ES2345713T3 - Producto particulado que contiene pantetina. - Google Patents

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Abstract

Un material particulado que comprende sustancialmente (i) una pantetina, (ii) un ácido silícico anhidro ligero y (iii) una celulosa microcristalina, en el cual el contenido total del ácido silícico anhidro ligero y de la celulosa microcristalina varía de 0,7 a 0,9 partes en peso por 1 parte en peso de pantetina.

Description

Producto particulado que contiene pantetina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un material particulado que contiene pantetina.
Antecedentes de la invención
La pantetina es un medicamento útil para: a) la prevención y el tratamiento de la deficiencia de ácido pantoténico; b) la reposición de ácido pantoténico en pacientes que padecen enfermedades degenerativas o hipertiroidismo, o en mujeres embarazadas y parturientas o en mujeres lactantes que tienen una demanda incrementada de ácido pantoténico que no puede ser suministrado de manera suficiente por la alimentación; y c) la prevención y el tratamiento de la hiperlipidemia, el estreñimiento atónico y los efectos colaterales de la estreptomicina y la kanamicina, para la mejora del eczema agudo y crónico y para la mejora del recuento de plaquetas y de la tendencia hemorrágica en la discrasia sanguínea, cuando se sospecha que estas enfermedades, trastornos o síntomas son atribuibles a una deficiencia o a un trastorno metabólico del ácido pantoténico.
Aunque la pantetina existe como polvo amorfo a temperatura ambiente, en el mercado es suministrada como un líquido viscoso ya que no puede mantener el estado en polvo debido a su elevada higroscopicidad, y la Farmacopea de Japón prescribe la pantetina como solución acuosa de pantetina al 80%. Cuando se fabrica un medicamento en forma de dosificación sólida, es generalmente deseable suministrar el medicamento en polvo y hasta ahora se han realizado varios estudios con el fin de desarrollar una técnica para producir la pantetina en polvo o para solidificar la pantetina. Por ejemplo, los métodos conocidos para convertir la pantetina líquida en polvo incluyen el método descrito en JP-A-S50-88215 que comprende la liofilización de la pantetina en presencia de una pequeña cantidad de un aminoácido o de un sacárido que tenga un punto eutéctico elevado tal como glicina, \alpha-alanina, lactosa, manita o dextrano, u otro método descrito en JP-A-S55-38344 que comprende la congelación de una solución acuosa de pantetina y la trituración del congelado resultante, seguido por desecación.
Además, con el fin de proporcionar la pantetina como forma de dosificación sólida, se han hecho varios intentos que incluyen la encapsulación de la pantetina o el mezclado de la pantetina con una gran cantidad de almidones o de ingredientes similares con el fin de obtener una mezcla de polvo conteniendo pantetina.
Resumen de la invención
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un material particulado conteniendo pantetina que puede ser producido sin procesos tediosos y complicados tales como la congelación (liofilización) anteriormente descritos. Además, tiene una elevada fluidez y está libre de impedimentos tales como la obstrucción. Además, tiene un tamaño de partícula adecuado que proporciona excelentes propiedades de manipulación. Aún más, tiene una buena estabilidad durante el almacenaje.
Específicamente, la presente invención proporciona un material particulado que contiene pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina, en el que el contenido total del ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina asciende a una cantidad que tiene una adsortividad de 0,6 o mayor.
Además, la presente invención proporciona un material particulado que contiene pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina, en el que el contenido total del ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina varía de 0,7 aproximadamente a 0,9 aproximadamente partes en peso por 1 parte en peso de pantetina.
Además, la presente invención proporciona un material particulado que contiene sustancialmente pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina.
Aún más, la presente invención proporciona una forma de dosificación sólida que comprende el material particulado anteriormente descrito.
De acuerdo con la presente invención, puede proporcionarse eficazmente un material particulado conteniendo pantetina.
Además, de acuerdo con la presente invención, puede proporcionarse un material particulado conteniendo pantetina que tiene una buena fluidez; tiene un tamaño de partícula adecuado que proporciona excelentes propiedades de manipulación; está libre de impedimentos tales como la obstrucción; tiene una buena estabilidad durante el almacenaje.
Modo mejor de llevar a cabo la invención
Aunque la pantetina está disponible típicamente en forma de líquido, el material particulado conteniendo pantetina de acuerdo con la presente invención puede ser preparado añadiendo primeramente una solución que contenga una concentración adecuada de pantetina a ácido silícico anhidro ligero y a celulosa microcristalina, agitando posteriormente la mezcla resultante con el fin de hacer que el ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina adsorban la pantetina, y secando posteriormente la mezcla.
Más específicamente, el material particulado conteniendo pantetina puede ser preparado pulverizando o haciendo gotear una solución de pantetina de concentración adecuada (por ejemplo, del 60-80% p/p aproximadamente) sobre el ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina, tal cual es o después de diluir la misma adecuadamente con agua, un alcohol o un alcohol hidratado, en un granulador tal como un granulador de lecho fluidizado, un granulador de lecho fluidizado rotatorio o un granulador con agitación, y secando posteriormente la mezcla así tratada. La sustancia granulada o el material particulado que contiene pantetina de la presente invención puede ser preparado también dispersando primeramente una parte del ácido silícico anhidro ligero y/o la celulosa microcristalina en una solución de pantetina de concentración adecuada o en su solución adecuadamente diluida con agua, con un alcohol o con un alcohol hidratado, pulverizando o añadiendo posteriormente la dispersión resultante sobre el resto del ácido silícico anhidro ligero y/o la celulosa microcristalina en el granulador, y secando finalmente la misma. Este último método proporciona una preparación más eficaz del material particulado que contiene pantetina en cuanto a que el ácido silícico anhidro ligero y/o la celulosa microcristalina pueden ser añadidos en una cantidad mayor que la cantidad máxima que puede ser cargada en el granulador. Como la pantetina tiene una elevada higroscopicidad, se prefiere reducir el contenido de humedad de la sustancia granulada así preparada, preferiblemente hasta el 2,0% o inferior, más preferiblemente hasta el 1,5% o inferior y muy preferiblemente hasta el 1,0% o inferior.
El material particulado obtenido puede ser cribado a través de un tamiz con un tamaño de retícula deseado para ser clasificado en un material particulado con el tamaño de partícula deseado (polvos, gránulos finos, gránulos, etc.). De acuerdo con la presente invención, puede obtenerse fácilmente un material particulado con un tamaño medio de partícula de 120 a 280 \mum, lo cual proporciona excelentes propiedades de manipulación.
Además, de acuerdo con la presente invención, el ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina están contenidos en el material particulado de tal manera que el contenido total del ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina dé lugar a una adsortividad de 0,6 aproximadamente o superior y, más preferiblemente de 0,6 aproximadamente a 0,7 aproximadamente por 1 parte en peso de pantetina. La adsortividad, según se utiliza en la presente, se refiere a un valor obtenido de la siguiente manera; definir la adsortividad de 1 como el contenido en peso de 66 mg de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200: producido por Nippon Aerosil Co., Ltd., Tokyo, Japón) que se requiere para adsorber 100 mg de pantetina, según se determinó en el test aplicable 1 descrito posteriormente, y dividir dicho contenido en peso requerido de ácido silícico anhidro ligero (66 mg) por el contenido en peso de una sustancia requerida para adsorber 100 mg de pantetina. Por ejemplo, se requiere un contenido en peso de 181 mg de celulosa microcristalina (Avicel PH-101; producida por Asahi Kasei Corporation, Osaka, Japón), según se muestra en el test aplicable 1 descrito posteriormente, y por tanto se determina que su adsortividad es de 0,36 (= 66 (mg)/181 (mg)). La absortividad basada en el contenido total del ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200) y la celulosa microcristalina (Avicel PH-101) es determinada como (contenido en peso de pantetina)/(contenido en peso de ácido silícico anhidro ligero) x 1 + (contenido en peso de pantetina)/(contenido en peso de celulosa microcristalina) x 0,36. Por tanto, es determinada como 139,64/200 x 1 + 24/200 x 0,36 = 0,74, sobre la base de la Formulación I que será descrita en la presente posteriormente.
La Formulación 6 mostrada en los ejemplos, que será descrita posteriormente, representa un material particulado preparado utilizando dos ingredientes, concretamente pantetina y ácido silícico anhidro ligero, y el contenido de ácido silícico anhidro ligero del mismo tenía una adsortividad de 0,67 por 1 parte en peso de pantetina. La adsortividad entra dentro del rango preferible de adsortividad especificado por la presente invención; sin embargo, el material particulado de esta formulación es indeseable debido a su mala estabilidad durante el almacenaje (cf. test aplicable 3, que será descrito posteriormente). Mientras tanto, formulaciones que contienen tres ingredientes, concretamente pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina, tienen como resultado materiales particulados deseables con una adsortividad preferida así como una excelente estabilidad durante el almacenaje.
También, de acuerdo con la presente invención, el contenido total del ácido silícico anhidro ligero y de la celulosa microcristalina varía preferiblemente de 0,7 a 0,9 partes en peso y, más preferiblemente, de 0,75 a 0,85 partes en peso por 1 parte en peso de pantetina. Con respecto a esto, se prefiere que la adsortividad sea al menos 0,6 y, más preferiblemente, que varíe de 0,6 a 0,7. Además, la proporción en peso del ácido silícico anhidro ligero respecto a la celulosa microcristalina en el contenido total de estas dos sustancias, varía preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 2 a 4 por 1 parte en peso de pantetina.
Las celulosas microcristalinas utilizables para la presente invención incluyen productos disponibles comercialmente tales como Avicel PH-101, PH-102, PH-301, PH-302 y otros productos de la serie Avicel y Ceolus KG-801 y otros productos de la serie Ceolus (estas series son ambas producidas por Asahi Kasei Corporation, Osaka, Japón). Además, como el ácido silícico anhidro ligero de la presente invención pueden utilizarse productos disponibles comercialmente tales como Aerosil 200 y otros productos de la serie Aerosil (producidos por Nippon Aerosil Co., Ltd., Tokyo, Japón) y Carplex BS-304, BS-306, BS-304N, CS-500, FPS-500 y otros productos de la serie Carplex (producidos por Shionogi & Co., Ltd, Osaka, Japón).
En términos de la administración del presente material particulado, cuanto mayor sea el contenido de pantetina del material particulado, menor podrá ser la dosificación de la medicina sólida conteniendo pantetina. Esto es más ventajoso para asegurar los requisitos de cumplimiento. Preferiblemente, el material particulado de la presente invención contiene al menos un 50% p/p y, de manera particularmente preferible, de un 50 a un 60% p/p de pantetina.
Alternativamente, de acuerdo con la presente invención, pueden utilizarse como ingredientes con una excelente capacidad adsortiva de pantetina, en lugar del ácido silícico anhidro ligero, compuestos de silicio tales como silicato de calcio, dióxido de silicio hidratado, óxido de silicio amorfo hidratado, silicato de magnesio, silicato de magnesio aluminio, silicato de aluminio sintético, silicato de magnesio y sodio sintético, silicato de aluminio natural, ácido silícico anhidro pesado o dióxido de silicio. Estos compuestos de silicio pueden ser utilizados para sustituir la totalidad o una parte del ácido silícico anhidro ligero. De igual modo, puede utilizarse una celulosa en polvo en lugar de la totalidad o de una parte de la celulosa microcristalina. Sin embargo, se prefiere que el material particulado de la presente invención contenga sustancialmente pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina.
El material particulado proporcionado de acuerdo con la presente invención es útil para formas de dosificación sólidas y puede ser utilizado tal cual es como forma de dosificación (polvos, gránulos finos o gránulos) o puede ser formulado según se desee mediante la utilización de aditivos adecuados para la formulación (agentes aromatizantes, agentes de revestimiento, etc.). El presente material particulado puede ser utilizado para preparar tabletas, cápsulas o el mismo tipo de formas de dosificación sólidas basadas en cualquier técnica de formulación conocida.
De aquí en adelante, la presente invención será descrita con detalle sobre la base de ejemplos junto con descripciones de test aplicables.
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Ejemplos
Test aplicable 1
Medida cuantitativa de la pantetina adsorbida
Cinco gramos de cada uno de los ingredientes mostrados en la Tabla 1 fueron amasados junto con una solución de pantetina (58%), respectivamente, en un mortero, y se recogió una parte de la mezcla amasada y se sometió a moldeado con una matriz y un punzón de 15 mm\Phi de diámetro en una máquina para la formación de tabletas de un solo punzón, durante 1 minuto aproximadamente, mediante compresión a una velocidad de 10 mm/minuto bajo una presión (50 kg aproximadamente) suficiente justo para homogeneizar la capa de polvo. Después del moldeado, el punzón superior fue sustituido por un punzón de 6 mm\Phi de diámetro de la máquina de formación de tabletas de un único punzón, que fue colocado en el centro del cuerpo moldeado y fue comprimido a una velocidad de 10 mm/minuto para presurizar los productos compactos. La fuerza ejercida cuando el punzón penetraba en el cuerpo moldeado fue registrada en una máquina de pruebas universal (Strograph C; de Toyo Seiki Seisaku-sho, Ltd., Tokyo, Japón). La pendiente \DeltaS de la porción de aumento lineal inicial de cada curva fuerza-deformación así obtenida fue definida como la potencia de penetración, la cual fue utilizada como medida de la deformabilidad plástica de cada polvo que contenía pantetina. El punto en el cual las potencias de penetración experimentaban un cambio abrupto cuando se añadían cantidades variadas de la solución de pantetina fue determinado como límite de plasticidad. La Tabla 1 muestra el peso así obtenido de cada ingrediente requerido para adsorber 100 mg de pantetina sobre la base del límite de plasticidad especificado anteriormente.
TABLA 1
1
Ejemplo 1 Preparación de materiales particulados conteniendo pantetina
En primer lugar, se preparó un líquido aglutinante mezclando 3,333 kg de una solución acuosa que contenía un 66% p/p de pantetina (2 kg como pantetina), 800 ml de agua purificada y 320 ml de etanol deshidratado al 99% y se añadió a la mezcla agua purificada hasta completar un volumen total de 4 l. Los ingredientes (ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina) fueron cargados en un granulador de lecho fluidizado en la cantidad mostrada en la Tabla 2 y se mezclaron durante 3 minutos a una temperatura del aire de entrada de 80ºC aproximadamente, y posteriormente el líquido aglutinante fue pulverizado sobre la mezcla así tratada con el fin de granular la misma. Después de finalizar la pulverización, el material particulado resultante fue secado hasta que su contenido de humedad disminuyó hasta el 1,0% o por debajo (pérdida tras el secado medida mediante un medidor de humedad Mettler a 80ºC, 1 d/30 s, 5 g).
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TABLA 2
2
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Test Aplicable 2
Evaluación de las propiedades físicas
Cada material particulado preparado en el Ejemplo 1 anteriormente descrito fue sometido a los tests siguientes. Los resultados de los tests están mostrados en la Tabla 3.
(1) Medida del tamaño medio de partícula
Para cada material particulado preparado, se obtuvo una distribución del tamaño de partícula mediante la utilización de tamices con diferentes tamaños de retícula y por consiguiente se determinó su tamaño medio de partícula (\mum) sobre la base de una distribución log-normal relevante.
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(2) Medida de los ángulos de reposo y ruptura
Para cada material particulado preparado, se midieron el ángulo de reposo (º) y el ángulo de ruptura (º) utilizando un medidor de polvo. El ángulo de ruptura es un ángulo recién formado por una capa de polvo cuando se aplica un impacto a la capa de polvo acumulativa que forma un ángulo de reposo. Cuanto mayor sea la diferencia (ángulo diferencial) entre el ángulo de reposo y el ángulo de ruptura, mejor fluidez tendrá el polvo.
TABLA 3
3
Según se ve claramente en la Tabla 3 anterior, los materiales particulados preparados en el Ejemplo 1 tienen todos una buena fluidez. Sobre todo, los materiales particulados de las Formulaciones 1, 2 y 3 mostraban una fluidez excelente.
Test aplicable 3
Evaluación de la estabilidad
Con el fin de evaluar los materiales particulados conteniendo pantetina preparados anteriormente para determinar su estabilidad, se midieron el contenido de pantetina y la cantidad de los productos de degradación mediante cromatografía líquida en los materiales particulados (Formulaciones 1, 2 y 6) preparados en el Ejemplo 1 anterior, justo después de su preparación y después de 1 mes del almacenaje de los mismos a 50ºC empaquetados en papel de aluminio. Los resultados del test están mostrados en la Tabla 4.
\cdot Condiciones de operación
Detector utilizado: Fotómetro de absorción ultravioleta.
Columna: Columna de acero inoxidable de 4 mm de diámetro interno aproximadamente y 15 cm de longitud aproximadamente rellena de gel de sílice octadecil-silanizado para cromatografía líquida (5 \mum de diámetro de las partículas).
Temperatura de la columna: Temperatura constante de 40ºC aproximadamente.
Fase móvil: Solución mixta de tampón fosfato pH 3,5/acetonitrilo (6:1).
Velocidad de flujo: Velocidad de flujo ajustada de tal manera que el tiempo de retención de la pantetina sea de 13 minutos aproximadamente.
TABLA 4
4
Como está claro en la Tabla 4, el material granulado de la Formulación 2 que contiene los tres ingredientes, pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina, y que tiene una adsortividad de 0,68, mostró la estabilidad más excelente en cuanto a que el contenido más elevado de pantetina permanecía en el mismo después de 1 mes de almacenamiento a 50ºC desde su preparación.
Test aplicable 4
Test de vibración
El material particulado de la Formulación 2 preparado en el Ejemplo 1 anterior fue colocado en un tambor de fibra, que a su vez fue fijado en una plataforma de pruebas, y fue sometido a un ensayo de vibración, en el cual se aplicó una primera vibración vertical de 2,0 G (aceleración gravitatoria) durante 200 minutos, seguida luego por una vibración horizontal de 0,8 G durante 200 minutos y posteriormente por una vibración vertical de 0,75 G durante 100 minutos. Después del ensayo de vibración, no se observó obstrucción en el espécimen particulado.
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Ejemplo 2 Preparación de materiales particulados conteniendo pantetina
El material particulado preparado en el Ejemplo 1 fue mezclado con un 1% en peso aproximadamente de estearato de magnesio por tableta resultante (contenido de pantetina 200 mg/tableta) y la mezcla resultante fue comprimida en tabletas utilizando un punzón de 9,5 mm\Phi y 7,5 mm R.

Claims (6)

1. Un material particulado que comprende sustancialmente
(i) una pantetina,
(ii) un ácido silícico anhidro ligero y
(iii) una celulosa microcristalina,
en el cual
el contenido total del ácido silícico anhidro ligero y de la celulosa microcristalina varía de 0,7 a 0,9 partes en peso por 1 parte en peso de pantetina.
2. El material particulado de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicho contenido total del ácido silícico anhidro ligero y de la celulosa microcristalina varía de 0,75 a 0,85 partes en peso por 1 parte en peso de pantetina.
3. El material particulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el contenido de pantetina del mismo es de al menos un 50% p/p.
4. El material particulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en el que el tamaño medio de partícula del mismo varía de 120 a 280 \mum.
5. Una forma de dosificación sólida conteniendo un material particulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. La forma de dosificación sólida de acuerdo con la reivindicación 5, forma de dosificación que comprende polvos, gránulos finos, gránulos, tabletas o cápsulas.
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