CN106188050A - 一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的生产工艺 - Google Patents

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吴争光
牛跃辉
吕剑
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的生产工艺，以7‑氮杂吲哚为原料，包括如下步骤：（1）7‑氮杂吲哚在催化剂钯负载介孔碳的作用下发生催化氢化反应，生成二氢‑7‑氮杂吲哚；（2）所述二氢‑7‑氮杂吲哚在溴化氢和双氧水的作用下发生溴代反应生成二氢‑5‑溴‑7‑氮杂吲哚，其中，二氢‑7‑氮杂吲哚、溴化氢及双氧水的投料摩尔比为1:10～30:1～2，溴代反应的温度为20～30摄氏度；（3）所述的二氢‑5‑溴‑7‑氮杂吲哚在二氧化锰/冰醋酸作用下发生氧化脱氢反应生成所述的5‑溴‑7‑氮杂吲哚。本发明的优点在于：本发明的生产工艺，反应收率高且成本低。

Description

一种5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺
技术领域
本发明属于医药中间体领域，特别涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺。
背景技术
近年来，以7-氮杂吲哚为母核的靶向抗癌新药研发取得很大的进展，5-溴-7-氮杂吲哚是合成此类新药合成的重要中间体。5-溴-7-氮杂吲哚可以用于合成抗癌药物维罗非尼（Vemurafenib，激酶强抑制剂）,PP121（细胞信号通路抑制剂），LKB1（AAK1 dualinhibitor）等新药。
国外文献报道的5-溴-7-氮杂吲哚的合成主要有两种方法：一是以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环而成，该路线操作繁杂，需大量使用溴素，反应不易控制，产率较低；二是以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚，该路线步骤长，需大量的溴素参加反应，最后又消去，产生大量废液，操作繁琐，总收率低。
因此，研发一种反应收率高且成本低的5-溴-7-氮杂吲哚的制
备方法是非常有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反应收率高且成本低的
5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，其创新点在于：以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤：
（1）7-氮杂吲哚在催化剂钯负载介孔碳的作用下发生催化氢化反应，生成二氢-7-氮杂吲哚；
（2）所述二氢-7-氮杂吲哚在溴化氢和双氧水的作用下发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚，其中，二氢-7-氮杂吲哚、溴化氢及双氧水的投料摩尔比为1:10～30:1～2，溴代反应的温度为20～30摄氏度；
（3）所述的二氢-5-溴-7-氮杂吲哚在二氧化锰/冰醋酸作用下发生氧化脱氢反应生成所述的5-溴-7-氮杂吲哚。
进一步地，所述步骤（1）中7-氮杂吲哚和钯负载介孔碳的质量比为2～4:1。
进一步地，所述步骤（1）中催化氢化反应在90～100摄氏度，压力3～5MPa下进行，反应时间为10-15h。
进一步地，所述步骤（3）中二氢-5-溴-7-氮杂吲哚与二氧化锰的投料质量比为1:1～3。
进一步地，所述步骤（3）中氧化脱氢的温度为80-90摄氏度。
本发明的优点在于：本发明以7-氮杂吲哚为原料，依次经过催化氢化、溴代反应和氧化脱氢得到5-溴-7-氮杂吲哚，且催化氢化采用钯负载介孔碳为催化剂，不仅加快了反应速率，同时也大大提高了产品的收率，收率可达75%以上；此外，本发明操作较简单，不需要使用特质的设备，因而降低了成本。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
本实施例5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，包括如下步骤：
（1）7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚
1000L高压釜中，抽入钯负载介孔碳30kg以及7-氮杂吲哚60kg，体系减压维系5分钟，充氢气至45atm，缓慢升温至90摄氏度，反应10h，反应液加硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干，得粗产品60kg，粗产品再重结晶，得47kg二氢-7-氮杂吲哚。
（2）二氢-7-氮杂吲哚在溴化氢和双氧水的作用下发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚
控制温度在20摄氏度以下，将二氢-7-氮杂吲哚60kg溶于溴化氢600kg中配成溶液，控制温度20-30摄氏度，缓慢滴加双氧水60kg，加完继续反应5小时，然后向反应液中加入氢氧化钠调节，然后过滤，水洗，离心0.5小时，干燥得产品70kg二氢-5-溴-7-氮杂吲哚。
（3）二氢-5-溴-7-氮杂吲哚在二氧化锰/冰醋酸作用下发生氧化脱氢反应生成5-溴-7-氮杂吲哚
向反应釜中，加入70kg二氢-5-溴-7-氮杂吲哚、70kg二氧化锰以及650kg冰醋酸，控制温度80-90摄氏度，反应2h，然后将反应液冷却至20摄氏度，过滤，水洗，离心0.5小时，干燥得产品5-溴-7-氮杂吲哚55kg。
实施例2
本实施例5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，包括如下步骤：
（1）7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚
1000L高压釜中，抽入钯负载介孔碳30kg以及7-氮杂吲哚120kg，体系减压维系5分钟，充氢气至45atm，缓慢升温至90摄氏度，反应15h，反应液加硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干，得粗产品120kg，粗产品再重结晶，得107kg二氢-7-氮杂吲哚。
（2）二氢-7-氮杂吲哚在溴化氢和双氧水的作用下发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚
控制温度在20摄氏度以下，将二氢-7-氮杂吲哚120kg溶于溴化氢1200kg中配成溶液，控制温度20-30摄氏度，缓慢滴加双氧水120kg，加完继续反应5小时，然后向反应液中加入氢氧化钠调节，然后过滤，水洗，离心0.5小时，干燥得产品130kg二氢-5-溴-7-氮杂吲哚。
（3）二氢-5-溴-7-氮杂吲哚在二氧化锰/冰醋酸作用下发生氧化脱氢反应生成5-溴-7-氮杂吲哚
向反应釜中，加入130kg二氢-5-溴-7-氮杂吲哚、200kg二氧化锰以及650kg冰醋酸，控制温度80-90摄氏度，反应2h，然后将反应液冷却至20摄氏度，过滤，水洗，离心0.5小时，干燥得产品5-溴-7-氮杂吲哚102kg。
实施例3
本实施例5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，包括如下步骤：
（1）7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚
1000L高压釜中，抽入钯负载介孔碳30kg以及7-氮杂吲哚90kg，体系减压维系5分钟，充氢气至45atm，缓慢升温至90摄氏度，反应12h，反应液加硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干，得粗产品90kg，粗产品再重结晶，得78kg二氢-7-氮杂吲哚。
（2）二氢-7-氮杂吲哚在溴化氢和双氧水的作用下发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚
控制温度在20摄氏度以下，将二氢-7-氮杂吲哚90kg溶于溴化氢900kg中配成溶液，控制温度20-30摄氏度，缓慢滴加双氧水90kg，加完继续反应5小时，然后向反应液中加入氢氧化钠调节，然后过滤，水洗，离心0.5小时，干燥得产品100kg二氢-5-溴-7-氮杂吲哚。
（3）二氢-5-溴-7-氮杂吲哚在二氧化锰/冰醋酸作用下发生氧化脱氢反应生成5-溴-7-氮杂吲哚
向反应釜中，加入100kg二氢-5-溴-7-氮杂吲哚、100kg二氧化锰以及950kg冰醋酸，控制温度80-90摄氏度，反应2h，然后将反应液冷却至20摄氏度，过滤，水洗，离心0.5小时，干燥得产品5-溴-7-氮杂吲哚82kg。
下表是实施例1-3制备的5-溴-7-氮杂吲哚性能结果。
由上表可以看出，本发明以7-氮杂吲哚为原料，依次经过催化氢化、溴代反应和氧化脱氢得到5-溴-7-氮杂吲哚，且催化氢化采用钯负载介孔碳为催化剂，不仅加快了反应速率，同时也大大提高了产品的收率，收率可达75%以上，且纯度也较高，可达99.4%以上。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，其特征在于：以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤：
（1）7-氮杂吲哚在催化剂钯负载介孔碳的作用下发生催化氢化反应，生成二氢-7-氮杂吲哚；
（2）所述二氢-7-氮杂吲哚在溴化氢和双氧水的作用下发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚，其中，二氢-7-氮杂吲哚、溴化氢及双氧水的投料摩尔比为1:10～30:1～2，溴代反应的温度为20～30摄氏度；
（3）所述的二氢-5-溴-7-氮杂吲哚在二氧化锰/冰醋酸作用下发生氧化脱氢反应生成所述的5-溴-7-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，其特征在于：所述步骤（1）中7-氮杂吲哚和钯负载介孔碳的质量比为2～4:1。
3.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，其特征在于：所述步骤（1）中催化氢化反应在90～100摄氏度，压力3～5MPa下进行，反应时间为10-15h。
4.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，其特征在于：
所述步骤（3）中二氢-5-溴-7-氮杂吲哚与二氧化锰的投料质量比为1:1～3。
5.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，其特征在于：所述步骤（3）中氧化脱氢的温度为80-90摄氏度。
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