CN104478909B - 杂环硼酸类化合物的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种杂环硼酸类化合物的合成工艺，包括如下步骤：5‑氯‑7‑氮杂吲哚在三乙胺存在的条件下和叔丁基二甲基氯硅烷进行反应后，经过后处理获得黄色固体；将所述黄色固体在碳酸钠存在的条件下和硼酸三甲酯进行反应，经过后处理得到黄色油状物体；将所述黄色油状物体和频哪醇反应，经过浓缩后获得无色油状物；将所述无色油状物经过后处理获得白色固体即7‑氮杂吲哚‑5‑硼酸频哪醇酯。本发明不仅收率和纯度高，而且使用的化学试剂的毒性小，减少了操作人员的危害，有利于工业上的大规模生产，本发明同样也适用于其它杂环硼酸类化合物比如7‑氮杂吲哚‑4‑硼酸频哪醇酯、7‑氮杂吲哚‑3‑硼酸频哪醇酯的合成，具有重要的应用价值。

Description

杂环硼酸类化合物的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种杂环类化合物的合成工艺，具体涉及一种杂环硼酸类化合物的合成工艺。
背景技术
含氮杂环硼酸及其酯可用于一系列新型药物合成设计和高通量筛选化合物库的建立，在医药、农药中间体、生物活性制剂或者材料研究领域中有广泛的应用，占有极其重要的地位，尤其是在生物医学方面，杂环硼酸类化合物不仅可作为酶抑制剂用于肿瘤、微生物感染等疾病的治疗，还可作为荧光探针用于识别过氧化氢、糖类、铜离子、氟离子和儿茶酚胺类等物质的荧光的探针，因此，研究杂环硼酸类化合物的的合成工艺比如7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯、7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯、7-氮杂吲哚-3-硼酸频哪醇酯的合成工艺，具有重要的应用价值。
CN102786543A(公开日为2012年11月21日)公开了一种硼酸频哪醇酯类衍生物的制备方法，制备步骤如下：1)将1.0eq的2-氨基-5-X吡啶，溶解在浓度为0.3-0.6M的有机溶剂中，加入冷凝管和氮气保护的三口瓶中，搅拌均匀后加入1.1-1.5eq的联硼酸频哪醇酯，2.0-3.0eq的无水乙酸钾；然后在氮气保护下加入0.01-0.1eq的钯催化剂，反应体系用氮气置换3次，开启加热至70-100℃搅拌5-20小时；TLC检测反应完全，降温，布氏漏斗抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，滤液浓缩干，加入甲醇和活性炭室温搅拌15-20小时至脱色，抽滤，将滤液减压浓缩干得到油状物，加入石油醚和甲基叔丁基醚溶液打浆15-20小时，过滤得到2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯；2)将1.0eq的2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯溶解在0.3-0.6M的有机溶剂中,加入到配有冷凝管的反应瓶中，开启搅拌，常温下滴加1.2-1.5eq；40％水溶液的氯乙醛；加热回流4-6小时；TLC检测反应完成，直接加饱和的碳酸氢钠水溶液调碱到pH＝7.5-8.5，搅拌下加入乙酸乙酯，搅拌3-5小时会有大量的固体析出，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆两次，得到产品硼酸频哪醇酯类化合物。
CN103601749A(公开日为2014年02月26日)公开了一种硼酸频哪醇酯类化合物的合成方法，包括以下三个步骤：第一步吡唑与碘、过氧化氢反应生成4-碘吡唑A；第二步4-碘吡唑与卤代烷反应得到中间体B；第三步以1-烷基-4-碘吡唑为原料，于0到-30℃下，采用异丙基格氏试剂交换的方法，制备原料的格氏试剂，以BE001作为硼试剂，反应得到最终产品。
但上述现有技术只是适合吡唑类或咪唑并吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成，并不适用于吲哚类硼酸频哪醇酯的合成，尤其是氮杂吲哚硼酸频哪醇酯的合成，比如7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯、7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯、7-氮杂吲哚-3-硼酸频哪醇酯的合成，因此，对于上述杂环硼酸类化合物的合成工艺存在进一步的需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的硼酸频哪醇酯合成工艺无法合成杂环硼酸类化合物比如7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯、7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯、7-氮杂吲哚-3-硼酸频哪醇酯的的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。
本发明通过以下技术方案实现，一种杂环硼酸类化合物的合成工艺，包括如下步骤：
步骤一，含有5-氯-7-氮杂吲哚的二氯甲烷溶液在0-5℃条件下加入三乙胺，然后在搅拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，接着室温搅拌反应过夜至TLC显示反应完全，反应完全后加水和稀盐酸，分层后二氯甲烷相依次用水、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠洗涤，然后蒸去溶剂，再用丙酮洗涤三次后烘干，获得黄色固体；
步骤二，将所述黄色固体溶于THF中，保持反应体系温度为-10～0℃的条件下加入碳酸钠，然后缓慢加入硼酸三甲酯，加完后升温至室温，减压蒸去溶剂，得到黄色油状物体；
步骤三，向所述黄色油状物体中加入乙酸乙酯和频哪醇后，回流过夜至TLC显示反应完全，蒸去溶剂，剩余物加入丙酮，搅拌后过滤，滤液浓缩至干后获得无色油状物；
步骤四，向所述无色油状物中加入乙醚和稀盐酸，搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后获得粗品，再用氯仿-石油醚重结晶，获得白色固体，即得7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯。
优选的，所述5-氯-7-氮杂吲哚、碳酸钠、硼酸三甲酯、频哪醇的摩尔数之比为4:1:8:4。
优选的，步骤二中，保持反应体系温度为-5℃的条件下加入碳酸钠。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明提供的合成工艺通过反应试剂的选择和反应条件的具体控制，不仅保证收率和纯度高，而且使用的化学试剂的毒性小，减少了对环境和操作人员的危害，有利于工业上的大规模合成使用，本发明同样也适用于其它杂环硼酸类化合物比如7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯、7-氮杂吲哚-3-硼酸频哪醇酯的合成，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种杂环硼酸类化合物的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，含有5-氯-7-氮杂吲哚(3g,0.02mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0-5℃条件下加入三乙胺(0.20mol),然后在搅拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷(0.2mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室温搅拌反应过夜至TLC显示反应完全，反应完全后加50ml水和10ml的0.1mol/L稀盐酸，分层后二氯甲烷相依次用50ml水、50ml饱和碳酸钠溶液和50ml饱和氯化钠洗涤，然后蒸去溶剂，再用丙酮洗涤三次后烘干，获得黄色固体；
步骤二，将上述黄色固体溶于50ml THF中，保持反应体系温度为-5℃的条件下加入0.005mol碳酸钠(0.53g)，然后缓慢加入硼酸三甲酯(4.6ml,0.04mol)，加完后升温至室温，减压蒸去溶剂，得到黄色油状物体；
步骤三，向上述黄色油状物体中加入80ml乙酸乙酯和0.02mol频哪醇后，回流过夜至TLC显示反应完全，蒸去溶剂，剩余物加入100ml丙酮，搅拌后过滤，滤液浓缩至干后获得无色油状物；
步骤四，向上述无色油状物中加入50ml乙醚和30ml浓度0.1mol/L的稀盐酸，搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物用30ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后获得粗品，再用体积比1:1的氯仿-石油醚重结晶(20ml)，获得白色固体，获得2.78g白色固体，即为7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯，HPLC纯度99.8％，总收率56.8％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.33(s,12H),8.85(s,1H)，8.53(d,1H)，8.29(d,1H)，7.91(s,1H)。
实施例2
本实施例涉及一种杂环硼酸类化合物的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，含有5-氯-7-氮杂吲哚(3g,0.02mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0-5℃条件下加入三乙胺(0.20mol)，然后在搅拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷(0.2mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室温搅拌反应过夜至TLC显示反应完全，反应完全后加50ml水和10ml的0.1mol/L稀盐酸，分层后二氯甲烷相依次用50ml水、50ml饱和碳酸钠溶液和50ml饱和氯化钠洗涤，然后蒸去溶剂，再用丙酮洗涤三次后烘干，获得黄色固体；
步骤二，将上述黄色固体溶于50ml THF中，保持反应体系温度为0℃的条件下加入0.005mol碳酸钠(0.53g)，然后缓慢加入硼酸三甲酯(4.6ml,0.04mol)，加完后升温至室温，减压蒸去溶剂，得到黄色油状物体；
步骤三，向上述黄色油状物体中加入80ml乙酸乙酯和0.02mol频哪醇后，回流过夜至TLC显示反应完全，蒸去溶剂，剩余物加入100ml丙酮，搅拌后过滤，滤液浓缩至干后获得无色油状物；
步骤四，向上述无色油状物中加入50ml乙醚和30ml浓度0.1mol/L的稀盐酸，搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物用30ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后获得粗品，再用体积比1:1的氯仿-石油醚重结晶(20ml)，获得白色固体，获得2.66g白色固体，即为7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯，HPLC纯度99.5％，总收率54.2％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.33(s,12H),8.85(s,1H)，8.53(d,1H)，8.29(d,1H)，7.91(s,1H)。
实施例3
本实施例涉及一种杂环硼酸类化合物的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，含有5-氯-7-氮杂吲哚(3g,0.02mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0-5℃条件下加入三乙胺(0.20mol),然后在搅拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷(0.2mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室温搅拌反应过夜至TLC显示反应完全，反应完全后加50ml水和10ml的0.1mol/L稀盐酸，分层后二氯甲烷相依次用50ml水、50ml饱和碳酸钠溶液和50ml饱和氯化钠洗涤，然后蒸去溶剂，再用丙酮洗涤三次后烘干，获得黄色固体；
步骤二，将上述黄色固体溶于50ml THF中，保持反应体系温度为-10℃的条件下加入0.005mol碳酸钠(0.53g)，然后缓慢加入硼酸三甲酯(4.6ml,0.04mol)，加完后升温至室温，减压蒸去溶剂，得到黄色油状物体；
步骤三，向上述黄色油状物体中加入80ml乙酸乙酯和0.02mol频哪醇后，回流过夜至TLC显示反应完全，蒸去溶剂，剩余物加入100ml丙酮，搅拌后过滤，滤液浓缩至干后获得无色油状物；
步骤四，向上述无色油状物中加入50ml乙醚和30ml浓度0.1mol/L的稀盐酸，搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物用30ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后获得粗品，再用体积比1:1的氯仿-石油醚重结晶(20ml)，获得2.51g白色固体，即为7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯，HPLC纯度99.7％，总收率51.3％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.33(s,12H),8.85(s,1H)，8.53(d,1H)，8.29(d,1H)，7.91(s,1H)。
对比例1
除了省略步骤二中“加入0.005mol碳酸钠”外，以与实施例1相同方式实施了对比例1，获得1.70g类黄色固体，HPLC纯度90.2％，总收率31.5％。
对比例2
除了省略步骤二中“加入0.005mol碳酸钠”外，以与实施例2相同方式实施了对比例2，获得1.61g类黄色固体，HPLC纯度89.6％，总收率29.6％。
对比例3
除了省略步骤二中“加入0.005mol碳酸钠”外，以与实施例3相同方式实施了对比例3，获得1.61g类黄色固体，HPLC纯度93.1％，总收率30.7％。
实施效果
上述实施例1-3中，最终的摩尔收率为51.3-56.8％，纯度为99.5-99.8％；而对比例1-3中，最终的摩尔收率维持在29.6-31.5％之间，纯度也不超过94％；相对于对比例，实施例1-3中无论是收率或者是纯度均有明显提高，说明本发明步骤二中的“加入0.005mol碳酸钠”这一具体条件为对于反应顺利进行和提高收率纯度具有出乎预料的重要作用。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (1)

1.一种杂环硼酸类化合物的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，含有5-氯-7-氮杂吲哚的二氯甲烷溶液在0-5℃条件下加入三乙胺，然后在搅拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，接着室温搅拌反应过夜至TLC显示反应完全，反应完全后加水和稀盐酸，分层后二氯甲烷相依次用水、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠洗涤，然后蒸去溶剂，再用丙酮洗涤三次后烘干，获得黄色固体；
步骤二，将所述黄色固体溶于THF中，保持反应体系温度为-5℃的条件下加入碳酸钠，然后缓慢加入硼酸三甲酯，加完后升温至室温，减压蒸去溶剂，得到黄色油状物体；
步骤三，向所述黄色油状物体中加入乙酸乙酯和频哪醇后，回流过夜至TLC显示反应完全，蒸去溶剂，剩余物加入丙酮，搅拌后过滤，滤液浓缩至干后获得无色油状物；
步骤四，向所述无色油状物中加入乙醚和稀盐酸，搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后获得粗品，再用氯仿-石油醚重结晶，获得白色固体，即得7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯；
所述5-氯-7-氮杂吲哚、步骤二所述碳酸钠、所述硼酸三甲酯、所述频哪醇的摩尔数之比为4:1:8:4。
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