CN105622681A - 一种制备烷基-β-D-麦芽糖苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及糖化合物技术领域，公开了一种制备烷基-β-D-麦芽糖苷的方法，其特征在于，该方法包括：（1）在催化条件下，将酰基保护的麦芽糖进行1位选择性脱保护，得到七-O-酰基麦芽糖；（2）将七-O-酰基麦芽糖在催化条件下与三氯乙腈反应,得到麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯；（3）将该酯在催化条件下与直链醇反应，得到烷基-七-O-酰基-β-D-麦芽糖苷；（4）将该糖苷进行脱保护,得到烷基-β-D-麦芽糖苷。本发明提供的烷基-β-D-麦芽糖苷的制备方法具有操作简便、不使用高价银盐、成本低、催化剂便宜易得、反应条件温和、立体选择性好、易分离纯化、产率较高、不使用有毒重金属盐类化合物达到环境友好的目的。
Description
技术领域
本发明涉及糖化合物技术领域，具体涉及一种制备烷基-β-D-麦芽糖苷的方法。
背景技术
烷基-β-D-麦芽糖苷具有式(I)所示的结构。
烷基糖苷是一类新型的非离子表面活性剂。其具有优良的表面活性,发泡能力和去污能力强,配伍性能良好,协同效应明显,水溶性好。易生物降解,无毒,无刺激性,可广泛用于洗涤乳化、增溶保湿，生物制剂等功能制品,在洗涤、食品、化妆品和生物医药等领域中具有广阔的应用前景。
烷基-β-D-麦芽糖苷作为非离子表面活性剂烷基糖苷中的一类，基于其由亲水的较为刚性的糖基部分与亲油的链长长短可控的相对柔性的烷基链部分以β-糖苷键连接而成的两亲属性，应用范围广泛。2002年，Pillion等发现十五烷基-β-D-麦芽糖苷和十六烷基-β-D-麦芽糖苷等具有强弱不同的促使胰岛素的鼻吸收作用(Journalofpharmaceuticalsciences,2002,91(6),1456-1462)。2005年，Berger等报道了癸基-β-D-麦芽糖苷和十一烷基-β-D-麦芽糖苷等作为表面活性剂具有对人类胸腺A3受体从膜中分离提纯的能力(BiophysicalJournal.2005,89,452-464)。2006年，Jastrzebska等报道了十四烷基-β-D-麦芽糖苷等影响着G蛋白偶联受体的视紫红质的形态和结构(J.Biol.Chem.2006,281(17),11917-11922)。2008年，Zhao等发现丁基-β-D-麦芽糖苷等可作为酶底物用于使环糊精的糖基转移到该类麦芽糖苷中构筑α-1,4-糖苷键(Biosci.Biotechnol.Biochem.2008,72(11),3006-3010)。2013年，Cardoso等探讨了辛基-β-D-麦芽糖苷、壬基-β-D-麦芽糖苷等在自聚成胶束的过程中与水分子之间的氢键作用(Langmuir.2013,29,15778-15786)。2015年，Gradauer等发现十二烷基-β-D-麦芽糖苷作为肠渗透增强剂使FD4的渗透能力明显提高(Mol.Pharmaceutics2015,12,2245-2253)。2016年，Ali等报道了十二烷基-β-D-麦芽糖苷与牛血清白蛋白的相互作用的检测技术(JournalofLuminescence.2016,169,35-42)。
鉴于烷基-β-D-麦芽糖苷具有重要的应用价值，其合成受到了广泛的关注。一般地，经典制备方法系采用溴代糖与脂肪醇反应需要昂贵的氧化银或碳酸银、有毒的汞盐(ChemistryandPhysicsofLipids,2004,127,47-63；CarbohydrateResearch,2010,345,2438-2449)促使发生收率并不高的β-糖苷化反应，该方法还存在溴代糖的制备过程中放出腐蚀性的溴化氢和乙酸气体，需要排风良好的通风设备且有腐蚀设备和污染大气之虞。例如，2000年，Boyd等采用溴代糖在碳酸银作用下分别与辛醇、癸醇和十二醇反应合成了正辛基-β-D-麦芽糖苷、正癸基-β-D-麦芽糖苷和十二烷基-β-D-麦芽糖苷(Langmuir,2000,16(19),7359-7367)。2002年，Pillion等采用溴代糖在碳酸银作用下分别与十五醇和十六醇反应合成了相应的β-D-麦芽糖苷(Journalofpharmaceuticalsciences,2002,91(6),1456-1462)。2008年，Zhao等在碳酸银作用下使溴代糖与醇反应相应地合成了正丁基-β-D-麦芽糖苷、正辛基-β-D-麦芽糖苷和十二烷基-β-D-麦芽糖苷(Biosci.Biotechnol.Biochem.2008,72(11),3006-3010)。另一方面，采用四氯化锡等为Lewis酸催化剂，使全乙酰化麦芽糖与脂肪醇反应及脱保护，随着反应进行的同时会发生β-异头糖苷向α-异头糖苷的转变，在脱保护后被迫采用阴离子树脂柱层析法分离以及随后的重结晶法纯化，操作极为不便，有待于改进(Liq.Cryst.1989,6(3),349-356；CarbohydrateResearch2004,339,2415-2424)。最近，江成真等报道了三氟化硼乙醚催化法使八乙酰麦芽糖与醇直接反应及随后的脱保护可制备十二烷基-β-D-麦芽糖苷(CN103265586A)，该方法在关键的一步缩合反应中由于共存的残余醋酐与醇有发生酯化反应生成醋酸酯之虞致使缩合反应所需的原料之一醇的浓度明显下降；同时缩合反应速度虽然不快，但是容易产生分解和发生β-异头糖苷向α-异头糖苷的转变，特别是α-异头糖苷的增加和分解产物的产生极易造成纯化复杂化且难于获得单一构型的β-糖苷，实际效果应该不佳。
因此，找到一种新的操作简单、条件温和、不使用贵重银盐、成本较低、立体选择性好、易分离纯化、产率较高、无有毒重金属参与、环境友好的制备方法完成烷基-β-D-麦芽糖苷的合成具有重要意义。
发明内容
本发明为了解决上述现有技术中存在的各种缺陷，提供一种制备烷基-β-D-麦芽糖苷的方法，本发明提供的烷基-β-D-麦芽糖苷的制备方法具有操作简便、不使用高价银盐、成本低、催化剂便宜易得、反应条件温和、立体选择性好、易分离纯化、产率较高、不使用有毒重金属盐类化合物、环境友好的优点。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备烷基-β-D-麦芽糖苷的方法，该方法包括：
(1)在室温反应条件下，在苄胺等胺类催化剂作用下，将酰基保护的麦芽糖进行1位选择性脱酰基保护，得到七-O-酰基麦芽糖；
(2)将步骤(1)中得到的所述七-O-酰基麦芽糖，以干燥的二氯甲烷为溶剂，在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(英文缩写为DBU)等催化剂的作用下与三氯乙腈反应,得到相应的七-O-酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯；
(3)在BF3·Et2O等催化剂的作用下下，以干燥的二氯甲烷为溶剂，将步骤(2)中得到的七-O-酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯与直链醇接触，得到烷基-七-O-酰基-β-D-麦芽糖苷；
(4)将步骤(3)中得到的烷基-七-O-酰基-β-D-麦芽糖苷进行脱保护，得到烷基-β-D-麦芽糖苷，所述烷基-β-D-麦芽糖苷结构如式(I)所示：
采用本发明提供的上述方法制备式(I)所示的烷基-β-D-麦芽糖苷具有操作简便、不使用高价银盐、成本低、催化剂便宜易得、反应条件温和、立体选择性好、易分离纯化、产率较高、不使用有毒重金属盐类化合物、环境友好的优点。例如，从本发明的实施例和制备例中可以看出：在优选情况下麦芽糖通过无水乙酸钠的催化作用与乙酸酐发生乙酰化反应，得到八-O-乙酰基-β-D-麦芽糖，后者以四氢呋喃为溶剂在苄胺催化下进行1位脱保护，得到的产物在DBU催化下进一步与三氯乙腈反应得到相应的糖基三氯乙酰亚胺酯。该糖基三氯乙酰亚胺酯在BF3·Et2O催化下与直链醇反应，得到酰基保护的烷基-β-D-麦芽糖苷，后者在甲醇钠甲醇溶液中脱保护实现烷基-β-D-麦芽糖苷的合成。本发明操作简便、不使用高价银盐、成本低、催化剂便宜易得、反应条件温和、立体选择性好、易分离纯化、产率较高、不使用有毒重金属盐类化合物、环境友好，弥补了上述的溴代糖法等现有技术的缺陷，是一种环境友好型合成烷基-β-D-麦芽糖苷的好方法。而且采用本发明的方法制备式(I)所示的烷基-β-D-麦芽糖苷时，1位选择性脱保护、偶联反应以及脱保护反应的产率均较高。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种制备烷基-β-D-麦芽糖苷的方法，该方法包括：
(1)在催化剂存在下，将酰基保护的麦芽糖进行1位选择性脱酰基保护，得到七-O-酰基麦芽糖；
(2)将步骤(1)中得到的七-O-酰基麦芽糖在催化剂存在下与三氯乙腈接触,得到七-O-酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯；
(3)在催化剂存在下，将步骤(2)中得到的七-O-酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯与直链醇接触，得到保护的烷基-七-O-酰基-β-D-麦芽糖苷；
(4)将步骤(3)中得到的烷基-七-O-酰基-β-D-麦芽糖苷进行脱保护,得到烷基-β-D-麦芽糖苷，所述烷基-β-D-麦芽糖苷结构如式(I)所示：
采用本发明提供的方法制备式(I)所示的烷基-β-D-麦芽糖苷时，具有反应操作简便、不使用高价银盐、成本低、催化剂便宜易得、反应条件温和、立体选择性好、易分离纯化、产率较高、不使用有毒重金属盐类化合物、环境友好的优点。
优选情况下，在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，所述催化剂可以包括苄胺、氨、甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、哌啶、环己胺、苯胺中的至少一种。更优选情况下，所述催化剂为苄胺。在该步骤中，采用的溶剂可以包括四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。更优选情况下，采用的溶剂为四氢呋喃。
同时，在步骤(1)中，为了使1位选择性脱酰基保护反应有效地进行，所述酰基保护的麦芽糖：催化剂的摩尔比为1：0.5-3，优选为1：1-2。
优选情况下，在本发明所述的方法中，在步骤(2)中，所述催化剂可以包括1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(英文缩写为DBU)、无水碳酸钾、氢化钾、氢化钠中的至少一种。更优选情况下，所述催化剂为DBU。
同时，在步骤(2)中，步骤(1)中得到的七-O-酰基麦芽糖：三氯乙腈：催化剂的摩尔比为1：1-20：0.5-3，优选为1：5-9：0.8-1.2；采用的溶剂为分子筛干燥的二氯甲烷，控温为零下10℃至零上40℃；优选为室温。
在本发明所述的方法中，在步骤(3)中，所述的直链醇包括正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、正十二醇、正十四醇、正十六醇、正十八醇中的任何一种；所述催化剂可以包括三氟化硼乙醚(结构式为BF3·Et2O)、三氟甲基磺酸三甲基硅酯(英文缩写为TMSOTf)中的至少一种，优选为三氟化硼乙醚。
同时，在步骤(3)中，为了提高烷基-β-D-麦芽糖苷的产率，所述保护的糖基三氯乙酰亚胺酯、直链醇与催化剂的摩尔比为1：1-10：1-5，优选为1：1-5：1-4，进一步优选为1：1-4：1-3。
进一步，在步骤(3)中，采用的溶剂为分子筛干燥的二氯甲烷、分子筛干燥的乙腈、无水乙醚、无水四氢呋喃中的至少一种，优选为分子筛干燥的二氯甲烷；控温为零下10℃至零上40℃，优选为在0℃下加入催化剂然后自然升至室温。
在本发明所述的方法中，在步骤(4)中，优选在碱性条件下进行，所述的碱选自三乙胺、氨、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种，最优选为甲醇钠。在该步骤中，使用的溶剂为甲醇，控温为0-40℃，优选为室温。
在本发明所述的方法中，所述的各个反应均在搅拌条件下实施的，本发明对于搅拌的速度并无限制；同时，对本发明所述方法中的各个反应时间没有特别的限定，本领域技术人员可以根据实际情况进行选择，采用糖化学常规方法通过TLC点板等手段检测反应进行的程度，当通过检测发现原料的转化率达到99％，甚至超过99％时，以及产物斑点的大小不再增加时，即断定为反应终点。
本发明对于所述的各个反应达到反应终点时如何停止反应的方法没有特别的限定，可以采用本领域技术人员常规使用的各种方法，本发明在此不再赘述。
在本发明中，在所述的各反应中，可以采用各种常规方法对各反应达终点时的混合物分别进行后处理。本发明对此没有特殊的要求和限定。优选情况下，本发明采用如下方法对各反应达终点时的混合物分别进行后处理，但是本发明的方法并不限定于此。
在本发明中，在步骤(1)中，可以采用真空旋转蒸发方法除去溶剂，然后用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂(V甲醇：V乙酸乙酯＝6：1)进行沉降分离，抽滤，洗涤，干燥，获取七-O-乙酰基-D-麦芽糖。
在本发明中，在步骤(2)中，可以采用真空旋转蒸发方法在热水浴中浓缩达终点时的反应混合物，接着采用常规柱层析分离方法分离获取七-O-酰基-β-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯。
在本发明中，在步骤(3)中，可以对达终点的混合物通过洗涤、浓缩、柱层析分离、重结晶，得到酰基保护的烷基-β-D-麦芽糖苷。
在本发明中，在步骤(4)中，可以采用酸性物质为中和剂中和达终点的反应混合物。本发明优选所述中和剂可以为乙酸、盐酸和阳离子交换树脂中的至少一种。更优选情况下所述中和剂为乙酸或阳离子交换树脂中的一种。采用乙酸为中和剂时，可采用柱层析分离和/或重结晶方法等后处理过程，得到烷基-β-D-麦芽糖苷。采用阳离子交换树脂为中和剂时，可采用柱层析分离和/或重结晶方法等后处理过程，得到烷基-β-D-麦芽糖苷。
在本发明所述的方法中，所述酰基保护的麦芽糖，可以采用常规糖化学方法通过自制获取酰基保护的麦芽糖。
在本发明所述的方法中，制备所述酰基保护的麦芽糖的方法包括：在催化条件下麦芽糖与保护剂反应。所使用的保护剂可以为本领域内常规使用的各种保护剂。为了能够得到产率更高的酰基保护的麦芽糖，且为了使得到的酰基保护的麦芽糖在后续反应过程中能够进行得更加充分，也即获得的产物的产率更高，本发明所述保护剂包括乙酸酐、丙酸酐、特戊酸酐、苯甲酸酐、乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯、苯甲酰氯中的至少一种，当采用酸酐时相应催化剂为该酸酐相应的无水钠盐或当采用酰氯时相应催化剂为吡啶；优选所述保护剂为乙酸酐和苯甲酰氯中的至少一种；更进一步优选为乙酸酐，相应优选的催化剂为无水乙酸钠。所述麦芽糖与保护剂的摩尔比为1:10-50，优选为1:13-18；控温80-130℃，优选为100-120℃。本发明对于该反应时间没有特别的限定，采用糖化学常规方法通过通过TLC点板发现原料斑点消失且产物斑点的大小不再增加时，即断定为反应终点。
在本发明中，当麦芽糖与保护剂在催化条件下制备所述酰基保护的麦芽糖的反应过程中，通过TLC点板发现原料斑点业已消失且产物斑点的大小不再增加达到反应终点时，可以采用将得到的反应液倒入适量冰水中并迅速搅拌，此时出现大量白色固体，继续搅拌数小时，依次抽滤，水洗、干燥，即可获得自制的酰基保护的麦芽糖。
在本发明中，还可以包括将上述干燥后得到的产品进行重结晶，对所述重结晶的方法并没有特别的限制，优选所述重结晶所用的溶剂可以为甲醇、水、乙醇等或相应的混合溶剂。
在本发明所述的方法中，所述麦芽糖是一种易购的糖类化合物，可以通过商购(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)得到，但是并不限于该公司所提供的产品。
根据本发明的一种优选的具体实施方式，在本发明所述的方法中，乙酰基保护的麦芽糖的合成可以根据如下反应式进行：
根据本发明的一种优选的具体实施方式，在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，所述反应可以根据如下反应式进行：
根据本发明的一种优选的具体实施方式，在本发明所述的方法中，在步骤(2)中，所述反应可以根据如下反应式进行：
根据本发明的一种优选的具体实施方式，在本发明所述的方法中，在步骤(3)中，所述反应可以根据如下反应式进行：
根据本发明的一种优选的具体实施方式，在本发明所述的方法中，在步骤(4)中，所述反应可以根据如下反应式进行：
以下将通过实施例、制备例和对比例对本发明进行详细描述。在没有特别说明的情况下，以下实施例、制备例和对比例中所使用的各种试剂均来自市售。且采用核磁共振(瑞士BRUKER公司，型号为BRUKER-400MHz核磁共振仪)、旋光仪(美国PE公司公司，型号为Model341型旋光仪)以及熔点仪(河南巩义英峪予华仪器厂，型号为X-4数字显示显微熔点测定仪)表征实施例、制备例和对比例中所合成的各种中间体和产物。
制备例1
向500mL三颈圆底烧瓶中加入麦芽糖(83.4mmol)和1501.2mmol乙酸酐，100℃下搅拌30min后分批加入85.2mmol无水乙酸钠，继续加热升至120℃，保温120℃反应直至TLC检测反应完全。将反应液倒入碎冰水中并迅速搅拌，此时出现大量白色固体，继续搅拌约12h，抽滤，水洗，干燥。用甲醇和水混合溶剂进行重结晶，得到八-O-乙酰基-D-麦芽糖白色固体，产率86.2％。
制备例2
向500mL三颈圆底烧瓶中加入麦芽糖(83.4mmol)和1334.4mmol乙酸酐，100℃下搅拌30min后分批加入85.2mmol无水乙酸钠，继续加热升至120℃，保温120℃反应直至TLC检测反应完全。将反应液倒入碎冰水中并迅速搅拌，此时出现大量白色固体，继续搅拌约12h，抽滤，水洗，干燥。用甲醇和水混合溶剂进行重结晶，得到八-O-乙酰基-D-麦芽糖白色固体，产率85.4％。
制备例3
向500mL三颈圆底烧瓶中加入麦芽糖(83.4mmol)和1084.2mmol乙酸酐，100℃下搅拌30min后分批加入85.2mmol无水乙酸钠，继续保温100℃反应直至TLC检测反应不再进行，然后将反应液倒入碎冰水中并迅速搅拌，此时出现大量白色固体，继续搅拌约12h，抽滤，水洗，干燥。用甲醇和水混合溶剂进行重结晶，得到八-O-乙酰基-D-麦芽糖白色固体，产率77.8％。
对比例1
(1)溴代糖的制备：在排风良好的通风橱中，向250mL三颈圆底烧瓶中加入521.3mmol的乙酸酐，冰水浴冷却，搅拌下加入1.12mmol高氯酸，分批加入麦芽糖(34.75mmol)，控制反应温度不超过40℃，继续搅拌直至TLC检测乙酰化反应完全。往上述反应瓶中滴加三溴化磷48.65mmol，控制反应温度不超过40℃，改为冰水浴冷却，缓慢加入140.1mmol水，控制反应温度不超过20℃，继续搅拌直至TLC检测溴代反应完全。用二氯甲烷稀释，将反应液倾入冰水中，搅拌数分钟，过滤，饱和碳酸氢钠水溶液洗至弱碱性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到溴代麦芽糖浆状物，收率83.4％，用于下一步反应。
(2)正癸基-β-D-麦芽糖苷的合成：向100mL圆底烧瓶中加入步骤(1)所得到的溴代麦芽糖浆状物(6.95mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入10.43mmol正癸醇和6.95mmol碳酸银和少量单质碘，室温搅拌反应直至TLC检测缩合反应完全。过滤，滤液依次用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，采用柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝3：1)，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到白色固体。往该固体中加入30mL无水甲醇，滴加质量分数比15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。用732型阳离子树脂中和至pH为7，过滤，浓缩至干，用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到正癸基-β-D-麦芽糖苷白色固体，收率41.7％。
对比例2
正己基-β-D-麦芽糖苷的合成：向100mL圆底烧瓶中加入对比例1中的步骤(1)所得到的溴代麦芽糖浆状物(6.95mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入10.43mmol正己醇和6.95mmol碳酸银和少量单质碘，室温搅拌反应直至TLC检测缩合反应完全。过滤，滤液依次用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，采用柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝3：1)，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到白色固体。往该固体中加入30mL无水甲醇，滴加质量分数比15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。用732型阳离子树脂中和至pH为7，过滤，浓缩至干，用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到正己基-β-D-麦芽糖苷白色固体，收率40.2％。
对比例3
正十六烷基-β-D-麦芽糖苷的合成：向100mL圆底烧瓶中加入对比例1中的步骤(1)所得到的溴代麦芽糖浆状物(6.95mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入10.43mmol正十六醇和6.95mmol碳酸银和少量单质碘，室温搅拌反应直至TLC检测缩合反应完全。过滤，滤液依次用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，采用柱层析分离(V石油 醚：V乙酸乙酯＝4：1)，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到白色固体。往该固体中加入30mL无水甲醇，滴加质量分数比15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。用732型阳离子树脂中和至pH为7，过滤，浓缩至干，用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到正十六烷基-β-D-麦芽糖苷白色固体，收率41.1％。
对比例4
正癸基-β-D-麦芽糖苷的合成：向100mL圆底烧瓶中加入对比例1中的步骤(1)所得到的溴代麦芽糖浆状物(8.34mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入25.02mmol正癸醇和8.34mmol碳酸银和少量单质碘，室温搅拌反应直至TLC检测缩合反应完全。过滤，滤液依次用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，采用柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝3：1)，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到白色固体。往该固体中加入30mL无水甲醇，滴加质量分数比15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。采用乙酸调节pH值为7，浓缩，采用柱层析(V乙酸乙酯∶V甲醇＝6:1)分离，用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到正癸基-β-D-麦芽糖苷白色固体，收率37.6％。
实施例1
(1)向500mL圆底烧瓶中加入制备例1所得到的八-O-乙酰基-D-麦芽糖(44.76mmol)，用130mL四氢呋喃溶解，加入苄胺(67.14mmol)，搅拌反应直至TLC检测反应完全，滴加乙酸，调节pH值为7，使反应终止。浓缩反应液，然后用甲醇和乙酸乙酯(V甲醇：V乙酸乙酯＝6：1)进行沉降，抽滤，采用甲醇洗涤，干燥，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖固体，产率86.2％，直接用作下一步反应的原料。
(2)向500mL圆底烧瓶中加入步骤(1)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖(27.18mmol)，用 分子筛干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，加入三氯乙腈(217.44mmol)，搅拌，滴加DBU(27.18mmol)，自然升至室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。浓缩反应液，柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯，产率81.7％。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(7.76mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正癸醇(23.28mmol)，在冰浴条件下滴加BF3·Et2O(23.28mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝3:1)分离，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到正癸基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率65.3％。
(4)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(3)制得的正癸基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(5.04mmol)和30mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。加入阳离子交换树脂调节pH值为7，抽滤，滤液浓缩，采用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶，得到正癸基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率87.1％。
实施例2
(1)同实施例1中的(1)步骤。
(2)同实施例1中的(2)步骤。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入实施例1中的步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(7.13mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正己醇(21.39mmol)，在冰浴条件下加入滴加BF3·Et2O(21.39mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝3:1)分离，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到正己基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率60.1％。
(4)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(3)制得的正己基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(4.21mmol)和30mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。加入阳离子交换树脂调节pH值为7，抽滤，滤液浓缩，采用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶，得到正己基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率83.9％。
实施例3
(1)同实施例1中的(1)步骤。
(2)同实施例1中的(2)步骤。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入实施例1中的步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(7.05mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正十六醇(21.15mmol)，在冰浴条件下加入滴加BF3·Et2O(21.15mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝4:1)分离，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到正十六烷基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率63.0％。
(4)向250mL圆底烧瓶中加入步骤(3)制得的正十六烷基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(4.41mmol)和50mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。加入阳离子交换树脂调节pH值为7，抽滤，滤液浓缩，采用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶，得到正十六烷基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率88.3％。
实施例4
(1)向500mL圆底烧瓶中加入制备例1所得到的八-O-乙酰基-D-麦芽糖(28.91mmol)，用90mL四氢呋喃溶解，加入苄胺(28.91mmol)，搅拌反应直至TLC检测反应完全，滴加乙酸，调节pH值为7，使反应终止。浓缩反应液，然后用甲醇和乙酸乙酯(V甲醇:V乙酸乙酯＝6:1)进行沉降，抽滤，采用甲醇洗涤，干燥，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖，产率85.9％，直接用作下一步反应的原料。
(2)向250mL圆底烧瓶中加入步骤(1)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖(15.96mmol)，用 分子筛干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，加入三氯乙腈(143.64mmol)，搅拌，滴加DBU(19.15mmol)，自然升至室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。浓缩反应液，柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯，产率85.3％。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(6.78mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正癸醇(27.12mmol)，在冰浴条件下滴加BF3·Et2O(20.34mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝3:1)分离，得到正癸基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率69.2％。
(4)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(3)制得的正癸基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(4.66mmol)和40mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。采用乙酸调节pH值为7，浓缩，采用柱层析(V乙酸乙酯∶V甲醇＝6:1)分离，采用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶，得到正癸基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率80.1％。
实施例5
(1)同实施例4中的(1)步骤。
(2)同实施例4中的(2)步骤。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入实施例4中的步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(6.75mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正己醇(20.25mmol)，在冰浴条件下加入滴加BF3·Et2O(20.25mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝3:1)分离，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到正己基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率60.9％。
(4)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(3)制得的正己基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(4.08mmol)和35mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。采用乙酸调节pH值为7，浓缩，采用柱层析(V乙酸乙酯∶V甲醇＝5:1)分离，得到正己基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率80.7％。
实施例6
(1)同实施例4中的(1)步骤。
(2)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(1)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖(8.60mmol)，用 分子筛干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，加入三氯乙腈(60.20mmol)，搅拌，滴加DBU(6.88mmol)，自然升至室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。浓缩反应液，柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯，产率77.6％。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(6.64mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正十六醇(19.92mmol)，在冰浴条件下加入滴加BF3·Et2O(19.92mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝4:1)分离，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到正十六烷基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率63.1％。
(4)向250mL圆底烧瓶中加入步骤(3)制得的正十六烷基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(4.16mmol)和60mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。采用乙酸调节pH值为7，浓缩，采用柱层析(V乙酸乙酯∶V甲醇＝10:1)分离，得到正十六烷基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率83.1％。
实施例7
(1)向250mL圆底烧瓶中加入制备例1所得到的八-O-乙酰基-D-麦芽糖(17.62mmol)，用60mL四氢呋喃溶解，加入苄胺(35.24mmol)，搅拌反应直至TLC检测反应完全，滴加乙酸，调节pH值为7，使反应终止。浓缩反应液，然后用甲醇和乙酸乙酯(V甲醇：V乙酸乙酯＝6：1)进行沉降，抽滤，采用甲醇洗涤，干燥，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖固体，产率81.5％，直接用作下一步反应的原料。
(2)向250mL圆底烧瓶中加入步骤(1)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖(14.21mmol)，用 分子筛干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，加入三氯乙腈(71.05mmol)，搅拌，滴加DBU(11.37mmol)，自然升至室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。浓缩反应液，柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯，产率65.7％。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(9.32mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正癸醇(9.32mmol)，在冰浴条件下滴加BF3·Et2O(9.32mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝3:1)分离，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到正癸基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率46.9％。
(4)向100mL加入步骤(3)制得的正癸基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(4.35mmol)和30mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。加入阳离子交换树脂调节pH值为7，抽滤，滤液浓缩，采用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶，得到正癸基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率87.3％。
实施例8
(1)同实施例1中的(1)步骤。
(2)向100mL圆底烧瓶中加入实施例1中的步骤(1)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖(10.98mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，加入三氯乙腈(76.86mmol)，搅拌，滴加DBU(13.18mmol)，自然升至室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。浓缩反应液，柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯，产率79.1％。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(8.62mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正己醇(8.62mmol)，在冰浴条件下加入滴加BF3·Et2O(17.24mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝3:1)分离，得到正己基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率52.3％。
(4)向100mL加入步骤(3)制得的正己基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(4.48mmol)和40mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。加入阳离子交换树脂调节pH值为7，抽滤，滤液浓缩，采用柱层析(V乙酸乙酯∶V甲醇＝10:1)分离，采用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶，得到正己基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率80.1％。
实施例9
(1)向100mL圆底烧瓶中加入制备例1所得到的八-O-乙酰基-D-麦芽糖(10.35mmol)，用35mL四氢呋喃溶解，加入苄胺(13.46mmol)，搅拌反应直至TLC检测反应完全，滴加乙酸，调节pH值为7，使反应终止。浓缩反应液，然后用甲醇和乙酸乙酯(V甲醇：V乙酸乙酯＝6：1)进行沉降，抽滤，采用甲醇洗涤，干燥，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖固体，产率86.7％，直接用作下一步反应的原料。
(2)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(1)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖(8.95mmol)，用 分子筛干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，加入三氯乙腈(71.60mmol)，搅拌，滴加DBU(9.85mmol)，自然升至室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。浓缩反应液，柱色谱分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)，得到七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯，产率82.6％。
(3)向100mL圆底烧瓶中加入步骤(2)所得到的七-O-乙酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯(7.12mmol)，用分子筛干燥的二氯甲烷溶解，加入正十六醇(17.80mmol)，在冰浴条件下加入滴加BF3·Et2O(17.80mmol)，自然升到室温，继续搅拌反应直至TLC检测反应完全。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，采用柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝4:1)分离，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到正十六烷基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷白色粉末，产率60.2％。
(4)向100mL加入步骤(3)制得的正十六烷基-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖(4.26mmol)和30mL无水甲醇，滴加质量分数比为15％的甲醇钠/甲醇溶液，调节pH值为9-10，搅拌反应直至TLC检测反应完全。采用乙酸调节pH值为7，浓缩，采用柱层析(V乙酸乙酯∶V甲醇＝10:1)分离，得到正十六烷基-β-D-麦芽糖苷白色固体，产率82.7％。
其他正丁基、正戊基、正庚基，正辛基，正壬基，正十二基，正十四烷基和正十八烷基-β-D-麦芽糖苷的制备方法同实施例1～实施例9。
从以上制备例1～制备例3和实施例1～实施例9的结果可以看出，采用本发明提供的方法制备烷基-β-D-麦芽糖苷具有操作简便、不使用高价银盐、成本低、催化剂便宜易得、反应条件温和、立体选择性好、易分离纯化、不使用有毒重金属盐类化合物、环境友好的优点；同时，采用本发明的方法制备烷基-β-D-麦芽糖苷时，除了实施例7和实施例8中步骤(3)偶联反应产率较低外，其他反应的产率均较高。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (8)
1.一种制备烷基-β-D-麦芽糖苷的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）在催化剂存在下，将酰基保护的麦芽糖进行1位选择性脱酰基保护，得到七-O-酰基麦芽糖；
（2）将步骤（1）中得到的七-O-酰基麦芽糖在催化剂存在下与三氯乙腈接触,得到七-O-酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯；
（3）在催化剂存在下，将步骤（2）中得到的七-O-酰基-D-麦芽糖基三氯乙酰亚胺酯与直链醇接触，得到烷基-七-O-酰基-β-D-麦芽糖苷；
（4）将步骤（3）中得到的烷基-七-O-酰基-β-D-麦芽糖苷进行脱保护,得到烷基-β-D-麦芽糖苷，所述烷基-β-D-麦芽糖苷结构如式（I）所示：
式（I）。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中，所述催化剂为苄胺、氨、甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、哌啶、环己胺、苯胺中的至少一种，优选为苄胺；该选择性脱保护反应采用的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈中的至少一种，优选为四氢呋喃；酰基保护的麦芽糖：催化剂的摩尔比为1：0.5-3，优选为1：1-2；该选择性脱保护反应温度为零下10℃至零上50℃，优选为室温。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备所述酰基保护的麦芽糖的方法包括：在催化剂作用下麦芽糖与保护剂发生反应，所述保护剂包括乙酸酐、丙酸酐、特戊酸酐、苯甲酸酐、乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯、苯甲酰氯中的至少一种，当采用酸酐时相应催化剂为该酸酐相应的无水钠盐或当采用酰氯时相应催化剂为吡啶，优选所述保护剂为乙酸酐，相应优选的催化剂为无水乙酸钠；麦芽糖与保护剂的摩尔比为1:10-50，优选为1:13-18；控温80-130℃，优选为100-120℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中，所述催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（英文缩写为DBU）、无水碳酸钾、氢化钾、氢化钠中的至少一种，优选为DBU；步骤（1）中得到的七-O-酰基麦芽糖：三氯乙腈：催化剂的摩尔比为1：1-20：0.5-2，优选为1：5-9：0.8-1.2；该步反应中采用的溶剂为分子筛干燥的二氯甲烷，控温为零下10℃至零上40℃；优选为室温。
5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于步骤（3）中，所述的直链醇包括正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、正十二醇、正十四醇、正十六醇、正十八醇中的任何一种；所述催化剂为三氟化硼乙醚（结构式为BF3Et2O）、三氟甲基磺酸三甲基硅酯（英文缩写为TMSOTf）中的至少一种，优选为三氟化硼乙醚；保护的麦芽糖：直链醇：三氟化硼乙醚的摩尔比为1：1-10：1-5，优选为1：1-5：1-4，进一步优选为1：1-4：1-3；该步反应采用的溶剂为分子筛干燥的二氯甲烷、分子筛干燥的乙腈、无水乙醚、无水四氢呋喃中的至少一种，优选为分子筛干燥的二氯甲烷；控温为零下10℃至零上40℃，优选为在0℃下加入催化剂然后自然升至室温。
6.根据权利要求5中所述的方法，其特征在于步骤（3）中，采用洗涤、浓缩、柱层析分离、重结晶一系列后处理过程，得到烷基-七-O-酰基-β-D-麦芽糖苷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）中，所述脱保护反应所用的催化剂为三乙胺、氨、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种，优选为甲醇钠；在该步骤中，使用的溶剂为甲醇，控温为0-40℃，优选为室温。
8.根据权利要求7中所述的方法，其特征在于步骤（4）中，采用乙酸中和结合柱层析分离和/或重结晶，也可采用阳离子交换树脂中和结合柱层析分离和/或重结晶后处理过程，得到烷基-β-D-麦芽糖苷。
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