CN1697653A - 含有双泛酰硫乙胺的粒状物 - Google Patents
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Abstract
粒状物,它是含有双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素的粒状物,轻质硅酸酐及结晶纤维素的合计量为具有0.6以上的吸附能的量。该粒状物是流动性良好、不会结块、具有处理性良好的粒径、保存稳定性良好的含有双泛酰硫乙胺的粒状物。
Description
技术领域
本发明涉及含有双泛酰硫乙胺(潘特生,pantethine)的粒状物。
背景技术
双泛酰硫乙胺是(1)泛酸缺乏症的预防及治疗,(2)消耗性疾病、甲状腺功能亢进症、孕产妇和哺乳期妇女等对泛酸的需求增大而在食物摄取不够时的补给,(3)高脂血症、无力性便秘、对链霉素及卡那霉素引起的副作用的预防及治疗、急·慢性湿疹、血液疾病的血小板数目及出血倾向的改善中推测与泛酸的缺乏或代谢障碍有关时所用的有用的药物。
双泛酰硫乙胺常温下为无定形粉末,但由于其吸湿性高,所以不能够保持粉末状态,而是作为粘性液体被提供,在日本药典中,双泛酰硫乙胺作为含有80%的双泛酰硫乙胺的水溶液被记载。在药物的固形制剂化中,一般希望药物呈粉末状态,对双泛酰硫乙胺的粉末化技术进行了各种研究。例如,为了使液体的双泛酰硫乙胺粉末化,在少量共晶点高的氨基酸或糖类(甘氨酸、α-丙氨酸、乳糖、甘露糖醇、葡聚糖)的存在下,对双泛酰硫乙胺进行冷冻干燥的方法(日本专利特开昭50-88215号公报);冷冻双泛酰硫乙胺水溶液,粉碎该冻结物后干燥的方法(日本专利特开昭55-38344号公报)。
此外,作为双泛酰硫乙胺的固形制剂化,尝试将双泛酰硫乙胺填入胶囊,形成胶囊剂,或与大量淀粉类等混合而形成散剂等。
发明的揭示
本发明提供不需要上述复杂的冻结(干燥)操作就可制得的流动性良好、不会结块、具有处理性良好的粒径、保存稳定性良好的含有双泛酰硫乙胺的粒状物。
即,本发明提供了含有双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素的粒状物,轻质硅酸酐及结晶纤维素的合计量为具有0.6以上的吸附能的量。
本发明提供的含有双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素的粒状物中,对应于1重量份双泛酰硫乙胺的轻质硅酸酐及结晶纤维素的合计量为0.7~0.9重量份。
本发明还提供了实质上由双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素形成的粒状物。
本发明还提供了含有上述粒状物的固形制剂。
通过本发明能够有效地获得含有双泛酰硫乙胺的粒状物。此外,能够提供流动性良好、不会结块、具有处理性良好的粒径、保存稳定性良好的含有双泛酰硫乙胺的粒状物。
实施发明的最佳方式
双泛酰硫乙胺一般可以液体状态获得,本发明中,作为制造含有双泛酰硫乙胺的粒状物的方法,可例举在轻质硅酸酐及结晶纤维素中加入含有适当浓度的双泛酰硫乙胺的溶液,搅拌,使双泛酰硫乙胺吸附于轻质硅酸酐及结晶纤维素后干燥的方法。
具体来讲,在流化床造粒机、滚动流化床造粒机或搅拌造粒机等造粒机内,将适当浓度(例如,约60~80w/w%)的双泛酰硫乙胺溶液直接或将用适量的水、醇或含水醇稀释至适当浓度的溶液喷雾或滴入至轻质硅酸酐及结晶纤维素后,通过干燥可制得含有双泛酰硫乙胺的粒状物。此外,使轻质硅酸酐及/或结晶纤维素的一部分分散于适当浓度的双泛酰硫乙胺溶液或经过水、醇、含水醇稀释的溶液中后,在造粒机内向剩余的轻质硅酸酐及/或结晶纤维素喷雾或添加该分散液,然后干燥,也可制得含双泛酰硫乙胺的造粒物。后一种方法可在造粒机内添加可投入量以上的轻质硅酸酐及/或结晶纤维素,能够有效制得含双泛酰硫乙胺的粒状物。由于双泛酰硫乙胺的吸湿性较高,所以最好减少造粒物的水分含量,具体来讲,较好为2.0%以下,更好为1.5%以下,最好为1.0以下。
所得粒状物通过具有适当筛孔的筛子的筛选和分级,能够获得具有所希望的粒径的粒状物(散剂、细粒剂、颗粒剂等)。本发明中,易获得处理性良好的平均粒径120~280μm的粒状物。
本发明的粒状物中的轻质硅酸酐及结晶纤维素的含量满足以下的要求,即对应于1重量份的双泛酰硫乙胺,两者的合计量的吸附能达到0.6以上,更好是在0.6以上0.7以下。吸附能是指将后述的试验例1求得的吸附100mg的双泛酰硫乙胺所必需的轻质硅酸酐(ァェロジル200,日本ァェロジル株式会社制)66mg定义为吸附能1时,轻质硅酸酐的必需重量(66mg)除以某种物质吸附100mg双泛酰硫乙胺所需的重量所得的值。如后述的试验例1所示,由于结晶纤维素(ァビセルPH-101,旭化成株式会社制)吸附100mg双泛酰硫乙胺需要的重量为181mg,所以其吸附能就为0.36(=66mg/181mg)。基于轻质硅酸酐(ァェロジル200)及结晶纤维素(ァビセルPH-101)的合计量算出的吸附能为双泛酰硫乙胺重量/轻质硅酸酐重量×1+双泛酰硫乙胺重量/结晶纤维素重量×0.36。因此,后述实施例1的配方1中,算出139.64/200×1+24/200×0.36=0.74。
作为后述的实施例的配方6所示的由双泛酰硫乙胺和轻质硅酸酐2种成分制得的粒状物,对应于1重量份的双泛酰硫乙胺,轻质硅酸酐的吸附能为0.67,该值虽然包含在本发明的特定吸附能的范围内,但该粒状物的保存稳定性欠佳,不太理想(参考后述的试验例3)。另一方面,双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素3种成分制得的粒状物的保存稳定性良好。
此外,轻质硅酸酐及结晶纤维素的合计量对应于1重量份的双泛酰硫乙胺较好为0.7~0.9重量份,更好为0.75~0.85重量份。这种情况下,较好的是使吸附能达到0.6以上,更好是0.6以上0.7以下。另外,对应于1重量份的双泛酰硫乙胺的轻质硅酸酐及结晶纤维素的合计量中,轻质硅酸酐/结晶纤维素的重量比较好为1~6,轻质硅酸酐/结晶纤维素的重量比更好为2~4。
本发明所用的结晶纤维素可例举ァビセルPH-101、PH-102、PH-301、PH-302等ァビセル系列,セォラスKG-801等セォラス系列(都为旭化成株式会社制)等市售品。此外,作为轻质硅酸酐,可例举ァェロジル200等ァェロジル系列(日本ァェロジル株式会社制),カ-プレックスBS-304、BS-306、BS-304N、CS-500、FPS-500等カ-プレックス系列(盐野义制药株式会社制)等市售品。
服用粒状物时,粒状物中的双泛酰硫乙胺的含量越高,其固形制剂的用药量可越少,有利于确保顺应性。本发明的粒状物中,双泛酰硫乙胺的含量为50w/w%以上,特别好为50~60w/w%。
本发明中,作为对双泛酰硫乙胺具有良好的吸附能的成分,轻质硅酸酐的替代品可例举硅酸钙、含水二氧化硅、含水非晶态氧化硅、硅酸镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成硅酸镁钠、天然硅酸铝、重质硅酸酐、二氧化硅等硅化合物。它们可作为轻质硅酸酐的全部或一部分使用。此外,作为结晶纤维素的替代品,可用粉末纤维素替代结晶纤维素的全部或一部分。本发明的粒状物实质上最好由双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素形成。
本发明所得的粒状物作为固形制剂有用,可直接制剂(散剂、细粒剂、颗粒剂),更好的是根据需要采用适当的制剂添加物(矫味剂、包衣剂)进行制剂化。此外,也可按照公知的制剂化技术,采用本发明的粒状物制成片剂或胶囊剂等。
以下,例举试验例及实施例对本发明进行说明。
实施例
试验例1双泛酰硫乙胺的吸附量的测定
用乳钵混合表1的成分各5g和双泛酰硫乙胺溶液(58%)后,取其一部分,用15mmφ的单冲压片机用杵臼以10mm/分钟的杵移动速度和使粉体层基本均一的程度的较轻压力(约50kg),在约1分钟内使混合物成形。成形后,取出上杵,在成形体的中央放置6mmφ的单冲压片机用杵,以10mm/分钟的杵移动速度加压。采用万能试验机(ストログラスC,(株)东洋精机制作所)记录杵侵入成形体时的应力。将所得的侵入时的应力—应变曲线中立起的直线部分的梯度ΔS定义为侵入强度,将此作为粉体的塑性变形的难易指标。将使双泛酰硫乙胺的液量变化时侵入强度急剧变化的点作为塑性临界量,吸附100mg双泛酰硫乙胺所必需的重量如表1所示。
表1
成分 | 商品名 | 吸附100mg双泛酰硫乙胺所必需的量(mg) |
轻质硅酸酐 | ァェロジル200 | 66 |
结晶纤维素 | ァビセルPH-101 | 181 |
结晶纤维素 | ァビセルPH-102 | 172 |
实施例1含有双泛酰硫乙胺的粒状物的制造
混合含60w/w%的双泛酰硫乙胺的水溶液3.333kg(双泛酰硫乙胺2kg)、精制水800mL及99%未改性乙醇320mL,再追加精制水使总量达到4L,调制出结合液。将表2所示量的结合液投入流化床造粒干燥机,以80℃的吸气温度混合3分钟后,喷雾结合液造粒。喷雾结束后,进行干燥直至所得粒状物的水分为1.0%以下(メトラ-水分计,80℃,ld/30s,5g),获得粒状物。
表2
成分 | 配方量(mg) | |||||
配方1 | 配方2 | 配方3 | 配方4 | 配方5 | 配方6 | |
双泛酰硫乙胺水溶液(双泛酰硫乙胺) | 333(200) | 333(200) | 333(200) | 333(200) | 333(200) | 333(200) |
轻质硅酸酐 | 139.64 | 120 | 110 | 110 | 120 | 133 |
结晶纤维素 | 24 | 43.6 | 53.6 | 23 | 80 | - |
轻质硅酸酐及结晶纤维素合计量对应于双泛酰硫乙胺的比例 | 0.8182 | 0.818 | 0.818 | 0.665 | 1.0 | 0.665 |
轻质硅酸酐/纤维素 | 5.818 | 2.75 | 2.05 | 4.78 | 1.5 | - |
合计 | 363.64 | 363.64 | 363.64 | 333 | 400 | 333 |
双泛酰硫乙胺含量(%) | 55 | 55 | 55 | 60 | 50 | 60 |
吸附能 | 0.74 | 0.68 | 0.65 | 0.59 | 0.74 | 0.67 |
试验例2物性评价
对实施例1获得的粒状物进行以下试验。结果示于表3。
(1)平均粒径的测定
采用筛孔不同的筛子获得粒度分布后,根据对数正态分布算出平均粒径(μm)。
(2)安息角、崩溃角的测定
采用粉末测定器测定安息角(°)、崩溃角(°)。崩溃角是指通过对形成了安息角的粉体层施加冲击而重新形成的粉体层的角度,安息角和崩溃角之差(差角)越大流动性越好。
表3
配方1 | 配方2 | 配方3 | 配方4 | 配方5 | 配方6 | |
平均粒径(μm) | 111 | 144 | 151 | 292 | 130 | 120 |
安息角(°) | 35 | 35 | 36 | 37 | 36 | 33 |
崩溃角(°) | 13 | 15 | 15 | 19 | 19 | 12 |
差角(°) | 22 | 20 | 21 | 18 | 17 | 21 |
吸附能 | 0.74 | 0.68 | 0.65 | 0.59 | 0.74 | 0.67 |
从表3可明显看出,实施例1的粒状物都显现出良好的流动性。尤其是配方1、2、3及6的粒状物显现出优异的流动性。
试验例3稳定性评价
为了对含有双泛酰硫乙胺的粒状物的经时稳定性进行评价,采用液相色谱法,对实施例1获得的粒状物(配方1、2及6)刚制造完毕后及铝包装在50℃保存1个月后的含量及分解物量进行测定,结果示于表4。
·操作条件
检测器:紫外线吸光光度计,
柱:在内径约4mm、长15cm的不锈钢管中填入5μm的液相色谱法用十八烷基甲硅烷基化硅胶,
柱温:40℃附近的一定温度,
移动相:pH3.5磷酸盐缓冲液/乙腈混合液(6∶1),
流量:按照使双泛酰硫乙胺的保持时间为约13分钟的标准进行调整。
表4
配方1 | 配方2 | 配方6 | ||||
含量(%) | 分解物(%) | 含量(%) | 分解物(%) | 含量(%) | 分解物(%) | |
刚制成时 | 96.9 | 100 | 97.7 | 100 | 98.0 | 100 |
50℃、AL袋、1M | 93.9 | 256 | 97.0 | 173 | 94.2 | 100 |
吸附能 | 0.74 | 0.68 | 0.67 |
从表4可明显看出,含有双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素3种成分、吸附能为0.68的配方2的造粒物的50℃保存1个月后的稳定性最好。
试验例4振动试验
将实施例1获得的配方2的粒状物装入硬纸筒(fiber drum),固定于试验台上,进行200分钟的垂直振动2.0G(加速度),再进行200分钟的水平振动0.8G,然后,进行100分钟的垂直振动0.75G。确认振动试验后的粒状物未结块。
实施例2含有双泛酰硫乙胺的片剂的制造
在实施例1获得的配方2的粒状物中混入对应于片剂重量(双泛酰硫乙胺含量200mg/片)为1%的硬脂酸镁,用9.5mmφ、7.5mmR的杵压片,获得片剂。
Claims (12)
1.粒状物,其特征在于,实质上由双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素形成。
2.粒状物,它是含有双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素的粒状物,其特征在于,轻质硅酸酐及结晶纤维素的合计量为具有0.6以上的吸附能的量。
3.如权利要求2所述的粒状物,其特征还在于,吸附能在0.6以上0.7以下。
4.粒状物,它是含有双泛酰硫乙胺、轻质硅酸酐及结晶纤维素的粒状物,其特征在于,对应于1重量份双泛酰硫乙胺的轻质硅酸酐及结晶纤维素的合计量为0.7~0.9重量份。
5.如权利要求4所述的粒状物,其特征还在于,对应于1重量份双泛酰硫乙胺的轻质硅酸酐及结晶纤维素的合计量为0.75~0.85重量份。
6.如权利要求4或5所述的粒状物,其特征还在于,轻质硅酸酐/结晶纤维素的重量比为1~6。
7.如权利要求6所述的粒状物,其特征还在于,轻质硅酸酐/结晶纤维素的重量比为2~4。
8.如权利要求1~7中任一项所述的粒状物,其特征还在于,对应于粒状物,双泛酰硫乙胺的含量在50w/w%以上。
9.如权利要求1~7中任一项所述的粒状物,其特征还在于,对应于粒状物,双泛酰硫乙胺的含量为50~60w/w%。
10.如权利要求1~9中任一项所述的粒状物,其特征还在于,平均粒径为120~280μm。
11.固形制剂,其特征在于,含有权利要求1~9中任一项所述的粒状物。
12.如权利要求11所述的固形制剂,其特征还在于,剂型为散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
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