934B (zh) 2010-05-26
EP1713459A2 (en) 2006-10-25
KR101342244B1 (ko) 2013-12-16
RU2006125744A (ru) 2008-01-27
PL1713459T3 (pl) 2010-12-31
CN101791406A (zh) 2010-08-04
ATE474569T1 (de) 2010-08-15
CA2545503C (en) 2013-08-20
DE602004028286D1 (de) 2010-09-02
ES2444717T3 (es) 2014-02-26
MXPA06006924A (es) 2006-08-23
HK1097458A1 (en) 2007-06-29
CN1893934A (zh) 2007-01-10
EP1713459B1 (en) 2010-07-21
WO2005058295A2 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2379030C2 (ru) Применение агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга
RU2478384C2 (ru) Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p
JP5491475B2 (ja) ムスカリン性受容体ｍ１拮抗剤を使用する精神状態の処置
US20110021507A1 (en) Inhibiting antipsychotic-induced weight gain

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161218