CN110078726B - 一种全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种全取代2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物的合成方法，该方法在极性较大的有机介质中，将邻位氨基卤的芳基丙酸酯与丙二腈二聚体在碱的促进下依次发生分子间的亲核取代反应和分子内的2次亲核加成(关环)反应及2次重排反应，最终一步得到目标化合物。本发明实现了一锅法中依次发生5个反应，极大的提高了反应效率；同时采用价格低廉的普通碱作催化剂，有效降低了成本，且不论是α‑氨基‑β‑卤或α‑卤‑β‑氨基的芳基丙酸酯都能顺利的与丙二腈二聚体合成目标化合物，具有高度的区域选择性，特别是在构建2,3‑二氢吡咯并吡啶衍生物中，取代基的选择有较大的灵活性。
Description
技术领域
本发明属于全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成技术领域，具体涉及一种具有邻位氨基卤的芳基丙酸酯与丙二腈二聚体一步反应合成5-氰基-4,6-二氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的方法。
背景技术
吡咯并吡啶类化合物是一种重要的含氮稠杂环化合物，其特殊的结构特征均显示出潜在的生物活性。一方面在医药领域占据重要作用，如HIV-1整合酶抑制剂，它具有选择性高、毒性低,能够很好阻断病毒复制等特点(J.Int.Pharm.Res.，2016,43(5)，940-946)。另一方面，在有机合成领域可作为一种金属-有机协同催化的催化剂，已成功应用于烯烃与醛的直接C(sp2)-H官能化氢酰化反应(J.Am.Chem.Soc.2015,137,6279-6291)。除此以外，它还可以作为重要的中间体而成为药物合成中的重要原料。随着研究的深入，通过对其构效关系的探索，发现灵活构建多取代基的吡咯并吡啶衍生物是一项十分重要的研究领域。到目前为止，虽然已有关于吡咯并吡啶衍生物的合成方法，但关于灵活构建全取代的吡咯并吡啶衍生物的合成方法未见报道。较早的文献报道了由对甲苯磺酰基保护的氮丙啶与丙二腈合成四取代的吡咯并吡啶类化合物A(CHem.Ber.,1985,118(11),4473-4485)，但收率只有27％，见反应方程式(1)；最新的研究表明，用N-丙炔-β-烯胺酮与亚胺在强碱作用下，在DMF溶剂中，氮气保护下，100℃反应可一锅法得到相应的四取代吡咯并吡啶衍生物B(Chem.Commun.,2017,53,7497-7500)，但最高收率只有67％，见反应方程式(2)。以上方法代表了多取代2,3-二氢吡咯并吡啶的研究进展，但存在一定的缺点，如有的反应条件苛刻，需要高温、强碱，收率不高；有的反应原料合成复杂，反应条件苛刻，收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有多取代2,3-二氢吡咯并吡啶衍生物合成中存在的缺点，提供一种在温和条件下，在极性较大的有机介质中，在普通弱碱的促进下，由容易得到的具有邻位氨基卤结构的芳基丙酸酯与丙二腈二聚体一步(自发发生5个反应)高收率地合成全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：在极性较大的有机溶剂中，将式I或式II所示的邻位氨基卤的芳基丙酸酯、丙二腈二聚体、碱混合均匀，在20～80℃下搅拌反应1～24小时，分离纯化产物，得到式I＇或式II＇所示的全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，其具体为5-氰基-4,6-二氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物；反应方程式如下所示：
式中，R1代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C2烷氧基取代苯基、卤代苯基、萘中的任意一种，具体如苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-萘基等；R2代表C1～C4烷基、苄基等；Ts代表对甲基苯磺酰基。
上述合成方法中，所述的邻位氨基卤的芳基丙酸酯与丙二腈二聚体、碱的摩尔比为0.75～1.5:1:1～2。
上述的碱为甲醇钠、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、乙酸钠、K3PO4、乙二胺、三乙胺中的任意一种，优选K3PO4。
上述极性较大的有机溶剂为CH3OH、C2H5OH、DMF、DMSO、CH3CN、THF、CH2Cl2、丙酮、甲苯中的任意一种，优选CH3OH。
上述合成方法中，优选在40～60℃下搅拌1～24小时。
本发明合成方法中，丙二腈二聚体在碱的作用下，形成一个碳负离子，该碳负离子作为亲核试剂与邻位氨基卤的芳基丙酸酯中的卤素发生分子间的亲核取代反应，形成邻位二氨基中间体。接下来自发的发生分子内的氨基对氰基的亲核加成反应，形成一个五元含氮杂环亚胺中间体，该中间体自发发生重排反应，形成2-氨基-2,3-二氢-1H吡咯结构单元。新生成的2-位氨基自发的再与分子内的另一个氰基发生亲核加成反应，形成一个六元含氮杂环亚胺结构，该亚胺自发重排，最后形成5-氰基-4,6-二氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物。该方法在温和条件下依次可自发的发生1次分子间的亲核取代、分子内的2次亲核加成和2次重排反应，解决了多步反应多次分离造成的总收率降低的问题。
本发明合成方法中，不论邻位氨基卤的芳基丙酸酯中芳环上带有何种取代基及取代基在芳环的何种位置，不论反应物为α-氨基-β-卤型还是α-卤-β-氨基型，其合成的目标产物均具有高度的区域选择性，且结构中的NH2和CN是典型的电子给体和受体，可进一步发生亲核加成反应从而成环，可用于杂多环化学、天然抗生素、抗癌药物的合成及天然产物结构改造研究领域。
本发明的有益效果如下：
1、本发明提供了一种在多种溶剂中均能合成全取代5-氰基-4,6-二氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的方法，如CH3OH、C2H5OH、DMF、CH3CN、THF、CH2Cl2、丙酮、甲苯等，其中首选的溶剂是CH3OH。
2、本发明使用了普通的碱如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、乙酸钠、K3PO4、NaOCH3、乙二胺、三乙胺作为促进剂，其中首选K3PO4。该促进剂廉价易得，有效降低了合成成本，且绿色环保。
3、本发明的合成步骤简单。在碱的促进下，邻位氨基卤的芳基丙酸酯中卤素与丙二腈二聚体的亲核取代反应、分子内氨基对氰基的2次亲核加成反应及2次重排反应均在一锅法中依次完成，高效地合成了全取代的5-氰基-4,6-二氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，最高收率可达到94％。
4、本发明的方法具有高度的区域选择性，不论邻位氨基卤的芳基丙酸酯中芳环上带有给电子基还是吸电子基，或者是稠环化合物，不论是α-氨基-β-卤型还是α-卤-β-氨基型，其产物中的-NH2和-CN始终处于邻位(即4,6-位为-NH2，5-位为-CN)，同时2,3-位始终为芳基和烃氧甲酰基，具有高度的区域选择性。
5、本发明合成的5-氰基-4,6-二氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物中具有多个化学活性官能团，如氨基、氰基、不同的芳基取代基及烃氧甲酰基，这些取代基在很多药物分子中都是有效的活性官能团；特别是氨基和氰基均处在了吡啶环的4,5,6-位，这种特殊位置的氨基和氰基可组成两组1,4-偶极的特殊结构，进而可发生4+2关环反应。这样一个有效的合成子的发明，可为合成其它复杂的稠环或杂多环化合物提供新的路线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于这些实施例。
实施例1
以合成结构式如下的3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
向10mL封管中依次加入0.3188g(0.75mmol)3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯、0.0660g(0.5mmol)丙二腈二聚体、0.1060g(0.5mmol)K3PO4、5mL甲醇，在50℃下搅拌反应2小时，然后加入25mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤三次(每次25mL)，再用水洗涤三次(每次25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱分离(以石油醚和乙酸乙酯体积比为3:1的混合液为洗脱剂)、无水乙醇重结晶，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率92％，熔点为257-258℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝7.3Hz,2H),7.35(d,J＝7.4Hz,2H),7.23(s,3H),6.97(s,2H),6.57(s,2H),5.81(s,2H),5.28(d,J＝11Hz,1H),4.80(d,J＝11Hz,1H),3.62-3.54(m,1H),3.50-3.42(m,1H),2.38(s,3H),0.80(t,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.3,162.4,157.8,153.6,144.6,136.9,135.7,129.7,129.5,128.2,128.0,117.2,94.43,69.41,66.59,60.87,44.28,21.55,13.87.
高分辨率质谱HRMS：计算值C24H23N5O4S[M+H]+478.1546，实测值478.1534.
实施例2
以合成结构式如下的3-(4-溴苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至3小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-(4-溴苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率90％，熔点为260-261℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(s,2H),6.57(s,2H),5.93(s,2H),5.28(d,J＝11Hz,1H),4.79(d,J＝11Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),3.58-3.50(m,1H),2.38(s,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.8,162.0,157.4,153.1,144.2,136.0,135.1,130.6,129.2,129.0,120.7,120.1,116.6,93.56,68.98,65.87,60.55,43.20,21.08,13.39.
高分辨率质谱HRMS：计算值C24H22BrN5O4S[M+Na]+578.0468,实测值578.0462.
实施例3
以合成结构式如下的2-(4-甲氧基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-3-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酸乙酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至24小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体2-(4-甲氧基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-3-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率69％，熔点为273-274℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.90-6.80(m,4H),6.53(s,2H),5.75(s,2H),5.22(d,J＝11Hz,1H),4.75(d,J＝11Hz,1H),3.69(s,3H),3.65-3.59(m,1H),3.54-3.46(m,1H),2.38(s,3H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.9,161.9,158.8,157.2,153.0,144.2,135.3,129.1,129.0,128.1,116.7,113.2,94.24,68.99,66.16,60.45,55.07,43.14,21.09,13.47.
高分辨率质谱HRMS：计算值C25H25N5O5S[M+H]+508.1649,实测值508.1642。
实施例4
以合成结构式如下的2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-3-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酸乙酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至5小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-3-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率82％，熔点为259-260℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.55(s,4H),5.71(s,2H),5.24(d,J＝11Hz,1H),4.74(d,J＝11Hz,1H),3.70-3.67(m,7H),3.56-3.50(m,1H),2.38(s,3H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.9,161.8,157.1,153.0,148.3,147.9,144.1,135.3,129.1,129.0,128.4,116.7,111.3,94.10,68.92,66.05,60.38,55.45,43.64,21.04,13.42.
高分辨率质谱HRMS：计算值C26H27N5O6S[M+Na]+560.1574,实测值560.1566.
实施例5
以合成结构式如下的2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-3-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酸乙酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至12小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-3-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率79％，熔点为243-245℃，结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.57-6.28(m,4H),5.71(s,2H),5.28(d,J＝11Hz,1H),4.76(d,J＝11Hz,1H),3.75-3.56(m,11H),2.38(s,3H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.0,161.9,157.2,153.1,152.3,144.1,137.2,135.4,131.7,129.1,129.0,116.7,93.71,68.95,65.97,60.48,59.89,55.85,44.44,21.04,13.38.
高分辨率质谱HRMS：计算值C27H29N5O7S[M+Na]+590.1679,实测值590.1668.
实施例6
以合成结构式如下的3-(4-甲基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至6小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-(4-甲基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率83％，熔点为256-257℃，结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝7.4Hz,2H),6.87(s,2H),6.54(s,2H),5.75(s,2H),5.24(d,J＝11Hz,1H),4.76(d,J＝11Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),3.50-3.44(m,1H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.8,161.8,157.3,153.0,144.1,136.7,135.2,133.3,129.1,129.0,128.2,116.6,94.12,68.95,66.11,60.36,43.45,21.05,20.62,13.36.
高分辨率质谱HRMS：计算值C25H25N5O4S[M+H]+492.1700,实测值492.1695。
实施例7
以合成结构式如下的3-(3,4-二甲基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-(3,4-二甲基苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至5小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-(3,4-二甲基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率84％，熔点为159-160℃，结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝7.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.3Hz,2H),6.99(d,J＝6.6Hz,1H),6.81-6.55(m,4H),5.70(s,2H),5.22(d,J＝10Hz,1H),4.72(d,J＝11Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),3.52-3.44(m,1H),2.38(s,3H),2.15(s,6H),0.81(t,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.8,161.8,157.3,153.0,144.1,135.4,135.2,133.6,129.1,129.0,128.8,116.6,94.03,68.92,66.11,60.32,43.48,21.04,19.36,18.96,13.27.
高分辨率质谱HRMS：计算值C26H27N5O4S[M+Na]+528.1675,实测值528.1676。
实施例8
以合成结构式如下的3-(4-叔丁基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-(4-叔丁基苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至5小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-(4-叔丁基苯基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率83％，熔点为154-155℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(s,2H),6.55(s,2H),5.79(s,2H),5.25(d,J＝11Hz,1H),4.78(d,J＝11Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.38(s,3H),1.23(s,9H),0.71(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.9,161.8,157.3,153.0,150.0,144.1,135.3,133.3,129.1,129.0,124.4,116.7,93.91,68.90,66.17,60.37,43.41,34.13,31.02,21.05,13.24.
高分辨率质谱HRMS：计算值C28H31N5O4S[M+Na]+556.1988,实测值556.1987。
实施例9
以合成结构式如下的3-(2-萘基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-(2-萘基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至5小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-(2-萘基)-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率81％，熔点为219-221℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝7.8Hz,2H),7.84-7.77(m,4H),7.47(s,2H),7.38-7.27(m,3H),6.60(s,2H),5.83(s,2H),5.36(d,J＝11Hz,1H),4.99(d,J＝11Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),3.37(s,1H),2.39(s,3H),0.60(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.8,162.0,157.4,153.2,144.2,135.2,134.0,132.5,132.4,129.2,129.0,127.7,127.4,127.1,126.1,126.0,116.7,93.85,69.04,66.15,60.32,44.01,21.08,13.19.
高分辨率质谱HRMS：计算值C28H25N5O4S[M+Na]+550.1519,实测值550.1526。
实施例10
以合成结构式如下的3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-叔丁氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸叔丁酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至6小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-叔丁氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率86％，熔点为208-209℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(s,3H),7.03(s,2H),6.53(s,2H),5.73(s,2H),5.11(d,J＝11Hz,1H),4.75(d,J＝11Hz,1H),2.39(s,3H),0.99(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.6,161.9,157.3,152.9,144.1,136.7,135.4,129.2,129.0,127.8,127.5,116.7,94.63,80.78,68.95,66.49,43.72,26.99,21.09.
高分辨率质谱HRMS：计算值C26H27N5O4S[M+Na]+528.1675,实测值528.1665。
实施例11
以合成结构式如下的3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-丁氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸正丁酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至7小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-丁氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率90％，熔点为121-122℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(s,3H),6.97(s,2H),6.56(s,2H),5.81(s,2H),5.27(d,J＝11Hz,1H),4.79(d,J＝11Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.40-3.36(m,1H),2.38(s,3H),1.21-1.12(m,4H),0.79(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.9,161.9,157.3,153.1,144.1,136.5,135.2,129.1,129.0,127.7,127.5,116.7,93.95,68.92,66.23,64.08,43.80,29.60,21.07,18.42,13.48.
高分辨率质谱HRMS：计算值C26H27N5O4S[M+Na]+528.1675,实测值528.1664。
实施例12
以合成结构式如下的3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-苄氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为例，具体合成方法如下：
本实施例中，用等摩尔的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸苄醇酯替换实施例1中所用的3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯，反应时间延长至5小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-苄氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率70％，熔点为129-130℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.24(m,10H),7.04(s,2H),5.39(d,J＝11Hz,1H),5.07(s,2H),4.76-4.69(m,2H),4.28(d,J＝12Hz,1H),4.15(s,2H),2.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,161.4,158.2,152.0,144.5,135.9,134.6,134.6,129.1,128.9,128.8,128.4,128.4,128.3,116.1,95.10,71.16,67.22,66.33,45.40,21.65.]
高分辨率质谱HRMS：计算值C29H25N5O4S[M+Na]+562.1519,实测值562.1530.
实施例13
本实施例中，3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯的用量为0.5mmol，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率82％。其物理常数、波谱数据和高分辨率质谱数据与实施例1相同。
实施例14
本实施例中，3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酸乙酯的用量为0.60mmol，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率88％。其物理常数、波谱数据和高分辨率质谱数据与实施例1相同。
实施例15
本实施例中，丙二腈二聚体的用量为1.0mmol，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率90％。其物理常数、波谱数据和高分辨率质谱数据与实施例1相同。
实施例16
本实施例中，用等体积乙醇替换实施例1中的甲醇，反应时间延长至14小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率80％。其物理常数、波谱数据和高分辨率质谱数据与实施例1相同。
实施例17
本实施例中，用等体积DMF替换实施例1中的甲醇，反应时间延长至16小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率83％。其物理常数、波谱数据和高分辨率质谱数据与实施例1相同。
实施例18
本实施例中，用等摩尔碳酸钾替换实施例1中的磷酸钾，反应时间延长至14小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率83％。其物理常数、波谱数据和高分辨率质谱数据与实施例1相同。
实施例19
本实施例中，在40℃下反应12小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率80％。其物理常数、波谱数据和高分辨率质谱数据与实施例1相同。
实施例20
本实施例中，在70℃下反应1小时，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体3-苯基-5-氰基-4,6-二氨基-2-乙氧甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率88％。其物理常数、波谱数据和高分辨率质谱数据与实施例1相同。
Claims (2)
1.一种全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：在极性较大的有机介质中，将式I或式II所示的邻位氨基卤的芳基丙酸酯、丙二腈二聚体、碱混合均匀，在40～60℃下搅拌反应1～24小时，分离纯化产物，得到式I＇或式II＇所示的全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物；
式中，所述的R1代表4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-萘基中任意一种，R2代表乙基、丙基、正丁基、叔丁基中任意一种；Ts代表对甲基苯磺酰基；
所述的碱为K3PO4；
极性较大的有机溶剂为CH3OH。
2.根据权利要求1所述的全取代2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述的邻位氨基卤的芳基丙酸酯与丙二腈二聚体、碱的摩尔比为0.75～1.5:1:1～2。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Harry Schäfer and Karl Gewald.Synthese und Reaktionen von 2-Amino-1-aryl-5-oxo-Δ2-pyrrolin-3-carbonitrilen.《Monatshefte für Chemie》.1989,第120卷第315-322页. * |
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