ES2345058T3 - Formulacion acuosa de hfsh. - Google Patents

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Abstract

Formulación acuosa de hormona estimulante del folículo humana (hFSH), que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de hFSH, así como glicina, metionina, un agente tensioactivo no iónico y un tampón fosfato como estabilizadores.

Description

Formulación acuosa de hFSH.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a una formulación acuosa de una hormona estimulante del folículo humana (hFSH) que se estabiliza para mantener la actividad de hFSH durante un largo período de tiempo. De forma más específica, la presente invención se refiere a una formulación acuosa de hFSH que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de hFSH estabilizada en un tampón fosfato que contiene glicina, un agente tensioactivo no iónico y metioni-
na.
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Antecedentes de la técnica
Una hormona estimulante del folículo humana (hFSH) es una hormona relacionada con la reproducción que desempeña un papel esencial en las funciones reproductivas, junto con la hormona luteinizante (LH) y la gonadotropina coriónica humana (hCG). Estructuralmente, la hFSH es una glicoproteína heterodimérica formada por asociación no covalente de subunidades alfa y beta. La subunidad alfa se compone de 92 residuos aminoácidos, mientras que la subunidad beta consiste en 111 residuos aminoácidos, reteniendo cada una de ellas dos sitios de glicosilación ligados a la Asn (Human Reproduction Update 1998, Vol. 4, No. 6 pp 862-881).
Hasta los años 80, la fuente principal de hFSH era FSH derivada de orina aislada de orina de mujer en edad fértil. Se introdujo también una forma purificada de alta pureza de FSH derivada de orina en los años 90 y, finalmente, se desarrolló una FSH recombinante que es ampliamente utilizada desde el año 1998. La FSH es secretada por la glándula pituitaria. La FSH estimula el crecimiento y la maduración de los folículos ováricos en la mujer. Por tanto, la FSH es una hormona crítica encargada de la ovulación en la mujer y se utiliza en el tratamiento de la infertilidad de mujeres infértiles anovulatorias y en la Aspiración del Óvulo/Recogida del Óvulo (OPU) para la inseminación
artificial.
Generalmente, las proteínas tienen una vida media muy corta y experimentan una desnaturalización, tal como agregación de monómeros, disociación de dímeros y adsorción en las superficies de los vasos, cuando se exponen a diversos factores, tales como temperaturas desfavorables para la expresión de la actividad proteica, interfases agua-aire, alta presión, estrés físico/mecánico, disolventes orgánicos y contaminación microbiana. Como consecuencia, las proteínas desnaturalizadas pierden sus propiedades intrínsecas fisicoquímicas y los efectos fisiológicamente activos. La desnaturalización de las proteínas es irreversible y, por tanto, las proteínas, una vez desnaturalizadas, difícilmente recuperan sus propiedades nativas a las del estado inicial.
En particular, las proteínas que tienen una estructura heterodimérica que se componen de dos subunidades diferentes y son administradas en una cantidad traza, inferior a varios cientos de microgramos cada vez, tal como hFSH, experimentan problemas asociados con una pérdida relativamente alta de proteínas, que incluye la pérdida de proteínas debida a la disociación de los dímeros en solución acuosa y la adsorción de las proteínas en la superficie interna de los vasos. Las proteínas disociadas pierden su propia actividad fisiológica y los monómeros disociados son altamente susceptibles de agregación. Además, las proteínas adsorbidas en la superficie interna de los vasos son también fácilmente vulnerables a la agregación por un proceso de desnaturalización. Cuando son administradas al cuerpo humano, las proteínas así desnaturalizadas pueden provocar la formación de anticuerpos contra las proteínas de origen natural en el cuerpo. Por tanto, las proteínas de interés deben ser administradas en un estado lo suficientemente estable. Con este fin, se han llevado a cabo múltiples investigaciones sobre el desarrollo de un método para prevenir la desnaturalización de las proteínas en solución.
Algunos productos farmacéuticos proteicos han superado los problemas de estabilidad mediante la liofilización (secado por congelación). A modo de ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5270057 describe una formulación liofilizada que comprende gonadotropina (por ejemplo LH, TSH, FSH y hCG) estabilizada con un ácido policarboxílico o una sal del mismo, preferentemente ácido cítrico, y un disacárido no reductor, sacarosa. La patente de Estados Unidos Nº 5650390 describe una formulación liofilizada que comprende FSH, LH o hCG estabilizada por medio de una combinación de sacarosa y glicina. Sin embargo, los productos liofilizados no son convenientes debido a que se deben disolver en agua para su inyección (WFI), para su reconstitución, ante de utilizarlos. Además, el proceso de producción de productos liofilizados implica una etapa de secado por congelación y, por tanto, necesita una fuerte inversión, por ejemplo el uso de un secador por congelación a gran escala.
Como medida alternativa para hacer frente a dichas limitaciones, se puede mejorar la estabilidad de la proteína mediante la adición de un estabilizador a la proteína en estado disuelto. Como ejemplo de estabilizadores de proteínas útiles existen agentes tensioactivos conocidos, albúmina sérica, polisacáridos, aminoácidos, polímeros, sales y similares (John Geigert, J. Parenteral Sci. Tech., 43, No. 5, 220-224, 1989; David Wong, Pharm. Tech., Octubre,, 34-48, 1997; y Wei Wang, Int. J. Pharm., 185, 129-188, 1999). Sin embargo, el estabilizador más adecuado se debe seleccionar y utilizar teniendo en cuenta las propiedades fisicoquímicas únicas de las proteínas individuales y el uso combinado de distintos estabilizadores de proteínas puede ocasionar efectos secundarios adversos en lugar de los efectos esperados, debido a la acción competitiva y a la reacción adversa entre los estabilizadores individuales. Además, la estabilización con éxito de las proteínas presentes en una solución requiere gran atención y mucho esfuerzo, ya que los estabilizadores individuales de proteínas tienen un rango de concentración específico favorable a la estabilización de las proteínas correspondientes (Wei Wang, Int. J. Pharm. 185, 129-188, 1999).
Así, la patente de Estados Unidos Nº 5929028 describe una formulación líquida estable de gonadotropina que se prepara mediante disolución de la gonadotropina (por ejemplo LH, TSH, FSH y hCG) en una solución compuesta por una cantidad estabilizante de un ácido policarboxílico o de una sal del mismo, una cantidad estabilizante de un compuesto tioéter, un azúcar no reductor y un agente tensioactivo no iónico. De acuerdo con esta técnica, se describe el citrato sódico como la forma especialmente preferente de ácido policarboxílico o de sal del mismo y la formulación contiene un 1,47% de citrato sódico. Una solución acuosa de ácido cítrico al 1% tiene un pH muy ácido, de 2,2 (Handbook of pharmaceutical excipients 2ª edición, pág. 124). Es ampliamente conocido en la técnica que el ácido cítrico o una sal del mismo es un excipiente que provoca intenso dolor en el sitio de administración al ser inyectado. Por comodidad de los pacientes, los especialistas en la técnica se controlan en el uso de ácido cítrico o una sal del mismo. La técnica descrita en la patente de Estados Unidos Nº 5929028 presenta el problema de molestias de los pacientes debido al dolor en el lugar de administración del medicamento causado por la inclusión de citrato sódico al 1,47% en la formulación farmacéutica.
La patente de Estados Unidos Nº 6706681 describe una composición farmacéutica líquida que comprende hCG estabilizada con un tampón fosfato (pH 7,0) que contiene un polialcohol o un azúcar no reductor, preferentemente manitol, como estabilizante. La aplicabilidad de esta técnica se limita a formulaciones líquidas de hCG que se utilizan en alta dosis, de más de 10.000 IU cada vez, y el ensayo no se realizó para formulaciones líquidas de FSH que se utilizan en una cantidad traza de 75 a 250 IU como dosis diaria.
La WO 2004/087213 describe una composición farmacéutica líquida que comprende hormona estimulante del folículo (FSH, humana o recombinante), metionina, un agente tensioactivo no iónico seleccionado entre Pluronics (poloxámeros), un tampón fosfato a un pH de aproximadamente 6,0-8,0 y m-cresol como agente bacteriostático.
Como se puede observar a partir de las técnicas mencionadas anteriormente, es necesario desarrollar urgentemente una nueva formulación líquida que sea capaz de mantener de forma estable la actividad de hFSH durante largos períodos de tiempo.
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Descripción de la invención Problema técnico
Por tanto, se ha desarrollado la presente invención teniendo en cuenta los problemas mencionados anteriormente y un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación acuosa de hormona estimulante del folículo humana (hFSH) estabilizada para mantener la actividad de hFSH durante un largo período de tiempo.
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Solución técnica
Se describe de forma más detallada a continuación la presente invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los objetos mencionados anteriormente y otros objetos pueden ser satisfechos mediante la provisión de una formulación acuosa de una hormona estimulante del folículo humana (hFSH) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de hFSH, así como glicina, metionina, un agente tensioactivo no iónico y un tampón fosfato como estabilizadores.
Es decir, de acuerdo con la formulación de la presente invención, la hFSH se estabiliza en un tampón fosfato que contiene glicina, metionina y un agente tensioactivo no iónico para que la actividad de la hFSH se pueda mantener durante largos períodos de tiempo.
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Mejor forma de realización de la invención
Como fuente de hFSH, la formulación acuosa de la presente invención puede utilizar hFSH de origen natural corporal o FSH recombinante (rFSH), que se expresa, aísla y purifica a partir de células animales mediante tecnologías recombinantes. Por tanto, la hFSH que se puede emplear en la presente invención abarca todas las especies de hFSH, incluidos los tipos naturales y sintéticos.
La formulación acuosa de la presente invención incluye glicina como componente del estabilizador. La glicina en su estado en solución permite agrupar un mayor número de moléculas de agua alrededor de la hFSH, estabilizando así, además, los aminoácidos hidrofílicos más lejanos entre los numerosos aminoácidos que constituyen la hFSH y estabilizando consecuentemente la hFSH (Wang, Int. J. Pharm. 185 (1999) 129-188). El contenido en glicina se encuentra en el rango del 0,01 al 50% (peso/volumen), preferentemente entre el 0,1 y el 10% (peso/volumen) y especialmente entre el 1 y el 5% (peso/volumen).
La formulación de la presente invención incluye metionina como otro componente del estabilizador. La metionina sirve para estabilizar la hFSH impidiendo la oxidación de la hFSH en solución acuosa (Wang, Int. J. Pharm. 185 (1999) 129-188). El contenido de metionina oscila entre el 0,001 y el 2% (peso/volumen), preferentemente entre el 0,01 y el 1% (peso/volumen) y especialmente entre el 0,05 y el 0,5% (peso/volumen).
La formulación de la presente invención también incluye un agente tensioactivo no iónico con el fin de impedir la adsorción de hFSH en la superficie del vaso a través de la estabilización de la misma. Aquí, el agente tensioactivo no iónico reduce la tensión superficial de la solución proteica, impidiendo así la adsorción o agregación de las proteínas en la superficie hidrofóbica. Ejemplos preferentes de agentes tensioactivos no iónico que se pueden utilizar en la presente invención pueden incluir agentes tensioactivos no iónicos basados en polisorbato y agentes tensioactivos no iónicos basados en poloxámeros. Estos agentes tensioactivos no iónicos se pueden utilizar solos o en cualquier combinación de los mismos. Es particular preferente un agente tensioactivo no iónico basado en polisorbato. Ejemplos específicos de agentes tensioactivos no iónicos basado en polisorbato pueden incluir polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80. El polisorbato 20 tiene una concentración crítica de micelios relativamente baja. Por tanto, el polisorbato 20 no sólo reduce o impide la adsorción superficial de las proteínas incluso a bajas concentraciones, sino que inhibe también la degradación química de las proteínas. No es adecuada la utilización de un agente tensioactivo no iónico de alta concentración en la formulación. Esto se debe a que el uso del agente tensioactivo no iónico a alta concentración resulta en efectos interferentes, dificultando así la evaluación precisa de la estabilidad de las proteínas, cuando la determinación de la concentración o la evaluación de la estabilidad de las proteínas se lleva a cabo por métodos de análisis tales como espectroscopía UV o enfoque isoeléctrico. Por tanto, la formulación acuosa de la presente invención contiene el agente tensioactivo no iónico en baja concentración, inferior al 0,1% (peso/volumen) y preferentemente del 0,001 al 0,02% (peso/
volumen).
La formulación acuosa de la presente invención contiene un tampón fosfato. La concentración de fosfatos que constituyen la solución tampón se encuentra en el rango preferente de 1 mM a 50 mM y especialmente de 5 mM a 10 mM. El pH de la solución tampón oscila preferentemente entre 6,0 y 8,0, y especialmente entre 6,5 y 7,5.
Además de los ejemplos mencionados anteriormente de glicina, metionina, agente tensioactivo no iónico y tampón fosfato, la formulación de la presente invención puede incluir opcionalmente otros componentes o materiales conocidos en la técnica, siempre que no perjudiquen los efectos deseados de la presente invención. Por ejemplo, la formulación además puede incluir opcionalmente alcohol de bencilo, cresol, alquilparabenos y similares, los cuales se utilizan convencionalmente como conservantes para productos proteicos farmacéuticos.
Cuando sea apropiado, la formulación puede incluir además un agente isotónico. Ejemplos específicos de agentes isotónicos pueden comprender sales inorgánicas solubles en agua tales como cloruro de sodio y cloruro de calcio, y alcoholes azúcares tales como manitol, sorbitol, lactosa, manosa, maltosa, trehalosa, glucosa, glicerol, rafinosa y sacarosa. Estos materiales se pueden utilizar solos o en cualquier combinación de los mismos.
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Ejemplos
Se describe ahora de forma más detallada la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos.
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Ejemplos 1 a 3
Preparación de formulaciones acuosas de hFSH
Se añadieron glicina, metionina y polisorbato 20 a una solución de fosfato 10 mM, a la que se añadió después hFSH a una concentración de 150 IU/ml, preparando así una formulación acuosa de hFSH. Un vial de 1 ml de la solución así preparada se dividió en partes alícuotas en viales de vidrio de 3 ml, que luego se sellaron y almacenaron a 4ºC y 25ºC respectivamente. Las fórmulas composicionales de las formulaciones acuosas preparadas en los Ejemplos respectivos se muestran en la Tabla 1 siguiente.
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Ejemplo Comparativo 1
Preparación de formulaciones acuosas de hFSH exentas de aditivos
Se añadió hFSH a una concentración de 150 IU/ml a una solución de fosfato 10 mM. Se dividió en partes alícuotas un vial de 1 ml de la solución así preparada en viales de vidrio de 3 ml, que luego se sellaron y almacenaron a 4ºC y 25ºC respectivamente.
TABLA 1
1 
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Ejemplo Experimental 1
Ensayo de estabilidad de formulaciones acuosas de hFSH
Tras el almacenamiento de las formulaciones acuosas de los Ejemplos 1 a 3 y del Ejemplo Comparativo 1 a 4ºC durante 0, 3 y 6 meses y a 25ºC durante 0, 2, 4 y 6 meses, se midió el porcentaje de recuperación de hFSH, el porcentaje de disociación de hFSH en monómeros y la pureza de hFSH por SEC-HPLC, y el porcentaje de oxidación de la subunidad alfa de hFSH se midió por RP-HPLC, en los puntos temporales correspondientes. Los resultados así obtenidos se muestran en las Tablas 2 a 5 siguientes respectivamente.
TABLA 2
2 
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TABLA 3
3
TABLA 4
4
Como se puede observar en la Tabla 2, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 muestran más del 95% de recuperación de hFSH bajo almacenamiento de las formulaciones a 4ºC y 25ºC durante 6 meses, mientras que la formulación del Ejemplo Comparativo 1 muestra un bajo porcentaje de recuperación (aproximadamente el 60%) de hFSH en las mismas condiciones. Además, como se puede observar en la Tabla 3, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 muestran menos del 5% de disociación de hFSH en monómeros bajo almacenamiento de las formulaciones a 4ºC y 25ºC durante 6 meses, mientras que la formulación del Ejemplo Comparativo 1 muestra un porcentaje de disociación notablemente incrementado (más del 10%) de hFSH en monómeros en las mismas condiciones. Además, como se puede observar en la Tabla 4, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 muestran más del 95% de pureza de hFSH bajo almacenamiento de las formulaciones a 4ºC y 25ºC durante 6 meses, mientras que la formulación del Ejemplo Comparativo 1 muestra una pureza reducida (que cae a rangos del 80%) de hFSH en las mismas condiciones. A partir de estos resultados, se puede observar que la formulación acuosa de hFSH que comprende glicina, metionina y polisorbato 20 de acuerdo con la presente invención impide la pérdida y desnaturalización de la proteína debido a la adsorción de la proteína en la superficie interna del vaso, impide la disociación de la proteína en sus monómeros constituyentes y estabiliza hFSH durante largos períodos de tiempo.
TABLA 5
5
Como se puede observar en la Tabla 5, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 muestran rangos cercanos al 8% de oxidación de la subunidad alfa para hasta 6 meses de almacenamiento de las formulaciones a 4ºC y 25ºC, mientras que el Ejemplo Comparativo 1, es decir una formulación exenta de aditivos, muestra un alto porcentaje de oxidación de la subunidad alfa (aproximadamente el 15%) bajo almacenamiento de la formulación a 25ºC durante 6 meses. A partir de estos resultados, se puede observar que las formulaciones acuosas a las que se añadieron glicina, metionina y polisorbato 20 de acuerdo con la presente invención son formulaciones acuosas estables que impiden la oxidación de la hFSH, que puede ocurrir con el almacenamiento a largo plazo de la misma.
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Ejemplos 4 y 5
Preparación de formulaciones acuosas de hFSH de alta concentración
Se añadieron glicina, metionina, polisorbato 20, alcohol de bencilo, cloruro de sodio y lactosa a una solución de fosfato 10 mM (pH 7,0) a la que se añadió entonces la hFSH hasta una concentración de 833 IU/ml, preparando así una formulación acuosa de hFSH. Una jeringa de 0,5 ml de la solución así preparada se cargó en jeringas prellenadas de vidrio de 1 ml (Becton-Dickinson) que se almacenaron entonces a 25ºC. Las fórmulas composicionales de las formulaciones acuosas así preparadas se muestran en la Tabla 6 siguiente.
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Ejemplos Comparativos 2 a 4
Preparación de formulaciones acuosas de hFSH de alta concentración
Se añadieron glicina, polisorbato 20 y alcohol de bencilo a una solución de fosfato 10 mM (pH 7,0), a la que se añadieron entonces opcionalmente cloruro de sodio y lactosa, sin adición de metionina, preparando así una formulación acuosa de hFSH. Una jeringa de 0,5 ml de la solución así preparada se cargó en jeringas prellenadas de vidrio de 1 ml (Becton-Dickinson), que se almacenaron entonces a 25ºC. Las fórmulas composicionales de las formulaciones acuosas así preparadas se muestran en la Tabla 6 siguiente.
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TABLA 6
6 
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Ejemplo Experimental 2
Ensayo de estabilidad de formulaciones acuosas de hFSH de alta concentración
Después de almacenar las formulaciones acuosas de los Ejemplos 4 y 5 y de los Ejemplos Comparativos 2 a 4 a 25ºC durante 0, 2, 4 y 6 meses, se midió el porcentaje de pureza de la hFSH mediante SEC-HPLC y se midió el porcentaje de oxidación de la subunidad alfa de hFSH por RP-HPLC, respectivamente, en los puntos temporales correspondientes. Los resultados así obtenidos se muestran respectivamente en la Tabla 7 siguiente.
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TABLA 7
7
Como se puede observar en la Tabla 7, las formulaciones de los Ejemplos 4 y 5, que incluyen glicina, metionina y polisorbato 20 como componentes del estabilizador, muestran más de un 90% de pureza de hFSH hasta 6 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (25ºC), según se mide por SEC-HPLC, y menos del 10% de oxidación de la subunidad alfa, según se mide por RP-HPLC, lo que significa que estas formulaciones son formulaciones estabilizadas de hFSH. Además, la adición de alcohol de bencilo como conservante no tenía efectos significativos sobre la estabilidad de hFSH. Mientras que las formulaciones de los Ejemplos Comparativos 2 a 4 muestran una pureza superior de más del 90%, pero el porcentaje de oxidación de la subunidad alfa es alto, sobrepasando notablemente el 10%, lo que significa que estas formulaciones no son estables.
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Aplicación industrial
Como se evidencia a partir de la descripción anterior, una formulación acuosa de la presente invención puede mantener de forma estable la actividad de una hormona estimulante del folículo humana (hFSH) durante largos períodos de tiempo.

Claims (10)

1. Formulación acuosa de hormona estimulante del folículo humana (hFSH), que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de hFSH, así como glicina, metionina, un agente tensioactivo no iónico y un tampón fosfato como estabilizadores.
2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la hFSH es una hFSH de origen natural o una FSH recombinante (rFSH).
3. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo no iónico se selecciona de entre el grupo consistente en un agente tensioactivo no iónico basado en polisorbato, un agente tensioactivo no iónico basado en poloxámero y cualquier combinación de los mismos.
4. Formulación según la reivindicación 3, caracterizada porque el agente tensioactivo no iónico es polisorbato 20.
5. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque se incluye glicina en una cantidad del 0,1 al 10% (peso/volumen).
6. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque se incluye metionina en una cantidad del 0,01 al 2,0% (peso/volumen).
7. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque se incluye el agente tensioactivo no iónico en una cantidad del 0,001 al 0,02% (peso/volumen).
8. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el tampón fosfato tiene una concentración de sal de 1 mM a 50 mM y un pH de 6,5 a 7,5.
9. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación incluye además un conservante y/o un agente isotónico.
10. Formulación según la reivindicación 9, caracterizada porque el conservante es alcohol de bencilo, cresol, alquilparabeno o una mezcla de los mismos, y el agente isotónico es una sal inorgánica soluble en agua y/o un alcohol azúcar.
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