ES2365639T3 - Ectoína para el tratamiento de fugas vasculares. - Google Patents
Ectoína para el tratamiento de fugas vasculares. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2365639T3 ES2365639T3 ES07846967T ES07846967T ES2365639T3 ES 2365639 T3 ES2365639 T3 ES 2365639T3 ES 07846967 T ES07846967 T ES 07846967T ES 07846967 T ES07846967 T ES 07846967T ES 2365639 T3 ES2365639 T3 ES 2365639T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- agent
- use according
- treatment
- vls
- vascular
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims description 23
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical compound CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims description 16
- WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N Ectoine Natural products CC1=NCCC(C(O)=O)N1 WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- KIIBBJKLKFTNQO-WHFBIAKZSA-N 5-hydroxyectoine Chemical compound CC1=N[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)CN1 KIIBBJKLKFTNQO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000034248 vanishing lung syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 11
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 8
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 4
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 4
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 4
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940058307 antinematodal tetrahydropyrimidine derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BLCZASRHXNXCGE-BYPYZUCNSA-N (6s)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-6-carboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCNC=N1 BLCZASRHXNXCGE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017612 Acute Hemorrhagic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000028130 Arbovirus fever Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 description 1
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000015220 Febrile disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 206010018092 Generalised oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940127176 Ki-4.dgA Drugs 0.000 description 1
- 208000030156 Marburg disease Diseases 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033650 Pancreatitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029464 Pulmonary infiltrates Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000032464 Retinoic acid syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 description 1
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007898 magnetic cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Agente para su uso para el tratamiento profiláctico o terapéutico de fugas vasculares, caracterizado porque contiene ectoína y/o hidroxiectoína y/o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas como único principio activo/únicos principios activos.
Description
La invención se refiere a ectoínas para el tratamiento profiláctico o terapéutico de trastornos de la función endotelial, concretamente fugas vasculares.
Compuestos químicos orgánicos de bajo peso molecular aislados a partir de organismos extremófilos tienen una influencia extraordinaria sobre la estabilidad térmica, química y física de compuestos orgánicos complejos y estructuras celulares complejas. Tales compuestos orgánicos se denominan osmolitos o solutos compatibles y se han introducido entretanto en numerosas preparaciones cosméticas.
A los solutos compatibles pertenecen azúcares, compuestos de azufre, polioles, aminoácidos y derivados de aminoácidos, así como derivados de tetrahidropirimidina, tales como ectoína e hidroxiectoína. Se sintetizan a partir de microorganismos extremófilos en condiciones de estrés y sirven para la estabilidad de las estructuras celulares de estos microorganismos en condiciones térmicas, químicas y físicas extremas. Un ejemplo de ello son los microorganismos halófilos, que deben adaptarse al contenido en sal variable en el entorno salino y sobrevivir en el mismo.
Ejemplos de solutos compatibles que pueden utilizarse en la práctica son, por ejemplo, ectoína e hidroxiectoína.
El documento EP-A-0 553 884 describe derivados de tetrahidropirimidina purificados y composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados. Son adecuados para proteger al ADN frente a daños por principios activos que se unen al ADN, carcinógenos, mutágenos y radiación.
Además, de la ectoína y sus derivados se conoce el efecto estabilizador sobre estructuras de proteínas y ácidos nucleicos, que puede llevar a la estabilización de material biológico y preparaciones farmacológicas.
Según el documento WO-00/076528, la ectoína e hidroxiectoína son adecuadas para aumentar la eficacia de los principios activos que contienen proteínas. En este sentido los principios activos que contienen proteínas son anticuerpos e inmunotoxinas. Se menciona la inmunotoxina anti-CD30 Ki-4.dgA.
Según el documento WO 00/076528 la sustancia que contiene proteínas es el verdadero principio activo. Se recurre a ectoínas o solutos compatibles únicamente para aumentar la efectividad, es decir como adyuvantes puros. En este sentido, el uso ha de entenderse también para la reducción de actividades citotóxicas, en particular del síndrome de fuga vascular (VLS, vascular leak syndrome). En el caso del síndrome de fuga vascular, una lesión en células endoteliales conduce, entre otras cosas, a una pérdida de albúmina en el espacio intracelular, lo que conduce a una acumulación creciente de fluido intrasticial y a la formación sobre todo de edemas, hipotensión y taquicardias.
El síndrome de fuga vascular aparece con frecuencia en relación con la liberación de inmunotoxinas en condiciones de estrés, por ejemplo en el caso de choque septicémico y septicemia graves, pero también en relación con la conexión de lactantes y niños pequeños a máquinas de corazón-pulmón artificial, en el caso de quemaduras y del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, systemic inflammatory response syndrome).
La interleucina-2 es una citocina importante que se utiliza terapéuticamente por ejemplo en determinadas formas de cáncer. No obstante, la utilización de este medicamento altamente eficaz está fuertemente limitada debido a los efectos secundarios tóxicos que aparecen. En este caso ha de mencionarse el síndrome de fuga vascular, que también aparece en caso de otras inmunotoxinas. Como desencadenante del síndrome de fuga vascular actúa por ejemplo también el fuerte tóxico vegetal ricina.
El síndrome de fuga vascular, con frecuencia designado también como capillary leak syndrome o síndrome de fuga capilar, puede aparecer también en el caso de procedimientos quirúrgicos graves, por ejemplo tras trasplantes de médula ósea, operaciones de derivación cardiopulmonar y linfohistiocitosis hemofagocítica. Edemas pulmonares, tales como los que aparecen por ejemplo en el caso de lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS, acute respiratory distress syndrome), pueden ir acompañados asimismo de una fuga vascular masiva.
Síntomas individuales típicos del VLS son por ejemplo hiperbaria, hipoalbuminemia, edema pulmonar, edema generalizado así como la verdadera fuga vascular. Síntomas similares se presentan en el caso de choque septicémico, SIRS, fiebres hemorrágicas, por ejemplo la fiebre del Dengue, fiebre por virus ARBO, en el caso de infecciones por virus del ébola y de Marburgo así como también otras enfermedades febriles tropicales.
Causas del SIRS pueden ser heridas, quemaduras, hemorragias graves, isquemia, anafilaxis o también una pancreatitis hemorrágica necrosante. A este respecto, además de una fuga vascular aparecen temperaturas corporales fuertemente reducidas o elevadas, frecuencia cardiaca elevada, taquipnea, dado el caso con una anoxia y un recuento leucocitario reducido o elevado. Se trata de un cuadro clínico que se asemeja a una septicemia, sin que pueda detectarse una infección.
En el caso de todos los síntomas y evoluciones de la enfermedad descritos se trata de una alteración de la barrera de células endoteliales, que separa entre sí los correspondientes compartimentos del organismo. Si esta barrera se altera por una noxa exógena o endógena, pueden escapar fluido y biomoléculas del sistema vascular hacia el tejido circundante, se llega a los síntomas descritos y los cuadros clínicos resultantes.
Los mecanismos que conducen al aumento de permeabilidad de las células endoteliales, dependen de un mediador. De este modo, por ejemplo, el aumento de la permeabilidad de células endoteliales relacionadas con II-2 se debe a la inducción de la apoptosis de las células endoteliales. El lipopolisacárido (LPS), un componentes de la membrana externa de bacterias Gram negativas, media el aumento de permeabilidad de células endoteliales mediante la modulación de proteínas asociadas a uniones tight/gap, pero también mediante la inducción de una apoptosis de células endoteliales. Por el contrario, la histamina, un mediador muy temprano de la inflamación sistémica, está relacionado con un aumento de la permeabilidad de células endoteliales principalmente mediante la modulación de proteínas de uniones tight/gap.
En particular, la hidroxiectoína estabiliza la barrera endotelial mediante la estabilización de los componentes de membrana. Mediante la “exclusión preferencial” se expulsa hidroxiectoína de la envuelta de hidratos de los distintos componentes de membrana y conduce por consiguiente a una compactación de las proteínas y otros componentes de membrana (lípidos, etc.). Éstos son ahora escasamente alcanzables para las noxas (nivel de receptor, por ejemplo receptor de II-2) y las rutas de señalización secundarias se activan menos intensamente, puede evitarse una inducción de la apoptosis.
Esta compactación estabiliza también los componentes de membrana (complejos de proteína) que forman las uniones tight (la unión entre las células endoteliales). Éstos pueden verse menos influidos por la histamina o LPS que aparece en el sistema vascular, con lo cual se mantiene más fuertemente la unión entre las células. Por consiguiente, en caso de carga de LPS/histamina también se estabilizan la barrera de células endoteliales.
De manera correspondiente, las ectoínas son adecuadas tanto para la protección frente a, como para el tratamiento de una vasculitis y en particular de alteraciones de la función endotelial o disfunciones endoteliales, denominadas la mayoría de las veces en lo sucesivo fuga vascular o VLS. Además se obtiene también una eficacia en el caso de una alteración funcional de la acción de barrera de las células epiteliales.
Se encontró que la ectoínas, concretamente la propia ectoína y la hidroxiectoína, como únicos principios activos pueden contrarrestar las fugas vasculares. Estas sustancias son adecuadas también para la profilaxis y el tratamiento del VLS.
De manera correspondiente, la invención se refiere a un agente para la profilaxis y la inhibición o el tratamiento de fugas vasculares. En el mismo se utilizan ectoínas en particular como únicos principios activos.
Ectoínas en el sentido de la invención son ácidos (4S)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La tetrahidropirimidina puede estar sustituida en la posición 5 con un grupo hidroxilo, en particular con un grupo (5S)-hidroxilo. Todas las formas de fugas vasculares se entienden tal como se han expuesto anteriormente en relación con las enfermedades y las manifestaciones clínicas descritas en detalle. Se entiende que en las manifestaciones clínicas no tiene que presentarse el cuadro clínico completo; también puede recurrirse al agente según la invención para la profilaxis o el tratamiento de síntomas individuales, que están relacionados con trastornos de la función endotelial.
Ectoínas reivindicadas son la propia ectoína, ácido (4S)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico, y la hidroxiectoína, ácido (4S,5S)-5-hidroxi-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico.
Según la invención pueden utilizarse varias ectoínas. En el agente según la invención la ectoína puede combinarse, naturalmente, con adyuvantes y excipientes habituales. Puede presentarse como comprimido, cápsula o como disolución para administración oral o parenteral, preferiblemente en forma de una disolución acuosa para inyección. Puede administrarse en dosis de desde 10 hasta 10000 mg, preferiblemente de 20 a 1000 mg y en particular de 50 a 500 mg.
Las ectoínas que se utilizan según la invención, ectoína e hidroxiectoína, pueden combinarse entre sí.
El agente según la invención afecta a cualquier forma del síndrome de fuga vascular en cuyas circunstancias siempre se desencadena. Afecta en particular a las formas de fugas vasculares desencadenadas por toxinas y medicamentos, por ejemplo las formas desencadenadas por la administración de interleucina-2. En cambio, las ectoínas son también adecuadas para contrarrestar el efecto de tóxicos vegetales, tales como ricina, siempre que éstos desencadenen el VLS. Un campo de aplicación adicional es la profilaxis postoperatoria para la prevención de un síndrome de fuga vascular, por ejemplo en el caso de las indicaciones indicadas al principio, y la profilaxis y el tratamiento del VLS en particular en lactantes y niños pequeños que se tratan con máquinas de corazón-pulmón artificial, así como en caso de hipoxia.
Las ectoínas en el sentido de la invención pueden utilizarse en el caso del síndrome del ácido retinoico. En el caso del tratamiento de leucemia promielocítica aguda con ácido retinoico todo trans (terapia ATRA) se producen efectos secundarios en parte muy graves, que manifiestan una serie de síntomas tales como fiebre, aumento de peso, infiltrados pulmonares intersticiales (VLS), derrame pleural y pericárdico, hipertensión arterial episódica e insuficiencia renal aguda, véase R.S. Larson y M.S. Talman, Best Pract. Res. Clin. Haematol. septiembre de 2003; 16(3):453-61.
Un campo de aplicación adicional es el síndrome de fuga capilar en el caso de la terapia con acitretina de psoriasis o en el caso de la aparición del síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) en la psoriasis. El tratamiento de la psoriasis con ácido retinoico puede en raros casos desencadenar el VLS con consecuencias potencialmente mortales, véase M.H. Vermeer y S. Pavel, J Am. Acad. Dermatol.20 de octubre de 2006.
Como complicación en el caso de psoriasis pustulosa y eritrodérmica, ocasionalmente se produce síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), que puede atribuirse al síndrome de fuga capilar en el pulmón, J.S. Sadeh et al., Arch. Dermatol. junio de 1997, 133(6): 747-50.
Se supone que el efecto protector de las ectoínas se desarrolla a través de una estabilización de las células endoteliales, es decir los principios activos contrarrestan una vasculitis relacionada con la enfermedad o el tratamiento. Existen indicaciones de que las ectoínas actúan sobre las membranas celulares y ejercen un efecto positivo sobre manifestaciones inflamatorias.
Los efectos de las ectoínas alegados en el presente documento se explican en detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ensayos In vitro para la inhibición del VLS inducido por interleucina-2
Se sometió a ensayo la inhibición del VLS provocado por II-2 mediante ectoína e hidroxiectoína en un sistema in vitro con células endoteliales humanas (células HUVEC). Para ello se determinaron las concentraciones de Proleukin® (empresa Chiron), que conducen a la contracción de las células HUVEC. La contracción de las células HUVEC sirve como indicio del desencadenamiento del VLS, véase Baluna et al., PNAS 3957-3962, marzo de 1999. Este fenotipo observable en el microscopio óptico se basa, al igual que el VLS, en la unión de proteínas de membrana, las integrinas.
Se incubaron las células con Proleukin solo o en combinación con ectoína e hidroxiectoína. Como controles para la especificidad de los solutos compatibles se utilizaron adicionalmente trehalosa y glucosa.
Tras de 4 a 6 días se determinó mediante el microscopio el porcentaje de células normales y contraídas de un campo visual. Los resultados se resumen en la figura 1.
La figura 1 muestra la inhibición en porcentaje del VLS por medio de células HUVEC tras la administración de Proleukin 2 mM solo o en combinación con hidroxiectoína 20 mM (OH-Ect.), ectoína (Ect.), trehalosa (treha) y glucosa (gluc).
Tanto la hidroxiectoína como la ectoína pueden reducir claramente el fenotipo de VLS. Asimismo se muestra un efecto protector, que no está totalmente claro, con glucosa, pero no con trehalosa.
Efectos de la hidroxiectoína sobre la síntesis de interferón-γ inducida por Proleukin de linfocitos humanos.
La interleucina-2, II-2, conduce al igual que Proleukin a una activación de células inmunoefectoras, que puede medirse, entre otras cosas, en un aumento de secreción de interferón-γ de las células NK y linfocitos T.
Para ello se aislaron células NK y células T de un donante sano por medio de la técnica MACS (magnetic cell sorting, Milteniy). La detección de las células, que expresan los marcadores de superficie CE 56, NKG2D y CD 3, tuvo lugar en análisis de FACS.
Se incubaron las células sin aditivos adicionales, con 250 U de Proleukin o con 250 U de Proleukin en combinación con hidroxiectoína 20 mM durante 48 horas. A continuación se determinó la concentración de interferón Y en el sobrenadante de las células por medio de ELISA (determinaciones por triplicado de dos experimentos independientes). Los resultados muestran que la hidroxiectoína no inhibe la inducción de la síntesis de interferón-γ, al contrario, se muestran valores ligeramente elevados (véase la figura 2).
Los datos in vitro muestran que los solutos compatibles sometidos a prueba provocan una disminución del fenotipo de VLS inducido por Proleukin de las células HUVEC, no estado esto relacionado con una disminución de la actividad en relación con la inducción de interferón de células efectoras humanas primarias.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Agente para su uso para el tratamiento profiláctico o terapéutico de fugas vasculares, caracterizado porque contiene ectoína y/o hidroxiectoína y/o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas como único principio activo/únicos principios activos.
-
- 2.
- Agente para su uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de una vasculitis y en particular VLS, SIRS, ARDS (síndrome de fuga vascular, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de dificultad respiratoria aguda).
-
- 3.
- Agente para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, para la profilaxis o el tratamiento de formas de fugas vasculares desencadenadas por toxinas o medicamentos.
-
- 4.
- Agente para su uso según la reivindicación 3, para la inhibición del VLS inducido por interleucina-2.
-
- 5.
- Agente para su uso según la reivindicación 1 ó 2, para el tratamiento del VLS desencadenado por fiebres hemorrágicas.
-
- 6.
- Agente para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, para la administración oral o parenteral a un paciente.
-
- 7.
- Agente para su uso según la reivindicación 6, en forma de una disolución acuosa para inyección.
-
- 8.
- Agente para su uso según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque contiene ectoína y/o hidroxiectoína y/o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas en una cantidad de desde 10 hasta 10000 mg, preferiblemente de 20 a 1000 mg y de manera especialmente preferible de 50 a 500 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006056766 | 2006-12-01 | ||
| DE102006056766A DE102006056766A1 (de) | 2006-12-01 | 2006-12-01 | Verwendung von kompatiblen Soluten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2365639T3 true ES2365639T3 (es) | 2011-10-07 |
Family
ID=39338880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07846967T Active ES2365639T3 (es) | 2006-12-01 | 2007-12-03 | Ectoína para el tratamiento de fugas vasculares. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100048900A1 (es) |
| EP (1) | EP2101778B1 (es) |
| AT (1) | ATE505191T1 (es) |
| CA (1) | CA2671169A1 (es) |
| DE (2) | DE102006056766A1 (es) |
| ES (1) | ES2365639T3 (es) |
| WO (1) | WO2008064916A2 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007040615A1 (de) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Bitop Ag | Osmolyte zur Behandlung von allergisch oder viral bedingten Atemwegserkrankungen |
| US20160106747A1 (en) * | 2008-01-30 | 2016-04-21 | Bitop Ag | Treating postoperative mechanical stress with an ectoine |
| DE102008039231A1 (de) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Bitop Ag | Verwendung von Glucosylglycerol |
| CN102210685B (zh) * | 2011-04-29 | 2013-01-30 | 济南环肽医药科技有限公司 | 四氢嘧啶及其衍生物在制备预防和治疗化疗药物引发的口腔粘膜炎药物中的应用 |
| DE102011113059A1 (de) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Bitop Ag | Therapeutische Anwendungen von Ectoin |
| DE102012005177A1 (de) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Bitop Ag | Organlagerlösung |
| DE102012013482A1 (de) | 2012-07-09 | 2014-01-09 | Bitop Ag | Zusammensetzung zur Förderung der Wiederherstellung von verletztem Körpergewebe |
| US9902767B2 (en) | 2013-07-29 | 2018-02-27 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method of blocking vascular leakage using an anti-ANG2 antibody |
| KR102196450B1 (ko) | 2013-09-17 | 2020-12-30 | 삼성전자주식회사 | Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제 |
| DE202014011522U1 (de) | 2014-05-22 | 2021-11-05 | bitop Aktiengesellschaft (bitop AG) | Zusammensetzung zur Behandlung des Auges |
| DE102014007423A1 (de) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Bitop Ag | Zusammensetzung zur Behandlung des Auges |
| WO2016089558A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Accessory device for eus-fna needle for guidewire passage |
| DE102015121050A1 (de) * | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Bitop Ag | Kompatibles Solut oder Solutgemisch zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Krankheiten mit Barrieredefekten in Epithelgeweben |
| DE102016104470A1 (de) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | Bitop Ag | Zusammensetzung zur Förderung der Aktivität von Sirtuinen |
| DE102016111882A1 (de) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Bitop Ag | Zusammensetzung zur Bekämpfung von gastroösophagealen Refluxerkrankungen |
| DE102016125414A1 (de) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Bitop Ag | Zusammensetzung enthaltend N-Acetyldiaminobuttersäure |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261995A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives |
| EP1183047B1 (de) * | 1999-06-12 | 2003-08-27 | bitop Aktiengesellschaft für biotechnische Optimierung | Proteinenthaltende pharmazeutische zubereitung |
| DE102004049062A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | bitop Aktiengesellschaft für biotechnische Optimierung | Topische Zubereitung zur Anwendung auf der Haut enthaltend natürliches Öl der Nachtkerze (Oenothera biennis) (=Oleum Oenothera) und Osmolyte aus extremophilen Mikroorganismen |
| WO2006097263A2 (de) * | 2005-03-12 | 2006-09-21 | bitop Aktiengesellschaft für biotechnische Optimierung | Kompatible solute enthaltende mittel zur oralen verwendung |
-
2006
- 2006-12-01 DE DE102006056766A patent/DE102006056766A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-12-03 ES ES07846967T patent/ES2365639T3/es active Active
- 2007-12-03 WO PCT/EP2007/010479 patent/WO2008064916A2/de not_active Ceased
- 2007-12-03 US US12/516,889 patent/US20100048900A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-03 EP EP07846967A patent/EP2101778B1/de not_active Not-in-force
- 2007-12-03 CA CA002671169A patent/CA2671169A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-03 AT AT07846967T patent/ATE505191T1/de active
- 2007-12-03 DE DE502007006962T patent/DE502007006962D1/de active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2101778B1 (de) | 2011-04-13 |
| DE502007006962D1 (de) | 2011-05-26 |
| US20100048900A1 (en) | 2010-02-25 |
| ATE505191T1 (de) | 2011-04-15 |
| WO2008064916A3 (de) | 2008-10-09 |
| EP2101778A2 (de) | 2009-09-23 |
| WO2008064916A2 (de) | 2008-06-05 |
| DE102006056766A1 (de) | 2008-06-05 |
| CA2671169A1 (en) | 2008-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2365639T3 (es) | Ectoína para el tratamiento de fugas vasculares. | |
| David et al. | Mending leaky blood vessels: the angiopoietin-Tie2 pathway in sepsis | |
| ES2409755T3 (es) | Método para Tratar el Cáncer Utilizando un Agente Anticanceroso Combinado | |
| ES2774296T3 (es) | Terapias de combinación para tratar cánceres quimiorresistentes | |
| ES2975517T3 (es) | Fracciones de plasma como terapia para el cáncer de timo | |
| ES2815564T3 (es) | C. novyi para el tratamiento de tumores sólidos en seres humanos | |
| KR20150065881A (ko) | 암 표적화 치료 및 암 재발 예방을 위한 헤모글로빈 기반 산소운반체 함유 약학적 조성물 | |
| ES2402907T3 (es) | Roscovitina para el tratamiento de ciertas enfermedades quísticas | |
| WO1994005696A1 (fr) | Nouveau peptide et agent antithrombotique, anticoagulant pour la circulation extracorporelle, inhibiteur de fusion cellulaire, inhibiteur de metastases cancereuses, agent de protection de preparation plaquettaire pour la transfusion, et ensemble contenant une preparation plaquettaire pour la transfusion | |
| ES2229212T3 (es) | Precursores de nucleotidos de pirimidina para el tratamiento de la hepatitis inflamatoria. | |
| Miki et al. | Remodeling of the immunoinflammatory network system in elderly cancer patients: implications of inflamm-aging and tumor-specific hyperinflammation | |
| ES2913946T3 (es) | Péptido y su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios | |
| Liverani et al. | Protein Kinase C-delta Inhibition is Organ-Protective, Enhances Pathogen Clearance and Improves Survival in Sepsis | |
| ES2427140T3 (es) | Preparación farmacéutica liofilizada galénica, estable, de polipéptidos recombinantes que fijan los carbohidratos | |
| ES2632971T3 (es) | Formulaciones altamente concentradas de receptores Fc gamma solubles | |
| CA2557615A1 (en) | Treatment of haemorrhagic shock using complement 5a receptor inhibitors | |
| ES2337260T3 (es) | Metodos de induccion de la produccion de il-10. | |
| Zhang et al. | Antineoplastic activity of Newcastle disease virus strain D90 in oral squamous cell carcinoma | |
| WO2011098644A2 (es) | Composiciones para el tratamiento de enfermedades infecciosas y tumorales | |
| ES2273668T3 (es) | Soluciones para el trasplante de organos que contienen conjugados de compuestos peptidicos solubles que aseguran la union de la membrana. | |
| JP2003501362A (ja) | 脈管形成インヒビターとしてのｃ−ｃａｍ | |
| BRPI0711567A2 (pt) | uso de um composto imunomodulador para tratamento de melanoma | |
| ES2289305T3 (es) | Medicamento para el tratamiento del "sindrome de la respuesta inflamatoria sistemica". | |
| ES2360610T3 (es) | Tratamiento de la insuficiencia renal aguda con trombomodulina soluble. | |
| CA2557326A1 (en) | Combination of ad-p53 and chemotherapy for the treatment of tumours |