ES2355726T3 - Síntesis de 7-azaindoles y 7-azaindolinas sustituidos en posición 5. - Google Patents
Síntesis de 7-azaindoles y 7-azaindolinas sustituidos en posición 5. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en el que X es (R1) 3Si, en donde cada R1 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR13CON3R3, en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6.
Description
La presente invención proporciona un nuevo intermedio de azaindolina sustituida y un método para su síntesis. La invención proporciona además el uso del intermedio en la fabricación de 7-azaindolinas sustituidas en la posición 5 y de 7-5 azaindoles sustituidos en la posición 5.
El sistema 7-azaindol forma la estructura central de varias sustancias farmacéuticamente importantes tales como agentes antitumorales, ligandos de receptor melatoninérgico, receptores de dopamina D4, receptor de serotonina, receptor 5-HT6, inhibidores de quinasa p38, inhibidores de resina, inhibidores de 10 trombina y agentes antitusivos. Además, recientemente se ha descubierto la actividad antifúngica de algunos 7-azaindoles en sistemas de plantas.
La síntesis y reactividad de los 7-azaindoles se ha revisado de manera intensiva recientemente (Merour y Joseph, Current Org. Chem. 2001, 5, 471). La funcionalización del sistema de 7-azaindol en la posición 5 es una transformación 15 fundamental usada en la síntesis de ligandos melatoninérgicos y de inhibidores de JNK. Dicha funcionalización se logra mediante la instalación inicial del átomo de bromo en la posición 5, que es considerada la etapa clave de estas rutas sintéticas. Sin embargo, a pesar de la importancia de este proceso, la estrategia más ampliamente usada para introducir el átomo de bromo en la posición 5 requiere 20 dibromuro (2) como intermedio (Esquema 1). Los dos átomos de bromo en el C(3) sirven como protección temporal y temporal cara frente a la bromación del anillo de cinco miembros.
La síntesis del dibromuro (2) es problemática debido al uso de un gran exceso de perbromuro de piridinio (4 equivalentes) y a la dificultad del procedimiento de 25 procesado. Si se lleva a cabo la conversión directa de (1) en (3), normalmente se requiere un gran exceso de bromo, por encima de 12 equivalentes molares.
Adicionalmente, la posterior desbromación reductora de (3) para producir (4) se lleva a cabo con un exceso 10 a 1 de cinc en ácido acético o con un exceso de disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, lo que da como resultado un procesado difícil y la creación de una gran cantidad de residuos. El compuesto (4) 5 preparado de este modo tiene una aplicabilidad limitada para funcionalizaciones adicionales.
Las transformaciones conocidas en la técnica se presentan esquemáticamente en el Esquema 2. El compuesto (4) puede convertirse en 5-bromo-7-azaindol (6) a través de 5-bromo-7-azaindolina (5) y a continuación en el derivado 5-metoxi 10 relevante (7), y también puede someterse a acoplamientos de Suzuki y de Stille catalizados por paladio y a carbonilación para dar lugar a (8), (9) y (10), respectivamente.
Debería resaltarse que la reactividad del 5-bromo-7-azaindol (6) en las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, como las reacciones de Suzuki y de Stille, todavía no ha sido publicada.
Algunas veces, los problemas con la instalación de sustituyentes en la posición 5 del sistema de 7-azaindol se solventan uniendo el grupo deseado al anillo de 5 piridina y posteriormente cerrando el anillo de pirrol para formar el sistema de 7-azaindol tal como se muestra a continuación en el Esquema 3 (X es normalmente halógeno).
Un método similar que conduce al sistema de 7-azaindolina (14) (que puede 10 convertirse en el esqueleto de 7-azaindol) está basado en la reacción de Diels-Alder intramolecular de aminopiridinas apropiadamente funcionalizadas (13) (Esquema 4; R = H, NO2).
La reacción de Diels-Alder de 1,2,4-triacinas apropiadamente funcionalizadas 15 (15) (Esquema 5) también puede producir el esqueleto de 7-azaindol (16), pero el método funciona mejor en ausencia de sustituyente en C(5), es decir R = H.
Estos procesos implican muchas etapas sintéticas, utilizan intermedios difíciles de sintetizar y/o caros catalizadores de paladio. Además, todos los métodos descritos anteriormente sólo permiten un alcance limitado de sustituyentes que pueden ser introducidos en C(5). Por ejemplo, muchos sustituyentes fácilmente accesibles 5 mediante química de carboanión, como -CH(O)R, -SiR3, -SnR3, no han sido explorados en absoluto debido a la falta de disponibilidad de una metodología sintética que conduzca a 5-litio-7-azaindol/azaindolina.
La síntesis de un material de partida de 7-azaindol sin sustituir con anterioridad ha requerido de condiciones severas. Los intentos previos para obtener la 7-10 azaindolina han implicado una hidrogenación a alta presión del 7-azaindol a 200ºC, una hidrogenación sobre Pd/δ-Al2O3 a 150ºC y a 450 psi (31,02 bar) de presión, y una hidrogenación sobre Pd/C en ácido trifluoroacético puro a 50 psi (3,45 bar). Estos métodos de reducción están dificultados ya que la hidrogenolisis del 7-azaindol en medio ácido catalizada por PtO2 puede llevar a una sobrerreducción. 15
La derivatización del sistema de 7-azaindol obtenido por los anteriores medios está limitada. La posterior bromación del sistema de 7-azaindolina (17) (Esquema 6) usando dibromuro de dioxano, NBS o bromo para producir el bromuro (5) es conocida. También se ha presentado la funcionalización limitada de (5) para producir el derivado ciano (18). 20
También se ha descrito una transformación similar con una azaindolina N-protegida (19) (Esquema 7).
Sin embargo, el grupo protector de nitrógeno usado en la 5-bromo-7-azaindolina (19), el benciloxicarbonilo (Cbz), aunque fácil de instalar, tiene una 5 resistencia limitada. En particular, es inadecuado para reacciones que implican bases fuertes tales como n-BuLi, sec-BuLi, terc-BuLi, NaNH2 y reactivos de Grignard. Dichas reacciones, especialmente con alquilitios, podrían abrir una nueva vía para la derivatización del sistema de 7-azaindol en C(5). Sin embargo, el uso de otros grupos protectores para proteger el sistema de 5-bromo-7-azaindolina no se conoce en la 10 técnica.
La producción de 7-azaindoles sustituidos en posición 5 supone, por tanto, una serie de problemas en la técnica. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de nuevos métodos para preparar dichos compuestos.
Para evitar los problemas asociados a los métodos actuales de la técnica, y 15 para abrir nuevas posibilidades de funcionalización en la posición 5 del sistema 7-azaindol, la presente invención proporciona el uso de derivados de 7-azaindolina funcionalizados como intermedios clave. Estos intermedios pueden volver a aromatizarse con DDQ a 7-azaindoles evitando el uso de oxidantes de metales pesados tales como Mn(OAc)3 ó MnO2 (Esquema 2). La posibilidad de evitar el uso de 20 oxidantes de metales pesados es particularmente importante cuando los 7-azaindoles funcionalizados en posición 5 resultantes van a usarse en medicina.
Se han realizado intentos anteriormente para usar DDQ con un propósito similar. Sin embargo, los rendimientos obtenidos en la re-aromatización de 7-azoindolinas desprotegidas fueron prohibitivamente bajos (es decir, por debajo del 25 50%), lo que indica que el uso de DDQ no era viable en una síntesis comercial (Taylor y col., Tetrahedron 1987, 43, 5145). La presente invención demuestra que la
selección apropiada de grupo protector, en particular el grupo dador de electrones sililo, permite que dicho proceso se produzca con un rendimiento cuantitativo. Por tanto, la presente invención proporciona un método para la re-aromatización que puede usarse en una escala industrial y que elimina los no deseados residuos de metales pesados en el producto. Adicionalmente, la presente invención también 5 proporciona un nuevo método sencillo para sintetizar la 7-azaindolina no sustituida de partida, lo que evita usar las condiciones severas descritas en bibliografía. La presente invención proporciona, por tanto, un avance significativo en la producción de 7-azaindoles funcionalizados en la posición 5.
El primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la 10 fórmula (I).
en la que X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si,
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, 15 NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
Dichos grupos protectores no deben desactivar el anillo de piridina frente a la bromación, y deben resistir las condiciones de las reacciones posteriores, en 20 particular las que implican química de carboanión. X es un grupo sililo (especialmente t-butildimetilsililo (TBS), triisopropilsililo (TIPS) o t-butildimetilfenilsililo (TBDPS)).
El compuesto (I) de la presente invención es un intermedio versátil y permite la producción de muchos 7-azaindoles sustituidos en posición 5.
El segundo aspecto de la invención proporciona un método para sintetizar un 25 compuesto de fórmula (I) que comprende la bromación de un compuesto de fórmula (II);
en donde X es un grupo protector de amino como el definido en el primer aspecto de la invención.
En una característica preferida del segundo aspecto, X se selecciona entre (R1)3Si, en donde R1 es alquilo C1-6 o arilo C6-12, preferiblemente metilo, etilo, propilo, 5 n-butilo, terc-butilo o fenilo.
La bromación se puede llevar a cabo usando reactivos y condiciones conocidas en la técnica. Los reactivos son preferiblemente Br2, dibromuro de dioxano, perbromuro de piridinio o NBS.
Para los propósitos de esta invención, se puede proporcionar un compuesto de 10 fórmula (II) a partir de azaindolina usando reactivos y métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden instalar grupos protectores tales como bencilo, acetamida, carbamato de bencilo o p-toluensulfonamida usando métodos estándares conocidos en la técnica, que se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3ª Edición, Wiley, Nueva York 1999; páginas 494-626. 15
De forma alternativa, el grupo protector X puede introducirse antes de la formación del esqueleto de azaindol, como se ilustra en el ejemplo comparativo mostrado más adelante, en el que se une el grupo p-toluensulfonilo al nitrógeno del sistema 7-azaindol como resultado de la reacción entre N-tosilaziridina y malonodinitrilo (Chemische Berichte 1985, 118, 4473). 20
Un método alternativo para producir un compuesto de fórmula (I) implica la protección de un compuesto de fórmula (III) tal como se ilustra.
en donde X se selecciona entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3, 5
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
El compuesto de fórmula (III) puede producirse a partir de azaindolina usando reactivos y métodos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichas bromaciones se indican en Krasnokutskaya y col., Khim. Geterotsikl. Soed. 1977, 3, 10 380, WO 00/26210, WO 00/26211, WO 00/64449, Taylor y col. Tetrahedron, 1987, 43, 5145.
El tercer aspecto de la invención proporciona un método para la producción de un compuesto de fórmula (IV).
15
que comprende el intercambio metal-halógeno con un metal de fórmula M(R2)n, en donde cada R2 es de forma independiente OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno o carbociclilo C6-12,
X se selecciona entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó 20 carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo;
n es 1, 2, 3 ó 4, y M es Li, Sn, B, Mg, Zn, In, Cu, Zr ó Pd.
En una característica preferida de la reacción, el compuesto de fórmula (IV) puede someterse a una o más reacciones de transmetalación adicionales, por ejemplo mediante incubación con un haluro metálico tal como ZnCl2, MgCl2, PdCl2 ó (R2)3SnW en donde R2 es alquilo C1-12, preferiblemente metilo o butilo, y W es 5 halógeno, preferiblemente Cl ó I. Los ejemplos preferidos de haluros de metal que tienen la fórmula (R2)3SnW incluyen Bu3SnI o Me3SnCl.
El cuarto aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV).
en donde cada R2 es de forma independiente -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno ó 10 carbociclilo C6-12, n es 1, 2, 3 ó 4, M es un metal, preferiblemente seleccionado entre Li, Sn, B, Mg, Zn, In, Cu, Zr, Pd ó Zn, y X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, 15 NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
En una característica preferida del cuarto aspecto, M puede representar un metal tal como Li, ó un grupo de metal alcalino tal como Sn(R2)3 en donde R2 es un 20 alquilo C1-12.
El quinto aspecto de la invención proporciona un método para la producción de un compuesto de fórmula (V).
que comprende incubar un compuesto de fórmula (I) con una base y (R4)3SiZ en donde R4 es un alquilo C1-6, OH, o un grupo arilo C6-12, Z es un haluro, preferiblemente cloruro o bromuro y X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó 5 carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
Para los propósitos del quinto aspecto, la base es preferiblemente t-BuLi. 10
El sexto aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V).
donde R4 es un alquilo C1-6, OH, o un grupo arilo C6-12, X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó 15 carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
El séptimo aspecto de la invención proporciona un método para producir un 20 compuesto de fórmula (VI).
que comprende incubar un compuesto de fórmula (I) con boronato (R5)3B, (R5)2B-H ó (R5)2B-B(R5)2 y una base o un catalizador de paladio tal como PdCl2 o PdCl2(1,1’-bis(disfenilfosfino) ferroceno), en donde R5 es OH o un grupo OR20,
en donde R20 es alquilo C1-6 o arilo C6-12, y en donde dos o más grupo R20 juntos 5 pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros,
y en donde X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3, 10
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
Más preferiblemente, se selecciona el boronato entre H-B(OR15)2, (Me2C-O)2B-B(O-CMe2)2 y B(OR15)3.
En una característica preferida del séptimo aspecto, se puede catalizar la 15 producción de un compuesto de fórmula (VI) mediante la adición de un catalizador metálico. En particular, la formación de un compuesto de fórmula (VI) se puede catalizar mediante un catalizador de paladio tal como PdCl2 ó PdCl2(1,1’-bis(difenil-fosfino) ferroceno).
A continuación se indica un ejemplo de dicha reacción de boronación, 20
El octavo aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VI),
en el que R5 es OH, o un grupo OR20 en el que R20 es alquilo C1-6 ó arilo C6-12, y en donde dos o más grupos R20 pueden formar juntos un anillo de 4 a 7 miembros, y X es un grupo protector de amino, seleccionado entre R1S(O)2, (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó 5 carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
Más preferiblemente, B(R5)2 representa un éster de pinacol. 10
El noveno aspecto de la invención proporciona un método para la producción e un compuesto de fórmula (VII).
que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un electrófilo, o b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con R6-Z en presencia de un catalizador 15 de paladio, o c) la reacción de un compuesto de fórmula (V) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladio, o d) la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladio;
en donde R8 es un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; 20
en donde R9 es alquilo, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; y
en donde, cada átomo de carbono sustituible en R8 ó R9 está opcional e independientemente sustituido por o uno o más de alquilo C1-12, alquenilo C2-12,
carbociclilo, o heterociclilo, halógeno, haloalquilo, OR10, SR10, NO2, CN, NR10R10, NR10COR10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, CO2R10, COR10, CONR10R10, S(O)2R10, SONH2, S(O)R10, SO2NR10R10, NR10S(O)2R10, en donde cada R10 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación; en donde el alquilo C1-12 opcionalmente incorpora una o dos inserciones seleccionadas del grupo que consiste 5 en -O-, -C(O)-, -N(R10)-, -S(O)- y –S(O2)- y en donde el grupo alquilo C1-12, carbociclilo o heterociclilo, está sustituido opcionalmente por uno o más de halógeno, haloalquilo, OR10, SR10, NO2, CN, NR10R10, NR10COR10, NR10CONR10R10, NR10COR10, NR10CO2R10, CO2R10, COR10, CONR102, S(O)2R10, SONH2, S(O)R10 ó NR10S(O)2R10;
cada átomo de nitrógeno sustituible de R8 está opcionalmente sustituido con R11, 10 COR10, SO2R10 ó CO2R10, en donde cada R10 y R11 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
el grupo carbociclilo opcionalmente sustituido o el grupo heterociclilo opcionalmente sustituido está opcionalmente fusionado a un anillo de cinco a siete miembros insaturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que contiene de 15 cero a tres heteroátomos, cada carbono saturado del anillo fusionado opcional está además sustituido opcional e independientemente por =O, =S, =NNHR10, NNR10R10, =N-OR10, =NNHCOR10, =NNHCO2R10, =NNSO2R10 ó =NR10, en donde cada R10 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-12 o arilo, sustituido opcionalmente por uno o más de 20 alquilo C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4, OR12, SR12, NO2, CN, NR12R12, NR12COR12, NR12CONR12R12, NR12COR12, NR12COR12, NR12CO2R12, CO2R12, COR12, CONR122, S(O)2R12, SONH2, S(O)R12, SO2NR12R12, NR12S(O)2R12, en donde el grupo alquilo C1-12 incorpora opcionalmente una o más inserciones seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -N(R12)-, -S(O)- y -S(O2)-, en donde cada R12 puede ser igual o diferente y es 25 tal como se define a continuación;
R11 es alquilo C1-12 o arilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4, OR12, SR12, NO2, CN, NR12R12, NR12COR12, NR12CONR12R12, NR12COR12, NR12CO2R12, CO2R12, COR12, CONR122, S(O)2R12, SONH2, S(O)R12, SO2NR12R12, NR12S(O)2R12, en donde el grupo alquilo C1-12 incorpora 30 opcionalmente una o más inserciones seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -N(R12)-, -S(O)- y -S(O2)-, en donde cada R12 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
en donde X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-5 butilo, terc-butilo o fenilo.
en donde R6 y R7 se seleccionan de forma independiente entre un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos, y Z es un halógeno, preferiblemente yodo, bromo o cloro, o triflato.
En una característica preferida del noveno aspecto, R8 está sustituido 10 preferiblemente con uno o más de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo o propilo), haloalquilo (preferiblemente CF3), halógeno (por ejemplo, F, Cl o Br, preferiblemente F), OR13, SR13, SOR13, N(R13)2, en donde R13 se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo y preferiblemente es fenilo o naftilo. Cuando R8 es fenilo, preferiblemente está sustituido en la posición 4 (para), con NR14R14, en 15 donde R14 es de forma independiente H o alquilo C1-4.
Para evitar dudas, cuando un grupo como los definidos anteriormente contiene dos o más radicales, por ejemplo el radical R10, como por ejemplo en los grupos SO2NR10R10 y NR10COR10, los dos o más radicales, por ejemplo R10, pueden ser iguales o diferentes. 20
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción b) para el noveno aspecto es una reacción de Stille, que puede llevarse a cabo según Stille Angew. Chem., Int. Ed., Inglaterra 1986, 25, 508; Mitchell Synthesis, 1992, 803, ó Littke y col., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción c) del noveno aspecto es 25 una reacción de Hiyama que puede llevarse a cabo según Hatanaka y col., J. Org. Chem. 1988, 53, 918, Hatanaka y col., Synlett, 1991, 845 ó Tamao y col., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6051, ó Denmark y col., Org. Lett. 2000, 2, 565, ver anterior, 2491.
La reacción fijada en la opción d) para el noveno aspecto es una reacción de Suzuki que puede llevarse según Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419, ó Littke, J. 30 Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020.
Para los propósitos de esta invención, se incuba preferiblemente un compuesto de fórmula (IV) con un electrófilo tal como un haluro de alquilo C1-12, por
ejemplo un yoduro de metilo, DMF, CO2, o un grupo R10-C(O)H en donde R10 es alquilo C1-12 o arilo C6-12.
En una característica preferida del noveno aspecto, se produce un compuesto de fórmula (VII) mediante la reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre un estannato de fórmula (VIII) y un grupo R8-Y, en donde R8 es un grupo como el 5 definido anteriormente e Y es un halógeno,
El compuesto (VIII) se forma por transmetalación de un compuesto de fórmula (I) ó (IV), tal como se describe en el tercer aspecto de la invención.
Para los propósitos de todos los aspectos de esta invención, alquilo se refiere 10 a radicales alquilo de cadena lineal y ramificada de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, que incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo. En particular, alquilo se refiere a un grupo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 15 átomos de carbono. El término alquilo también abarca radicales cicloalquilo que incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En particular, cicloalquilo se refiere a un grupo que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o fusionados opcionalmente con uno o más grupos 20 carbociclilo o heterociclilo. Haloalquilo se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente que preferiblemente tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con uno o más átomos de haluro, por ejemplo uno o más de F, Cl, Br ó I, tal como CH2CH2Br, CF3 ó CCl3.
El término “alquenilo” significa un radical alquilenilo de cadena lineal o 25 ramificada de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono e incluye, aunque sin limitación, etileno, n-propil-1-eno, n-propil-2-eno, isopropileno, etc. En particular, alquenilo se refiere a un
grupo que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono. El término “alquinilo” significa un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono, e incluye, aunque sin limitación, etinilo, 2-metiletinilo, etc. En particular, alquinilo se refiere a un grupo que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono. 5
“Carbociclilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo de 3-12 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado, preferiblemente un anillo de hidrocarburo de 6-12 miembros, que incluye cicloalquilo y arilo.
“Arilo” significa un hidrocarburo aromático de 3-12 miembros, preferiblemente un hidrocarburo de 6-12 miembros que contiene un anillo o que está fusionado a uno 10 o más anillos saturados o insaturados, que incluye, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo o fenantracenilo.
“Heteroarilo” significa un arilo aromático de 3-12 miembros, preferiblemente un arilo de 6-12 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, y que contiene un anillo o que está fusionado a uno o más anillos saturados o 15 insaturados.
“Heterociclilo” significa un sistema de anillo de 3-12 miembros, preferiblemente un sistema de anillo de 6-12 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, e incluye heteroarilo. En particular, los términos “carbociclilo”, “arilo”, “heteroarilo” y “heterociclilo” se refieren a un grupo que tiene 3, 4, 20 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono.
El sistema de heterociclilo puede contener un anillo o puede estar fusionado a uno o más anillos saturados o insaturados; el heterociclilo puede estar completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado, e incluye, aunque sin limitación, heteroarilo y heterocarbociclilo. Los ejemplos de grupos carbociclilo o heterociclilo 25 incluyen, aunque sin limitación, ciclohexilo, fenilo, acridina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, cinolina, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiacina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, indol, indolina, indolizina, indazol, isoindol, isoquinolina, isoxazol, isotiazol, morfolina, naftiridina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, 30 oxadiazina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, piperazina, piperidina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolina, quinolina, quinoxalina, quinazolina, quinolizina,
tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiamorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina, triazol y tritiano.
Para el propósito de la presente invención, el término “fusionado” incluye un compuesto policíclico en el que un anillo contiene uno o más átomos, preferiblemente uno, dos o tres átomos, en común con uno o más anillos adicionales. 5
Halógeno significa F, Cl, Br ó I, preferiblemente F.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden convertirse en compuestos alternativos de fórmula (VII) empleando métodos convencionales conocidos en la técnica. En particular, un compuesto de fórmula (VII) puede someterse a reacciones de oxidación, reducción, adición, eliminación, sustitución o transmetalación, con el fin 10 de producir un compuesto de fórmula (VII) adicional.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden aromatizarse con 7-azaindoles sustituidos en posición 5 (IX) usando métodos conocidos en la técnica, en particular Mn(OAc)3/AcOH ó MnO2.
15
Si los compuestos de fórmula (IX) o sus derivados (por ejemplo compuestos de fórmula (IX) en los que X es hidrógeno) se producen para uso en medicina, es preferible un método alternativo para aromatizar los compuestos de fórmula (VII).
El décimo aspecto de la invención proporciona un método para producir un compuesto de fórmula (XI) mediante la aromatización de un compuesto de fórmula (X) 20 con DDQ, en el que se promueve la oxidación eficiente del derivado (X) con DDQ para formar (XI) en presencia de un grupo N-sililo dador de electrones en el nitrógeno de (X).
en donde X’ es un grupo sililo (R1)3Si,
R1 es como se ha definido para el primer aspecto,
X’’ es Br ó R8,
y R8 es como se ha definido para el noveno aspecto. 5
Preferiblemente, X’ es t-butildimetilsililo (TBS), triisopropilsililo (TIPS) o t-butidimetilfenilsililo (TBDPS).
Como se ha discutido previamente, los intentos anteriores realizados en la técnica para rearomatizar 7-azaindolinas no protegidas con DDQ dieron como resultado rendimientos indeseablemente bajos. El método establecido en el décimo 10 aspecto de la invención utiliza la presencia del grupo N-sililo dador de electrones para promover la oxidación eficiente del (X) con DDQ.
Este método permite la producción de restos de 7-azaindol sustituido en posición 5 sin la necesidad de un elevado exceso de oxidante, y evita la contaminación del producto con impurezas de metales pesados (como puede 15 observarse en el ejemplo con una oxidación mediada por MnO2 ó Mn(OAc)3/AcOH).
La eliminación del grupo X’ puede llevarse a cabo usando un método conocido en la técnica. Los métodos adecuados para eliminar grupos X’ específicos se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, Wiley, Nueva York, 1999. Por ejemplo, cuando X’ es TBS, se puede eliminar mediante 20 incubación con ácido clorhídrico.
El undécimo aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII):
en el que R5 es OH, o un grupo OR20 en el que R20 es alquilo C1-6 ó arilo C6-12, y en donde dos o más grupos R20 pueden formar juntos un anillo de 4 a 7 miembros, y X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, 5 NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
El duodécimo aspecto de la invención proporciona un método para producir un compuesto de fórmula (XII): 10
que comprende incubar un compuesto de fórmula (XIII) con (R5)3B y una base, en el que R5 es OH, alcoxi C1-6 o arilalcoxi C6-12. Preferiblemente, (R5)3B se selecciona entre B(OR15)3, en donde R15 es alquilo, cicloalquilo o dos grupos R15 juntos pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros; 15
en donde X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-20 butilo, terc-butilo o fenilo.
El decimotercer aspecto de la invención proporciona un método para la producción de un compuesto de fórmula (IX):
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladio;
en donde R8 es un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos;
en donde R9 es alquilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos; y 5
en donde, cada átomo de carbono sustituible en R8 o R9 está opcional e independientemente sustituido con uno o más de los alquilos C1-12, alquenilo C2-12, carbociclilo o heterociclilo, halógeno, haloalquilo, OR10, SR10, NO2, CN, NR10R10, NR10COR10, NR10CONR10R10, NR10COR10, NR10CO2R10, CO2R10, COR10, CONR10R10, S(O)2R10, SONH2, S(O)R10, SO2NR10R10, NR10S(O)2R10, en donde cada R10 puede ser 10 igual o diferente y es tal como se define a continuación; en donde el alquilo C1-12 incorpora opcionalmente una o dos inserciones seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -N(R10)-, -S(O)- y -S(O2) y en donde el grupo alquilo C1-12, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, haloalquilo, OR10, SR, NO2, CN, NR10R10, NR10COR10, NR10CONR10R10, NR10COR10, NR10CO2R10, 15 CO2R10, COR10, CONR102, S(O)2R10, SON2, S(O)R10 ó NR10S(O)2R10;
cada átomo de nitrógeno sustituible en R8 está sustituido opcionalmente con R11, COR10, SO2R10 ó CO2R10, en donde cada R10 y R11 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
el grupo carbociclilo sustituido opcionalmente o el grupo heterociclilo sustituido 20 opcionalmente está opcionalmente fusionado con un anillo de cinco a siete miembros insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, que contiene entre cero y tres heteroátomos, cada carbono saturado en el anillo fusionado opcional está además sustituido opcional e independientemente con =O, =S, =NNHR10, NNR10R10, =N-OR10, =NNHCOR10, =NNHCO2R10, =NNSO2R10 ó =NR10, en donde cada R10 puede 25 ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-12 o arilo, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4, OR12, SR12, NO2, CN, NR12R12, NR12COR12, NR12CONR12R12, NR12COR12, NR12CO2R12, CO2R12, COR12, CONR122, S(O)2R12, SONH2, S(O)R12, SO2NR12R12, NR12S(O)2R12, en donde el grupo alquilo C1-12 incorpora 30 opcionalmente una o más inserciones seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -N(R12)-, -S(O)- y -S(O2)-, en donde cada R12 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
R11 es alquilo C1-12 o arilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4, OR12, SR12, NO2, CN, NR12R12, NR12COR12, NR12CONR12R12, NR12COR12, NR12CO2R12, CO2R12, COR12, CONR122, S(O)2R12, SONH2, S(O)R12, SO2NR12R12, NR12S(O)2R12, en donde el grupo alquilo C1-12 incorpora opcionalmente una o más inserciones seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -5 N(R12)-, -S(O)- y -S(O2)-, en donde cada R12 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
en donde X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó 10 carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
en donde R7 se selecciona de forma independiente entre un grupo alquilo C1-12, 15 alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos, y Z es un halógeno o triflato, preferiblemente yodo, bromo o cloro.
Cabe destacar que la reacción fijada es una reacción de Suzuki que puede llevarse a cabo según Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419, ó Littke, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020. 20
En un aspecto que no es parte de la invención, se describe adicionalmente un compuesto de fórmula (XIV).
en donde R4 es un grupo alquilo C1-6, OH ó arilo C6-12, X es un grupo protector de amino, preferiblemente seleccionado entre R1S(O)2, (R1)3Si, R1C(O), R1OCH2, 25 R12NSO2, R1OC(O)-, R1(R1O)CH-, R1CH2CH2-, R1CH2-, PhC(O)CH2-, CH2=CH-, ClCH2CH2-, Ph3H, Ph2(4-piridil)C-, Me2N-, HO-CH2-, R1OCH2-, (R1)3SiOCH2-, (R1O)2CH-, t-BuOC(O)CH2-, Me2NCH2- y tetrahidropiranilamina;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo. 5
En un aspecto que no es parte de la invención, se describe un método para la producción del compuesto de fórmula (IX).
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladio; 10
en donde R8 es un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos;
en donde R9 es alquilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos; y
en donde, cada átomo de carbono sustituible en R8 o R9 está opcional e independientemente sustituido con uno o más de los alquilos C1-12, alquenilo C2-12, 15 carbociclilo o heterociclilo, halógeno, haloalquilo, OR10, SR10, NO2, CN, NR10R10, NR10COR10, NR10CONR10R10, NR10COR10, NR10CO2R10, CO2R10, COR10, CONR10R10, S(O)2R10, SONH2, S(O)R10, SO2NR10R10, NR10S(O)2R10, en donde cada R10 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación; en donde el alquilo C1-12 incorpora opcionalmente una o dos inserciones seleccionadas del grupo que consiste 20 en -O-, -C(O)-, -N(R10)-, -S(O)- y -S(O2) y en donde el grupo alquilo C1-12, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, haloalquilo, OR10, SR, NO2, CN, NR10R10, NR10COR10, NR10CONR10R10, NR10COR10, NR10CO2R10, CO2R10, COR10, CONR102, S(O)2R10, SON2, S(O)R10 ó NR10S(O)2R10;
cada átomo de nitrógeno sustituible en R8 está sustituido opcionalmente con R11, 25 COR10, SO2R10 ó CO2R10, en donde cada R10 y R11 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
el grupo carbociclilo sustituido opcionalmente o el grupo heterociclilo sustituido opcionalmente está opcionalmente fusionado con un anillo de cinco a siete miembros
insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, que contiene entre cero y tres heteroátomos, cada carbono saturado en el anillo fusionado opcional está además sustituido opcional e independientemente con =O, =S, =NNHR10, NNR10R10, =N-OR10, =NNHCOR10, =NNHCO2R10, =NNSO2R10 ó =NR10, en donde cada R10 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación; 5
R10 es hidrógeno, alquilo C1-12 o arilo, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4, OR12, SR12, NO2, CN, NR12R12, NR12COR12, NR12CONR12R12, NR12COR12, NR12CO2R12, CO2R12, COR12, CONR122, S(O)2R12, SONH2, S(O)R12, SO2NR12R12, NR12S(O)2R12, en donde el grupo alquilo C1-12 incorpora opcionalmente una o más inserciones seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -10 N(R12)-, -S(O)- y -S(O2)-, en donde cada R12 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
R11 es alquilo C1-12 o arilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4, OR12, SR12, NO2, CN, NR12R12, NR12COR12, NR12CONR12R12, NR12COR12, NR12CO2R12, CO2R12, COR12, CONR122, S(O)2R12, 15 SONH2, S(O)R12, SO2NR12R12, NR12S(O)2R12, en donde el grupo alquilo C1-12 incorpora opcionalmente una o más inserciones seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -N(R12)-, -S(O)- y -S(O2)-, en donde cada R12 puede ser igual o diferente y es tal como se define a continuación;
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; 20
en donde X es un grupo protector de amino, seleccionado entre R1S(O)2, (R1)3Si, R1C(O), R1OCH2, R12NSO2, R1OC(O)-, R1(R1O)CH-, R1CH2CH2-, R1CH2-, PhC(O)CH2-, CH2=CH-, ClCH2CH2-, Ph3H, Ph2(4-piridil)C-, Me2N-, HO-CH2-, R1OCH2-, (R1)3SiOCH2-, (R1O)2CH-, t-BuOC(O)CH2-, Me2NCH2- y tetrahidropiranilamina;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó 25 carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
en donde R7 se selecciona de forma independiente entre un grupo alquilo C1-12, 30 alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos, y Z es un halógeno o triflato, preferiblemente yodo, bromo o cloro.
Cabe destacar que la reacción fijada es una reacción de Hiyama, que puede llevarse a cabo según Hatanaka y col., J. Org. Chem. 1988, 53, 918, Hatanaka y col.,
Synlett 1991, 845, o Tamao y col. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6051, o Denmark y col. Org. Lett. 2000, 2, 565, igual que la anterior, 2491.
En un aspecto que no es parte de la invención, se describe además un método para producir 7-azaindolina a partir de 7-azaindol, que comprende la reacción de 7-azaindol con una mezcla de ácido fórmico-trietilamina en presencia de un catalizador 5 de paladio, seguido de la incubación con hidróxido sódico.
Este método evita el uso de hidrógeno gas a presión elevada, evita la formación concomitante de productos sobrerreducidos y transcurre a una temperatura relativamente baja. 10
En un aspecto que no es parte de la invención, se describe además un compuesto de fórmula (XV).
en donde R8 es como se ha definido en el noveno aspecto.
En una característica preferida R8 es arilo sustituido, preferiblemente fenilo 15 sustituido o un heterociclilo de cinco miembros o un arilo-C(O) opcionalmente sustituidos.
En un aspecto que no es parte de la invención, se describe además un compuesto de fórmula (XV).
20
que comprende a) una reacción de un compuesto de fórmula (III) con R8-B(OR15)2 en presencia de un catalizador de paladio.
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con R8-Sn(R2)3 en presencia de un catalizador de paladio, c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con R8-5 Si(R4)3 en presencia de un fluoruro y un catalizador de paladio;
en donde R8 es tal como se ha definido en el noveno aspecto.
En una característica preferida R8 es arilo sustituido, fenilo preferiblemente sustituido o heterociclilo de cinco miembros opcionalmente sustituido;
en donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-6 ó arilo C6-12 y en donde dos o más grupos R15 10 juntos pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros;
En una característica preferida, R15 es hidrógeno, -CMe2CMe2-, metilo, etilo,
en donde R2 es como se ha definido en el tercer aspecto.
R4 es como se ha definido en el quinto aspecto.
En una característica preferida, R2 es alquilo C1-4, más preferiblemente metilo, 15 etilo, propilo y butilo.
Para evitar dudas, cuando un grupo como los definidos anteriormente contiene dos o más radicales, por ejemplo el radical R4, como por ejemplo en SiR4R4, los dos o más radicales, por ejemplo, R4 pueden ser iguales o diferentes.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción a) para el decimoctavo 20 aspecto es una reacción de acoplamiento de Suzuki que puede llevarse a cabo según Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419; y Martin y Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221, ó Littke, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción b) del decimoctavo aspecto es una reacción de acoplamiento de Stille que puede llevarse a cabo según Stille, 25 Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508; Mitchell, Synthesis 1992, 803, ó Littke y col. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción c) para el decimoctavo aspecto es una reacción de acoplamiento de Hiyama que puede llevarse a cabo
según Hatanaka y Hiyama, J. Org. Chem. 1988, 53, 918; Hatanaka y Hiyama, Synlett. 1991, 845; Tamao y col. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6051, ó Denmark y col. Org. Lett. 2000, 2, 565, ídem, 2491.
Un compuesto de fórmula (III) puede incubarse con un ácido borónico de arilo R8-B(OH)2, un ácido borónico de heteroarilo R8-B(OH)2, un estannato de ariltrialquilo 5 R8-Sn(R2)3, ó un heteroariltrialquilestannato R8-Sn(R2)3 en donde R8 es tal como se ha definido anteriormente y R2 es alquilo C1-4.
El compuesto (III) se forma mediante bromación de 7-azaindolina según métodos conocidos en la técnica.
El aspecto decimocuarto proporciona un método para la producción de un 10 compuesto de fórmula (VII).
que comprende a) una reacción de un compuesto de fórmula (I) con R8-B(OR15)2 en presencia de un catalizador de paladio;
15
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con R8-Sn(R2)3 en presencia de un catalizador de paladio, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con R8-Si(R4)3 en presencia de un fluoruro y de un catalizador de paladio;
en donde R8 es tal como se ha definido en el noveno aspecto.
En una característica preferida, R8 es un arilo sustituido, preferiblemente fenilo 20 sustituido o heterociclilo de cinco miembros opcionalmente sustituido;
en donde X es un grupo protector de amino como se ha definido en el primer aspecto, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo. 5
en donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-6 ó arilo C6-12 y en donde dos o más grupos R15 pueden formar conjuntamente un anillo de 4 a 7 miembros.
En una característica preferida, R15 es hidrógeno, -CMe2CMe2-, metilo, etilo,
en donde R2 es tal como se ha definido en el tercer aspecto.
En una característica preferida, R2 es alquilo C1-4, más preferiblemente metilo, 10 etilo, propilo y butilo.
R4 es tal como se ha definido en el quinto aspecto.
Para evitar dudas, cuando un grupo definido anteriormente contiene dos o más radicales, por ejemplo el radical R1, como por ejemplo en NR1R1, los dos o más radicales, por ejemplo R1, pueden ser iguales o diferentes. 15
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción a) para el decimocuarto aspecto es una reacción de acoplamiento de Suzuki que puede llevarse a cabo según Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419; y Martin y Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221, ó Littke, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción b) del decimocuarto aspecto 20 es una reacción de acoplamiento de Stille que puede llevarse a cabo según Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508; Mitchell, Synthesis 1992, 803, ó Littke y col. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción c) para el aspecto decimocuarto es una reacción de acoplamiento de Hiyama que puede llevarse a cabo 25 según Hatanaka y Hiyama, J. Org. Chem. 1988, 53, 918; Hatanaka y Hiyama, Synlett. 1991, 845; Tamao y col. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6051, ó Denmark y col. Org. Lett. 2000, 2, 565, ídem 2491.
En una característica preferida del decimocuarto aspecto, un compuesto de fórmula (I) se incuba con un ácido borónico de arilo R8-B(OH)2, un ácido borónico de 30 heteroarilo R8-B(OH)2, un estannato de ariltrialquilo R8-Sn(R2)3, ó un heteroariltrialquilestannato R8-Sn(R2)3 en donde R8 es tal como se ha definido anteriormente y R2 es alquilo C1-4.
El aspecto decimoquinto proporciona un compuesto de fórmula (XIII).
en donde X es un grupo protector de amino como se ha definido en el primer aspecto, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, 5 NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
En un aspecto que no es parte de la invención, se describe un método para la producción de un compuesto de fórmula (XVI). 10
que comprende a) una reacción de un compuesto de fórmula (XVII) con R8-B(OR15)2 en presencia de un catalizador de paladio; o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con R8-Sn(R2)3 en presencia de 15 un catalizador de paladio, c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con R8-Si(R4)3 en presencia de un fluoruro y de un catalizador de paladio;
en donde R8 es tal como se ha definido en el noveno aspecto.
En una característica preferida, R8 es arilo sustituido, preferiblemente fenilo sustituido o heterociclilo de cinco miembros sustituido opcionalmente;
en donde R2 es tal como se ha definido en el tercer aspecto.
En una característica preferida, R2 es alquilo C1-4, más preferiblemente metilo, etilo, propilo y butilo. 5
en donde R4 es tal como se ha definido en el quinto aspecto,
en donde R15 es tal como se ha definido en el séptimo aspecto.
En una característica preferida, R15 es hidrógeno, -CMe2CMe2-, metilo, etilo.
Para evitar dudas, cuando un grupo como los definidos anteriormente contiene dos o más radicales, por ejemplo el radical R2, como por ejemplo en SnR2R2, los dos 10 o más radicales, por ejemplo R2, pueden ser iguales o diferentes.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción a) para el decimoquinto aspecto es una reacción de acoplamiento de Suzuki que puede llevarse a cabo según Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419; y Martin y Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221, ó Littke, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020. 15
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción b) del decimoquinto aspecto es una reacción de acoplamiento de Stille que puede llevarse a cabo según Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508; Mitchell, Synthesis 1992, 803, ó Littke y col. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción c) para el aspecto 20 decimoquinto es una reacción de acoplamiento de Hiyama que puede llevarse a cabo según Hatanaka y Hiyama, J. Org. Chem. 1988, 53, 918; Hatanaka y Hiyama, Synlett. 1991, 845; Tamao y col. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6051, ó Denmark y col. Org. Lett. 2000, 2, 565, ídem 2491.
En una característica preferida de este aspecto, se incuba un compuesto de 25 fórmula (I) con un ácido borónico de arilo R8-B(OH)2, un ácido borónico de heteroarilo R8-B(OH)2, un estannato de ariltrialquilo R8-Sn(R2)3, ó un heteroariltrialquilestannato R8-Sn(R2)3 en donde R8 es tal como se ha definido anteriormente y R2 es alquilo C1-4.
El decimosexto aspecto proporciona un método para la producción de un compuesto de fórmula (IX) 30
que comprende, a) una reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con R8-B(OR15)2 en presencia de un catalizador de paladio; o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con R8-Sn(R2)3 en presencia de un 5 catalizador de paladio, c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con R8-Si(R4)3 en presencia de un fluoruro y un catalizador de paladio;
en donde R2 es tal como se define en el aspecto tercero,
en donde R4 es tal como se define en el aspecto quinto,
en donde R8 es tal como se define en el aspecto noveno. 10
En una característica preferida, R8 es arilo sustituido, preferiblemente fenilo sustituido o heterociclilo de cinco miembros sustituido opcionalmente;
en donde X es un grupo protector de amino como se ha definido en el primer aspecto, seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó 15 carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
en donde R15 es tal como se ha definido en el séptimo aspecto. 20
En una característica preferida, R15 es hidrógeno, -CMe2CMe2-, metilo, etilo.
En una característica preferida, R2 es alquilo C1-4, más preferiblemente metilo, etilo, propilo y butilo.
R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Para evitar dudas, cuando un grupo como los definidos contiene dos o más radicales, por ejemplo el radical R2, como por ejemplo en SnR2R2, los dos o más radicales, por ejemplo R2, pueden ser iguales o diferentes.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción a) para el decimosexto aspecto es una reacción de acoplamiento de Suzuki que puede llevarse a cabo según 5 Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419; y Martin y Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221, ó Littke, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción b) del decimosexto aspecto es una reacción de acoplamiento de Stille que puede llevarse a cabo según Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508; Mitchell, Synthesis 1992, 803, ó Littke y col. J. 10 Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343.
Cabe destacar que la reacción fijada en la opción c) para el aspecto decimosexto es una reacción de acoplamiento de Hiyama que puede llevarse a cabo según Hatanaka y Hiyama, J. Org. Chem. 1988, 53, 918; Hatanaka y Hiyama, Synlett. 1991, 845; Tamao y col. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6051, ó Denmark y col. Org. Lett. 15 2000, 2, 565, ídem 2491.
En una característica preferida del decimosexto aspecto, se incuba un compuesto de fórmula (I) con un ácido borónico de arilo R8-B(OH)2, un ácido borónico de heteroarilo R8-B(OH)2, un estannato de ariltrialquilo R8-Sn(R2)3, o un heteroariltrialquilestannato R8-Sn(R2)3, en donde R8 es como se ha definido 20 anteriormente y R2 es alquilo C1-4.
El decimoséptimo aspecto de la invención proporciona un método alternativo para la producción de un compuesto de fórmula (IX).
que comprende una reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) con R6-Z en 25 presencia de un catalizador de paladio.
en donde R2 es como se ha definido en el tercer aspecto,
en donde R6 y R8 son como se ha definido en el noveno aspecto,
en donde Z es como se ha definido en el quinto aspecto,
en donde X es un grupo protector de amino como se ha definido en el primer aspecto, 5 seleccionado entre (R1)3Si;
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-10 butilo, terc-butilo o fenilo.
Cabe destacar que la reacción fijada en el decimoséptimo aspecto es una reacción de acoplamiento de Stille que puede llevarse a cabo según Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508; Mitchell, Synthesis 1992, 803, ó Littke y col. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343. 15
El decimoctavo aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVIII).
en donde R2 es como se ha definido en el tercer aspecto,
en donde X es un grupo protector de amino como se ha definido en el primer aspecto, seleccionado entre (R1)3Si; 20
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo.
El decimonoveno aspecto de la invención proporciona un método para producir un compuesto de fórmula (XVIII).
5
que comprende incubar un compuesto de fórmula (XIII) con una base seguido de la adición de (R2)3Sn-W,
en donde R2 y W son como se ha definido en el tercer aspecto,
en donde X es un grupo protector de amino como se ha definido en el primer aspecto, seleccionado entre (R1)3Si; 10
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo. 15
El vigésimo aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa).
en donde R9 es como se ha definido en el noveno aspecto,
en donde X es un grupo protector de amino como se ha definido en el primer aspecto, seleccionado entre (R1)3Si; 20
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo. 5
El vigesimoprimer aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IXa).
en donde R9 es como se ha definido en el noveno aspecto,
en donde X es un grupo protector de amino como se ha definido en el primer aspecto, seleccionado entre (R1)3Si; 10
en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,
en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butilo o fenilo. 15
En un aspecto que no es parte de la invención, se describe un compuesto de fórmula (XVIa).
en donde R9 es como se ha definido en el noveno aspecto.
La presente invención abarca uno o más compuestos como los definidos en 20 los aspectos primero, cuarto, quinto, sexto, séptimo, noveno, duodécimo, decimotercero, decimoquinto, decimoctavo, vigésimo y vigesimoprimero de la invención, y se muestran a continuación;
Todas las características de los aspectos se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.
A continuación se ilustrará la invención en referencia a uno o más de los siguientes ejemplos no limitativos. 5
Procedimiento experimental
Síntesis de 5-bromo-7-azaindolinas N-protegidas 4 y ejemplo comparativo 6
10
2,3-Dihidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (2)
Se añadió ácido fórmico al 98% (37,5 mL, 0,97 mol) a Et3N pura (150 mL, 1,08 mol) con agitación y en frío (baño de hielo). El sistema bifásico que se formó se añadió entonces a una mezcla de 7-azaindol (50,0 g, 0,424 mol), ácido fórmico (750 mL), y un 10% de paladio sobre carbón activado (26,75 g, tipo Degussa), y se agitó a 80ºC durante 4 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el catalizador se 5 separó por filtración y se lavó con ácido fórmico (100 mL). El filtrado y las aguas de lavado fueron combinadas y concentradas a vacío. El líquido residual fue enfriado (baño de hielo) y se alcalinizó a pH 13 mediante adición lenta de NaOH acuoso al 50% (un total de aproximadamente 500 mL). A continuación, la mezcla se llevó a reflujo durante 2 h hasta que la TLC demostró que había finalizado. Se añadió hielo 10 en cantidad suficiente para rebajar la temperatura de la mezcla hasta 20ºC. A continuación se extrajo el sistema bifásico con AcOEt (5x500 mL). Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre MgSO4, y concentrados a vacío. El sólido marrón residual fue separado mediante SGC con AcOEt:MeOH como eluyente para producir 1 recuperado (12,57 g, 25%) y el producto deseado 2 (36,05 g, 15 71%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 3,60 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 4,52 (bs, 1H); 6,49 (dd, J = 7,0, 5,3 Hz, 1H); 7,23 (dq, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H); 7,81 (ddt, J = 5,3, 1,3, 1,1 Hz, 1H).
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (3) 20
A una disolución agitada y enfriada (0ºC) de 7-azaindolina 2 (6,6 g, 54,9 mmol) en N,N-dimetilacetamida (18,5 mL) se le añadió una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (3,3 g, 82,4 mmol) por partes. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió gota a gota una disolución de TBSC1 (12,41 g, 82,4 mmol) en 25 N,N-dimetilacetamida (25,1 mL). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 18h de agitación la mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera saturada. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2x). Las disoluciones orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgSO4),
filtradas y concentradas. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (SGC) usando hexano:AcOEt como eluyente (en gradiente) para producir el producto deseado 3 (8,15 g, 63%) como un aceite amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,33 (s, 6H); 0,97 (s, 9H); 2,99 (t, J = 9,1 Hz, 2H); 3,65 (t, J = 9,1 Hz, 2H); 6,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 1,7, 1H); 7,79 (dd, J = 1,7, 5,2 Hz, 1H). 5
5-Bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (4)
A una disolución agitada y enfriada (0ºC) de azaindolina 3 (1,1 g, 4,7 mmol) en CH2Cl2 (25 mL) y piridina (0,46 mL, 5,6 mmol) se añadió gota a gota una disolución de 10 bromo (0,24 mL, 4,7 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) a lo largo de un periodo de 13 minutos. Tras otros 20 minutos de agitación la mezcla se diluyó con una disolución de NaHCO3 –Na2S2O3 (1:1 vol/vol) y se agitó vigorosamente durante 50 minutos. La mezcla resultante se repartió y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo 15 se purificó mediante SGC con hexano:AcOEt como eluyente (en gradiente hasta 1,3% de AcOEt) para producir el derivado bromado 4 (1,13 g, 77%) como un aceite amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,31 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 2,99 (t, J = 9,1 Hz, 2H); 3,67 (t, J = 9,1 Hz, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,79 (m, 1H).
20
5-Bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (5)
Se añadió una disolución de Br2 (18,1 mL, 56,2 g, 0,351 mol) en CH2Cl2 seco (250 mL) gota a gota a lo largo de un periodo de 1h 45 minutos a una disolución
agitada y enfriada (-5ºC) de 2 (42,22 g, 0,351 mol) en CH2Cl2 seco (410 mL) – piridina (40 mL). Se agitó la suspensión amarilla a 0ºC durante 45 minutos y se vertió sobre una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado (800 mL) y Na2S2O3 acuoso saturado (100 mL). Se añadió metanol (10 mL) y se separó la capa orgánica inferior y se secó sobre MgSO4. La capa acuosa se extrajo con AcOEt:MeOH = 99:1 (7x1000 mL). Los 5 extractos también se secaron sobre MgSO4. Las disoluciones orgánicas fueron combinadas y concentradas para producir el producto 5 (59,17 g, 85%), que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,07 (tt, J = 8,4, 1,1 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 4,47 (bs, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,85 (dt, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H). 10
Ejemplo Comparativo 1-Bencenosulfonil-5-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (6)
A una disolución agitada a 0ºC de 5-bromo-azaindolina 5 (150 mg, 0,75 mmol) 15 en N,N-dimetilacetamida (7 mL) se añadió en una porción de dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (38 mg, 0,94 mmol). Después de 0,5 h se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (0,12 mL, 0,94 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1 mL), y se dejó que la mezcla alcanzara lentamente la temperatura ambiente. Tras dos días se repartió la mezcla entre AcOEt-salmuera. La capa acuosa se extrajo con AcOEt 20 (2x). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (PTLC) con CH2Cl2 como eluyente para producir la azaindolina 6 (21 mg, 8%) en forma sólida. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,04 (t, J = 8,6, 2H); 4,08 (t, J = 8,6 Hz, 2H); 7,45-7,51 (m, 3H); 7,56-7,60 (m, 1H); 8,08 (m, 2H); 8,18 (m, 1H). 25
Reacción con haluros de alquilo. Síntesis del derivado de 5-metilo 9
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (7)
A una disolución agitada y enfriada (-78ºC) de bromuro 4 (0,20 g, 0,64 mmol) 5 en Et2O (2,5 mL) se añadió gota a gota una disolución 1,5 M de terc-BuLi en pentano (0,89 mL, 1,34 mmol). Tras 38 minutos se añadió gota a gota MeI (0,1 mL, 1,61 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 12 h se repartió la mezcla entre CHCl3 y una disolución de NaHCO3 acuosa saturada. Se extrajo la capa acuosa con CHCl3 (2x). Los extractos orgánicos 10 combinados se secaron (MgSO4), y se concentraron para producir 7 en forma de residuo oleaginoso amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (8) 15
A una disolución agitada de la azaindolina sin purificar 7 (0,64 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) se añadió DDQ (145 mg, 0,64 mmol) en una porción. Tras 20 minutos,
la mezcla negra resultante se diluyó con una disolución de NaHCO3 acuosa saturada y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se extrajo con CHCl3 (2x) y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir la azaindolina 8 en forma de aceite marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. 5
5-Metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (9)
A una disolución agitada de la azaindolina 8 sin purificar (0,64 mmol) en MeOH (6 mL) se añadió una disolución al 10% de HCl en metanol (3 mL). Tras 20 minutos, la 10 mezcla se concentró y se repartió entre AcOEt y una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2x) y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante PTLC usando MeOH al 5% en CH2Cl2 para producir el derivado metílico deseado 9 (68 mg, 81% en 3 etapas). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 2,45 (s, 3H); 15 6,42 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 10,92 (br s, NH).
Reacción con CO2. Síntesis del ácido 12
20
Ácido 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (10)
A una disolución agitada y enfriada (-78ºC) del bromuro 4 (205 mg, 0,65 mmol) en Et2O (4 mL) se añadió gota a gota una disolución 1,5 M de terc-butillitio en pentano (0,92 mL, 1,37 mmol). Tras 40 minutos, se introdujo CO2 gas en el recipiente de reacción. Después de que se hubiera consumido todo el material 4 de partida, la 5 reacción se detuvo mediante la adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con CH2Cl2. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x), y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El aceite amarillo residual se disolvió en CH2Cl2:MeOH = 20:1 y se filtró a través de una columna de gel 10 de sílice. El filtrado se concentró y se usó directamente en la siguiente etapa.
Ácido 1H-pirrolo[2,3-b] piridina-5-carboxílico (12)
Se trató una disolución de ácido 10 sin purificar en CH2Cl2 (5 mL) con DDQ en 15 pequeñas porciones hasta que el análisis TLC reveló que no quedaba material de partida. La mezcla se concentró para producir un residuo sólido que contenía el azaindol 11. El residuo se disolvió en una disolución al 5% de HCl en MeOH (5 mL), y se agitó a temperatura ambiente. Después e 1,5 h, la mezcla se concentró y se diluyó con CHCl3 y salmuera saturada. La mezcla se alcalinizó con una disolución al 50% de 20 NaOH hasta pH 11. La capa orgánica se desechó. La capa acuosa se neutralizó con HCl 6 M y se extrajo con AcOEt (4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante PTLC usando
CH2Cl2:MeOH = 9:1 como eluyente para producir el ácido 12 (3,19 mg, 3% en 3 etapas). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Reacción con DMF. Síntesis del alcohol 15 y del aldehído 16. 5
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-5-carbaldehído (13)
A una disolución agitada y enfriada (-78ºC) del bromuro 4 (5,00 g, 15,96 mmol) en Et2O (92 mL) se añadió gota a gota una disolución 1,5 M de terc-butillitio en 10 pentano (22,3 mL, 33,5 mmol). Después de otros 45 minutos de agitación a -78ºC, se añadió gota a gota DMF (5,6 mL, 72,3 mmol), y se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 20 h, la mezcla se repartió entre una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), y se concentró para producir el aldehído 13 sin purificar (4,32 g). RMN 15 de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,32 (s, 6H); 0,92 (s, 9H); 3,02 (m, 2H);, 3,70 (m, 2H); 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,61 (s, δH).
[1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il]-metanol (14)
A una disolución agitada y enfriada (0ºC) de compuesto 13 sin purificar (2,77 g, 10,6 mmol) en EtOH (100 mL) se añadió NaBH4 (0,48 mg, 12,7 mmol) en una única 5 porción. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 20 h la mezcla se concentró y se repartió entre CH2Cl2-salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante SGC con CH2Cl2:MeOH como eluyente (gradiente de hasta un 5% en MeOH) para producir el alcohol 14 (0,67 g, 24%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,31 (s, 6H); 0,94 (s, 9H); 2,97 (t, J = 8,2 Hz, 10 2H); 3,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 4,39 (s, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H).
[1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il]-metanol (15)
Se añadió DDQ (53 mg, 0,23 mmol) en tres porciones iguales a una disolución 15 agitada del alcohol 14 (54 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (15 mL) y 0,2 M de tampón fosfato de pH 7 (0,15 mL). Cuando el análisis mediante TLC mostró un consumo completo del material de partida la mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (16 mL) y se agitó vigorosamente durante 1 h. A continuación se extrajo la mezcla con AcOEt (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 20 salmuera saturada (1x), secados (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC con benceno como eluyente para producir el alcohol 15 (16 mg, 31%).
RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,63 (s, 6H); 0,93 (s, 9H); 4,77 (s, 2H); 6,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (16)
5
A una disolución agitada del alcohol 13 (54 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (15 mL) y tampón fosfato 0,2 M pH 7 (0,15 mL) se añadió DDQ (53 mg, 0,23 mmol) en tres porciones iguales. Cuando el análisis mediante TLC mostró un consumo completo del material de partida, la mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (16 mL) y se agitó vigorosamente durante 1 h. A continuación la mezcla se 10 extrajo con AcOEt (2x). Las disoluciones orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (1x), secadas (MgSO4) y concentradas. El residuo se purificó mediante PTLC con benceno como eluyente para producir el aldehído 16 (11 mg, 21%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,66 (s, 6H); 0,94 (s, 9H); 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 10,11 15 (s, 1H).
Ácido 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (11)
A una disolución agitada y enfriada (0ºC) de aldehído 16 (115 mg, 0,44 mmol) 20 en terc-butanol (3,1 mL) y 2-metil-2-buteno (0,77 mL) se añadió una disolución de NaClO2 (194 mg, 2,1 mmol) y NaH2PO4·H2O (244 mg, 1,8 mmol) en agua (2,31 mL) gota a gota. Cuando el producto 16 se había consumido (TLC), la mezcla se repartió
entre AcOEt y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (1x), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el ácido 11 (20 mg, 16%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,66 (s, 6H); 0,94 (s, 9H); 6,65 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,61 (s, 1H) y 9,03 (s, 1H).
5
Intercambio metal-metal – estannilación. Síntesis del derivado bencílico 18.
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-tributilestannil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (17)
A una disolución agitada y enfriada (-90ºC) del bromuro 4 (206 mg, 0,66 mmol) 10 en THF (2,5 mL) se añadió gota a gota una disolución 1,5 M de terc-butillitio en pentano (1 mL, 1,51 mmol). Tras 35 minutos de agitación adicional a -90ºC, se añadió ioduro de tri-n-butilestaño (0,23 mL, 0,79 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a -90ºC durante 10 minutos, a -78ºC durante 40 minutos y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre AcOEt – salmuera. 15 La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3x) y las disoluciones orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO4) y concentradas para producir el estannato 17 sin purificar, que fue usado en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
5-Bencil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (18) 20
A una disolución agitada del estannato 17 sin purificar (172 mg, 0,33 mmol) en THF (2,5 mL) se le añadió PhCH2Br (0,03 mL, 0,27 mmol) y (Ph3P)2PdCl2 (5 mg, 0,007 mmol). La mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de N2 durante 19 h, se enfrió y se repartió entre AcOEt – salmuera. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2 5 x). Las disoluciones orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO4), y concentradas a vacío. El aceite amarillo residual se disolvió en MeOH (3 mL) y se trató con una disolución al 10% de HCl en MeOH (2 mL). La mezcla se agitó durante 2,5 h, se neutralizó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con AcOEt (2 x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO4), concentrados y 10 purificados mediante PTLC con CH2Cl2:MeOH = 95:5 como eluyente para producir el derivado de 5-bencilo 18 (8 mg, 11% en dos etapas). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 2,99 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 3,60 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 3,79 (s, 2H); 7,06-7,31 (m, 7H); 7,69 (br s, NH).
15
Reacción con aldehído. Síntesis del alcohol 19 y de la cetona 20.
(2,3-Dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-p-tolil-metanol (19)
A una disolución agitada y enfriada (-78ºC) del bromuro 4 (100 mg, 0,32 mmol) en Et2O (1,8 mL) se añadió gota a gota una disolución 1,5 M de terc-butillitio en pentano (0,45 mL, 0,67 mmol). La mezcla se agitó durante otras 0,6 h a -78ºC, se añadió p-tolilaldehído (0,04 mL, 0,32 mmol), y se dejó calentar la mezcla lentamente 5 hasta temperatura ambiente. Después de 18 h la mezcla se repartió entre AcOEt – salmuera. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2 x). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y el residuo se purificó mediante PTLC con CH2Cl2:MeOH = 95:5 como eluyente para producir el alcohol 19 (15 mg, 19%) en forma de sólido blanco. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 2,34 (s, 3H); 5,99 (s, 10 1H); 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,30-7,32 (m, 3H); 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H) y 9,77 (br s, NH).
(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-p-tolil-metanona (20)
15
A una disolución agitada del alcohol 20 (15 mg, 0,06 mmol) en CHCl3 (1,2 mL) se añadió MnO2 activado (5,4 mg, 0,06 mmol) en una sola porción. Después de 0,5 h, la mezcla se filtró a través de una columna de sílice y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante PTLC con CH2Cl2:MeOH = 95:5 como eluyente para producir la
cetona 20 (12,5 mg, 88%) en forma de sólido blanco. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 2,47 (s, 3H); 6,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,44 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H) y 10,14 (br s, NH).
5
Reacción con halosilanos. Síntesis de derivado de TMS 22.
5-Trimetilsilanil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (21)
A una disolución agitada y enfriada (-78ºC) de bromuro 4 (600 mg, 1,91 mmol) 10 en Et2O (10,8 mL) se añadió t-BuLi 1,5 M en pentano (2,68 mL, 4,02 mmol) gota a gota, seguido después de 40 minutos de la adición gota a gota de TMSCl (0,36 mL, 3,83 mmol). Se dejó calentar la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 18 h se añadió agua a la mezcla y a continuación se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con salmuera saturada, se secó (MgSO4), se filtró y se 15 concentró para producir la azaindolina disililada sin purificar (508 mg). Ésta se diluyó con MeOH (15,6 mL) y HCl al 10% (7,8 mL) y se agitó vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla se alcalinizó con una disolución saturada de NaHCO3 y se extrajo con AcOEt (2 x). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el producto 21 deseado (367 mg, cuantitativo en 2 etapas). RMN de 1H 20 (400 MHZ; CDCl3) δ 0,22 (s, 9H); 3,04 (m, 2H); 3,60 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 4,58 (br s, NH); 7,34 (m, 1H); 7,88 (m, 1H).
5-Trimetilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (22)
A una disolución agitada de la azaindolina 21 (20 mg, 0,10 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) se añadió MnO2 activado en horno (9 mg, 0,10 mmol) en una sola porción. Después de 18 h la mezcla se filtró a través de una columna de sílice. La columna se lavó con AcOEt y las disoluciones orgánicas combinadas se evaporaron para producir 5 el azaindol 22 (17 mg, 86%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,35 (s, 9H); 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 10,62 (br s, NH).
Ejemplo Comparativo 10
Participación de 5-bromoindolinas en reacciones de tipo Suzuki. Síntesis de los derivados de 4-(dimetilamino)fenilo 23 y 24.
[4-(2,3-Dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-fenil]-dimetil-amina (23)
15
Se sometió a reflujo durante 1 h 30 min a una mezcla de 5 (29,0 g, 0,146 mol), ácido 4-(dimetilamino) fenilborónico (36,05 g, 0,218 mol), LiCl (18,5 g, 0,441 mol),
(PPh3)2PdCl2 (8,60 g, 12,3 mmol) y Na2CO3 al 10% en agua (364 mL) en EtOH (870 mL):tolueno (870 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se vertió en AcOEt:salmuera. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 x 500 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se volvieron a disolver en CH2Cl2 (1,5 L). La disolución se 5 mezcló con gel de sílice (250 mL; Kieselgel 60, 230-400 mesh). Se evaporó el disolvente y se cargó el sólido residual en una columna de gel de sílice para separación. La purificación mediante SGC con CH2Cl2:MeOH como eluyente dio lugar a 17,25 g (49%) del producto deseado 23 en forma de polvo tostado. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 2,98 (s, 6H); 3,11 (tt, J = 8,3, 1,0 Hz, 2H); 3,65 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 4,44 10 (bs, 1H); 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,46 (dt, J = 2,0, 1,2 Hz, 1H); 8,02 (dt, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H).
Dimetil-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-fenil]-amina (24) y metil-[4-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)-fenil]-amina (25). 15
A una disolución del producto 23 (11,5 g, 48,5 mmol) en CH2Cl2 (1 L) se añadió por partes a lo largo de 2 h MnO2 sólido (~75 g, activado mediante calefacción a 130ºC) hasta que la TLC mostró que no quedaba material de partida. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. El sólido marrón oscuro residual se 20 purificó mediante SGC usando AcOEt:hexano (1:1, carga seca) como eluyente para producir el producto 24 (9,50 g, 83%) en forma de sólido naranja claro. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 3,04 (s, 6H); 6,56 (dd, J = 3,4, 1,6 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,41 (dd, J = 3,4, 2,3 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 10,40-10,60 (bs, NH). El RMN de 1H también mostró una 25 pequeña cantidad del producto 25 (aproximadamente 8% molar), que no pudo separarse del 24.
Participación de 5-bromoindoles en reacciones de tipo Suzuki. Síntesis de 7-azaindoles sustituidos en posición 5, ejemplo comparativo 24, ejemplo comparativo 28 y 29.
Participación de 5-bromoindoles en reacciones de tipo Suzuki. Síntesis de los 7-azaindoles sustituidos en posición 5 ejemplo comparativo 24, ejemplo comparativo 5 28, y 29.
5-Bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (26)
Se añadió DDQ (aproximadamente 380 mg, 1,68 mmol) en porciones a una disolución de 4 (525 mg, 1,68 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (90 mL) y disolución tampón de fosfato 0,2 M de pH 7 (910 µL) hasta que el material de partida se había consumido por completo (TLC). A continuación, se añadió disolución acuosa saturada 5 de NaHCO3 (22 mL), y se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante SGC con hexano:CH2Cl2 como eluyente (con un gradiente de hasta el 20% de CH2Cl2) para producir el compuesto 26 (505 mg, 97%) en forma de aceite 10 transparente. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,62 (s, 6H); 0,93 (s, 9H); 6,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (27)
Método 1 – a partir de 26 15
A una disolución agitada del derivado de TMS 26 (1,01 g, 3,3 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió una disolución al 10% de HCl en MeOH (7 mL). Después de 8 minutos se evaporaron los disolventes y el residuo se repartió entre AcOEt y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x). Las disoluciones 20 orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante PTLC con CH2Cl2:MeOH = 95:5 como eluyente para producir el derivado bromado 27 (0,60 g, 94%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 6,47 (dd, J = 2,0, 3,5 Hz,
1H); 7,37 (dd, J = 2,5, 3,5 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 10,24 (br s, NH).
Método Comparativo 2 – a partir de 5
5
A una disolución agitada de azaindolina 5 (7,00 g, 35,2 mmol) en CH2Cl2 (664 mL) se añadió MnO2 activado (3,06 g, 35,2 mmol), y se monitorizó el progreso de la reacción mediante RMN de 1H de alícuotas de reacción. Tras 3 días, la mezcla se filtró a través de una columna de sílice, y la columna se lavó con EtOAc. Los filtrados se concentraron para producir el azaindol 27 (6,98 g, 100%) en forma de sólido 10 marrón. Los datos de RMN de 1H son como en el Método 1.
Ejemplo Comparativo
Dimetil-[4-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)-fenil]-amina (24)
15
Se sometió a reflujo a una mezcla del bromuro 27 (6,00 g, 30,4 mmol), cloruro de litio (3,84 g, 90,8 mmol), ácido 4-(N,N-dimetilaminofenil)-borónico (7,53 g, 45,7 mmol), tolueno (171 mL), EtOH (171 mL), disolución acuosa 1 M de Na2CO3 (76,2 mL, 76,2 mmol) y (PPh3)2PdCl2 (60 mg, 0,080 mmol) con una temperatura de baño de 105ºC en condiciones de oscuridad y atmósfera de nitrógeno durante 22 h. A 20 continuación se concentró la mezcla hasta sequedad y el residuo se repartió entre CH2Cl2 – agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las
disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante SGC usando AcOEt como eluyente para producir el producto 24 (6,32 g, 88 %) en forma de sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 2,98 (s, 6H); 3,11 (tt, J = 8,3, 1,0 Hz, 2H); 3,65 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 4,44 (bs, 1H); 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,46 (dt, J = 2,0, 1,2 Hz, 1H); 8,02 (dt, J = 5 2,0, 0,9 Hz, 1H).
Ejemplo Comparativo
5-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-vinil] 1H-pirrolo[2,3-b] piridina (28)
10
A una disolución del bromuro 27 (76 mg, 0,39 mmol), cloruro de litio (49 mg, 1,16 mmol), trans-2[4-(trifluorometil)-fenil] vinil-borónico (125 mg, 0,58 mmol) en una mezcla de tolueno (3 mL), EtOH (3 mL) y disolución acuosa 1 M de Na2CO3 (0,96 mL, 0,96 mmol) se añadió (PPH3)2PdCl2 (27 mg, 0,04 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó en condiciones de oscuridad hasta 105ºC y en atmósfera de 15 nitrógeno durante 20 h, se filtró a través de una columna de lana de algodón y se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC con CH2Cl2:MeOH = 98:2 como eluyente para producir el estireno 28 (51 mg, 46 %) en forma de sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 6,55 (dd, J = 2,0, 3,5 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 16,3 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 16,3 Hz, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,62 (s, 4H); 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 20 8,50 (m, 1H); 9,17 (br s, NH).
{4-[1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]priridin-5-il]-fenil}-dimetil-amina (29)
Se agitó una mezcla del bromuro 26 (500 mg, 1,61 mmol), cloruro de litio (204 mg, 4,82 mmol), ácido 4-(N,N-dimetilaminofenil)-borónico (398 mg, 1,61 mmol), tolueno (9,6 mL), disolución acuosa 1 M de Na2CO3 (4,0 mL, 4,0 mmol) y (PPH3)2PdCl2 (95 mg, 0,135 mmol) en condiciones de oscuridad y en atmósfera de 5 nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche y a 105ºC durante 1 h. A continuación, la mezcla se repartió entre AcOEt (20 mL) y salmuera (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3x20 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante SGC usando hexano:CH2Cl2 como eluyente (hasta un 30% de 10 CH2Cl2) para producir 29 en forma de sólido blanco (423 mg, 75%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,56 (s, 6H); 0,87 (s, 9H); 2,89 (s, 6H); 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,15 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
15
Participación de 5-bromoindoles en la reacción de Stille. Síntesis del derivado de tiofeno 30.
5-Tiofen-2-il-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (30)
20
Se agitó una disolución del bromuro 26 (150 mg, 0,48 mmol), 2-(tributilestannil)tiofeno (270 mg, 0,72 mmol), tri-o-tolil-fosfina (29 mg, 0,10 mmol) y PdCl2(MeCN)2 (12,5 mg, 0,05 mmol) en tolueno (3 mL) a 85ºC durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se purificó parcialmente mediante PTLC usando hexano:AcOEt = 200:1 para producir una mezcla de producto deseado 30 e 5 impurezas que contienen estaño (205 mg). Dicha mezcla se disolvió en CHCl3 y se extrajo con HCl acuoso al 10% (4 x). Las disoluciones acuosas combinadas se lavaron con CHCl3 (3 x) y se alcalinizaron hasta pH 12 con NaOH al 50%. La capa acuosa se extrajo con CHCl3 (3 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para producir el azaindol 30 (22,7 mg, 23 %) en 10 forma de sólido blanco. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 6,55 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H); 7,13 (dd, J = 5,2, 3,5 Hz, 1H); 7,30-7,33 (m, 2H); 7,41 (dd, J = 3,5, 2,4 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,64 (br s, 1H); 10.45 (br s, NH).
Instalación catalizada por paladio de funcionalidad de éster/ácido borónico en el C(5) del sistema de 7-azaindol. Síntesis de los derivados de 5-(hetero)arilo 33, 35 y 15 37 mediante reacción de Suzuki.
Ejemplo Comparativo
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (31) 20
Se calentó a 80ºC durante una noche una mezcla del compuesto 27 (500 mg, 2,54 mmol), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio HCl [PdCl2(dppf)] (24,0 mg, 0,0298 mmol), bis(pinacolato)diboro (966 mg, 3,81 mmol) y acetato de potasio (747 mg, 7,61 mmol) en DMF (15 mL). Se añadió más catalizador 25 de paladio (24 mg) y se mantuvo la agitación durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El sólido residual se extrajo con éter dietílico. La disolución se concentró para dar lugar al compuesto 31 en forma de sólido de color tostado (650 mg, 112%).
5-(2-Fenoxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (33) 5
Se sometió a reflujo durante 5 h una mezcla del éster de pinacol 31 (200 mg, 0,88 mmol), el ioduro 32 (390 mg, 1,32 mmol), LiCl (112 mg, 2,63 mmol), PdCl2(PPh3)2 (62 mg, 0,088 mmol), Na2CO3 ac. 1,0 M (2,2 mL, 2,19 mmol) en EtOH (4,0 mL) y tolueno (4,0 mL). Tras enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre 10 EtOAc/salmuera. La capa acuosa se extrajo con más EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando EtOAc:hexano (1:1) (elución en gradiente) para dar lugar al producto 33 (106 mg, 42%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 6,26 (bs, 4H); 6,55 (s, 1H); 7,38 (bs, 3H); 7,82 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 15 8,62 (s, 1H); 10,73 (bs, NH).
Ejemplo Comparativo.
Pirimidin-2-il-[2-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il)-fenil]-amina (35). 20
De acuerdo con el protocolo anterior, se sometió a reflujo durante 24 h una mezcla del producto 31 (100 mg, 0,438 mmol), el producto 34 (164 mg, 0,658 mmol), LiCl (56 mg, 1,32 mmol), PdCl2(PPh3)2 (31 mg, 0,0438 mmol) y Na2CO3 ac. 1,0 M (1,10 mL, 1,10 mmol) en EtOH (2,6 mL) y tolueno (2,6 mL). El producto 35 se aisló 5 mediante cromatografía de gel de sílice usando EtOAc:hexano (3:2) (elución en gradiente) como una espuma color naranja claro (45,7 mg, 36%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 6,33 (dd, J = 3,5, 2,0 Hz, 1H); 6,69 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 7,17 (dt, J = 8,7 Hz, 1,2 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 5,8 Hz, 2,4 Hz, 1H); 7,29 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H); 7,42 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,05 (bs, NH); 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 10 1H); 8,28 (dd, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 11,02 (bs, NH).
Ejemplo Comparativo.
Éster terc-butílico de ácido [2-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il)-fenil]-carbámico (37) 15
La reacción se llevó a cabo siguiendo el protocolo anterior y usando el compuesto 31 (200 mg, 0,88 mmol), el 36 (477 mg, 1,75 mmol), LiCl (112 mg, 2,63 mmol), PdCl2(PPh3)2 (62 mg, 0,088 mmol), Na2CO3 ac. 1,0 M (2,19 mL, 2,19 mmol) en EtOH (5,2 mL) y tolueno (5,2 mL) con reflujo durante una noche. La cromatografía de 20
gel de sílice con EtOAc:hexano (1:4) (elución en gradiente) dio como resultado un aceite color naranja (187 mg, 69%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 1,25 (s, 9H); 6,48 (bs, NH); 6,57 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H); 7,12 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H);7,39 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H); 7,42 (t, J = 3,3 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 10,09 (bs, NH). 5
Instalación de funcionalidad ácido/éster borónico en el C(5) del sistema 7-azaindol mediante derivado 5-litio. Síntesis del derivado de 5-(hetero)arilo 41 usando la reacción de Suzuki.
10
Síntesis del derivado borónico 38
A n-BuLi (0,54 mL, 1,35 mmol, 2,5 M en hexano) en THF (4,0 mL), enfriado a -78ºC, se añadió gota a gota una disolución de 26 (200 mg, 0,624 mmol) en THF (1,0 mL) y la disolución se agitó a -78ºC durante 10 minutos. Se añadió borato de trimetilo 15 (87 µL, 0,77 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de NaHCO3 ac. Saturado/acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de metilo (2 x). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se concentraron 20 para dar lugar al producto 38 en forma de aceite (200 mg). El análisis mediante LCMS del compuesto 38 mostró una mezcla de ácido borónico y su éster metílico.
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-[2-(pirimidin-2-iloxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (40)
Una mezcla del compuesto 38 (100 mg, 0,36 mmol), el ioduro 39 (72 mg, 0,24 mmol), LiCl (31 mg, 0,72 mmol), PdCl2(PPh3)2 (31 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 ac. 1 M 5 (603 µL, 0,60 mmol) en tolueno (1,66 mL) y EtOH (1,66 mL) se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre acetato de etilo/salmuera y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente mediante TLC preparativa (4 x 1 mm, eluyente acetato de etilo al 60 % 10 en hexano) para producir el compuesto 40 (120 mg, 124%).
5-[2-(Pirimidin-2-iloxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (41)
Se agitó una mezcla del compuesto 40 preparado anteriormente (120 mg, 15 aproximadamente 0,24 mmol), MeOH (1,1 mL) y HCl ac. Al 10% (2,4 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y después se vertió sobre NaHCO3 ac. Saturado/acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con más acetato de metilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el producto 41 puro (40,8 mg, 44% en 3 etapas a partir de 26). RMN de 1H (400 MHZ; 20 CDCl3) δ 6,40 (dd, J = 3,4, 1,6 Hz, 1H); 6,76 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 7,21 (m, 2H); 7,32 (dt,
J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H); 7,39 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H); 7,46 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 10,26 (bs, NH).
Instalación de estannato en el C(5) del sistema 7-azaindol mediante derivado de 5-litio. Síntesis del derivado de 5-(hetero)arilo 43 mediante reacción de Stille. 5
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-tributilestannil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (42)
A n-BuLi 2,5 M en hexano (0,67 mL, 1,69 mmol) en THF (5 mL), enfriado a -78ºC, se añadió una disolución del compuesto 26 (0,25 g, 0,80 mmol) en THF (1,0 10 mL) gota a gota. La disolución se agitó a -78 ºC durante 10 minutos y a continuación se añadió una disolución de Bu3SnI (446 mg, 0,96 mmol) en THF (0,5 mL) en una sola vez. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 1 h y a continuación a temperatura ambiente durante 2 h, entonces se vertió sobre una mezcla de acetato de etilo/NaHCO3 ac. Saturado. La fase acuosa se extrajo con más acetato de metilo (2 x). 15 Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el estannato 42 en forma de aceite color naranja claro (483 mg, 115%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 0,71 (s, 6H); 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 9H); 1,02 (s, 9H); 1,15-1,70 (m, 18H); 6,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 8,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H). 20
5-(3-Fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (15)
Se calentó a 85 ºC durante una noche una mezcla del estannato 42 (200 mg, 0,384 mmol), 1-fluoro-3-iodobenceno (170 mg, 0,767 mmol), PdCl2(MeCN)2 y P(o-tolil)3 en tolueno (3,3 mL). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se extrajo con HCl ac. al 10% (4 x 1 mL) y los extractos de HCl se alcalinizaron con 5 NaHCO3 ac. saturado, a continuación se extrajeron con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. La purificación mediante TLC preparativa (placa de 1 mm, eluyente de acetato de etilo al 60% en hexano) dio lugar al compuesto 43 (8,0 mg, 10%). RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 6,57 (dd, J = 3,5, 1,7 Hz, 1H); 7,06 (m, 1H); 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,34 (m, 10 1H); 7,42 (m, 3H); 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 10,66 (bs, NH).
Ejemplo Comparativo
Síntesis de la cetona 45
15
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (44)
El 5-bromo-7-azaindol 27 (0,5 g, 2,54 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,968 g, 3,81 mmol), acetato de potasio (0,748 g, 7,61 mmol), complejo [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con CH2Cl2 (1:1) (49 mg, 0,06 mmol) y DMF (11 mL) se calentaron en un tubo sellado a 80 ºC. Después de 44 h, se dejó que la mezcla de 5 reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera saturada y se repartió. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El éster de pinacol 44 sin purificar fue usado directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) 10 δ 1,38 (s, 12H); 6,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H) y 10,59 (br s, NH).
(3,4-Dimetoxi-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)-metanona (45)
Al éster de pinacol sin purificar 44 (310 mg, 1,27 mmol) en tolueno seco (25 mL) se añadió secuencialmente carbonato de cesio (2,07 g, 6,35 mmol), tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0) (73 mg, 0,06 mmol) y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo (510 mg, 2,54 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC en condiciones de oscuridad. 5 Después de 28 h se añadió una porción adicional de tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0) (90 mg, 0,08 mmol). Después de otras 22 h se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua, y se repartió. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado, con salmuera saturada, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo sin purificar se purificó mediante 10 LCMS preparativa (columna LUNA 10 µ C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% de AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para producir la cetona 45 [12,6 mg, 3,6% (2 etapas)] en forma de sólido blanco. RMN de 1H (400 MHZ; CDCl3) δ 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 6,54 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 2,5 y 3,5 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,81 15 (dd, J = 0,7 y 2,5 Hz, 1H); 7,93 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H) y 8,90 (br s, NH).
Claims (28)
- REIVINDICACIONES
- 1. Un compuesto de fórmula (I)
en el que X es (R1)3Si, 5en donde cada R1 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12;sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR13CON3R3,en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6. 10 -
- 2. Un método para sintetizar un compuesto de fórmula (I) que comprende la bromación de un compuesto de fórmula (II);
en donde X es (R1)3Si y cada R1 es independientemente alquilo C1-6 ó arilo C6-12. 15 -
- 3. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 2, en el que la bromación se lleva a cabo usando Br2, dibromuro de dioxano, perbromuro de piridinio o NBS.
-
- 4. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 2 o en la Reivindicación 3, en donde X es (R1)3Si y cada R1 es independientemente metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo.
-
- 5. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (IV) 5
que comprende el intercambio metal-halógeno con un metal de fórmula M(R2)n, en donde cada R2 es alquilo C1-6, arilo C6-12, carbociclilo C6-12, halógeno, OH ó un grupo OR20 en donde R20 es alquilo C1-6 ó arilo C6-12, y en donde dos o más grupos R20 pueden formar juntos una anillo de 4 a 7 miembros, X es (R1)3Si, 10en donde R1 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR13CONR3R3,en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, 15n es 1, 2, 3 ó 4, y M es Li, Sn, B, Mg, Zn, In, Cu, Zr ó Pd. -
- 6. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (IV) sufre una o más reacciones de transmetalación.
20 -
- 7. Un compuesto de fórmula (IV)
en donde cada R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5,n es 1, 2, 3 ó 4, y M es Li, Sn, B, Mg, In, Cu, Zr, Pd ó Zn, y en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5.5 -
- 8. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (V)
que comprende incubar un compuesto de fórmula (I) con una base y (R4)3SiZ en donde R4 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-12, Z es un haluro y X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5. 10 -
- 9. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 8, en el que la base es t-BuLi.
-
- 10. Un compuesto de fórmula (V) 15
en donde R4 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-12, X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5. -
- 11. Un método para producir un compuesto de fórmula (VI) 5
que comprende incubar un compuesto de fórmula (I) con los boronatos (R5)3B, (R5)2B-H ó (R5)2B-B(R5)2 y una base o un catalizador de paladio;en donde R5 es OH o un grupo OR20 en donde R20 es alquilo C1-6 ó arilo C6-12, y en donde dos o más grupos R20 pueden formar juntos una anillo de 4 a 7 10 miembros, y en donde X es tal como se ha definido en la reivindicación 5. -
- 12. Un compuesto de fórmula (VI)
en el que R5 y X son independientemente tal como han sido definidos en la Reivindicación 5. -
- 13. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (VII) 5
que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un electrófilo, o b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladio ó c) la reacción de un compuesto de fórmula (V) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladio ó d) hacer reaccionar un compuesto de 10 fórmula (VI) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladio;en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos, y Z es un halógeno; X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5;y R8 es un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, 15 opcionalmente sustituidos; y R9 es alquilo, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos. -
- 14. Un método para producir un compuesto (XI)
en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5,X’’ es Br ó R8 yen donde R8 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13. 5 -
- 15. Un compuesto de fórmula (XII)
en donde R5 y X son independientemente tal como se ha definido en la Reivindicación 11. 10 -
- 16. Un método para producir un compuesto de fórmula (XII)
que comprende la incubación de un compuesto de fórmula (XIII) con (R5)3B ó B(OR15)3, y una base en donde R5 es OH, alcoxi C1-6 o ariloxi C6-12, R15 es alquilo, cicloalquilo o dos grupos R15 pueden formar juntos un anillo de 4 a 7 miembros y X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5. 5 -
- 17. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (IX)
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladio, 10en donde R8 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13;en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5;R7 se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos; yZ es un halógeno o triflato. 15 -
- 18. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (VII)
que comprende a) una reacción de un compuesto de fórmula (I) con R8-B(OR15)2 en presencia de un catalizador de paladiob) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con R8-Sn(R2)3 en presencia de 5 un catalizador de paladio ó c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con R8Si(R2)4 en presencia de un fluoruro y un catalizador de paladio;en donde R8 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13;en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5;en donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-6 ó arilo C6-12 y en donde dos o más grupos 10 R15 pueden formar juntos un anillo de 4 a 7 miembros;en donde R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5,en donde R4 es tal como se ha definido en la Reivindicación 8. -
- 19. Un compuesto de fórmula (XIII) 15
en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5. -
- 20. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (IX)
5que comprende a) una reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con R8-B(OR15)2 en presencia de un catalizador de paladiob) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con R8-Sn(R2)3 en presencia de un catalizador de paladio, c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) 10 con R8Si(R2)4 en presencia de un fluoruro y un catalizador de paladio;en donde R8 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13;X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5;R15 es tal como se ha definido en la Reivindicación 18;R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; yR4 es tal como se ha definido en la Reivindicación 8. 5 -
- 21. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (VII)
que comprende una reacción de un compuesto de fórmula (V) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladio 10en donde R6, R8 y Z es tal como se ha definido en la Reivindicación 13;X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; yR5 es tal como se ha definido en la Reivindicación 8.15 -
- 22. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (VII)
que comprende una reacción de un compuesto de fórmula (VI) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladioen donde R7, R8 y Z son tal como se han definido en la Reivindicación 13; 5X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; yR5 es tal como se ha definido en la Reivindicación 11. -
- 23. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (IX)
que comprende una reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladioen donde R6, R8 y Z es tal como se ha definido en la Reivindicación 13; 5X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; yR2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5. -
- 24. Un compuesto de fórmula (XVIII)
en donde X es un grupo protector de amino, tal como se define en la Reivindicación 5; yR2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5.5 -
- 25. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (XVIII)
que comprende la incubación de un compuesto de fórmula (XIII) con una base y (R2)3SnZen donde R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5,X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; yZ es tal como se ha definido en la Reivindicación 13.5 -
- 26. Un compuesto de fórmula (VIIa)
en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; yR9 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13.10 -
- 27. Un compuesto de fórmula (IXa)
en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; yR9 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13. -
- 28. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 5 7 y 24, seleccionado entre
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