PT1713459E

PT1713459E - Utilização de agonistas do receptor da esfingosina-1- fosfato (s1p) para o tratamento de doenças degenerativas do cérebro

Info

Publication number: PT1713459E
Application number: PT04804037T
Authority: PT
Inventors: Volker Brinkmann; Nicole Kaneider; Christian J Wiedermann
Original assignee: Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2010-09-06
Also published as: KR20060103354A; RU2379030C2; JP2011148830A; WO2005058295A3; GB0329498D0; AU2004298760A1; KR20120099499A; US20130281541A1; EP2213285A3; US20110124739A1; US20080139662A1; KR101232934B1; US8519006B2; JP2007514698A; BRPI0417203A; CN101791406B; EP2213285B1; US20140162964A1; AU2004298760B2; EP2213285A2

Description

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DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE AGONISTAS DO RECEPTOR DA ESFINGOSINA-1-FOSFATO (S1P) PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DEGENERATIVAS DO CÉREBRO" A presente invenção refere-se a uma nova utilização para um agonista FTY720 do receptor da esfingosina-l-fosfato (S1P) para o tratamento de demência progressiva ou de doenças degenerativas do cérebro, seleccionadas do grupo que consiste na doença de Pick ou aterosclerose cerebral.

Os agonistas do receptor S1P são compostos que sinalizam como agonistas num ou mais receptores esfingo-sina-l-fosfato, por exemplo, S1P1 a S1P8. A ligação do agonista a um receptor S1P pode, por exemplo, resultar na dissociação de proteínas-G heterotriméricas em Ga-GTP e GPy-GTP, e/ou na fosforilação aumentada do receptor ocupado pelo agonista e activação de cinases/vias de sinalização a jusante, ou à internalização/dessensibilização dos receptores como resultado de super-agonismo e consequentemente um antagonismo da sinalização de receptor pelo ligando natural S1P. A afinidade de ligação dos agonistas do receptor S1P aos receptores S1P individuais humanos pode ser determinada no teste seguinte: 2 ΡΕ1713459

As actividades do agonista do receptor S1P dos compostos são testadas nos receptores S1P humanos SlPi, SIP3, SIP2, SIP4 e SIP5. A activação funcional do receptor é aferida através da quantificação da ligação induzida pelo composto GTP [y-35S] à proteina membranar preparada a partir de células CHO ou RH7777 transfectadas que expressam de forma estável o receptor SlP humano apropriado. A tecnologia de teste utilizada é SPA (teste baseado em proximidade de cintilação). Resumidamente, diluem-se em série compostos dissolvidos em DMSO e adiciona-se ao receptor SlP imobilizado em esferas-SPA (Amersham-Pharmacia) que expressa a proteina membranar (10-20 pg/poço) na presença de 50 mM de Hepes, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, 10 μΜ de GDP, 0,1% de BSA isenta de lipidos e 0,2 nM de GTP [γ—35S] (1220 Ci/mmol). Após incubação em microplacas de 96 poços à temperatura ambiente durante 120 min, separa-se o GTP [γ-35S] que não se ligou através de um passo de centrifugação. A luminescência de esferas SPA provocada pelo GTP [γ—35S] ligado à membrana é quantificada com um leitor de placas TOPcount (Packard). Calculam-se EC50S utilizando um programa informático convencional de ajuste de curvas. Neste teste, os agonistas do receptor SlP têm preferentemente uma afinidade de ligação ao receptor SlP < 50 nM. A internalização e dessensibilização de receptores SlP é determinada utilizando, por exemplo, células de ovários de hamster Chinês (CHO) transfectadas com um receptor SlP humano com uma cauda myc. A internalização do 3 ΡΕ1713459 receptor como um resultado do estímulo por agonistas é determinada por análise FACS utilizando anticorpos com marcação fluorescente anti-myc.

Os agonistas dos receptores S1P são, por exemplo, compostos que além das suas propriedades de ligação têm também propriedades aceleradoras do "homing" de linfócitos, por exemplo, compostos que provocam uma linfopenia resultante de uma redistribuição, preferencialmente reversível, de linfócitos da circulação para um tecido linfático secundário, sem causar uma imunossupressão generalizada. São sequestradas células virgens; células T CD4 e CD8 e células B do sangue são estimuladas a migrar para os nódulos linfáticos (LN) e para as placas de Peyer (PP). A propriedade de "homing" dos linfócitos pode ser medida através do seguinte teste de Depleção Linfocitária do Sangue:

Um agonista do receptor S1P ou o veículo são administrados oralmente a ratos por gavagem. Obtém-se sangue da cauda para monitorização hematológica ao dia -1 para fornecer os valores individuais de linha de base, e a 2, 6, 24, 48 e 72 horas após aplicação. Neste teste, o agonista do receptor S1P diminui os linfócitos do sangue periférico, por exemplo em 50%, quando administrado a uma dose de por exemplo < 20 mg/kg. Agonistas do receptor S1P preferidos são ainda compostos que além das suas propriedades de ligação a S1P internalizam/dessensibilizam os 4 ΡΕ1713459 receptores S1P, antagonizando assim processos inflamatórios causados por lisofosfolipidos, incluindo, por exemplo, esfingosina 1-fosfato (S1P) , esfingofosforilcolina (SPC), ácido lisofosfatidico (LPA), e outros, em células de vasculatura, por exemplo células endoteliais. A capacidade de internalização/dessensibilização de compostos será determinada utilizando células CHO transfectadas com um receptor SlP humano com uma cauda myc.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como hidroclo-reto, hidrobrometo e sulfato, sais com ácidos orgânicos, tais como sais acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e bezenossulfonato, ou, quando apropriado, sais com metais tais como sódio, potássio, cálcio e aluminio, sais com aminas, tais como trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos, tais como a lisina. Os compostos e sais da combinação da presente invenção incluem as formas hidrato e solvato. 0 agonista do receptor SlP utilizado na presente invenção é FTY720, ou seja, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)-etil]propano-1,3-diol em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável (aqui de seguida referido como Composto A) , por exemplo, o hidrocloreto, tal como ilustrado :

5 ΡΕ1713459

As doenças degenerativas do cérebro estão a tornar-se cada vez mais comuns nos países desenvolvidos à medida que a população inclui cada vez mais pessoas mais idosas. Não existe nenhuma causa conhecida para as doenças. Não se sabe o porquê de algumas pessoas apresentarem tão cedo quanto aos 30 ou 40 anos de idade demência enquanto que outras não a apresentam até ao final do 70 ou 80. A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa progressiva do cérebro que se caracteriza pelo despoletar insidioso da demência. Limitações na memória, julgamento, alcance de atenção, e de competências na resolução de problemas seguem-se por uma perda global das capacidades cognitivas. Subsiste uma necessidade médica para agentes que sejam eficazes para o tratamento de tais doenças e distúrbios, por exemplo, para a redução ou prevenção da progressão das doenças e/ou o alívio dos sintomas e/ou a melhoria da qualidade de vida. WO03/094965 menciona a utilização de agonistas SP1, tais como péptidos, pequenas moléculas, anticorpos ou "affibodies", para a redução dos sintomas de distúrbios neurológicos tais como distúrbios neurodegenerativos, incluindo por exemplo a doença de Alzheimer, a demência multi-enfarte e a demência de corpos de Lewy. US6004565A descreve compostos com propriedades imunossupressoras aceleradas de "homing" de linfócitos, tais como compostos 2-aminopropano-l,3-diol e em particular 6 ΡΕ1713459 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, e menciona a utilização de tais compostos para a prevenção e o tratamento de uma longa lista de doenças, incluindo a amiloi-dose. EP0812588A menciona a preparação externa para administração tópica contendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)-etil]propano-1,3-diol como ingrediente activo. EPO 8 125 8 8A descreve que este composto pode ser utilizado na prevenção e tratamento de uma longa lista de doenças, incluindo a amiloidose.

Descobriu-se agora que os agonistas do receptor S1P têm propriedades interessantes que os tornam úteis para o tratamento de demência progressiva e degeneração do cérebro.

De acordo com as descobertas particulares da presente invenção, proporciona-se: 1. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor da esfingosina-l-fosfato (S1P) seleccionado de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença de Pick ou da aterosclerose cerebral. 2. Um agonista do receptor da esfingosina-1-fosfato (S1P) , seleccionado do composto A ou um seu sal 7 ΡΕ1713459 farmaceuticamente aceitável para utilização na preparação de uma composição farmacêutica para utilização tal como definido no ponto 1 acima. 3. Uma composição farmacêutica para utilização tal como definido sob o ponto 1 acima compreendendo um agonista do receptor da esfingosina-l-fosfato (S1P) selec-cionado do composto A ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou mais seus diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A utilidade dos agonistas do receptor da esfingosina-l-fosfato (S1P), por exemplo o composto A, para o tratamento de doenças tais como aqui acima especificado, pode ser demonstrada em métodos de testes com animais assim como na clínica, por exemplo de acordo com os métodos aqui de seguida descritos. A.l Preparam-se células mononucleares do sangue periférico a partir de sangue venoso de voluntários saudáveis (anticoagulado com EDTA). Após centrifugação com gradiente de densidade LymphoprepR, as células mononucleares do sangue periférico são recolhidas e lavadas três vezes com solução salina normal. A selecção positiva de monócitos é realizada através da adição de microesferas superparamagnéticas coloidais MACS conjugadas com anticorpos monoclonais anti-CD14 humano a preparações refrigeradas, preparadas de fresco de células mononucleares de sangue periférico em tampão MACS (PBS com EDTA a 5 mM e 0,5% 8 ΡΕ1713459 de albumina de soro bovino) de acordo com as instruções do fabricante. As células e as microesferas são incubadas durante 15 min a 4-6°C. Entretanto, a coluna de separação é posicionada no campo magnético do MACS e lavada com tampão MACS à temperatura ambiente. As células são lavadas com tampão MACS, ressuspendidas, e carregadas no topo da coluna de separação. 0 eluente contendo células CD14 é removido e após remoção da coluna do iman, eluem-se os monócitos retidos (CD14*) com seis vezes a quantidade de tampão MACS frio, centrifuga-se, e ressuspende-se em meio contendo 0,5% de BSA. Por imunocitoquimica, as preparações conduzem a uma pureza de aproximadamente 98%.

Teste de quimiotaxia A migração dos leucócitos é medida utilizando uma câmara de microquimiotaxia de 48 poços tapados modificada equipada com filtros de nitrocelulose com um tamanho de poro de 5 pm para a quimiotaxia de monócitos. Nalgumas experiências, as células são incubadas durante 20 min com GFX [500 nM], estaurosporina [10 ng/mL], tirfostina-23 [10 ng/mL] , wortmanina [10 nM] , toxina da cólera [1 nM] , DMS [20 pg/mL a 20 pg/mL] ou toxina pertussis [1 nM] . Para a determinação da potência de Αβ'ε em afectar a quimiotaxia dos monócitos em direcção a fMLP, incubam-se células com Αβ [1 aM a 1 pM] durante 20 min. Após se lavar duas vezes, coloca-se 50 pL de suspensão celular [lxlO6 células/mL] no compartimento superior da câmara de quimiotaxia e deixa-se as células migrar durante 90 min em direcção a fMPL. Após 9 ΡΕ1713459 estes períodos de migração, os filtros são desidratados, fixados e corados com hematoxilina-eosina. A profundidade de migração é quantificada por microscopia, sendo medida a distância da superfície do filtro à frente das três células em medição. Os dados são expressos como "índice de quimiotaxia", que é a razão entre a distância de migração dirigida e não dirigida. RT-PCR semi-quantitativo

Isola-se ARN total a partir de 8xl06 células através de extracção com fenol-clorofórmio-álcool isoamí-lico (RNAClean™; HybaidAGS, Ulm, Alemanha). A reacção de transcriptase reversa é levada a cabo em 1 pg de ARN utilizando hexâmeros de transcriptase reversa aleatórios (Gibco BRL, Life Technologies, Viena, Áustria). 10 pL da

mistura reaccional da transcriptase reversa são então submetidos a 35 ciclos de PCR numa mistura reaccional de 50 pL contendo 1 pmol de pares de iniciadores no sentido directo e no sentido inverso num termociclador Perkin-Elmer: 95°C - 30 s (desnaturação), 53°C - 60 s (emparelha-mento), 72°C - 30 s (extensão). A polimerase Hot Start Taq é da Quiagen Inc. (Valência, CA, EUA) . Os iniciadores (MWG Biotech, Ebersdorf, Alemanha) são desenhados para amplificar sequências que codificam para os receptores com cerca de 400 pb. Os iniciadores são desenhados como se segue: Receptor da esfingosina-l-fosfato (SI PR) 1 sentido directo: CTG TGA ACA ATG CAC TGG, sentido inverso: CCT ACG TAC TCA ACA TAG CC. SIPR 3 sentido directo: ATC TGC AGC TTC 10 ΡΕ1713459 ATC GTC, sentido inverso: AGA TTG AGG CAG TTC. SI PR 2 sentido directo: ACC ACG CAC AGC ACA TAA TG, sentido inverso: AAA CAG CAA GTT CCA CTC GG. SI PR 4 sentido directo: TGA ACA TCA CGC TGA GTG, sentido inverso: ATC ATC AGC ACC GTC TTC. S1PR 5 sentido directo: GAA ATG CAG CCA AAG GTG, sentido inverso: TT ATC ACC CAC AAG GTC CTT C. Os produtos de PCR são submetidos a análise por gel de agarose.

RESULTADOS

Quimiotaxia induzida por Αβ e proteína precursora Αβ

De modo a confirmar que Αβ induz a quimiotaxia de monócitos e para investigar se a proteína precursora Αβ (Αβ-ΡΡ) é capaz de actuar de um modo similar, deixa-se os monócitos migrar em direcção a diferentes concentrações de Αβ [10 nmol/L a 1 pmol/L] ou Αβ-ΡΡ [10 nmol/L a 1 pmol/L] durante 90 min. A migração dirigida de monócitos é medida utilizando uma câmara de microquimiotaxia de 48 poços tapados modificada equipada com filtros de nitrocelulose com um tamanho de poro de 5 pm para a quimiotaxia de monócitos. A profundidade de migração é quantificada por microscopia, sendo medida a distância da superfície do filtro à frente das três células. Os dados são expressos como "índice de quimiotaxia", que é a razão entre a distância de migração dirigida e não dirigida. A distância média de migração não dirigida foi de 57 ± 4,5 pm. Os resultados confirmam que Αβ induz a quimiotaxia em monócitos humanos com uma resposta máxima a 1 pmol/L. Αβ-ΡΡ 11 ΡΕ1713459 induz a quimiotaxia de um modo dependente da concentração, com a resposta máxima também a 1 pM.

Inibição da migração de monócitos induzida por Αβ e proteina precursora Αβ por neuropéptidos

Para delinear se neuropéptidos que atraem monócitos influenciam a locomoção de monócitos induzida por Αβ e Αβ-ΡΡ, as células são expostas a neuropéptidos, por exemplo bombesina, CGRP, SP, SN ou VIP e testa-se a quimiotaxia relativamente a Αβ e Αβ-ΡΡ tal como descrito acima. Todos os neuropéptidos inibem a quimiotaxia de uma forma dependente da concentração.

Inibidores de enzimas de sinalização afectam a migração induzida por Αβ

Incubam-se monócitos com vários bloqueadores enzimáticos. 0 inibidor GFX da proteina cinase C, o inibidor tirfostina-23 da tirosina cinase, e o inibidor WTN da fosfolipase-3 são primeiramente utilizados para bloquear enzimas de sinalização; o envolvimento de proteínas G é então testado com PTX que se sabe induzir as proteínas Gi, e CTX que induz as proteínas Gs. Após lavagem, realizam-se experiências de quimiotaxia relativamente a Αβ (1 pmol/L) e Αβ-ΡΡ (1 pmol/L). Os dados são expressos na forma de índice de quimiotaxia, que é a razão entre a migração dirigida e aleatória. A distância média de migração aleatória é 54 ± 3,2 pm. ΡΕ1713459 12

Tabela 1 índice de Quimiotaxia Tratamento Αβ Média (+/- EPM) Αβ-ΡΡ Média (+/- EPM) Meio 1,786 (0,078) 1, 639 (0,076) GFX (500 nmol/L) 1,143 (0,08) 1,098 (0,10) IBMX (10 ng/mL) 1,234 (0,06) 1,208 (0,09) Tirfostina-23 (10 ng/mL) 1,435 (0,04) 1,398 (0,07) WTN (10 nmol/L) 1,023 (0,05) 1,115 (0,08) CTX (1 nmol/L) 1,768 (0,10) 1,790 (0,13) PTX (1 nmol/L) 1,098 (0,08) 1,123 (0,06) A N,N-dimetilesfingosina inibe a migração de monócitos induzida por Αβ e Αβ-ΡΡ

Monócitos humanos são pré-tratados com o inibidor selectivo de esfingosina cinase, DMS, a concentrações diferentes (por exemplo 100 fmol/L a 100 nmol/L). Utiliza-se fMLP como um atractor de controlo. O tratamento com DMS inibe a quimiotaxia induzida por Αβ e Αβ-ΡΡ, enquanto que a quimiotaxia induzida por fMLP não é afectada. O agonista do receptor S1P desactiva a migração de monócitos humanos relativamente a Αβ e guimiocinas

Incubam-se monócitos com DMS, Composto A ou meio durante 20 min. Após lavagem, realizam-se experiências de 13 ΡΕ1713459 quimiotaxia em relação a Αβ [1 pmol/L] . Os dados são expressos na forma do índice de quimiotaxia, o qual é a razão entre a migração dirigida e aleatória. A distância média da migração aleatória é 56 ± 5,6 μιη. DMS e um agonista do receptor S1P isoladamente inibem a migração das células, enquanto que o co-tratamento com ambos restaura o efeito de quimiotáctico de Αβ e Αβ-ΡΡ. Os resultados com o Composto A foram como se segue.

Tabela 2

Quimiotaxia Tratamento Média (+/- EPM) Meio 1,825 (0,14) DNS (2 ng/mL) 1,423 (0, 98) Composto A (2 ng/mL) 1,077 (0,18) A expressão do mARN do receptor S1P é regulada por Αβ

Após um pré-tratamento com Composto A a várias concentrações [20 pg/mL a 20 pg/mL] durante 20 min, as células são lavadas e testa-se a quimiotaxia relativamente a Αβ e Αβ-ΡΡ [1 pM] tal como descrito acima. Os dados são expressos na forma do índice de quimiotaxia que é a razão entre a migração dirigida e não dirigida das células. Após o período de incubação, realiza-se RT-PCR e sujeitam-se quantidades iguais de cADN a electroforese em gel de agarose. É observada a indução de SI PR 2 e SI PR 5 mARN em células tratadas por Αβ. 14 ΡΕ1713459

As doses diárias necessárias para a utilização prática desta invenção quando se utiliza o agonista do receptor S1P vão variar dependendo, por exemplo, do composto utilizado, do hospedeiro, do modo de administração e da gravidade do estado a ser tratado. Uma gama de dosagem diária preferida é de cerca de 0,1 a 100 mg na forma de uma dose única ou em doses divididas. Doses diárias adequadas para pacientes estão na ordem de desde por exemplo 0,1 a 50 mg p.o. O agonista do receptor S1P pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular por via entérica, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, soluções bebíveis, por via nasal, pulmonar (por inalação) ou parenteral, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis. As formas de dose única adequadas para administração oral compreendem desde cerca de 0,1 a 30 mg, geralmente 0,25 a 30 mg de agonista do receptor S1P seleccionado do Composto A, em conjunto com um ou mais seus diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. O agonista do receptor S1P pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular por via entérica, por exemplo, oralmente, por exemplo na forma de soluções bebiveis, comprimidos ou cápsulas ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis, ou por via tópica. Composições farmacêuticas compreendendo um agonista do receptor SP1 seleccionados do Composto A podem ser fabricadas de um modo convencional, 15 ΡΕ1713459 por exemplo tal como descrito em EP-A1-627,406 ou em EP-A-1,002,792.

Os agonistas do receptor S1P podem ser administrados como o único ingrediente ou em conjunto com outros fármacos úteis para o alivio ou o tratamento de doenças degenerativas do cérebro ou demência progressiva, por exemplo, um agonista do receptor AMPA, um agente nootró-pico, um analgésico ou um agente anti-inflamatório. O termo "antagonista do receptor AMPA" tal como agui utilizado inclui um aminoalguilfosfonato guinoxalina-diona, por exemplo, tal como apresentado em WO 98/17672, ou a outros compostos como EGIS 8332 (7-aceti)-5-(4-amino-fenil)-8,9-di-hidro-8-metil-7H-l,3-dioxolo[4,5—h] [2,3]ben-zodiazepina-8-carbonitrilo) , GYKI 47261 4-(7-cloro-2-metil-4H-3,10,1Oa-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-fenilamina) , iram-panel (BIIR 561; N,N-dimetil-2-[2-(3-fenil-l, 2,4-oxadiazo(-5-il)fenoxi]etanamina), KRP 199 (ácido 7-[4-[ [ [ [ (4-carboxi-fenil)-amino]carbonil]oxi]metil]-lH-imidazol-l-il]-3,4-di-hidro-3-oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalinacarboxilico), NS 1209 (sal monossódico do ácido 2-[[[5-[4-[(dimetilami-no)-sulfonil]fenil]-1,2,6,7,8,9-hexa-hidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilideno]amino]oxi]-4-hidro-xibutanóico, por exemplo, preparado tal como descrito em WO 98/14447), topiramato (TOPAMAX, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-beta-D-fructopiranose, preparação, por exemplo, tal como descrito em US 535475) e talampanel (LY-300164, (R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-di-hidro-8-metil- 16 ΡΕ1713459 7Η-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzo-diazepina, preparação, por exemplo, tal como descrito em EP492485), YM90K (6-imidazol-l-il-7-nitro-l,4-di-hidro-quinoxalina-2,3-diona) , S-34730 (ácido 7-cloro-6-sulfamoil-2-(1H)-quinolinona-3-fosfónico) , Zonampanel (YM-872; (ácido 7-imidazol-l-il-6-nitro-2,3-diaxo-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-l-il)-acético) , GYKI-52466 (4-(8-metil-9H-l,3-dioxa-6,7-diaza-ciclo-hepta[f]inden-5-il)-fenilamina), ZK-200775 (MPQX, (ácido 7-morfolin-4-il- 2,3-dioxo-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-l-ilmetil)-fosfónico), CP-465022 (3-(2-clorofenil)-2-[2-(6- dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quina-zolin-4-ona), SYM-2189 (propilamida do ácido 4-(4-amino- fenil)-6-metoxi-l-metil-lH-ftalazina-2-carboxilico) , SYM-2206 (propilamida do ácido 8-(4-amino-fenil)-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]ftalazina-6-carboxílico, RPR-117824 ((4-oxo-2-fosfono-5,10-di-hidro-4H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2— e]pirazin-9-il)-acético) , LY-293558 (ácido 6-[2-(lH-tetra- zol-5-il)-etil]-deca-hidro-isoquinolina-3-carboxílico). O termo "nootrópicos" tal como aqui utilizado, inclui extractos de plantas nootrópicos, antagonistas do cálcio, inibidores da colinaesterase, di-hidroergotoxina, nicergolina, piracetame, derivados da purina, piritinol, vincamina e vinpocetina. O termo "extractos de plantas nootrópicos" tal como aqui utilizado inclui extractos das folhas de Ginkgo. O termo "antagonistas do cálcio" tal como aqui utilizado inclui cinarizina e nimodipina. O termo "inibidores da colinaesterase" tal como aqui utilizado inclui hidrocloreto de donepezil, e hidrobrometo de 17 ΡΕ1713459 galantamina e rivastigmina. 0 termo "derivados da purina" tal como aqui utilizado inclui pentifilina. Um analgésico tal como aqui utilizado inclui o ibuprofeno. 0 agente anti-inflamatório adequado é por exemplo um AINEs, por exemplo naproxeno.

Extractos de folhas de Ginkgo podem ser administrados, por exemplo, na forma tal como são comercializados, por exemplo sob a marca comercial Ginkodilat™ de acordo com a informação fornecida na bula da embalagem. A cinarizina pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca comercial Cinna-rizin forte-ratioparm™. A nimodipina pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca comercial Nimotop™. 0 hidrocloreto de donepezil pode ser administrado, por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca comercial Ari-cept™. A rivastigmina pode ser preparada tal como apresentado em US 5,602,176. Pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca comercial Exelon™. O hidrobrometo de galantamina pode ser administrado, por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca comercial Reminyl™. A di-hidroergotoxina pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca comercial Hydergin™. A nicergolina pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca comercial Sermion™. O piracetam pode ser administrado, por exemplo na forma como é comercializado, por 18 ΡΕ1713459 exemplo sob a marca comercial Cerebroforte™. A pentifilina pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca comercial Cosaldon™. 0 piritinol pode ser administrado, por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca comercial Ence-phabol™. A vinpocetina pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca comercial Cavinton™. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de código, designações genéricas ou comerciais aqui mencionados podem ser obtidas da edição corrente do compêndio de referência "The Merck índex" ou de bases de dados, por exemplo Patents International (por exemplo IMS World Publications). Qualquer perito na técnica está totalmente capacitado para identificar os ingredientes activos e, com base nestas referências, igualmente capacitado a fabricar.

Quando os agonistas dos receptores S1P são administrados em conjunto com outros fármacos, as doses do composto co-administrado irão naturalmente variar dependendo do tipo de co-fármaco utilizado, do tipo especifico de fármaco utilizado, da condição a ser tratada, e assim sucessivamente. Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou semelhantes tal como aqui utilizados pretendem abranger a administração de agentes terapêuticos seleccionados a um único paciente, e pretende-se que incluam regimes de tratamento nos quais os agentes 19 ΡΕ1713459 não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.

De acordo com o referido anteriormente, também se apresenta 5. Uma combinação farmacêutica compreendendo a) um primeiro agente que é um agonista do receptor SlP seleccionado do Composto A, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e b) um co-agente, por exemplo, um segundo fármaco tal como definido acima. 6. Uma utilização tal como definida acima compreendendo a co-administração, por exemplo em simultâneo ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor SlP, seleccionado do Composto A, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substância farmacêutica, por exemplo como indicado acima.

Os agonistas do receptor SlP são bem tolerados em doses necessárias para utilização de acordo com a presente invenção. Por exemplo, o Composto A tem um LD50 agudo> 10 mg/kg p.o. em ratos e macacos.

Lisboa, 31 de Agosto de 2010

Claims

ΡΕ1713459 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)-etil]propano-1,3-diol em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença de Pick ou aterosclerose cerebral.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se utiliza o sal hidrocloreto do 2-amino-2[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol. Lisboa, 31 de Agosto de 2010