ES2344640T3 - Composiciones nutricionales. - Google Patents
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Abstract
Una composición nutricional para pacientes con enfermedades hepáticas o pacientes bajo altos niveles de estrés invasivo donde dicha composición nutricional comprende: como proteínas un hidrolizado de proteínas de la leche y una proteína derivada de leche fermentada; como lípidos un aceite con alto contenido en ácido oleico y lecitina de la leche y/o lecitina de soja; y como carbohidrato la palatinosa; donde la proteína de la leche se selecciona del grupo que consiste en un concentrado de proteínas de la leche (MPC), una proteína del suero de la leche, un concentrado de proteínas de la leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI), α-lactoalbúmina, β-lactoglobulina, y lactoferrina.
Description
Composiciones nutricionales.
La presente invención se refiere a composiciones
nutricionales útiles para el tratamiento y terapia nutricional de
pacientes con enfermedades hepáticas. La presente invención también
se refiere a composiciones nutricionales útiles para el tratamiento
metabólico y nutricional en pacientes que experimentan estreses
invasivos tales como cirugía, infecciones y quemaduras. Además, la
presente invención se refiere a composiciones nutricionales útiles
para la mejora patológica de pacientes con enfermedades
inflamatorias.
En la patología nutricional de enfermedades
hepáticas, con respecto al metabolismo de carbohidratos, se observa
de forma frecuente una tolerancia anormal a la glucosa generalmente
debido a cambios en la actividad de enzimas glicolíticas y una
reducida sensibilidad a la insulina en la periferia. Este es el caso
especialmente de la cirrosis hepática, donde se potencia el consumo
energético y decrece la disponibilidad de los carbohidratos como un
sustrato energético. Observaciones del metabolismo proteico en
hepatitis y cirrosis hepática muestran un desequilibrio de
aminoácidos plasmáticos (un decrecimiento en la relación de
aminoácidos de cadena ramificada/aminoácidos aromáticos (la relación
Fischer)), un catabolismo proteico potenciado, hiperamonemia, e
hiperproteinemia debido a un balance negativo de nitrógeno. Además
se ve, con respecto al metabolismo lipídico, una disminución en los
ácidos grasos poliinsaturados y las vitaminas liposolubles.
La cirrosis hepática incluye cirrosis compensada
y descompensada, que difieren en la patología así como en su
tratamiento metabólico y nutricional. La cirrosis compensada se
puede tratar de manera muy similar a la cirrosis crónica. Sin
embargo, la cirrosis descompensada es un estado de fallo hepático
crónico, y dado que se potencia el catabolismo proteico, el exceso
de administración de proteínas puede llevar a hiperamonemia. La
administración oral de aminoácidos ramificados (BCAA) valina,
leucina, e isoleucina puede suprimir el catabolismo proteico en
tejidos periféricos, y potenciar la síntesis de proteínas en el
hígado. Además, los BCAA metabolizados en músculo forman alanina,
que activa la glucogénesis (el ciclo
glucosa-alanina) en el hígado, y mejora la eficacia
de los carbohidratos como sustrato energético. Por lo tanto, las
preparaciones de BCAA (Hepan ED^{R}, Aminoleban EN^{R}: 50 a
150 g/día) se usan para suplementar una falta de energía en los
músculos esqueléticos.
Por otro lado, cuando un cuerpo vivo experimenta
algo excesivamente invasivo tal como una cirugía, infecciones o
quemaduras, se potencia la producción de mediadores inflamatorios
locales y sistémicos. Las citoquinas son en particular mediadores
importantes, induciendo a una variedad de reacciones en los sistemas
circulatorio, endocrino, inmune y metabólico, etc.
En general, las reacciones metabólicas durante
la invasión incluyen característicamente proteolisis potenciada de
proteínas corporales, especialmente de músculos esqueléticos;
producción de glicerol y ácidos grasos debido a lipólisis
potenciada; y gluconeogénesis, producción proteica en la fase aguda
y producción de albúmina en el hígado. Tanto la inmunidad celular
como la humoral se pueden suprimir durante la invasión, y se espera
que la síntesis de proteínas inmunorelacionadas disminuya según se
potencia considerablemente el catabolismo proteico.
La implicación de varias citoquinas en los
cambios metabólicos en cuerpos invadidos se ha revelado en
experimentos donde se administran las propias citoquinas,
experimentos que bloquean la producción o acción de las citoquinas,
etc. Específicamente, las variaciones metabólicas causadas por
TNF-\alpha, IL-1, e
IL-6 son: (1) glucogenolisis potenciada,
hiperglucemia e hipoglucemia con respecto al metabolismo de la
glucosa, (por ejemplo, Meszaros K et al. "Tumor necrosis
factor increases in vivo glucose utilization of
macrophage-rich tissues" Biochem. Biophys. Res.
Commun., Vol. 149, Nº 1: pág. 1-6, 30 de Noviembre
de 1987; Tracey, KJ et al. "Shock and tissue injury
induced by recombinant human cachectin" Science, Vol. 234, Nº
4775: pág. 470-474, 24 de Octubre de 1986,
Fukushima, R et al. "Different roles of
IL-1 and TNF on hemodynamics and interorgan amino
acids metabolism in awake dogs" Am. J. Physiol., Vol. 262, Nº3,
Pt.1: pág. E275-E281, Marzo de 1992), (2) aumento en
el deterioro muscular y liberación de aminoácidos, aumento de la
absorción intestinal de la glutamina, aumento en la liberación de
la alanina intestinal, aumento de la absorción de aminoácidos
hepáticos, y síntesis proteica potenciada en fase aguda con
respecto al metabolismo de aminoácidos y proteínas, (por ejemplo,
Fukushima, R et al. "Different roles of
IL-1 and TNF on hemodynamics and interorgan amino
acid metabolism in awake dogs" Am. J. Physiol., Vol. 262, Nº 3,
Pt. 1: pág. E275-E281, Marzo de 1992; Moldawer, LL
et al. "Interleukin 1 and tumor necrosis factor do not
regulate protein balance in skeletal muscle" Am. J. Physiol.,
Vol. 253, Nº6, Pt.1: pág. C766-C773, Diciembre de
1987), y (3) degradación de ácidos grasos potenciada y actividad
lipoproteína lipasa disminuida con respecto al metabolismo lipídico
(por ejemplo, Feingold, KR et al. "Multiple cytokines
stimulate hepatic lipid synthesis in vivo" Endocrinology,
Vol. 125, Nº 1: pág. 267-274, Julio de 1989;
Grunfeld, C et al. "Tumor necrosis factor: immmunologic,
antitumor, metabolic, and cardiovascular activities" Adv. Intern.
Med., Vol. 35: pág. 45-71, 1990; Feingold, KR et
al. "Tumor necrosis factor stimulates hepatic lipid synthesis
and secretion" Endocrinology, Vol. 124, Nº 5: pág.
2336-2342, Mayo de 1989).
Una forma racional de prevenir anormalidades
metabólicas y daños en los órganos causados por citoquinas durante
la invasión sería causar una producción normal de citoquinas
localmente, mientras que se previene que las citoquinas se
extiendan por todo el cuerpo. Tales métodos incluyen el uso de la
nutrición entérica, ácidos grasos \omega-3, u
hormonas de crecimiento.
Hay varios informes en relación con las
diferencias en la producción de citoquinas debido a las diferencias
en las rutas de administración nutricionales durante el estrés
invasivo. En adultos sanos que no experimentan estrés invasivo, la
administración nutricional entérica o intravenosa durante una semana
no causa diferencias obvias en sangre de los niveles de
TNF-\alpha e IL-6 (por ejemplo
Lowry, SF et al. "Nutrient modification of inflammatory
mediator production" New Horiz., Vol. 2, Nº 2:pág.
164-174, Mayo de 1994). Sin embargo, cuando la
administración nutricional entérica o intravenosa continúa durante
siete días y se prosigue por inyecciones intravenosas de
endotoxinas, reacciones sistémicas, incluyendo fiebre y liberación
de TNF-\alpha y hormonas de estrés, se informa
que son más moderadas para la nutrición entérica que para la
nutrición intravenosa (por ejemplo, Fong, YM et al. "Total
parenteral nutrition and bowel rest modify the metabolic
response to endotoxin in humans" Ann. Surgery., Vol. 210, Nº 4:
pág. 456.457, Octubre de 1989).
El documento US 5.198.250 describe composiciones
alimentarias y farmacéuticas que contienen ácidos grasos
monosaturados de cadena corta para la mejora del procesamiento
metabólico de lípidos para así reducir el contenido relativo en
colesterol LDL plasmático o para aumentar el contenido relativo en
colesterol HDL plasmático para disminuir o prevenir la deposición
de ácidos grasos en el hígado.
El documento US 5.714.472 describe una
formulación nutricional entérica para los requerimientos
nutricionales de pacientes en cuidados intensivos con respecto a
los requerimientos de reparación de tejidos y curación del
paciente.
El documento JP 2002226394A describe una
composición de proteínas del suero de la leche y fosfolípidos que
mejoran el metabolismo lipídico. Se informa que dicha composición de
ingredientes tiene una acción mejorada reduciendo el nivel de
colesterol total en suero e hígado y el nivel de lípidos neutros en
hígado comparado con el uso separado de cada componente.
El documento US 5.993.221 describe una
formulación dietética que comprende ácido araquidónico, que contiene
del 2-60% en calorías de un C20 o de ácidos grasos
omega-3 más largos y del 2-60% en
calorías de ácido araquidónico; la formulación pretende aumentar la
inmunidad o minimizar el riesgo de infección en pacientes con
enfermedades hepáticas que sufren enfermedades hepáticas
crónicas.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar composiciones nutricionales para su uso en el
tratamiento y terapia nutricional de pacientes con fallo hepático.
Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar
composiciones nutricionales útiles para el tratamiento metabólico y
nutricional de pacientes bajo estreses altamente invasivos tales
como la cirugía, infección o quemaduras. Además, otro objetivo de la
presente invención es proporcionar composiciones nutricionales
útiles para la mejora patológica de pacientes con enfermedades
inflamatorias.
Los presentes inventores descubrieron que la
aparición de daños hepáticos inducidos por galactosamina en ratas
se pueden suprimir por composiciones nutricionales que comprenden
como ingredientes esenciales un hidrolizado de proteínas del suero
de la leche, lecitina, un aceite con alto contenido en ácido oleico,
y palatinosa. Además, ellos descubrieron que el hidrolizado de
proteínas del suero de la leche suprime la producción de
TNF-\alpha inducida por LPS e interleucina 6
(IL-6) in vivo. Estos resultados mostraron
que las composiciones nutricionales de la presente invención son
útiles en el tratamiento y terapia nutricional de pacientes con
enfermedades hepáticas, tratamiento metabólico y nutricional de
pacientes bajo estreses altamente invasivos tales como la cirugía,
infecciones o quemaduras, y mejoras patológicas de enfermedades
infecciosas.
La presente invención comprende:
una composición nutricional para pacientes con
enfermedades hepáticas que comprende: como proteínas un hidrolizado
de las proteínas de la leche y una proteína derivada de leche
fermentada; como lípidos un aceite de alto contenido en ácido
oleico y lecitina de la leche y/o lecitina de la soja; y como un
carbohidrato palatinosa;
en la que dicha proteína de la leche se
selecciona del grupo que consiste en un concentrado de proteínas de
la leche (MPC), un concentrado de proteínas del suero de la leche
(WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI),
\alpha-lactoalbúmina,
\beta-lactoglobulina, y lactoferrina; como se
reivindica en el grupo de reivindicaciones anexas, y la proteína
derivada de leche fermentada procede de una composición en la que
el suero en la leche fermentada se ha reducido;
(4) la composición nutricional de acuerdo con
(1), en la que dicha proteína derivada de leche fermentada es de
queso fresco;
(5) la composición nutricional de acuerdo con
(4), en la que dicho queso fresco es queso quark;
(6) la composición nutricional de acuerdo con
(1), en la que dicho hidrolizado de proteínas de la leche se puede
obtener al hidrolizar un aislado de proteínas del suero de la leche
(WPI) con alcalasa de Bacillus licheniformus, y tripsina de
un páncreas porcino;
(7) la composición nutricional de acuerdo con
(6), que es un permeado obtenido por tratamiento adicional con una
membrana de ultrafiltrado que tiene un peso molecular de
fraccionamiento de 10.000.
(8) la composición nutricional de acuerdo con
(7), en la que el cromatograma de una separación de HPLC de fase
inversa se muestra en la Fig. 1;
(9) una composición nutricional para pacientes
bajo altos niveles de estrés invasivo, donde dicha composición
nutricional comprende: como proteínas un hidrolizado de proteínas de
la leche y una proteína derivada de leche fermentada; como lípidos
un aceite con alto contenido en ácido oleico y lecitina de la leche
y/o lecitina de la soja; y como un carbohidrato palatinosa;
(10) la composición nutricional de acuerdo con
(9), en la que dicha proteína de la leche se selecciona de un grupo
consistente en caseína, un concentrado de proteínas de la leche
(MPC), un concentrado de proteínas del suero de la leche (WPC), un
aislado de proteínas del suero de la leche (WPI),
\alpha-lactoalbúmina,
\beta-lactoglobulina, y lactoferrina;
(11) la composición nutricional de acuerdo con
(9), en la que dicha proteína derivada de leche fermentada es de
una composición en la que el suero en la leche fermentada se ha
reducido;
(12) la composición nutricional de acuerdo con
(9), en la que dicha proteína derivada de leche fermentada es de
queso fresco;
(13) la composición nutricional de acuerdo con
(12), en la que dicho queso fresco es queso quark;
(14) la composición nutricional de acuerdo con
(9), en la que dicho hidrolizado de proteínas de la leche se puede
obtener al hidrolizar un aislado de proteínas del suero de la leche
(WPI) con alcalasa derivada de Bacillus licheniformis, y
tripsina de un páncreas porcino;
Como fuentes de proteína puede usarse una
proteína del suero de la leche (un concentrado de proteínas del
suero de la leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la
leche (WPI), \alpha-lactoalbúmina
(\alpha-La), y
\beta-lactoglobulina
(\beta-Lg)), un concentrado de proteínas de la
leche (MPC o total de proteínas de la leche (TMP)), y
similares.
Las enzimas que se usan normalmente para la
hidrólisis de proteínas del suero de la leche son, por ejemplo,
pepsina, tripsina, y quimotripsina. Sin embargo, también hay
informes de estudios que usan papaína derivada de plantas, y
proteasas derivadas de bacterias y hongos (Food Technol., 48:
68-71, 1994; Trends Food Sci. Technol., 7:
120-125, 1996; Food Proteins and Their Applications:
pág. 443-472, 1997). La actividad de la enzima
hidrolizante de proteínas del suero de la leche varía en gran
medida. La pepsina degrada la \alpha-La
desnaturalizada y \alpha-La, pero no la
\beta-Lg nativa (Neth. Milk Dairy J., 47:
15-22, 1993). La tripsina hidroliza lentamente la
\alpha-La pero casi no degrada la
\beta-Lg (Neth. Milk dairy J., 45:
225-240, 1991). La quimiotripsina degrada
rápidamente la \alpha-La, sin embargo degrada
lentamente la \beta-Lg. La papaína hidroliza la
albúmina sérica bovina (BSA) y la \beta-Lg, pero
muestra resistencia a la \alpha-La (Int. Diary
Journal 6: 13-31, 1996a). Sin embargo bajo pH ácido,
la \alpha-La no unida a Ca se degrada
completamente por la papaína (J. Dairy Sci., 76:
311-320, 1993).
Al controlar la degradación enzimática de una
proteína de la leche y al modificar la proteína, las características
funcionales de esa proteína se pueden alterar sobre un amplio
intervalo de condiciones de pH y de procesamiento (Enzyme and
Chemical Modification of proteins in Food proteins and their
Applications pág. 393-423, 1997 Marcel Dekker,
Inc., New York, 1997; Food Technol., 48: 68-71,
1994).
La hidrólisis de enlaces peptídicos aumenta el
número de grupos cargados y la hidrofobia, disminuye el peso
molecular, y modifica la configuración molecular (J. Dairy Sci.,
76:311-320, 1993). Los cambios en las propiedades
funcionales dependen en gran manera del grado de hidrólisis. Los
mayores cambios observados comúnmente en la funcionalidad de las
proteínas del suero de la leche son el aumento de la solubilidad y
el descenso de la viscosidad. A menudo cuando el grado de
hidrólisis es alto, los hidrolizados no precipitarán, ni por
calentamiento, y son altamente solubles a pH de 3,5 a 4,0. Los
hidrolizados también tienen mucha menos viscosidad que las
proteínas intactas. Esta diferencia es especialmente destacada
cuando la concentración de proteínas es alta. Otros efectos
incluyen propiedades de gelificación alteradas, termoestabilidad
potenciada, aumento de las propiedades de emulsión y formación de
espuma y disminución de la estabilidad de emulsión y formación de
espuma (Int. Dairy journal, 6:13-31, 1996a; Dairy
Chemistry 4 pág. 347-376, 1989; J. Dairy Sci.,
79:782-790, 1996).
Se conocen varios oligopeptídos bioactivos
derivados de proteínas de la leche (Yoshikawa, M, "New Horizon in
Milk Science", Yoshikawa, M. ed., 188-195,
Kougaku Shuppan, 1998; Otani, H., "New Horizon in Milk Science"
Yoshikawa, M. ed. pág. 97-99, Kougaku Shuppan,
1998; Otani, H., Milk Science, 47: 183, 1998; Trends in Food
Science and Technology, 9:307-319, 1998). Son
ejemplos de éstos los péptidos con actividad inhibidora (efecto
hipertensivo).de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
Hay informes que implican a una variedad de
péptidos que pueden tener actividad inhibidora de ACE, como se
predijo a partir de mediciones in vitro (por ejemplo, J.
Dairy Res., 67: 53-64, 2000; Br. J. Nutr., 84:
S33-S37, 2000). Hay informes de investigación sobre
la purificación e identificación de péptidos inhibidores de ACE
desde hidrolizados usando varias técnicas de cromatografía (por
ejemplo, Maruyama, S., & Suzuki, H., Agricultural and
Biological Chemistry, 46: 1393-1394, 1982; Miyoshi
S. et al., Agri. Biol. Chem., 55: 1313-1318,
1991; Food Science and Biotechnology, 8: 172-178,
1999; Biosci. Biotech. Biochem., 57: 922-925,
1993).
Desde estos informes, se considera que la
actividad inhibidora de ACE existe en muchas fracciones obtenidas
usando separaciones basadas en columna. De esta manera las
características moleculares de las sustancias inhibidoras de ACE
son considerablemente diversas. La inhibición de ACE se encuentra de
hecho en varias proteínas, proteasas, e hidrolizados producidos
bajo condiciones de hidrólisis. Este hecho sugiere que una variedad
de péptidos con una gama de secuencias de aminoácidos también
pueden tener actividad inhibidora de ACE. Debido a la variedad
química de estos péptidos, la purificación de hidrolizados usando
cromatografía puede acompañarse siempre por una pérdida parcial de
péptidos activos. Durante la hidrólisis, la actividad inhibidora de
ACE se crea y destruye continuamente. Cuando estos dos procesos se
optimizan, se da lugar al máximo de la actividad del hidrolizado.
La actividad inhibidora de ACE se determina por el conjunto de
composiciones de péptidos hidrolizados, y depende de la
especificidad de la hidrolasa y de las condiciones de proceso.
Hay un informe sobre la optimización (usando la
metodología de superficie de respuesta) de la hidrólisis de
proteínas del suero de la leche para maximizar la actividad
inhibidora de ACE y mantener la hidrólisis requerida al mínimo
(International Dairy Journal 12: 813-820, 2002).
La presente invención reveló por primera vez que
hidrolizados de proteínas de la leche suprimen la producción in
vivo de IL-6 y TNF-\alpha
inducida por LPS. Ha habido varios informes respecto al efecto de
los péptidos derivados de proteínas de la leche sobre la producción
de citoquinas. Hay informes de que péptidos derivados de caseína
bovina potencian la producción de IL6 y TNF-\alpha
inducida por LPS a partir de macrófagos mieloides murinos (J. Sci.
Food Agric., 81: 300304, 2000). También hay informes de que los
péptidos que inducen la producción de IL-6 en
respuesta a la estimulación por LPS existen en el sobrenadante de
leche fermentada por el Lactobacillus probiótico
(Milchwissenschaft, 57(2): 66-70, 2002). Sin
embargo, según el conocimiento de los presentes inventores, no hay
informes sobre la supresión de la producción de citoquinas
inflamatorias por proteínas derivadas de leche. Además, como en los
péptidos que tienen la actividad inhibidora de ACE anteriormente
mencionada, los péptidos que suprimen la producción de
IL-6 y TNF-\alpha inducida por LPS
pueden existir en muchas fracciones obtenidas a partir de varias
separaciones basadas en columna.
Por ello, al usar como un índice el efecto
supresor sobre la producción de IL-6 y
TNF-\alpha inducida por LPS, las condiciones para
la hidrólisis de proteínas de la leche (temperatura de
desnaturalización, pH, temperatura, tiempo de hidrólisis, y
relación enzima/sustrato) se puede optimizar según la referencia
mencionada anteriormente (International Dairy Journal 12:
813-820, 2002). Por ello, la presente invención
incluye las condiciones optimizadas de hidrólisis obtenidas de esta
manera.
Además de las referencias citadas anteriormente,
existen muchas patentes (solicitudes de patente publicadas y
patentes) con respecto a los hidrolizados de las proteínas de la
leche. Los ejemplos incluyen: una patente sobre la hidrólisis
separada de caseína y proteínas del suero de la leche, seguida por
la adsorción y eliminación de la porción hidrófoba, y después
mezcla de la caseína y las proteínas del suero de la leche en una
relación designada (Patente Japonesa Nº 2.986.764); una patente
sobre la hidrólisis de las proteínas del suero de la leche con
proteasas derivadas de Bacillus y de actinomicetos, seguida
por la eliminación de la enzima y de los productos insolubles de la
hidrólisis (Patente Japonesa Nº 3.222.638); una patente sobre una
mezcla de péptidos en la que la relación molar de aminoácidos
ramificados/aminoácidos aromáticos, alcanzada por la degradación
enzimática de la \beta-lactoglobulina, es del 10
por ciento en peso o más, donde los aminoácidos aromáticos son
menos del 2,0 por ciento en peso, y donde el peso molecular medio es
de varios cientos a varios miles (Patente Japonesa Nº 3.183.945);
una patente sobre la degradación enzimática selectiva de la
\beta-lactoglobulina en la proteína del suero de
la leche (Patente Japonesa Nº 2.794.305); y una patente sobre el uso
de las proteasas derivadas de B. licheniformis y/o B.
subtilis para hidrolizar las proteínas del suero de la leche
por la técnica non-pH-stat del 15%
al 30% (Equivalente de Dextrosa; DE), y después la obtención del
permeado de una membrana de ultrafiltración con un valor límite
mayor de 10.000 (Patente Japonesa Nº 3.167.723); y la
presen-
te invención incluye patentes y patentes publicadas sin examinar aparte de estas patentes y solicitudes de patentes.
te invención incluye patentes y patentes publicadas sin examinar aparte de estas patentes y solicitudes de patentes.
Los hidrolizados de las referencias
anteriormente mencionadas y patentes y solicitudes de patentes
pueden suprimir la producción de IL-6 y
TNF-\alpha inducida por LPS o no se puede
investigar usando un sistema de ensayo conocido (por ejemplo,
Experimental Medicine Supplementary Vol. "Bio Manual UP Experiment
Series", Cytokine Experiment Methods, Miyajima, A., Yamamoto, M.
ed., Yodosha, (1997)). Por lo tanto, los hidrolizados que tienen la
actividad para suprimir la producción de
TNF-\alpha e IL-6 se incluyen en
la presente invención.
Por ejemplo, cinco parámetros seleccionados para
la optimización son calentamiento preliminar, relación enzima
sustrato (E/S), pH, temperatura de hidrólisis, y tiempo de
hidrólisis.
Calentamiento preliminar:
65-90ºC
E/S: 0,01-0,2
pH: 2-10
Temperatura de hidrólisis:
30-65ºC
Tiempo de hidrólisis: de 3 horas a menos de 20
horas
Los ejemplos de las enzimas usadas incluyen las
siguientes enzimas de Nova Nordisk:
- 1)
- Endoproteasas
- Derivada de B. licheniformis: Alcalase
- Derivada de B. lentus: Esperase
- Derivada de B. subtilis: Neutrase
- Derivada de Bacteria: Protamex
- Derivada de páncreas porcino: PTN (tripsina)
- 2)
- Exoproteasas
- Derivada de Aspergillus oryzae: Flavorzyme
- Derivada de vísceras porcinas o bovinas: carboxipeptidasa.
Los ejemplos aparte de las enzimas anteriormente
mencionadas incluyen la pancreatina de origen animal, pepsina,
papaína derivada de plantas, bromelina, endoproteasas y
exoproteasas derivadas de microorganismos (por ejemplo,
Lactobacillus, levaduras, mohos, y micobacterias), y su material
purificado rudimentariamente y homogeneizados bacterianos. Además,
se usan combinaciones de Alcalase derivada de B.
licheniformis y PTN derivada de páncreas porcino (tripsina) de
manera frecuente al combinar enzimas.
Los hidrolizados de proteínas de la presente
invención incluyen: hidrolizados enzimáticos que por sí mismos
suprimen la producción de TNF-\alpha y/o
IL-6 inducida por LPS; soluciones retenidas o
permeados tras ultrafiltración; e hidrolizados comerciales de las
proteínas de la leche que muestran una actividad similar.
Se estima que el contenido en hidrolizados de
las proteínas de la leche es de 0,9 a 3 g, o preferiblemente de 1,2
a 2 g por 100 ml de producto. Se puede confirmar el intervalo óptimo
mediante experimentación (por ejemplo, al usar la inhibición de la
producción de TNF-\alpha como un índice).
Las proteínas derivadas de leche fermentada
(yogur) tienen una puntuación de aminoácidos de 100, su capacidad
para ser digeridas y absorbidas se eleva mediante fermentación, y
tienen un alto valor nutricional. Los ingredientes incluyen
aquellos en los que se ha reducido la porción acuosa (suero de la
leche) en la leche fermentada (yogur) (por ejemplo Patente Japonesa
Nº 3.179.555).
Aunque que hay muchos tipos de quesos frescos,
que incluyen queso cottage, queso quark, queso Oaxaca, queso
neuchatel, queso en crema, mozzarella, ricota, y mascarpone, el
queso quark es la fuente apropiada. Se conoce bien el procedimiento
para producir queso quark (por ejemplo, Solicitud de Patente
Japonesa Publicada Sin examinar Nº (JP-A)
Hei6-228013).
El contenido de proteínas derivadas de leche
fermentada puede ser de 2-6 g, o preferiblemente de
2,5-4,5 g de proteína por 100 ml de producto.
Como fosfolípidos se usa una combinación de
lecitina derivada de leche y lecitina derivada de soja o lecitina
de yema del huevo. También se puede usar lecitina derivada de leche
sola. El término "lecitina" se usa sólo para la
fosfatidilcolina en campos tales como el de la bioquímica, medicina
y farmacología. Sin embargo, en los campos comercial e industrial,
la lecitina se usa como un término general para la fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, y una
mezcla de otros fosfolípidos. En "Japan's Specifications and
Standards for Food Additives", 7ª Edición (1999) la lecitina se
define como "una sustancia obtenida del aceite de semillas o de
fuentes animales, cuyo componente principal son los
fosfolípidos". También se hace referencia en la presente
invención a los fosfolípidos derivados de la leche colectivamente
como "lecitina derivada de leche".
El fosfolípido de la leche (lecitina de la
leche) comprende esfingomielina (SM), fosfatidilcolina (PC),
fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilinositol (PI),
fosfatidilserina (PS), y lisofosfatidilcolina (LPC), y sólo existe
en las membranas de los glóbulos grasos de la leche (MFGM). La
composición de la fracción de fosfolípidos de MFGM se muestra en la
Tabla 1 (Bulletin of Japan Dairy Technical Association, Vol. 50:
pág. 58-91, 2000).
Como se indica en la Tabla 1, la lecitina de la
leche incluye característicamente una gran cantidad de SM, que no
se encuentra en la lecitina de la soja. Cuando se administra a
ratas, la lecitina de la leche aumenta el contenido en DHA en
cerebro e hígado en una medida mayor que la lecitina de la soja.
También, cuando se compara con la lecitina de la soja o de la yema
del huevo, la lecitina de la leche es más efectiva en mejorar la
hiperlipidemia y el hígado graso. Además, se sabe que la SM está
implicada en el metabolismo del colesterol, por ejemplo, la SM
regula la actividad HMG-CoA reductasa implicada en
la biosíntesis del colesterol, y está implicada en la regulación de
la absorción del colesterol en el tracto intestinal. Por
consiguiente, se piensa que la capacidad de PC y PE para mejorar el
metabolismo de los lípidos puede potenciarse adicionalmente por SM
(Sasaki, H., Milk Science 51(2): 93-94,
2002).
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Los ejemplos de sustancias que tienen un gran
contenido de MFGM incluyen subproductos de WPI liofilizados
producidos al combinar ultrafiltración (UF) y microfiltración (MF)
(Solución retenida de MF), fracciones en las que se retira la grasa
anhidra de la leche (AMF) de la crema o mantequilla (suero de
mantequilla), y fracciones en la que se elimina la AMF de la crema
de suero (suero de crema de suero). Se conocen bien, métodos para
obtener concentrados fosfolipídicos que usan éstos como materiales
de partida (por ejemplo, se incluye en la presente invención el
documento JP-A Hei7-173182).
Aunque la lecitina de soja se usa ampliamente
como un aditivo natural de los alimentos en el campo de los
alimentos y los productos alimentarios, también se usa la
polienofosfatidilcolina como un fármaco (aplicaciones: para la
mejora de la función hepática, hígado graso, e hiperlipidemia en
enfermedades crónicas del hígado). Los ejemplos de las funciones
fisiológicas de la lecitina de soja incluyen la regulación de la
morfología y función de las biomembranas, la mejora de: funciones
pulmonares; arteriosclerosis; metabolismo lipídico; y metabolismo
lipídico en el hígado, y la mejora y progreso en la función nerviosa
(Food Processing and Ingredients, Vol. 29(3):
18-21, 1994).
Los productos "naturales" de la lecitina
normalmente se clasifican de acuerdo con su contenido en PC. Se han
producido varios tipos de lecitinas enriquecidas de acuerdo con su
uso. Como indica la Tabla 2, los productos de la lecitina de soja
se clasifican convenientemente de acuerdo con las diferencias en el
contenido del ingrediente principal. la PC, basado en la
purificación y fraccionamiento de la lecitina de soja (Fujikawa, T.,
Oil Chemistry, Vol. 40(10): 951-958,
1991).
Se pueden usar la lecitina de la leche y la
lecitina de la soja solas o en combinación. El contenido total por
100 ml de producto puede ser de 0,1-0,5 g, o
preferiblemente de 0,2-0,3 g. El contenido en ácido
oleico puede ser de 2-3 g, o preferiblemente de 2,1
a 2,5 g.
El Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar
recomienda que se cambie la relación de ingesta preferida de ácidos
grasos saturados (SFA: ácido palmítico, ácido esteárico, etc.):
ácidos grasos insaturados monovalentes (MUFA: ácido oleico, etc.):
ácidos grasos insaturados polivalentes (PUFA: ácido linólico, ácido
linolénico, etc.) de la anterior 1:1:5:1 a 3:4:3, y que la relación
de ácidos grasos n-6: n: 3 se haga 4:1. Una de las
razones para esta recomendación es que en Japón es difícil poner en
práctica una dieta en la que la relación de ingesta de MUFA sea 1,5
veces la de SFA y PUFA. Por lo tanto, se mejora el contenido en MUFA
en la composición de ácidos grasos de los lípidos. El ácido oleico,
que es un ácido graso insaturado monovalente, se mezcla en la
composición de ácidos grasos para componer más del 30%, o
preferiblemente más del 30-60% de la mezcla. Las
fuentes de lípidos que contienen una gran cantidad de ácido oleico
incluyen aceite de girasol con alto contenido en ácido oleico,
aceite de colza, aceite de oliva, aceite de cártamo con alto
contenido en ácido oleico, aceite de soja, aceite de maíz, y aceite
de palma. Además, aceites y grasas ajustados nutricionalmente (NOF
Corporation) también son una fuente de lípidos que contiene ácido
oleico. Se puede usar el aceite de girasol, el aceite de colza, el
aceite de oliva y una mezcla que contiene aceite de oliva. Se
selecciona un contenido apropiado de ácido oleico por cada 100 g de
producto desde 1-6 g. Además, se añaden ácidos
grasos insaturados polivalentes tales como DHA, EPA, y ácido
araquidónico, y ácidos grasos de cadena media tales como ácido
caprílico, ácido cáprico, y ácido láurico para ajustar la relación
de SFA: MUFA: PUFA a 3:4:3.
El principal carbohidrato al que se hace
referencia en la presente invención es la Palatinosa. Ejemplos de
otros carbohidratos incluyen alcoholes de azúcares (sorbitol,
xilitol, maltitol, etc.), miel, azúcar granulado, glucosa,
fructosa, y azúcar invertido.
La Palatinosa incluye jarabe de palatinosa,
palatinosa reducida, jarabe de almidón de palatinosa. El jarabe de
almidón de palatinosa es una sustancia líquida en forma de jarabe de
almidón que contiene como principal ingrediente un oligosacárido
tal como un tetrasacárido, un hexasacárido, y un octasacárido
producidos cuando la palatinosa se polimeriza por deshidratación.
En una manera similar a la sacarosa, la palatinosa se digiere a
glucosa y fructosa y entonces se absorbe (Goda, T. et al.,
Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, Vol.
36(3):169-173, 1983). Sin embargo, dado que
la hidrólisis de la palatinosa es lenta, 1/5 de la de sacarosa
(Tsuji, Y. et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol., 32:
93-100, 1986), después de la ingestión la
concentración de glucosa sanguínea y de insulina se mantienen a un
nivel constante durante un largo tiempo (Kawai, K. et al.,
Endocrinol, Japan, 32(6): 933-936, 1985).
El contenido de palatinosa por 100ml de producto
puede ser de 4-15 g, o preferiblemente de
5-6 g.
La relación de energía para proteínas, lípidos y
carbohidratos es casi la misma que en los "Sixth Revised
Nutritional Requirements of the Japanese", y se considera que es
de 15-25 kcal para proteínas, de
20-30 kcal para lípidos, y de 45-65
kcal para carbohidratos.
Las fibras dietéticas se pueden dividir en fibra
dietética soluble en agua y fibra dietética insoluble. Se pueden
usar oligosacáridos indigeribles, lactulosa, lactitol, o rafinosa
como fibras dietéticas solubles en agua. Los oligosacáridos
indigeribles funcionan para mejorar el ambiente intestinal al
alcanzar el intestino grueso sin digerir y contribuyendo a la
activación y crecimiento de las bifidobacterias intestinales. La
lactulosa es un disacárido sintético que consta de galactosa y
fructosa, y se usa como agente farmacéutico básico para la
hiperamonemia (Bircher, J. et al., Lancet: 890, 1965). La
encefalopatía hepática recurrente crónica debida a fallo crónico
responde bien a la administración de lactulosa, a la infusión de
aminoácidos especiales para fallo hepático (solución de Fischer), y
similares. El lactitol
(\beta-galactosil-sorbitol), el
cual debería estar considerado una lactulosa de segunda generación,
tiene efectos clínicos similares a la lactulosa, (Lanthier, PL. y
Morgan, M., Gut, 26: 415, 1985; Uribe, M. et al., Dig. Dis.
Sci., 32: 1345, 1987; Heredia, D. et al., J. Hepatol., 7:
106, 1988; Riggio, O., et al., Dig. Dis. Sci. , 34: 823,
1989), y se usa en la actualidad como agente terapéutico para la
hiperamonemia.
Otros candidatos como fibras dietéticas solubles
en agua incluyen productos que mejoran el metabolismo lipídico
(disminuyendo el colesterol y los trigliceridos) tales como la
pectina (protopectina, ácido pectínico, ácido péctico), productos
de la degradación enzimática de la goma guar, y goma de la semilla
del tamarindo. Los productos de la degradación de la goma guar
suprimen la elevación de los niveles de glucosa sanguínea,
economizando insulina (Yamatoya, K. et al., Journal of
Japanese Society of Nutrition and Food Science, Vol. 46: 199, 1993).
Además, los candidatos como fibras dietéticas solubles en agua
incluyen, como fibras dietéticas solubles en agua de alto peso
molecular: glucomanano de konjac, ácido algínico, ácido algínico de
bajo peso molecular, psyllium, goma arábiga, polisacáridos de algas
(celulosa, sustancias similares a la lignina, agar, carragenina,
ácido algínico, fucoidina, y laminarina), gomas producidas por
microorganismos (goma welan, curdlan, goma xantano, goma gellan,
dextrano, pululano, y goma rhamsan), otras gomas, (goma de judía del
algarrobo, goma de tamarindo, goma de tara, goma derivada de savia
del karaya, y goma de tragacanto); y como fibras dietéticas
solubles en agua de bajo peso molecular: polidextrosa, dextrina
indigerible, maltitol y similares.
Las fibras dietéticas insolubles aumentan el
volumen de material sin digerir en el intestino grueso y acorta su
tiempo de paso. Esto aumenta la frecuencia de defecación y la
cantidad de la deposición. Ejemplos de candidatos como fibras
dietéticas insolubles incluyen celulosa, hemicelulosa, lignina,
quitina, quitosano, fibra dietética de la soja, salvado de trigo,
fibra de pino, fibra de maíz, y fibra de remolacha.
Hay actualmente 13 tipos de vitaminas conocidas.
De éstas, se conoce que las vitaminas A, K y el complejo B
(B_{1}, B_{2}, ácido nicotínico, B_{6}, ácido pantoténico,
ácido fólico, B_{12}, y biotina), están muy implicadas con el
hígado. Las principales preocupaciones en relación a la hepatopatía
son la deficiencia y superabundancia de vitamina A, deficiencia de
complejo de la vitamina B y superabundancia de vitamina K.
Cuando la ictericia obstructiva o semejante
causa un desabastecimiento de bilis en el tracto intestinal, la
tasa de absorción de la vitamina A disminuye, dando como resultado
una deficiencia de vitamina A. Además, bajo condiciones de
nutrición baja en proteínas, decrece la producción de proteína de
unión a retinol (RBP). Así pues, la vitamina A no se distribuye a
los órganos diana, y se expresan los síntomas de la deficiencia. En
casos de cirrosis descompensada, aparecerán síntomas de
envenenamiento por un exceso relativamente pequeño de vitamina A.
En enfermedades hepáticas crónicas, se observa una utilización
disfuncional del complejo de la vitamina B. Dado que también se
puede utilizar la vitamina K sintetizada por enterobacterias, no se
suelen ver deficiencias de la vitamina K. Sin embargo, cuando hay
un desabastecimiento de bilis en el tracto intestinal debido a una
ictericia obstructiva, puede ocurrir una disminución en la tasa de
absorción de la vitamina K.
Por ello, las presentes composiciones
nutricionales pueden contener una cantidad apropiada de cada
vitamina basada en la relación de la vitamina con el hígado.
Los electrolitos normalmente en cuestión en la
regulación humoral son sodio, cloro, potasio, fósforo, calcio y
magnesio. Cuando se prepara una prescripción de minerales, se
consideran tres factores: (1) si los minerales a absorber por las
células están suministrados de forma suficiente, (2) si el entorno
endocrino del paciente puede hacer frente suficientemente a la
cantidad y variedad de sustratos nutricionales a administrar, y (3)
si el volumen de agua administrada es adecuado para medir la carga
osmótica en el riñón, y para mantener una presión osmótica adecuada
en la orina.
También se pueden incluir hierro y
oligoelementos naturales tales como levaduras minerales como cobre,
zinc, selenio, manganeso y levaduras de cromo. También se pueden
incluir el gluconato de cobre, gluconato de zinc y similares.
Las composiciones nutricionales tienen una
presión osmótica de aproximadamente 300-1000 mOsm/l,
y pueden tener, por ejemplo, una presión osmótica de
aproximadamente 300-750 mOsm/l. Cuando se mide a
temperatura ambiental, las composiciones nutricionales tienen una
viscosidad de aproximadamente 5-40 cp (1cp=0,001
Pa/s), o preferiblemente menor de 20.
El contenido calórico de las composiciones
nutricionales es aproximadamente de 1-2 kcal/ml, o
preferiblemente 1-1,5 kcal/ml.
Las composiciones nutricionales están
preferiblemente en una forma usable directamente. En esta forma, las
composiciones se pueden administrar por medio de un tubo desde la
nariz al estómago y el yeyuno (una porción del intestino delgado),
o se pueden ingerir por vía oral. Tales composiciones nutricionales
pueden tomar varias formas, por ejemplo, bebidas de tipo zumo de
frutas o batidos. Las composiciones nutricionales también pueden
ser un polvo soluble que puede reconstituirse antes del uso.
Las composiciones nutricionales pueden incluir
varios saporíferos (por ejemplo, vainilla), edulcorantes y otros
aditivos. Se pueden usar edulcorantes artificiales como el
aspartamo.
Además, se pueden añadir de 5 mg a 500 mg
(0,005% a 0,5%) de extracto de champiñón para reducir el olor fecal,
y se pueden añadir para la fortificación nutricional de 10 \mug a
200 \mug (0,00001% a 0,0002%) de preparación de carotenoides (por
ejemplo, \alpha-caroteno,
\beta-caroteno, licopina, y luteína).
Además, también se pueden añadir catequina,
polifenoles y similares como antioxidantes.
Las composiciones nutricionales se pueden
preparar, por ejemplo, al mezclar proteínas, carbohidratos, y
lípidos en las combinaciones que se muestran en la Tabla 3. En este
caso, se pueden poner emulsionantes en la mezcla.
La preparación de las composiciones
nutricionales de esta invención se puede llevar a cabo por métodos
bien conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, por ejemplo,
una esterilización previa por calor de una composición nutricional
líquida y seguida de su introducción aséptica en un recipiente (por
ejemplo, un método que usa tanto la esterilización UHT como el
empaquetado aséptico), o vertido de una composición nutricional
líquida en un recipiente, y después esterilización por calor del
recipiente (por ejemplo, usando un autoclave).
Cuando la presente invención se usa como un
líquido, se pueden verter sustancias de homogeneización en un
recipiente de tipo lata, y después esterilizarse a alta temperatura,
o de forma alternativa se puede esterilizar con calor de nuevo a
aproximadamente 140-145ºC durante aproximadamente
5-8 segundos, enfriarse y después introducirse
asépticamente. Cuando se usa como un polvo, las sustancias de
homogeneización pueden, por ejemplo, secarse por pulverización.
Las composiciones nutricionales de esta
invención se pueden usar como alimento para el tratamiento
nutricional de la hepatitis aguda (hepatitis fulminante), hepatitis
crónica, cirrosis compensada y cirrosis descompensada. Las
composiciones nutricionales de esta invención son especialmente
útiles para el tratamiento nutricional del fallo hepático crónico
con la posibilidad de desarrollar encefalopatía hepática. En
particular, las composiciones nutricionales de esta invención se
pueden usar como suplementos nutricionales para pacientes con fallo
hepático crónico que son capaces de ingerir alimento.
Además, las composiciones nutricionales de esta
invención se pueden usar para el tratamiento nutricional de
pacientes bajo un estrés invasivo tal como cirugía, infección, y
quemaduras.
Las composiciones nutricionales de esta
invención también se pueden usar como alimentos en dietas
terapéuticas para pacientes con enfermedades hepáticas (dietas para
enfermedades hepáticas), o como las composiciones nutricionales por
tubo o entéricas.
La administración de las composiciones
nutricionales difiere dependiendo de la condición, peso, y edad del
paciente, y de si la composición nutricional es la única fuente
nutricional. El médico al cargo determina la cantidad a
administrar.
La Fig. 1 es un cromatograma en fase inversa del
permeado UF (peso molecular de corte: 10.000) de un hidrolizado de
un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI).
La Fig. 2 muestra el efecto de la composición
nutricional y Meibalance C en la supresión del aumento de GOT y GPT
en ratas modelo con hepatopatía causada por galactosamina.
La Fig. 3 muestra el cambio en las
concentraciones sanguíneas de GOT y GPT tras la administración de
galactosamina.
La Fig. 4 muestra el cambio en la concentración
sanguínea de GOT tras la administración de ConA.
La Fig. 5 muestra el cambio en la concentración
sanguínea de GPT tras la administración de ConA.
La Fig. 6 muestra el cambio en la concentración
sanguínea de TNF-\alpha tras la administración de
ConA.
La Fig. 7 muestra el efecto del hidrolizado de
proteínas del suero de la leche en la supresión de la producción de
TNF-\alpha inducido por LPS.
La Fig. 8 muestra el efecto del hidrolizado de
proteínas del suero de la leche en la supresión de la producción de
IL-6.
La Fig. 9 muestra el efecto de la dosis de
hidrolizado de proteínas del suero de la leche en la supresión de
la producción de TNF-\alpha inducido por LPS.
La presente invención se explicará en detalle
más adelante con referencia a los Ejemplos y a los Ejemplos de
Ensayo, pero no debe considerarse limitada a éstos.
Un aislado de proteínas del suero de la leche
(WPI, Davico) que contiene aproximadamente el 90% de proteínas
secas se disolvió en agua destilada para formar una solución
proteica al 8% (p/v). Las proteínas se desnaturalizaron por
tratamiento térmico de la solución a 85ºC durante dos minutos. El pH
de la solución tras el tratamiento térmico era de aproximadamente
7,5. Se realizó la hidrólisis añadiendo 2,4 l de Alcalase (enzima,
Novozymes) a una concentración del 2,0% relativa al sustrato, y
esta mezcla reaccionó durante tres horas a 55ºC. Después se añadió
PTN 6,0S (Novozymes Japón), que es tripsina derivada de cerdo, a una
concentración del 3,0% relativa al sustrato, y esta mezcla
reaccionó durante tres horas a 55ºC. La hidrólisis completa llevó
seis horas. El pH al completarse la reacción fue de aproximadamente
7,0. El hidrolizado de proteínas del suero de la leche se
centrifugó (20.000 x g, 10 min), y después se trató con una membrana
UF con un peso molecular de fraccionamiento de 10.000 (Millipore,
Ultrafree-MC).
El permeado se sometió a HPLC de fase inversa
(cromatograma mostrado en la Fig.1).
- Muestra:
- permeado UF del hidrolizado de proteínas del suero de la leche
- Columna:
- C18 SG120 (Shisedo) 4,6 mm\varphi x 250 mm
- Eluyente:
- A; solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo 5/95
- \quad
- B; solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo 32/68
- \quad
- A- ->B gradiente de concentración lineal de 60 minutos
- Caudal:
- 1 ml/min
- Detección:
- 215 nm (detector UV/visible)
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones nutricionales que contienen
los ingredientes que se muestran en la Tabla 3 se prepararon usando
métodos convencionales. Se uso el hidrolizado de proteínas del suero
de la leche preparado en el Ejemplo 1. La palatinosa se puede
obtener de Shin Mitsui Sugar Co., y de grasa y aceite recién
preparados de NOF Corporation. Los fosfolípidos derivados de leche
se pueden obtener al seguir, por ejemplo, el método descrito en
JP-A Hei7-173182. Se muestra un
ejemplo abajo:
Después de añadir 2000 ml de etanol al 99,5% a
800 g de suero de mantequilla (BAEF) (Corman), la mezcla se agitó
durante cinco horas y después se filtró por succión. El filtrado se
concentró bajo presión reducida para producir 160 g de lípido en
bruto. Se añadieron 480 ml de acetona a este lípido en bruto, y la
mezcla se agitó durante 0,5 horas y entonces se filtró por succión.
Se añadieron 480 ml de acetona al residuo y la mezcla se agitó
durante 0,5 horas, se filtró por succión y el residuo se secó al
vacío para producir 50 g de concentrado fosfolípidico.
Los aceites y grasas preparados incluyen el 93%
de aceite de girasol alto-oleico y el 7% de aceite
de perilla (albahaca china), y
n-6/n-3 es 1,54. Esta composición se
muestra en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de fosfolípidos derivados de
leche se muestra en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
1a
Se investigo, la capacidad de la composición
nutricional de la presente invención, y del Melibalance C como un
control comparativo, para suprimir la hepatitis murina causada por
galactosamina. Meibalance C [Meiji Dairies Corp.] es un producto
alimenticio líquido nutritivo integrado en forma semidigerida.
Se criaron machos de la cepa de ratas
Sprague-Dawley (de seis semanas de edad, Japan SCL)
durante una semana preliminar y después se dividieron de acuerdo
con sus pesos en dos grupos: los que se criaron con la composición
nutricional que muestra la Tabla 3 (n=8); y los que se criaron con
Meibalance C (n=8).
La D-galactosamina HCl (Wako
Pure Chemicals) se disolvió en suero fisiológico a 200 mg/ml, y se
administró por vía intraperitoneal a las ratas en cada grupo a una
dosis de 300 mg/kg. Este día se tomó como día cero. Después de la
administración, la alimentación de las ratas se cambió a la
composición nutricional o a Meibalance C. El día siete, se
administró por vía intraperitoneal clorhidrato de galactosamina a
las ratas de cada grupo a una dosis de 600 mg/kg. El día nueve,
tras cuatro horas de ayuno y bajo anestesia con dietil éter, se
extrajo sangre de la aorta abdominal. Se obtuvo el suero por
centrifugación (3.000 rpm, diez minutos), y después se almaceno a
-20ºC hasta la medición (al día siguiente). Se midió la
concentración de amoníaco en el suero el día de la extracción de
sangre. Además, el hígado y el páncreas se retiraron y se midieron
sus pesos. Se realizaron ensayos bioquímicos de AST (GOT), ALT
(GPT), proteína total, albúmina, amoníaco, colesterol, y
triglicéridos en el suero usando Fuji Dry Chem. Se midieron el peso
hepático y pancreático, y se realizaron autopsias. Durante el
experimento, los animales podían acceder libremente al alimento y al
agua. Se midió el peso corporal y la ingesta de alimento.
Los resultados de los ensayos bioquímicos se
muestran como el valor medio \pm desviación típica. Para el
tratamiento estadístico, se usaron ensayos t de Student para la
distribución uniforme, y se usaron ensayos de
Mann-Whitney para la distribución irregular. El
nivel de significado se fijó en menos del 5%.
La Fig. 2 muestra los resultados de las
mediciones de GOT y GPT. La Tabla 6 resume los resultados de las
mediciones de peso corporal, ingesta alimentaria, peso hepático,
peso pancreático, proteína total, albúmina, amoníaco, colesterol, y
nivel de triglicéridos.
Como se muestra en la Fig. 2, en los modelos de
hepatopatía causada por galactosamina, los niveles séricos de GOT y
GPT aumentaron en el grupo que tomaba Meibalance C, aunque se
suprimieron ligeramente en el grupo que tomaba la composición
nutricional. Además, los niveles de proteína total, albúmina,
colesterol y triglicéridos en el suero del grupo de la composición
nutricional aumentaron significativamente en relación al grupo de
Meibalance C, mientras que el nivel de amoníaco se suprimió
significativamente (p<0,05).
Aunque la ingesta de alimento en los dos grupos
fue casi la misma, el peso corporal, peso hepático, y peso
pancreático del grupo de la composición nutricional fue
significativamente superior (p<0,05) comparado con el grupo de
Meibalance C.
La medición de la actividad GOT y GPT en el
suero permite entender principalmente el grado de trastorno
orgánico, ya que GOT y GPT se liberan a la sangre cuando ocurre la
degeneración o necrosis de hepatocitos. Aunque el nivel total de
proteína sérica, albúmina, colesterol y triglicéridos no indica
necesariamente cambios correspondientes a trastornos orgánicos, son
útiles en la evaluación de efectos en la función hepática, que
incluyen capacidades preliminares, tales como síntesis de proteínas
y metabolismo lipídico.
De acuerdo con estos resultados, se espera que
las composiciones nutricionales de esta invención sean efectivas
para el tratamiento nutricional del fallo hepático crónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1b
Se criaron ratones Balb/c (Japan SCL) de seis
semanas de edad durante una semana preliminar usando
AIN-93M (Oriental Yeast), y después se dividieron
de acuerdo con el peso en grupos de ocho ratones. Los ratones
después se criaron durante ocho días usando Hepas (Morinaga
Clinico), y una composición nutricional mezclada de acuerdo con la
composición de la Tabla 7 que se esterilizó a alta temperatura
después de introducirse en un dispositivo de tipo lata y
liofilizarse. El día ocho de cría, se administró
D-galactosamina (Wako Pure Chemicals) disuelta en
PBS, a cada ratón a una dosis de 400 mg por kg de peso corporal.
Después se administraron LPS (Wako Pure Chemicals) por vía
intraperitoneal a una dosis de 10 \mug por kg de peso corporal. Se
extrajo sangre de la vena de la cola ocho horas después de la
administración. Al día siguiente y bajo anestesia con éter, se
recogió sangre de la arteria. Los animales podían acceder libremente
a los alimentos y al agua. La sangre se centrifugó para separar el
suero, y se midieron GOT y GPT por Fuji Dry Chem. Los resultados se
indican como valores medios \pm desviaciones típicas y se
realizaron ensayos de diferencias significativas usando ensayos de
Mann-Whitney (*: p<0,05)
\newpage
Actualmente, Hepas es la única dieta líquida
para enfermedades hepáticas disponible en el mercado. Los efectos
de Hepas se compararon con los efectos de la dieta líquida para
enfermedades hepáticas preparada de acuerdo con la composición de
la Tabla 7. La galactosamina y los LPS se administraron por vía
intraperitoneal a ratones, y se investigaron los niveles de GOT y
GPT, ocho y 24 horas después. Como muestra la Fig. 3, Hepas dio
lugar a aumentos de GOT y GPT, e inducción de hepatitis. Por otro
lado, al comparar con Hepas, la dieta líquida para enfermedades
hepáticas de la presente invención dio lugar a una supresión
significativa de aumentos de GOT y GPT.
En los resultados mencionados anteriormente, no
se observo que Hepas tuviera un efecto en suprimir la hepatitis.
Por otro lado, se confirmó que la dieta líquida de la presente
invención para la enfermedad hepática es efectiva en suprimir la
hepatitis en el modelo de hepatitis murina inducida por
galactosamina/LPS.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1c
Ratones Balb/c (Japan SCL) de seis semanas de
edad se criaron durante una semana preliminar usando
AIN-93M (Oriental Yeast), y después se dividieron
de acuerdo con el peso en grupos de diez ratones. Su alimentación
se cambió después a WPI (Davisco), o alimentaciones experimentales
en las que se sustituyó la caseína en AIN-93M (que
contiene el 14% de caseína) por el hidrolizado de proteínas del
suero de la leche preparado en el Ejemplo 1, de tal forma que el
contenido de hidrolizado de proteínas del suero de la leche fuera
del 25% y del 50% del contenido de proteína alimentaria. Los
ratones después se criaron durante 14 días. El día 14º, se inyectó
ConA (Sigma) disuelto en PBS por vía intravenosa a una dosis de 15
mg por kg de peso corporal. Se extrajo sangre de la vena de la cola
2, 4 y 8 horas después de la administración. Al día siguiente y bajo
anestesia con éter, se extrajo sangre de la arteria. Los animales
podían acceder libremente al alimento y al agua. La sangre se
centrifugó para separar el suero, y se midieron los niveles de GOT y
GPT por Fuji Dry Chem. Los niveles de citoquina
TNF-\alpha se midieron usando un ELISA (Amersham
Bioscience). Los resultados se indican como valores medios \pm
desviaciones típicas, y se realizaron ensayos de diferencias
significativas usando ensayos U de Mann-Whitney (*:
p<0,05).
En el grupo de la caseína, GOT y GPT, que son
indicadores de hepatitis, aumentaron de ocho a 24 horas después de
la administración de ConA. Por otro lado, en los grupos de WPI e
hidrolizado de proteínas del suero de la leche, los aumentos de GOT
y GPT se suprimieron significativamente (Figs. 4 y 5). Se confirmó
que el grupo del 25% de hidrolizado de proteínas del suero de la
leche mostraba efectos iguales o mayores a los observados en el
grupo del 50% de WPI. Por consiguiente, se espera, que el
hidrolizado de proteínas del suero de la leche derivado de WPI
tenga un mayor efecto que el WPI. También se investigó al mismo
tiempo la producción de citoquinas en los mismos individuos. En el
grupo de la caseína, aumentó la concentración de
TNF-\alpha sérica dos horas después de la
administración de ConA, y disminuyó cuatro horas después (Fig. 6).
Dos horas después de la administración de ConA, la concentración de
TNF-\alpha en el grupo de WPI y en los grupos de
hidrolizado de proteínas del suero de la leche era
significativamente menor que en el grupo de caseína. Se confirmó que
WPI y el hidrolizado de proteínas del suero de la leche son
efectivos en suprimir la secreción de TNF-\alpha.
La supresión de la producción de citoquinas también puede suprimir
la inducción de hepatitis, y por consiguiente también podrá
suprimir los aumentos de GOT y GPT. Como se describe arriba, en el
modelo de hepatopatía inducida por ConA, se confirmó que el
hidrolizado de proteínas del suero de la leche derivado de WPI
suprime la hepatopatía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
2
Se criaron ratones de seis semanas de edad de la
cepa ICR (Japan SCL) durante una semana preliminar y después se
dividieron en tres grupos de seis ratones, de tal forma que el peso
medio de cada grupo era igual. Como una fuente proteica, la
alimentación experimental se preparó a partir de alimentos
purificados (AIN-93) al añadir el 14% en peso de:
10% de caseína (grupo control), 50% de WPI (Davisco Foods), o 50% de
caseína + 50% de hidrolizado de proteínas de suero de la leche
(como se preparó en el Ejemplo 1). Después se criaron los ratones
durante siete días.
Después de la cría, se administraron por vía
intraperitoneal a las ratas lipopolisacáridos (LPS) a una dosis de
1,4 \mug/g de peso corporal. Se extrajo sangre de la cavidad
ocular 90 minutos después, y se obtuvo el suero por centrifugación
(10.000x g, 15 minutos). La TNF-\alpha e
IL-6 sérica se midieron usando un kit ELISA
(Amersham bioscience). Se realizaron ensayos de diferencias
significativas entre los grupos usando el PLSD de Fisher. La
concentración de TNF-\alpha y la concentración de
IL-6 séricas se muestran en las Figs. 7 y 8
respectivamente.
Comparada al grupo de caseína (el grupo
control), la producción de TNF-\alpha tras la
administración de LPS tendió a suprimirse en el grupo de WPI,
mientras que se observó una supresión significativa (p=0,033) en el
grupo del hidrolizado de proteínas del suero de la leche (Fig.
7).
Comparada al grupo de caseína (el grupo
control), la producción de IL-6 tras la
administración de LPS también tendió a suprimirse en el grupo de
WPI, mientras que se vio una supresión significativa (p=0,0002) en
el grupo del hidrolizado de proteínas del suero de la leche (Fig.
8).
Los resultados anteriormente mencionados
mostraron que tras la ingestión oral del hidrolizado de proteínas
del suero de la leche, la producción de TNF-\alpha
e IL-6 por estimulación con LPS se suprime
significativamente. Así pues, la supresión de la producción de
TNF-\alpha se investigó más adelante al variar el
contenido en hidrolizado de proteínas del suero de la leche.
De forma más especifica, se realizaron
experimentos similares en muestras que contenían el 100% de caseína,
80% de caseína + 20% de hidrolizado de proteínas del suero de la
leche, 70% de caseína + 30% de hidrolizado de proteínas del suero
de la leche, y 50% de caseína + 50% de hidrolizado de proteínas del
suero de la leche. Después de los ensayos F, se usaron Ensayos
Bonferroni/Dunn para determinar diferencias significativas entre
los grupos. Estos resultados se muestran en la Fig. 9.
La producción de TNF-\alpha
tras la administración de LPS tendió a suprimirse en el grupo del
20% de hidrolizado de proteínas del suero de la leche cuando se
comparó con el grupo de caseína, y se suprimió significativamente
en los grupos de 30% y 50% de hidrolizado de proteínas del suero de
la leche (p=0,0496 y p=0,0479).
Durante reacciones inflamatorias e inmunes, se
producen TNF-\alpha, IL-1, e
IL-6 principalmente en macrófagos y células
endoteliales y funcionan como pirógenos, al igual que actuando
directamente en los hepatocitos para promover la producción de
proteínas de fase aguda (proteínas C reactivas; CRP) (Hepatology
23:909-916, 1996; J. Immunol.,
146:3032-3037,1991; Intensive Care Med.,
24:224-229,1998; Hepatology 9:
497-499,1989).
En hepatitis aguda (especialmente en hepatitis
fulminante) y en daño hepático por alcohol, se indica la implicación
de las citoquinas inflamatorias por fiebre, leucocitosis,
positividad de CRP, y similares.
TNF-\alpha se produce por
macrófagos tras la estimulación por endotoxinas, y puede inducir
fallo multiorgánico ("Hepatic Failure-Fundamental
and Clinical", Japan Medical Journal, Tokyo, 1994, pág.
30-46, "Hepatic
Failure-Fundamental and Clinical", Japan Medical
Journal, Tokyo, 1994, pág.123-137). De hecho, la
función del sistema reticuloendotelial cae en pacientes con
hepatitis fulminante, y a menudo se observa una sucesiva aparición
de hiperendotoxinemia. Por lo tanto, la producción de
TNF-\alpha e IL-1 se considera que
esta facilitada en el cuerpo (Lancet, 2: 72-74,
1988). Las concentraciones de la mayoría de las citoquinas
inflamatorias en la sangre de pacientes con hepatitis fulminante se
aumentan significativamente comparadas con los pacientes con
hepatitis aguda, y en particular, las concentraciones de
TNF-\alpha e IL-6 correlacionan
bien con las del factor de crecimiento de hepatocitos humanos
(HGF), que es un indicador de regeneración hepática (Clin. Exp.
Immunol.,98: 71-77,1994).
Por otro lado, la concentración de citoquinas
inflamatorias en la sangre de pacientes con cirrosis hepática, que
es una enfermedad hepática crónica, es significativamente más alta
que en pacientes sin cirrosis hepática. Independientemente de la
causa de la enfermedad, esto parece reflejar disfunción hepática más
que inflamación (Gastroenterology, 103:264-274,
1992). En pacientes con hepatitis crónica de tipo B, la producción
de IL-1 esta potenciada y se correlaciona con el
grado de fibrosis hepática, y se ha indicado que
IL-1 es importante en la progresión de la cirrosis
hepática (Gastroenterology, 94: 999-1005, 1988).
En la cirrosis hepática alcohólica, aumentan los
niveles en sangre de IL-6 y la producción de
IL-6 en los monocitos de la sangre periférica se
correlaciona positivamente con los niveles de IgA, y negativamente
con la producción de IL-2 e
IFN-\gamma (Clin. Exp. Immunol.,
77:221-225, 1989). La actividad sanguínea de
IL-6 también aumenta durante la exacerbación aguda
de la hepatitis crónica (Am. J. Gastroenterol.,
86:1804-1808, 1991). Los niveles sanguíneos de
IL-6 y la producción de IL-6 por
monocitos no estimulados de la sangre periférica se piensa que
reflejan el alcance de la inflamación hepática individual.
En la hepatitis viral aguda,
IL-6 se detecta en las células endoteliales
sinusoidales, células Kupffer, y monocitos invasores (J. Clin.
Pathol., 45: 408-411, 1992). En la hepatitis
crónica, la IL-6 se detecta principalmente en
linfocitos invasores y fibroblastos en la región de la vena porta.
Por lo tanto, en enfermedades hepáticas agudas y crónicas, se
predice que la expresión de IL-6 esta muy
relacionada con la inflamación y la respuesta inmune,
independientemente de la causa de la enfermedad. La
IL-6 promueve la regeneración de hepatocitos, y su
excesiva producción puede causar daño tisular y fibrosis.
Para prevenir trastornos metabólicos y en los
órganos causados por citoquinas durante el estrés invasivo, puede
ser razonable para inducir una producción normal de citoquinas de
manera local mientras que se previene que se esparzan por todo el
cuerpo. Por lo tanto, se están discutiendo diferencias en los
métodos de administración nutricional con respecto a la posibilidad
de modificar la producción de citoquinas durante el estrés invasivo.
En adultos sanos que no están bajo estrés invasivo, la
administración de nutrición entérica o nutrición intravenosa
durante una semana no causa una diferencia obvia en los niveles
sanguíneos de TNF e IL-6 (New Horizon,
2:164-174, 1994). Sin embargo cuando se inyecta
endotoxina por vía intravenosa siete días después de proporcionar
nutrición entérica o intravenosa en adultos sanos, las reacciones
biológicas sistémicas resultantes tales como la fiebre, y la
liberación de TNF y hormonas estresoras, según se informa, es más
moderada para la nutrición entérica que para la nutrición
intravenosa (Ann. Surg., 210:449-457, 1989). Saito
et al. también han usado ratas a las que se les ha
administrado por vía entérica bacterias y sometidas a distintas
rutas de administración, para estudiar la relación entre las rutas
de administración nutricional y la producción de citoquinas. Este
resultado confirma que la modificación de la producción de
citoquinas mediante nutrición entérica en comparación con la
nutrición intravenosa es más favorable para las reacciones
biológicas (Ann. Surg., 223:84-93, 1996).
Cuando las composiciones nutricionales de la
presente invención se ingirieron por vía oral, se suprimió
significativamente el aumento en la concentración sanguínea de
IL-6 y TNF-\alpha inducida por
endotoxinas. Este efecto supresor se debe principalmente a los
hidrolizados de las proteínas del suero de la leche contenidas en
las composiciones nutricionales. La supresión del aumento de las
concentraciones sanguíneas de TNF-\alpha e
IL-6 se puede deber a modificaciones en la
producción de TNF-\alpha e IL-6
que ocurren debido a la ingestión oral de composiciones
nutricionales.
Las composiciones nutricionales de la presente
invención son útiles para el tratamiento nutricional de la
hepatitis aguda (hepatitis fulminante), hepatitis crónica, cirrosis
compensada y cirrosis descompensada. La presente invención es
particularmente útil para el tratamiento nutricional del fallo
hepático crónico que tiene la posibilidad de desarrollarse en una
encefalopatía hepática. En fallos hepáticos crónicos, cuando la
ingesta de alimento es posible, es normal restringir la cantidad de
ingesta proteica. Sin embargo, cuando se continúa un grado alto de
restricción de proteína durante un período prolongado de tiempo, se
inhibe el apetito, se promueve el catabolismo de proteínas, y se
exacerba la condición nutricional pobre. Por ello, algún tipo de
suplemento nutricional se hace necesario. Las composiciones
nutricionales de tipo alimentario de la presente invención pueden
mejorar la condición nutricional de pacientes con fallo hepático
crónico cuando se suplementa con cada comida.
Además, las composiciones nutricionales de la
presente invención son útiles para el tratamiento nutricional de
pacientes bajo estrés invasivo debido a cirugía, infecciones,
quemaduras, etc.
Claims (12)
1. Una composición nutricional para pacientes
con enfermedades hepáticas o pacientes bajo altos niveles de estrés
invasivo donde dicha composición nutricional comprende: como
proteínas un hidrolizado de proteínas de la leche y una proteína
derivada de leche fermentada; como lípidos un aceite con alto
contenido en ácido oleico y lecitina de la leche y/o lecitina de
soja; y como carbohidrato la palatinosa; donde la proteína de la
leche se selecciona del grupo que consiste en un concentrado de
proteínas de la leche (MPC), una proteína del suero de la leche, un
concentrado de proteínas de la leche (WPC), un aislado de proteínas
del suero de la leche (WPI),
\alpha-lactoalbúmina,
\beta-lactoglobulina, y lactoferrina.
2. La composición nutricional de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicha proteína derivada de leche
fermentada es de una composición en la que se ha reducido el suero
de la leche en la leche fermentada.
3. La composición nutricional de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha proteína
derivada de leche fermentada es de queso fresco.
4. La composición nutricional de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que dicho queso fresco es queso quark.
5. La composición nutricional de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho
hidrolizado de proteínas de la leche se puede obtener al hidrolizar
un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI) con la alcalasa
de Bacillus licheniformis, y tripsina de un páncreas
porcino.
6. La composición nutricional de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que dicho hidrolizado de proteínas de la
leche es un permeado obtenido por tratamiento posterior con una
membrana de ultrafiltración que tiene un peso molecular de
fraccionamiento de 10.000.
7. Uso de un hidrolizado de proteínas de la
leche, una proteína derivada de leche fermentada, un aceite con
alto contenido en ácido oleico, lecitina de la leche y/o lecitina de
soja, y palatinosa en la fabricación de una composición para el
tratamiento nutricional y terapia de pacientes con enfermedades
hepáticas o pacientes bajo altos niveles de estrés invasivo, y en
el que la proteína de la leche se selecciona de un grupo que
consiste en un concentrado de proteínas de la leche (MPC), una
proteína del suero de la leche, un concentrado de proteínas de la
leche (WPC), un aislado de proteínas del suero de la leche (WPI),
\alpha-lactoalbúmina,
\beta-lactoglobulina, y lactoferrina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que dicha proteína derivada de leche fermentada es de una
composición en la que se ha reducido el suero de la leche en la
leche fermentada.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 8, en el que dicha proteína derivada de leche
fermentada es del queso fresco.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que dicho queso fresco es queso quark.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, en el que dicho hidrolizado de las
proteínas de la leche se puede obtener al hidrolizar un aislado de
proteínas del suero de la leche (WPI) con la alcalasa derivada de
Bacillus licheniformis, y tripsina de un páncreas
porcino.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que dicho hidrolizado de proteínas de la leche es un permeado
obtenido por tratamiento posterior con una membrana de
ultrafiltración que tiene un peso molecular de fraccionamiento de
10.000.
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