CN107822150A - 对小肠有益的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

利用小鼠ConA诱发肝炎模型，针对本发明的组合物摄取组研究了小肠和脾脏中的细胞因子产生和小肠损伤。结果发现，在本发明的组合物摄取组中，不但肝脏和血浆中细胞因子的产生上升被抑制，而且确认了小肠、肝脏中的MCP‑1和IL‑6的产生上升抑制作用，还显示了小肠的组织损伤的减轻。测定、评价了摄取本发明的组合物2周后的正常小鼠的小肠重量和大肠重量。结果发现，小肠重量和大肠重量显示出显著的增加，绒毛的平均长度和固有肌层的厚度与对照组相比均显著更高。

Description

对小肠有益的营养组合物
本申请是申请日为2010年11月30日、申请号为201080048765.2、发明名称为“对小肠有益的营养组合物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及对改善肠功能有用的组合物，其包含乳蛋白水解物、源自发酵乳的蛋白质、脂质和糖类。
背景技术
近年来不断增加的生活方式病与饮食习惯有重要关系。为了维持并改善健康，必要的营养素的摄取是重要的，为了高效地消化吸收这些营养素，希望维持正常的肠功能。但是在现实中，生活方式的混乱、不规则的饮食习惯、精神障碍如恐惧、悲哀、惊恐等，导致便秘、腹泻等肠功能异常。此外，这些肠功能异常的持久存在导致肠病和癌症等疾病的发生。迄今为止，使用显示肠功能改善作用的乳酸细菌，如乳芽孢杆菌(Lactobacillus)和双歧杆菌(bifidobacteria)等(益生菌)的酸乳和发酵饮料被广泛用作食品。此外，可帮助肠道内的有用微生物增殖的寡糖、膳食纤维等具有肠功能调节功能的食品也得到了广泛应用。虽然已知这样的食品具有单独地修补肠内环境的作用，但它们不大可能具有促进小肠绒毛生长/修复的功能，人们希望开发具有如此功能的食品。
从临床观点看，减少小肠功能表面积的病理状况可以是肠切除术、放射、肠道缺血或外伤，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎等。对于这些病理状态而言，对损伤的小肠粘膜的修复以及提高代偿机能的治疗是必要的。为此目的，已知特定的营养素如谷氨酰胺、n-3型多不饱和脂肪酸、以及锌等是重要的。通过肠道腔补充/施用营养素对于促进肠的代谢响应性如代谢/内分泌顺应能力和小肠粘膜的增殖/修复能力是必要的，而胆汁/胰液分泌等生理肠内容物的通过是前提。营养可通过静脉高营养、高热量输注、或胃肠道外全面营养来提供，但这些措施常常导致小肠粘膜萎缩，从而进一步降低肠功能。因此，人们希望开发对肠道有益的药剂或食品。已经开发了多种经肠营养食品，并且已经开发了含有膳食纤维并具有肠功能调节作用的食品。然而，尚未开发出可用于维持/改善肠功能，如促进小肠绒毛生长和增加固有肌层厚度的药剂或综合营养食品。
现有技术文献
[专利文献]
[专利文献1]WO 2004/047556
[专利文献2]日本特开(JP-A)2004-99563(公开未审查的日本专利申请)
发明内容
[发明要解决的问题]
本发明的一个目的是提供可用于维持/改善肠功能的组合物。或者，本发明的一个目的是提供用于促进小肠绒毛生长的组合物，用于增加小肠固有肌层厚度的组合物，用于改善肠功能的组合物，用于防止小肠组织损伤的组合物，和抗炎组合物。
[解决问题的手段]
本发明的发明人利用ConA诱发肝炎的小鼠模型制备了普通液体饮食和本发明的营养组合物的摄取组的组织样品，并检查了小肠组织损伤以及小肠和脾中的细胞因子产生。对于细胞因子，除了产生TNF-α和IL-6之外，还调查了趋化因子MCP-1的产生。结果，在摄取本发明的营养组合物的组中，确认了抑制小肠和脾中MCP-1和IL-6的产生增加，以及抑制血浆和肝脏中细胞因子产生的增加的效果。此外，发现小肠组织的损伤减少(实施例1和2)。
根据这些结果，本发明的发明人猜测本发明的营养组合物的摄取给肠道带来了某种改变，于是测量了正常大鼠在摄取2周后小肠和大肠的重量。此外，制备并评价了小肠组织的样品。结果，小肠和大肠的重量显示出明显的增加。此外，与对照组相比，对小肠组织的评价未显示绒毛数的差异，但绒毛的平均长度和固有肌层的厚度显示出比对照组明显更高的值。这些结果显示存在针对小肠损伤的保护作用，以及促进肌层以及小肠粘膜上皮生长的作用(实施例3)。
此外，本发明的发明人使用吲哚美辛诱发的小肠损伤大鼠模型，针对普通液体饮食或本发明的营养组合物的摄取组考察了肠道透过性指示物酚磺酞的尿排泄速率。此外，除了一般血液检查，还考察了细菌向肝和肠系膜淋巴结的移位。结果，在本发明的营养组合物的摄取组中，显示出小肠膜透过性的增强以及细菌向肝和肠系膜淋巴结的移位被抑制。此外，一般血液检查结果显示，在营养组合物摄取组中，伴随着由吲哚美辛施用导致的小肠损伤的血中嗜中性粒细胞数和单核细胞数增加被抑制。由上述结果可见，所述营养组合物的摄取可保护肠道，并具有针对如非甾类抗炎剂等药剂抑制小肠损伤的效果。它还可以有效地预防肠病症所致的细菌移位而诱发的感染如败血症和肺炎等，以及维持免疫系统于正常状态(实施例4)。
此外，本发明的发明人使用了ConA诱发肝炎的小鼠模型来考察所得的营养组合物的肝炎抑制作用以及肠功能维持涉及哪些组分，以及它对小肠损伤的保护作用。结果显示，乳清蛋白质水解物、异麦芽酮糖及夸克(quark)涉及肠功能的维持(实施例5)。此外，显示乳清蛋白质水解物和夸克主要涉及肝炎抑制作用(实施例6)。
基于这些发现，本申请提供下述发明：
[1]一种用于促进小肠绒毛生长的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类；
[2][1]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[3][1]或[2]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[4]一种用于增加小肠固有肌层厚度的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类；
[5][4]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[6][4]或[5]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[7]一种用于改善肠功能的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类；
[8][7]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[9][7]或[8]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[10]一种用于防止小肠组织损伤的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类；
[11][10]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[12][10]或[11]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[13]一种抗炎组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类；
[14][13]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[15][13]或[14]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[16]一种用于促进小肠绒毛生长的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤；
[17]一种用于增加小肠固有肌层的厚度的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤；
[18]一种用于改善肠功能的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤；
[19]一种用于防止小肠组织损伤的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤；
[20]一种用于抑制炎症的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤；
[21]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于促进小肠绒毛生长的组合物中的用途；
[22]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于增加小肠固有肌层的厚度的组合物中的用途；
[23]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于改善肠功能的组合物中的用途；
[24]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途；
[25]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备抗炎组合物中的用途；
[26]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于促进小肠绒毛生长的方法中使用；
[27]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于增加小肠固有肌层的厚度的方法中使用；
[28]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于改善肠功能的方法中使用；
[29]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于防止小肠组织损伤的方法中使用；
[30]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于抑制炎症的方法中使用；
[31]一种用于改善肠功能的组合物，其包含源自发酵乳的蛋白质；
[32]一种用于改善肠功能的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，以及异麦芽酮糖作为糖类；
[33][32]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[34][31]至[33]中任一项的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[35]一种用于防止小肠组织损伤的组合物，其包含源自发酵乳的蛋白质；
[36]一种用于防止小肠组织损伤的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，以及异麦芽酮糖作为糖类；
[37][36]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[38][35]至[37]中任一项的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[39]一种抗炎组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质；
[40][39]的组合物，其还包含异麦芽酮糖作为糖类；
[41][39]或[40]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[42][39]至[41]中任一项的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[43]一种用于改善肠功能的方法，其包含施用包含源自发酵乳的蛋白质的组合物的步骤；
[44]一种用于改善肠功能的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤；
[45][44]的方法，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[46][43]至[45]中任一项的方法，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[47]一种用于防止小肠组织损伤的方法，其包含施用包含源自发酵乳的蛋白质的组合物的步骤；
[48]一种用于防止小肠组织损伤的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤；
[49][48]的方法，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[50][47]至[49]中任一项的方法，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[51]一种用于抑制炎症的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质的组合物的步骤；
[52][51]的方法，其中所述组合物还包含异麦芽酮糖作为糖类；
[53][51]或[52]的方法，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[54][51]至[53]中任一项的方法，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[55]源自发酵乳的蛋白质在制备用于改善肠功能的组合物中的用途；
[56]乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类在制备用于改善肠功能的组合物中的用途；
[57][56]的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[58][55]至[57]中任一项的用途，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[59]源自发酵乳的蛋白质在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途；
[60]乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途；
[61][60]的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[62][59]至[61]中任一项的用途，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[63]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质的组合物在制备抗炎组合物中的用途；
[64][63]的用途，其中所述组合物还包含异麦芽酮糖作为糖类；
[65][63]或[64]的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[66][63]至[65]中任一项的用途，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[67]一种包含源自发酵乳的蛋白质的组合物，供用于改善肠功能的方法中使用；
[68]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于改善肠功能的方法中使用；
[69][68]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[70][67]至[69]中任一项的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[71]包含源自发酵乳的蛋白质的组合物，供用于防止小肠组织损伤的方法中使用；
[72]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于防止小肠组织损伤的方法中使用；
[73][72]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；
[74][71]至[73]中任一项的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪；
[75]包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质的组合物，供用于抑制炎症的方法中使用；
[76][75]的组合物，其还包含异麦芽酮糖作为糖类；
[77][75]或[76]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白；和
[78][75]至[77]中任一项的组合物，其中源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
本申请还提供下述发明
[1]用于促进小肠绒毛的生长的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类。
[2][1]的组合物，其中乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
[3][1]或[2]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
[4]用于增加小肠固有肌层厚度的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类。
[5][4]的组合物，其中乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
[6][4]或[5]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
[7]用于改善肠功能的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类。
[8][7]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
[9][7]或[8]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
[10]用于防止小肠组织损伤的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类。
[11][10]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
[12][10]或[11]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
[13]抗炎组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类。
[14][13]组合物，其中乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
[15][13]或[14]的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
[16]用于改善肠功能的组合物，其包含源自发酵乳的蛋白质。
[17]用于改善肠功能的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类。
[18][17]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
[19][16]至[18]中任一项的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
[20]用于防止小肠组织损伤的组合物，其包含源自发酵乳的蛋白质。
[21]用于防止小肠组织损伤的的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类。
[22][21]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
[23][20]至[22]中任一项的组合物，其中源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
[24]抗炎组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质。
[25][24]的组合物，其还包含异麦芽酮糖作为糖类。
[26][24]或[25]的组合物，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
[27][24]至[26]中任一项的组合物，其中所述源自发酵乳的蛋白质来源于新鲜乳酪。
附图简要说明
图1呈现了比较小肠面积的图。
图2显示小肠组织病理学图像的照片(苏木精-曙红染色)。
图3显示正常小肠组织的照片(H-E染色，x150放大)。
图4呈现显示PSP尿排出速率的图。平均值±SE，Student氏t检验(第0天：n＝9；第2天：n＝9-10，第4天：n＝9-10,第8天：n＝8)。
图5呈现显示在施用吲哚美辛后在肝脏(上图)和肠系膜淋巴结(下图)中检测到的细菌计数。平均值±SE，Student氏t检验；*：p<0.05(第0天：n＝6,第4天：n＝8-9,第8天：n＝8)。
图6呈现显示在施用吲哚美辛后血液嗜中性粒细胞和单核细胞计数的改变的图。平均值±SE，Student氏t检验；*：p<0.05(第8天：n＝7-8)。
图7呈现显示在施用刀豆球蛋白A 24小时后小肠(上图)和绒毛(下图)的重量的图。平均值±SD,Scheffe检验；*:p<0.05(n＝8-10)。SF：普通液体饮食；ND：营养组合物；-P：营养组合物-乳清蛋白质水解物；-P-I：营养组合物-乳清蛋白质水解物-异麦芽酮糖；以及-P-I-Q：营养组合物-乳清蛋白质水解物-异麦芽酮糖-夸克。
图8呈现显示在施用刀豆球蛋白A 8小时后血浆中AST和ALT活性的图。平均值±SE，Mann-Whitney检验；*:p<0.05(n＝5-9)。
发明的实施方式
本发明提供用于促进小肠绒毛生长的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，油脂作为脂质，以及异麦芽酮糖作为糖类。
小肠绒毛的生长促进小肠上皮细胞的增殖。此外，小肠绒毛的生长被认为可促进营养素的吸收或小肠损伤的修复。因此，本发明的组合物可用作，例如，“小肠绒毛生长剂”，“小肠上皮细胞生长剂”,“营养素吸收促进剂”，和“小肠损伤修复促进剂”。此外，上述的本发明的组合物可用于健康个体的小肠功能改善，营养不良的高龄者的营养改善，呼吸、循环和代谢系统等严重功能障碍的患者(ICU患者)的肠功能维持，具有脑/神经障碍的吞咽困难患者的营养补给和肠功能维持，用于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等慢性肠疾患的肠功能改善和营养状态改善，针对慢性阻塞性肺病(COPD)和营养不良的肠功能改善和营养状态改善，或者由于抗生素和抗癌剂导致的肠障碍患者如癌症患者的营养状态改善。
本发明提供用于增加小肠固有肌层厚度的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类。
小肠固有肌层厚度的增加可促进小肠和大肠的蠕动运动。此外，小肠固有肌层厚度的增加可促进肠调节效果。因此，本发明的组合物可用作，例如，“小肠固有肌层厚度增加剂”、“肠蠕动运动促进剂”、和“肠调节剂”。此外，上述的本发明的组合物可用于健康个体的小肠功能改善，营养不良的高龄者的营养改善，呼吸、循环和代谢系统等严重功能障碍的患者(ICU患者)的肠功能维持，具有脑/神经障碍的吞咽困难患者的营养补给和肠功能维持，用于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等慢性肠疾患的肠功能改善和营养状态改善，针对慢性阻塞性肺病(COPD)和营养不良的肠功能改善和营养状态改善，以及由于抗生素和抗癌剂导致的肠障碍患者如癌症患者的营养状态改善。
本发明提供用于改善肠功能的组合物，其包含源自发酵乳的蛋白质。此外，本发明提供用于改善肠功能的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类。
此外，本发明提供用于改善肠功能的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、和异麦芽酮糖作为糖类。
改善肠功能是指促进被摄食的营养素的消化和吸收，和促进通过肠道蠕动而实现的废物排泄。肠道功能低下导致屏障破坏(包括肠相关淋巴样组织(GALT)脆弱，细菌移位(BT)、败血症等，导致生物防御机能低下。肠道功能低下导致营养不良，并且诱发控制生物功能的胃肠道激素和神经递质的产生/分泌不良。此外，在本发明中，“肠”包括“小肠”和“大肠”。
因此，本发明的用于改善肠功能的组合物具有促进消化和吸收的功能或者肠调节功能，可用作，例如，“肠功能改善剂”，“消化和吸收促进剂”，“抗气胀药”，“废物排泄促进剂”，和“肠免疫改善剂”。
所谓肠免疫，是指在肠道中发生的免疫应答。免疫应答也称免疫学应答。当抗原(非自身的)进入活体时，活体产生与该抗原特异性反应的抗体或者具有特异性免疫功能的淋巴细胞(致敏淋巴细胞)，并且诱导多种多样的生物学反应。响应于抗原的侵入而发生的一系列生物学反应称为免疫应答。
由于消化道是容易接触外来异物的部位，淋巴细胞包围着以小肠为中心的肠道，而食物中可成为病原体的病毒以及被消化酶降解的外来蛋白被摄入消化道中。肠道是生物体最先进化出来以抑制这些物质吸收的重要的免疫组织。消化道功能低下的一个例子是肠免疫障碍。肠免疫障碍意思是清除异物(如从外界进入的病毒)(即抗原)，和身体中产生的异常细胞(如癌细胞)(即抗原)，以及废物(即抗原)的免疫应答机能的降低，其可增加肠道中发生的各种疾病的发病，并延迟治愈。改善由肠免疫障碍导致的这些症候称为改善肠免疫。
此外，上述的本发明的组合物可用于健康个体的小肠功能改善，营养不良的高龄者的营养改善，呼吸、循环和代谢系统等严重功能障碍的患者(ICU患者)的肠功能维持，具有脑/神经障碍的吞咽困难患者的营养补给和肠功能维持，用于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等慢性肠疾患的肠功能改善和营养状态改善，针对慢性阻塞性肺病(COPD)和营养不良的肠功能改善和营养状态改善，或者由于抗生素和抗癌剂导致的肠障碍患者如癌症患者的营养状态改善。
本发明提供用于防止小肠组织损伤的组合物，其包含源自发酵乳的蛋白质。此外，本发明提供一种用于防止小肠组织损伤的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类。
此外，本发明提供一种用于用于防止小肠组织损伤的组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类。
所谓小肠组织损伤，是指由于肠道中发生癌症、溃疡等，或者由于癌症患者的抗生素、抗癌剂等的摄入而导致的绒毛、粘膜固有肌层等组织的破坏而产生的损伤。上述的本发明的组合物用于防止这样的小肠组织损伤。在本申请中，术语“损伤”(damage)广义地用于指“机能发挥不充分”、“外部伤害”，和“受伤害”。
上述的本发明的组合物具有绒毛修复促进作用和粘膜固有肌层修复促进作用，可以用作，例如，“小肠组织的损伤防止剂”“绒毛的修复促进剂”、和“粘膜固有肌层的修复促进剂”。
此外，上述的本发明的组合物可用于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等慢性肠疾患的肠功能改善和营养状态改善，以及由于抗生素和抗癌剂导致的肠障碍患者如癌症患者的营养状态改善。
本发明提供抗炎组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类。
此外，本发明提供抗炎组合物，其包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质。
本发明抗炎组合物针对慢性肠疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病具有抗炎作用。所谓抗炎作用，是指抑制炎症细胞因子和产生以及涉及单核细胞和T细胞浸润入组织的MCP-1的产生，从而抑制炎症的持续和进展的作用。MCP-1又称为单核细胞趋化和活化因子(MCAF)，是作为一种单核细胞趋化因子被发现的。就针对单核细胞的活性而言，已经阐明其不但可增强趋化作用，而且还扮演单核细胞活化因子的角色，例如增强抗肿瘤活性和溶酶体酶类及活性氧种类的释放，以及诱导IL-1和IL-6的产生。除了单核细胞的活性，MCP1还具有诱导嗜碱性粒细胞释放化学递质的活性，以及T细胞趋化活性。在生物体中的多种细胞中在细胞炎症细胞因子和LPS刺激下发现MCP-1的产生和分泌，这些细胞典型地是单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞、或血管内皮细胞，此外，在特定的肿瘤细胞中观察到MCP-1的组成性生成(不是其他刺激因子所致)。基于迄今为止的研究成果，MCP-1被认为参与了多种炎性疾病中单核细胞和T细胞的组织浸润，如动脉硬化、迟发型变态反应、类风湿性关节炎、和肺病等。
本发明的抗炎组合物具有抗炎作用或减轻组织损伤的作用，可用作，例如“抗炎剂”和“组织损伤减轻剂”。
此外，上述的本发明的组合物可用于呼吸、循环和代谢系统等严重功能障碍的患者(ICU患者)的肠功能维持，具有脑/神经障碍的吞咽困难患者的营养补给和肠功能维持，用于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等慢性肠疾患的肠功能改善和营养状态改善，针对慢性阻塞性肺病(COPD)和营养不良的肠功能改善和营养状态改善，或者由于抗生素和抗癌剂导致的肠障碍患者如癌症患者的营养状态改善。
下面对上述各种本发明组合物中所含的活性成分进行综述。
本发明的组合物包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质。
本发明的乳蛋白水解物的例子包括酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC，又称全乳蛋白质＝TMP)、乳清、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白(α-La)、β-乳球蛋白(β-Lg)、和乳铁蛋白水解物。
关于乳蛋白质的定义、分类和生产方法，参见Japan Food Science,1989年7月,pp.42-48等，或“Miruku Sogo Jiten(乳类综合辞典)”,1992年1月20日,Yamauchi K.和Yokoyama K.编,Asakura Shoten出版。
酪蛋白是牛乳等中的主要蛋白质，是一种共价结合着磷酸的磷蛋白。牛乳中含酪蛋白大约3％，人乳中大约为0.9％，且占牛乳中蛋白质的大约80％。
同时，乳清是例如从牛乳除去脂肪、酪蛋白脂溶性维生素等之后剩余的水溶性组分。乳清一般指在生产天然乳酪(natural cheese)或凝乳乳酪(rennet casein)时可作为副产物获得的乳清(cheese whey)和凝乳乳清(rennet whey)(又称甜乳清)，或者指从脱脂乳(skim milk)生产酸性酪蛋白(acid casein)或夸克(quark)时获得的酪蛋白乳清(casein whey)或夸克乳清(quark whey)(又称酸乳清)。乳清的主要成分是蛋白质(α-乳白蛋白、β-乳球蛋白等)、乳糖、水溶性维生素、以及盐(矿物质组分)，各自的特征已经作为牛乳的成分而非乳清的成分的研究中得到了阐明。
乳清蛋白质是对例如牛乳中除酪蛋白之外的蛋白质的总称。乳清蛋白质由多种组分构成，如α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、乳铁蛋白等，而不包括乳糖、维生素、矿物质等。当乳源如牛乳被调整为酸性时，沉淀出的蛋白质是酪蛋白，而不沉淀的蛋白质是乳清蛋白质。
“乳清关联制品”的例子包括通过浓缩乳清产生的浓缩乳清；通过干燥乳清产生的乳清粉；通过利用超滤(UF)法等浓缩乳清的主要蛋白质，然后进行干燥处理而产生的乳清蛋白质浓缩物(下面也称为“WPC”)；通过利用微滤(MF)法或离心法从乳清中去除脂肪，然后利用UF法和干燥处理进行浓缩而生产的脱脂WPC(低脂肪，高蛋白)；通过对乳清的主要蛋白质进行离子交换树脂法或凝胶过滤法选择性分级处理，然后干燥处理而产生的乳清蛋白分离物(下文又称“WPI”)；通过利用纳滤(NF)法和电渗析法进行脱盐处理，然后干燥处理而产生的脱盐乳清；和通过将源自乳清的矿物质组分进行沉淀处理，然后通过离心法等进行浓缩处理而产生的矿物质浓缩乳清。在它们之中，含有以干重(固形物含量)计15％-80％的乳蛋白的WPC于1998年3月30日根据关于乳品的省令的部分修改被定义为蛋白质浓缩的乳清粉，并分类为乳制品(浓缩乳清、乳清粉、WPC和乳清蛋白质浓缩粉，只要其经过了关于乳品的省令中规定的生产步骤，而与有无脱盐步骤无关)
此外，像WPC和WPI一样，通过利用MF法或UF法浓缩脱脂乳然后干燥处理而产生的乳蛋白浓缩物(以下也缩写为“MPC”)所含的乳糖、盐等的含量降低，而酪蛋白和乳清蛋白质的含量相对升高。
浓缩处理可以使用普通的装置和方法，例如可使用这样的方法：利用真空蒸发器、真空釜、上升式薄膜管状浓缩器、下降式薄膜管状浓缩器、平板型浓缩器等等在减压下加热。此外，干燥处理也可以使用普通的装置和方法，例如可以使用喷雾干燥法、转鼓干燥法、冷冻干燥法、真空(减压)干燥法。
生产乳蛋白浓缩物(MPC)的标准方法描述如下：
(1)将脱脂乳进行膜分离然后浓缩脱脂乳的步骤；或
(2)将脱脂乳进行膜分离然后浓缩并干燥脱脂乳的步骤。
乳清蛋白质浓缩物(WPC)是通过利用超滤(UF)法等浓缩乳清的主要蛋白质，然后进行干燥处理而获得的物质。一般地，它是这样的物质的总称：其中约25％或更多的固形内容物是乳清蛋白质。它们可以通过降低乳清中的乳糖和盐以将相对乳清蛋白质含量提高到固形内容物的大约25％-80％来获得。具体地，根据关于乳品的省令，将含有干重的15％-80％的乳蛋白的WPC定义为蛋白质浓缩的乳清粉。
生产乳清蛋白质浓缩物(WPC)的标准方法描述如下：
(1)将乳清进行膜分离然后进行浓缩的步骤；或
(2)将乳清进行膜分离然后进行浓缩和干燥的步骤。
浓缩处理可以使用普通的装置和方法，例如可使用这样的方法：利用真空蒸发器、真空釜、上升式薄膜管状浓缩器、下降式薄膜管状浓缩器、平板型浓缩器等等在减压下加热。此外，干燥处理也可以使用普通的装置和方法，例如可以使用喷雾干燥法、转鼓干燥法、冷冻干燥法、真空(减压)干燥法。
乳清蛋白质分离物(WPI)是一种能够通过利用离子交换树脂法或电渗析法浓缩乳清的主要蛋白质，然后进行干燥而获得的物质。一般地，WPI是这样的物质的总称：其中固形内容物的大约85％至95％是乳清蛋白质。它们可以通过降低乳清中的乳糖、盐等以将相对乳清蛋白质含量提高到固形内容物的大约90％(85％-95％)来获得。
生产乳清蛋白质分离物(WPC)的标准方法描述如下：
(1)将乳清进行膜分离、离子交换树脂处理、或电渗析处理，然后进行浓缩的步骤；或
(2)将乳清进行膜分离、离子交换树脂处理、或电渗析处理，然后进行浓缩和干燥的步骤。
浓缩处理可以使用普通的装置和方法，例如可使用这样的方法：利用真空蒸发器、真空釜、上升式薄膜管状浓缩器、下降式薄膜管状浓缩器、平板型浓缩器等等在减压下加热。此外，干燥处理也可以使用普通的装置和方法，例如可以使用喷雾干燥法、转鼓干燥法、冷冻干燥法、真空(减压)干燥法。
对于本发明的乳蛋白水解物，正常情况下用于水解乳清蛋白质的酶为例如胃蛋白酶、胰蛋白酶、和糜蛋白酶。然而也有将植物来源的木瓜蛋白酶以及细菌和真菌来源的蛋白酶用于研究的报道(Food Technol.,48:68-71,1994；Trends Food Sci.Technol.,7:120-125,1996；Food Proteins and TheirApplications:pp.443-472,1997)。乳清蛋白质水解酶活性差异很大。胃蛋白酶降解已变性的α-La和α-La，但不能降解天然的β-Lg(Neth.Milkdairy J.,47:15-22,1993)。胰蛋白酶缓慢水解α-La但很难降解β-Lg(Neth.Milk dairyJ.,45:225-240,1991)。糜蛋白酶快速降解α-La，然而降解β-Lg缓慢。木瓜蛋白酶水解牛血清白蛋白(BSA)和β-Lg，但α-La对其显示抗性(Int.Dairy Journal 6:13-31,1996a)。然而，在酸性pH条件下，未结合Ca的α-La被木瓜蛋白酶完全降解(J.Dairy Sci.,76:311-320,1993)。
通过控制乳蛋白的酶学降解以修饰该蛋白，可以在较宽pH范围和处理条件下改变该蛋白的功能性特征(Enzyme and Chemical Modification of proteins in Foodproteins and their Applications pp.393-423,1997Marcel Dekker,Inc.,New York,1997；Food Technol.,48:68-71,1994)。
肽链的水解增加带电基团的数目和疏水性，减小分子量，并且改变分子构型(J.Dairy Sci.,76:311-320,1993)。功能性特征的变化很大程度上依赖于水解程度。通常所观察到的乳清蛋白质功能的最大变化是溶解性增加和粘性减小。通常，在水解程度较高时，水解物不发生沉淀，即使在加热情况下也是如此，在3.5-4.0的pH值条件下高度可溶。水解物也具有比完整蛋白质低得多的粘性。当蛋白质浓度高时这种差异尤其明显。其他的效应包括胶凝特性改变、热稳定性增加、乳化和泡沫化能力增强、乳液和泡沫稳定性降低(Int.Dairy journal,6:13-31,1996a；Dairy Chemistry 4,pp.347-376,1989；J.DairySci.,79:782-790,1996)。
已经知道多种源于乳蛋白的生物活性寡肽((Yoshikawa,M,"New Horizon inMilk Science",Yoshikawa,M.ed.,pp.188-195,Kougaku Shuppan,1998；Otani,H.,"NewHorizon in Milk Science",Yoshikawa,M.ed.,pp.97-99,Kougaku Shuppan,1998；Otani,H.,Milk Science,47:183,1998；Trends in Food Science and Technology,9:307-319,1998)。一个这样的例子是具有血管紧缩素转换酶(ACE)抑制剂活性(高血压效应)的肽。
有一些关于多种可能具有ACE抑制活性的肽的报道，这些报道是通过体外检测来推测的(例如，J.Dairy Res.,67:53-64,2000；Br.J.Nutr.,84:S33-S37,2000)。也有一些采用不同层析技术纯化和鉴定源于水解物的ACE抑制性肽的研究报告(for example,Maruyama,S.,&Suzuki,H.,Agricultural and Biological Chemistry,46:1393-1394,1982；Miyoshi S.etal.,Agri.Biol.Chem.,55:1313-1318,1991；Food Science andBiotechnology,8:172-178,1999；Biosci.Biotech.Biochem.,57:922-925,1993)。
根据这些报道，认为ACE抑制活性存在于使用基于柱的分离而获得的许多分级成分中。因此，ACE抑制性物质的分子特征是多种多样的。事实上，发现ACE抑制可见于多种蛋白质、蛋白酶以及在水解条件下产生的水解物。这个事实提示，具有不同氨基酸序列的多种肽都可能具有ACE抑制活性。由于这些肽的化学多样性，使用层析法纯化水解物经常伴随着一部分活性肽的损失。在水解过程中，ACE抑制活性不断地产生和降解。当这两种进程达到最优化时，获得最大的水解物活性。ACE抑制活性通过测定所有的水解物肽组合物来获得，它依赖于水解酶的特异性和处理条件。
有一篇报道涉及乳清蛋白质水解物最优化(采用表面响应方法学，responsesurface methodology)以使ACE抑制活性最大化并且使所需的水解保持在最小程度(International Dairy Journal 12:813-820,2002)。
本发明中使用的乳蛋白水解物具有抑制LPS诱导的TNF-α和IL-6的体内产生的作用。因此，以对LPS诱导的TNF-α和/或IL-6产生的抑制效应为指示，可以参考上述的文献来优化乳蛋白水解的条件(变性温度、pH、温度、水解时间和酶/底物比)(InternationalDairy Journal 12:813-820,2002)。
除了上述引用的文献，还存在许多有关乳蛋白水解物的专利(已公布的专利申请和专利)。例子包括：涉及酪蛋白和乳清蛋白质的分别水解、继而吸附去除疏水成分、然后将酪蛋白和乳清蛋白质以指定比例混合的专利(JP2,986,764)；用来源于芽孢杆菌和放线菌的蛋白酶水解乳清蛋白质、继而去除酶和不溶性水解产物的专利(JP 3,222,638)；关于由β-乳白蛋白降解产生的支链氨基酸/芳香氨基酸的摩尔比为10％或更高，其中芳香氨基酸少于2.0％，混合物的平均分子量为几百到几千的肽混合物的专利(JP 3,183,945)；有关乳清蛋白质中β-乳白蛋白的选择性酶促降解的专利(JP 2,794,305)；使用来自地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)和/或枯草芽孢杆菌(B.subtilis)的蛋白酶，采用非恒定pH(non-pH-stat)技术水解乳清蛋白质至15％～30％(葡萄糖当量；DE)，然后获得截留分子量值大于10,000的超滤膜滤过液的专利(JP 3,167,723)。
上述文献、专利和专利申请中所述的水解物是否抑制LPS诱导的TNF-α和IL-6的生产可以使用已知的检测系统来测定(如,Experimental Medicine SupplementaryVol."BioManual UP Experiment Series",Cytokine Experiment Methods,Miyajima,A.,Yamamoto,M.ed.,Yodosha,(1997))。
选择例如预热、酶底物比(E/S)、pH、水解温度和水解时间作为条件优化的五个参数。
预热：65-90℃
E/S：0.01-0.2
pH：2-10
水解温度：30-65℃
水解时间：3小时至不足20小时
所使用的酶的例子包括下述来自Nova Nordisk的酶：
1)内切蛋白酶
地衣芽孢杆菌来源的蛋白酶：Alcalase(注册商标)
迟缓芽孢杆菌来源的蛋白酶：Esperase(注册商标)
枯草芽孢杆菌来源的蛋白酶：Neutrase(注册商标)
细菌来源的蛋白酶：Protamex(注册商标)
猪胰腺胰蛋白酶：PTN(注册商标)
2)外切蛋白酶
米曲霉来源的蛋白酶：Flavorzyme(注册商标)
猪或牛内脏来源的羧肽酶
除上述酶之外的酶的例子包括动物来源的胰酶制剂(pancreastin)、胃蛋白酶、植物来源的木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶(bromeline)、微生物(如，乳杆菌、酵母、霉菌、和分支杆菌)来源的内切蛋白酶和外切蛋白酶、以及它们的粗制纯化物和细菌匀浆物。另外，在组合用酶时也经常使用地衣芽孢杆菌来源的Alcalase和猪胰腺来源的PTN(胰蛋白酶)的酶组合。
后述的参考例1的方法是用于制备乳清蛋白质水解物的方法的一个例子。
本发明中使用的乳蛋白水解物包括：本身抑制LPS诱导的TNF-α和/或IL-6产生的酶水解物；超滤后的保留液或透过液；以及显示类似活性的商品化乳蛋白水解物。
可用于本发明中的乳清蛋白质水解物包括下列实例。日本特许第3,183,945号公开了一种乳清蛋白质水解物(分子量200～3,000的肽的混合物)，它是通过利用内肽酶和外肽酶水解热变性的乳清蛋白质分离物(WPI)，然后利用离子交换树脂吸附水解物中的芳香氨基酸而制备的。该乳清蛋白质水解物的Fischer比为10或更多，支链氨基酸含量为15％或更多，且芳香氨基酸含量小于2％。
日本专利申请公开特表平6-50756(相应于非日文的国际公开的未审查的日本国家阶段公开)公开了一种无气味、稍有苦味的乳清蛋白质水解物。该水解物是如下生产的。将蛋白质含量为至少65％的乳清蛋白质浓缩物(WPC)的12％水溶液于60℃或更高的温度加热，然后使用源自地衣芽孢杆菌的Alcalase和源自枯草芽孢杆菌的Neutrase水解到15％～35％DH。将该水解物通过截留值高于10,000的超滤(UF)膜，并通过纳滤(NF)浓缩，然后将该NF保留溶液喷雾干燥。
不受其限制，本发明中使用的商品化乳蛋白水解物包括，例如，Peptigen IF-3080、Peptigen IF-3090、Peptigen IF-3091和Lacprodan DI-3065(Arla Foods)、WE80BG(DMV)、Hyprol 3301、Hyprol 8361、Hyprol 8034(Kerry)、Tatua2016、HMP406(Tatua)、WheyHydrolysate 7050(Fonterra)、以及Biozate3(Davisco)。制备蛋白质水解物的方法的一个例子是包括下列步骤(1)～(5)的乳清蛋白质水解物制备方法：
(1)将以干燥物计算含至少65％蛋白质的乳清蛋白质与水混合以产生具有多达20％的蛋白质含量的浆液；
(2)加热到高于60℃的温度；
(3)利用可从地衣芽孢杆菌和/或枯草芽孢杆菌产生的蛋白酶，通过非恒定pH(non-pH-stat)法对来自步骤(2)的混合物进行蛋白水解至15％～35％DH；
(4)在具有10,000或更高的截留值的超滤/微滤设备上将来自步骤(3)的混合物分离，使得透过液构成蛋白质水解物；和
(5)通过将上述酶去活化来停止水解。
优选地，上述步骤(1)中的浆液具有7％～12％的蛋白质含量。
优选地，上述步骤(2)中的热处理是在70℃～90℃之间进行的。
优选地，上述步骤(3)中的水解进行到20％～30％DH为止。
优选地，上述超滤/微滤设备的截留值是50,000或更高。
优选地，将上述的步骤(3)或步骤(5)之后获得的混合物用相对量1％～5％(相对于干燥物质含量计算)的活性炭优选在50℃～70℃之间的温度处理5分钟以上，然后去除活性炭。
优选地，在上述步骤(5)之后，将产物通过纳滤/超过滤(hyperfiltration)/反渗透，和/或蒸发优选在50℃～70℃之间的温度进行浓缩，然后收集保留的物质作为蛋白质水解物溶液。
优选地，将来自上述步骤(5)的蛋白质水解物溶液喷雾干燥至水分含量低于6.5％。
因此，该产生乳清蛋白质水解物的方法的特征如下：
(1)将以干燥物计算含有至少65％蛋白质的乳清蛋白质与水混合以产生具有多达约20％，或优选12％的蛋白质含量的浆液；
(2)加热到高于60℃的温度；
(3)利用可从地衣芽孢杆菌制备的蛋白酶，优选Alcalase(注册商标)，和/或可从枯草芽孢杆菌的蛋白酶，优选Neutrase(注册商标)通过非恒定pH法对来自步骤(2)的混合物进行蛋白水解至15％～35％DH；
(4)在具有10,000或更高的截留值的超滤/微滤设备上将来自步骤(3)的混合物分离，使得透过液构成蛋白质水解物；和
(5)通过将上述酶去活化来停止水解。
该乳清蛋白质水解物(IF-3090)的氨基酸组成如表1所示。
[表1]
乳蛋白水解物可以以整个组合物的0.1％～22％，通常为4.1％～14.0％,优选为5.5％～10.0％的量混合物。或者，可以在100mL组合物中混入0.9g～3g，优选1.2g～2g。
本发明中使用的源自发酵乳的蛋白质的成分包括，例如，通过从发酵乳(酸乳)减少水分而产生的物质(乳清)(例如日本特许3,179,555)。源自发酵乳(酸乳)的蛋白质的氨基酸得分(amino acid score)为100，由于通过发酵提高了蛋白质的消化和吸收性能，具有高营养价值。
或者，本发明中使用的源自发酵乳的蛋白质的例子包括来源于新鲜乳酪(未熟化乳酪)的蛋白质。来源于新鲜乳酪的蛋白质的特征是含有：作为主要蛋白组分的酪蛋白，包含α-乳白蛋白和β-乳球蛋白的乳清蛋白质，以及其中乳蛋白的一部分被降解为氨基酸或肽的组分。有许多种新鲜乳酪，包括农家乳酪(cottage cheese)、夸克乳酪(quark cheese)、纤丝乳酪(string cheese)、纽沙特尔乳酪(neuchatel cheese)、奶油乳酪(creamcheese)、马苏里拉乳酪(mozzarella cheese)、意大利乳清乳酪(ricotta cheese)、以及意大利牛奶软乳酪(mascarpone cheese)，在本发明中，优选使用夸克。生产夸克的方法是熟已的(如，日本特开平6-228013)。夸克具有低脂肪含量，并以其清新的香气和酸味为特征。
未熟化乳酪的一般制造方法如下所述。首先，从原料乳制备凝乳(curd)。将起子(starter)接种到原料乳中，经过培养后，进一步加入凝乳酶(rennet)以产生凝乳。在产生凝乳之前，需要时可将原料乳预处理。例如，为了减小生产批次之间的质量差异，可通过混合多种乳源来调节质量。这样的处理称为标准化(standardization)。此外，可施加匀浆化处理来机械地破坏乳中的脂肪小球。或者，可以通过离心和热处理进行灭菌来除去混入乳源中的微生物。
通过将乳清与所得的凝乳分离而获得的固体组分称为未熟化乳酪(新鲜乳酪)。通过离心分离和膜分离来将乳清和凝乳分离的方法是已知的。例如，乳清的分离使用离心分离器，如夸克分离器。或者，当需要时预先切断和加热凝乳可提高分离过程的效率。
更具体地，可以通过下述的来源和步骤获得的新鲜乳酪作为本发明的乳发酵组分是优选的。在下述步骤中，发酵可以主要使用保加利亚乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus)和/或嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)：
牛脱脂乳加热灭菌；
以0.5％～5％接种入乳酸细菌起子以开始发酵；
当pH达到4.6时将乳清与形成的凝乳分离；
将通过分离乳清而得到的凝乳冷却而得到未熟化乳酪。
可通过此方式生产的未熟化乳酪也可称为夸克。未熟化乳酪的组合物的一个例子如下：
17％～19％的总固形内容物，
11％～13％的蛋白质,
1％或更少的脂肪,
2％～8％的糖类,
2％或更多的乳糖。
源自发酵乳的蛋白质可以以全体组合物的例如0.1％～30％、一般为8.0％～23.0％、优选为10.0％～18.0％的比例混合，或者，在100mL组合物中可以混入2g～6g，优选2.5g～4.5g。或者，本发明的组合物全体中包含的源自发酵乳的蛋白质可以设置为组合物全体中蛋白量的约0.1％～90％,优选大约1％～80％，更优选大约30％～70％。
本发明的组合物包含油脂作为脂质。
本发明的组合物优选含有n-3-型脂肪酸作为脂质。本发明的组合物中包含的n-3-型脂肪酸的例子包括EPA、DHA、α-亚麻酸、和DPA，优选EPA、DHA和/或α-亚麻酸，更优选EPA和/或DHA。油脂的例子包括含有n-3-型脂肪酸的油脂，包括紫苏油、亚麻仁油、荏子油(perilla oil)、鱼油、菜籽油、大豆油、色拉油和亚麻油(flax oil)。在本发明中，这些n-3-型脂肪酸可以直接含有，或者它们可以以油脂如鱼油的形式含有。
此外，本发明的组合物优选包括中链甘油三酯(medium-chain triglyceride，MCT)作为脂质。MCT在体内被快速吸收并容易地转化为能量，并以不易在体内贮存为脂肪为特征。含有MCT的油脂的例子包括棕榈油、棕榈仁油、和含有中链脂肪酸的油脂。在本发明中，MCT可以直接含有，或者可以以油脂如棕榈仁油的形式含有。
因此，本发明的组合物包括包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、中链甘油三酯、EPA、和/或DHA作为脂质，以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物。
此外，本发明的组合物可含有脂肪酸如油酸、棕榈酸、棕榈油酸、亚麻仁油酸(linolic acid)、硬脂酸、亚麻酸、或花生四烯酸，优选油酸作为脂质。含有这些脂肪酸的油脂的例子包括高油酸葵花籽油(high-oleic sunflower oil)、菜籽油、橄榄油、高油酸红花油(high-oleic safflower oil)、大豆油、玉米油、和棕榈油，它们是高油酸油(which arehigh-oleic-acid oils)。它们可以作为与葵花籽油、菜籽油、橄榄油、和橄榄油的混合物使用。亚麻酸、花生四烯酸、γ-亚麻酸等是n-6-型脂肪酸。含n-6-型脂肪酸的油脂的例子包括红花油、葵花籽油、大豆油、亚麻仁油、玉米油、和花生油。
n-3-型脂肪酸与n-6-型脂肪酸之间的比例为，例如，对于每一个n-3-型脂肪酸，有5个或更少，一般是0.5～4.0个、优选1.0～4.0个n-6-型脂肪酸，更优选该比例为n-3-型脂肪酸:n-6-型脂肪酸＝1:2。
n-3-型脂肪酸可以以，例如，组合物全体的0.01％～10％、一般为0.05％～7％、优选0.1％～5％的比例混合。或者，100mL组合物中可以混入0.05g～2.2g,优选0.1g～1.0g。
MCT可以以，例如，组合物全体的0.01％～14.5％,一般为0.01％～8.0％,优选2.0％～4.0％的比例混入。或者，100mL组合物中可以混入0.01g～2.0g，优选0.5g～1.0g。
含有油酸的油脂可以以，例如，组合物全体的0.1％～14.5％，通常为2.0％～10.0％，优选4.0％～8.0％的比例混入。或者，100mL组合物中可以混入0.5g～2.0g,优选1.0g～1.8g。
此外，本发明的组合物可以含有乳卵磷脂和大豆卵磷脂作为脂质。
乳卵磷脂和大豆卵磷脂可以单独使用或者组合使用。
乳卵磷脂包括鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、和溶血磷脂酰胆碱(LPC)，且仅存在于乳脂肪球膜(milk fatglobule membranes，MFGM)中。MFGM磷脂部分的组成如表2所示(Bulletin of Japan DairyTechnical Association,Vol.50：pp.58-91,2000)。
[表2]
磷脂组分 重量％
鞘磷脂 22
磷脂酰胆碱 36
磷脂酰乙醇胺 27
磷脂酰肌醇 11
磷脂酰丝氨酸 4
溶血磷脂酰胆碱 2
在如生物化学、医学和药理学等领域中，术语“卵磷脂”仅用于磷脂酰胆碱。但是在商业或工业领域，卵磷脂被用作磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸、以及其他磷脂的混合物的统称。在日本食品添加物公定书第7版(Japan’s Specifications andStandards for Food Additives”,7thedition(1999))中，卵磷脂被定义为“从油料种子或动物来源获得的物质，其主成分为磷脂”。在本发明中，也将源自乳的磷脂一并称为“乳卵磷脂”。
如表2中所示，乳卵磷脂的特征在于包含大量的SM，SM不含于大豆卵磷脂中。乳卵磷脂当被施用于大鼠时，比大豆卵磷脂更多地增加大脑和肝中的DHA含量。而且，大豆或卵黄卵磷脂相比，乳卵磷脂对于改善高脂血症和脂肪肝更加有效。此外，已知SM与胆固醇代谢有关，例如，SM可调节参与胆固醇生物合成的HMG-CoA还原酶活性，并且涉及肠道中胆固醇吸收的调节。因此，有人认为SM可能进一步增强PC和PE的改善脂质代谢的能力(Sasaki,H.,Milk Science 51(2):93-94,2002)。
具有高MFGM含量的物质的例子包括：通过超滤(UF)和微滤(MF)的组合制造的WPI副产物(MF保留溶液)的冷冻干燥物，从稀奶油或黄油去除无水乳脂肪(AMF)所得的级分(黄油清，butter serum)，以及从乳清稀奶油(whey cream)去除无水乳脂肪而得到的级分(乳清稀奶油清，whey cream serum)。用于利用这些作为原料获得磷脂浓缩物的方法是公知的(例如，日本特开平7-173182包含在本发明中)。
虽然大豆卵磷脂在食品领域中广泛用作天然食品添加剂，但多烯磷脂酰胆碱也被用作药物(应用：慢性肝疾患中用于改善肝功能，脂肪肝、和高脂血症)。大豆卵磷脂的生理学功能的例子包括生物膜的形态和功能的调节；肺功能、动脉硬化、脂质代谢、和肝脂质代谢的改善；以及神经功能的改善和提高(Food Processing and Ingredients,Vol.29(3):18-21,1994)。
“天然”卵磷脂制品通常根据它们的PC含量来排序。有多种根据其应用而升级的卵磷脂已得到了生产。如表3所示，为了方便，将大豆卵磷脂制品根据基于大豆卵磷脂的纯化、分级的主成分PC的差别来分类(Fujikawa,T.,Oil Chemistry,Vol.40(10):951-958,1991).
[表3]
本发明的组合物含有异麦芽酮糖(Palatinose(注册商标))作为糖类。异麦芽酮糖是以CAS登记号13718-94-0登记的物质，由化学式C12H22O11表示。
异麦芽酮糖包括还原的异麦芽酮糖，Palatinose Syrup(注册商标)和异麦芽酮糖淀粉糖浆。异麦芽酮糖淀粉糖浆是一种呈淀粉糖浆形式的液体物质，含有异麦芽酮糖脱水缩合时产生的寡糖如四聚蔗糖、六聚蔗糖、和八聚蔗糖等作为主要成分。异麦芽酮糖和蔗糖一样被消化成葡萄糖和果糖然后被吸收(Goda,T.et al.,Journal of Japanese Societyof Nutrition and Food Science,Vol.36(3):169-173,1983)。然而，由于异麦芽酮糖的水解速率慢，是蔗糖的五分之一(Tsuji,Y.et al.,J.Nutr.Sci.Vitaminol.,32:93-100,1986)，摄取后葡萄糖和胰岛素的血中浓度在长时间内保持恒定水平(Kawai,K.et al.,Endocrinol,Japan,32(6):933-936,1985)。
异麦芽酮糖可以以，例如，组合物全体的10％～70％，一般为15％～60％,优选20％～35％的比例混入。或者，100mL组合物中可混入4g～13g，或优选5g～8g。
为了促进小肠绒毛的生长、增加小肠固有肌层厚度、改善肠功能、防止小肠组织损伤、或抑制各类炎症，而对受试者施用本发明的组合物，这是使用本发明的组合物的目的之一。
在本发明中，“受试者”没有特别限制，但包括动物(例如人、家畜动物种类，和野生动物)。“受试者”不一定需要是患病的个体，例如，健康人可以作为施用本发明组合物的受试者。
在本发明中，“施用”包括经口或胃肠外施用，施用的形态可以是医药品或饮食品之任一。
也就是说，本发明的组合物能够以任意形式使用，如药物组合物、营养药物组合物、医药品、药剂、饮食组合物、饮食品、营养组合物、特别用途食品、营养功能食品、健康食品、医药品添加剂、或食品添加剂等任意形态。例如，本发明的组合物也可以用作供营养均衡的健康个体使用的小肠功能改善食品、营养不良的高龄者的营养改善食品、呼吸、循环和代谢系统等严重功能障碍的患者(ICU患者)的肠功能维持食品、具有脑/神经障碍的吞咽困难患者的营养补给及肠功能维持食品、用于溃疡性结肠炎或克罗恩氏病等慢性肠疾病的肠功能改善及营养状态改善食品、针对慢性阻塞性肺病(COPD)的营养不良的肠功能改善及营养状态改善食品，或者由于抗生素和抗癌剂导致的肠障碍患者如癌症患者的营养状态改善食品。
此外，本发明的药物组合物、营养药物组合物、医药品和药剂可以通过包含在饮食组合物、饮食品、营养组合物、特别用途食品、营养功能食品、健康食品等中来加以利用。例如，本发明的药物组合物、营养药物组合物、医药品和药剂也可以包含在供营养均衡的健康个体使用的小肠功能改善食品、营养不良的高龄者的营养改善食品、呼吸、循环和代谢系统等严重功能障碍的患者(ICU患者)的肠功能维持食品、具有脑/神经障碍的吞咽困难患者的营养补给及肠功能维持食品、用于溃疡性结肠炎或克罗恩氏病等慢性肠疾病的肠功能改善及营养状态改善食品、针对慢性阻塞性肺病(COPD)的营养不良的肠功能改善及营养状态改善食品，或者由于抗生素和抗癌剂导致的肠障碍患者如癌症患者的营养状态改善食品中加以利用。
例如，通过作为医药品直接施用给受试者，或者作为特别用途食品如特定保健用食品等或营养功能食品直接摄取，可望在受试者中促进小肠绒毛的生长、增加小肠固有肌层厚度、改善肠功能、防止小肠组织损伤、或抑制各类炎症。
当本发明的组合物作为医药品使用时，它们可以以多种形态施用。此类形态的例子包括通过口腔途径、通过鼻饲管、或通过经皮内镜下胃造瘘术、经皮内镜下空肠造口术等由经肠途径施用经肠营养剂、液体制剂等；并且施用形态还可涉及加工成制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、和糖浆。每种制剂可以按照常规方法使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮剂、包衣剂、溶剂、等张剂等医药制剂技术领域常用的已知辅助剂与主剂一起来进行配制。此外，可以包含合适量的钙。此外，可以加入合适量的维生素、矿物质、有机酸、糖、氨基酸、肽等。
当本发明的组合物以医药品的形态使用时，它可以经口或经肠施用。例如，可选择口服施用片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆等，或鼻饲管，通过经皮内镜下胃造瘘术或经皮内镜下空肠造口术的经肠施用；并且可以取决于患者的年龄和症状合适地选择施用方法。有效剂量从每次施用每千克体重0.1mg至1,500mg的范围选择。或者，可以选择每个患者5mg～75g，或优选100mg～50g的剂量。优选的剂量和施用方法的具体例子是每千克体重每剂施用0.1mg～1,500mg，或优选2mg～1,000mg，每天一到三次，餐前或餐后施用，历时1月(4周)。根据对施用后情况以及观察到的血液检查值的趋势来调节给药次数。
当本发明的组合物作为饮食品使用时，可以通过将所述组合物加入各种各样的饮食品中来摄入，而不管其形态(如液态、糊状、固态和粉末状)。饮食品的例子包括牛乳、软饮料、发酵乳、酸乳、乳酪、面包、饼干(biscuits，crackers)、比萨饼壳(pizza crust)，调制奶粉、流食、病人用食品、营养食品、冷冻食品、食品组合物、加工食品，以及其他市售的食品。当本发明的组合物作为饮食品被使用时，它们优选呈能够直接使用的形态。在此形态下，所述组合物可以经口摄入，或者通过管子由鼻摄取到胃和空肠中。这样的组合物可以采取多种形态，例如，果汁型饮料或奶昔型饮料。所述组合物还可以是能够在使用前复原的可溶性粉末。
所述组合物的渗透压可为大约300mOsm/L～1,000mOsm/L，例如，大约300mOsm/L～750mOsm/L。当在室温测量时，所述组合物的粘度为大约5cp～40cp(1cp＝0.001Pa·s)，优选小于20。
所述组合物的热量含量为大约1kcal/ml～2kcal/ml，优选1kcal/ml～1.5kcal/ml。
此外，当本发明的组合物作为饮食品使用时，可以通过与附加营养素混合来调节它们的营养组成。水、蛋白质、糖类、脂质、氨基酸、膳食纤维、维生素、矿物质、有机酸、有机碱、果汁、矫味剂、甜味剂(如阿斯巴甜)等可以用作本发明中的附加营养素。
此外，可以添加5mg～500mg(0.005％～0.5％)的香蕈提取物来减少粪便臭味，而且为了营养强化可加入10μg～200μg(0.00001％～0.0002％)的类胡萝卜素制备物(例如，α-胡萝卜素,β-胡萝卜素,番茄红素(licopine)、和叶黄素)。
此外，还可以包含儿茶酚、多酚等作为抗氧化剂。
此外，可以包含肉碱以提高脂质代谢等。肉碱是一种生物微量成分，在肝脏或肾脏中从赖氨酸及甲硫氨酸产生。已知它的产生水平随着年龄而降低。L-肉碱在营养成分的代谢，如长链脂肪酸到肌肉细胞的递送中扮演重要角色。
除了上述的异麦芽酮糖之外，糖类包括其他多种糖。作为异麦芽酮糖之外的糖类，使用蔗糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜等。其他的例子有糊精和难消化性糊精。
膳食纤维可分为水溶性膳食纤维和非水溶性膳食纤维，它们中的任一者均可以使用。
作为难消化性膳食纤维，可以使用难消化性寡糖、乳果糖、拉克替醇(lactitol)，或棉子糖。难消化性寡糖通过以未消化的状态到达大肠，促进肠道双歧杆菌的活化和生长，从而起到改善肠环境的功能。乳果糖是一种合成的双糖，由半乳糖和果糖组成，被用作高氨血症(hyperammonemia)的基本药物(Bircher,J.et al.,Lancet:890,1965)。慢性肝衰竭造成的慢性复发性肝性脑病对乳果糖施用、肝衰竭用特殊氨基酸(Fischer液)输注等的响应良好。拉克替醇(β-半乳糖醇-山梨醇)，应视为第二代乳果糖，具有与乳果糖相似的临床效用(Lanthier,PL.and Morgan,M.,Gut,26:415,1985；Uribe,M.,et al.,Dig.Dis.Sci.,32:1345,1987；Heredia,D.et al.,J.Hepatol,7:106,1988；Riggio,O.,et al.,Dig.Dis.Sci.,34:823,1989)，目前被用作高氨血症的治疗剂。
其他水溶性膳食纤维的候选物包括改善脂质代谢(降低胆固醇和甘油三酯)的产品诸如果胶(原果胶、果胶酯酸、果胶酸)、瓜尔胶酶降解的产物、以及罗望子籽胶(tamarindseed gum)。瓜尔胶降解产物抑制血糖水平升高，节约胰岛素(Yamatoya,K.et al.、Journalof Japanese Society of Nutrition and Food Science、Vol.46:199、1993)。此外，水溶性膳食纤维的候选物包括，作为高分子量水溶性膳食纤维：魔芋葡甘露聚糖、海藻酸、低分子量海藻酸、欧车前(psyllium)、阿拉伯胶、海藻多糖(纤维素、地衣样物质，琼脂、卡拉胶、海藻酸、岩藻多糖(fucodine)、和昆布多糖)，由微生物产生的胶(文莱胶(welangum)、凝胶多糖(curdlan)、黄胞胶(xanthan gum)、结冷胶(gellan gum)、右旋糖酐(dextran)、支链淀粉(pullulan)、和鼠李聚糖胶(rhamsan gum))、其他胶(源自种子的豆角胶，罗晃子胶、他拉胶(tara gum)、源自树液的卡拉雅胶(karaya gum)、和黄蓍胶(tragacanth gum))；作为低分子量水溶性膳食纤维：聚葡萄糖,难消化性糊精、麦芽糖醇等。
不溶性膳食纤维增加未消化材料在大肠中的体积并减少其通过时间。这增加排便频率和排便量。不溶性膳食纤维的候选者的例子包括纤维素、半纤维素、木质素、几丁质、壳聚糖、大豆膳食纤维、小麦麸、松树纤维、玉米纤维和甜菜纤维。
维生素的例子包括维生素A、胡萝卜素、维生素B族、维生素C、维生素D族、维生素E、维生素K族、维生素P、维生素Q、尼克酸(niacin)、烟酸(nicotinic acid)、泛酸、生物素、肌醇、胆碱和叶酸。
已知的维生素有13种。在此之中，维生素A、K和B群(B1、B2、烟酸、B6、泛酸、叶酸、B12、和生物素)已知与肝脏有很深的关系。与肝病相关的主要问题是维生素A的缺乏和过剩，维生素B群的缺乏，和维生素K的过剩。
当阻塞性黄疸等导致消化道内胆汁不足时，维生素A吸收率下降，导致维生素A缺乏。此外，在低蛋白营养条件下，视黄醇结合蛋白(RBP)产生减少。因此，维生素A不被输送到目标器官，表现出缺乏症状。在非代偿性肝硬化的场合，维生素A相对少量过剩就会出现中毒症状。在慢性肝病中，可见维生素B群的利用障碍。由于肠道细菌合成的维生素K也可以被利用，维生素K缺乏并不常见。但是，当阻塞性黄疸等导致消化道内胆汁不足时，维生素K吸收可能发生下降。
矿物质的例子包括钙、钾、镁、钠、铜、铁、锰、锌和硒。有机酸的例子包括苹果酸、柠檬酸、乳酸和酒石酸。
在体液调节中经常成问题的电解质是钠、氯、钾、磷、钙和镁。当准备矿物质处方时，考虑三个因素：(1)是否要摄取到细胞中的矿物质得到了充分供给；(2)患者的内分泌环境是否能充分地应付要施用的营养基质的量和种类，和(3)为了测量对肾的渗透压负荷，以及为了维持合适的尿渗透压而施用的水量是否充足。
还可以包括铁、以及天然来源的痕量元素，诸如无芽孢酵母(mineral yeasts)，如铜、锌、硒、锰和铬酵母。还可以使用葡糖酸铜、葡糖酸锌等。
有机酸的例子包括苹果酸、柠檬酸、乳酸和酒石酸。
作为这样的附加营养素，可以使用任何化学合成的物质或源自天然产物的组分。或者，可以混入含有感兴趣的组分的食品作为原材料。这些组分可以通过组合至少一种、两种或更多种来混合。组合物的形态可以是固态或液态。此外，其可以制成凝胶或半固体形态。
本发明的组合物可以通过流食和经肠营养剂领域公知的方法来生产。例如，可以使用将液态的组合物预先加热灭菌后无菌充填到容器中的方法(例如，联合使用UHT灭菌法和无菌包装的方法)，以及将液态组合物充填到容器后，与容器一起加热灭菌的方法(例如高压杀菌釜法(retort method)和高压蒸汽灭菌法)。更具体地，当组合物以液态使用时，将基于该组合物的匀质化物(匀质化无菌溶液)视需要再次在大约120℃～145℃加热灭菌1秒至10秒并冷却，然后无菌充填，或充填到罐头或软袋中进行高压杀菌釜灭菌。此外，当组合物以粉末状使用时，将匀质化物例如喷雾干燥或冷冻干燥。
下面将对本发明详细说明，但不应理解为限于下文中描述的个别实施方案。当调和(添加/混合)乳清蛋白质时，在加热的同时调和之，例如，调和液的温度(调和温度)设定为55℃或更低。当调和温度设为高温如70℃时，蛋白质固化(凝固)，而当调和温度设为低温如2℃时，蛋白质难以在水等中溶解或分散。因此，对于调和步骤，温度优选5℃～55℃，更优选40℃～55℃，进一步更优选40℃～53℃，特别优选40℃～50℃。此时，优选在考虑细菌(污染细菌等)在调和液中的增殖的条件下采用合适的调和时间。
此外，在本发明中，将调和液高温杀菌后匀质化。原因是在高温灭菌(加热)下蛋白质可能变性，粘度可能增加(变稠)，但通过在高温灭菌后进行匀质化，可以降低变稠的程度。本文中，在高温灭菌后匀质化是指在高温灭菌之后，充填到容器等中制成制品之前进行匀质化，其进行的次数不仅限于一次，可以是多次，如两次或更多。例如，当调和液灭菌后以原样再次灭菌时，在第二次灭菌后将再次进行匀质化。此外，可以在灭菌后将调和液匀质化，且当进一步进行第二次灭菌时，将在第二次灭菌后在第二轮中再次进行匀质化。另外，也可以在灭菌后将调和液匀质化，并且可以再次进行匀质化而不进行灭菌。更具体地，在本发明中，在调和液高温灭菌后，在充填到容器等中制成制品之前至少进行一次匀质化是重要的。
另一方面，即使在经过高温灭菌的调和液(灭菌液)被匀质化后，也可以将其再次灭菌，至不导致灭菌液变稠的程度。例如，可以将调和液灭菌后匀质化，然后可以不进行高温灭菌而再次进行灭菌。此时，作为高温灭菌步骤，例如，加热履历对应于温度100℃～150℃和保持温度1秒～30秒；优选115℃～145℃ 1秒～20秒；更优选120℃～145℃ 1秒～10秒；进一步更优选125℃～145℃ 1秒～5秒。当进行高温灭菌时，蛋白质变性，灭菌液的粘度容易上升。换言之，如果不在高温下灭菌则灭菌液不会容易变稠。因此，匀质化的降低粘度增加程度的作用在进行高温灭菌时特别有效。
此外，当进行高温灭菌时，可以调节调和液上的压力(加压或减压)。此时，通常出于防止调和液沸腾等目的，例如将灭菌压力设定为大约1kg/cm2～10kg/cm2。也就是说，在本发明的高温灭菌中，除了施加温度(加热)之外，还可以施加这样的压力。用于高温灭菌的装置包括平板式热交换器，管式热交换器，蒸汽射流式灭菌器，蒸汽浸渍式灭菌器，和焦耳加热式灭菌器。另一方面，当进行匀质化时，如果使用匀质机，且例如温度被设置于约10℃～60℃，流速设置为约100L/h～10,000L/h，压力设置为10MPa～100MPa、优选20MPa～80MPa，更优选30MPa～70MPa，更优选20Mpa～50Mpa。此外，如果必要，可以改变操作如高温灭菌或匀质化等的条件，进行多次处理。
下面将援引实施例来说明本发明，但本发明不限于这些实施例。在调和步骤中，在槽中搅拌前述温度的温水，在考虑混合、分散的容易性的前提下顺次加入、混合、搅拌除了维生素混合物(混合的维生素组分)之外的原材料，产生调和液。方便混合、分散的原材料添加顺序根据原材料的量和性质而不同，一次性或以不同的顺序分别加入它们。例如，有方法是以糖、蛋白质、油脂和矿物质的顺序添加它们。另一个例子是以某些糖、蛋白质、其他糖、矿物质、然后油脂的顺序添加它们。此外，另一个例子是以油脂、蛋白质、糖、然后矿物质的顺序添加它们。将该调和液进行蒸汽射流式热灭菌，然后使用匀质机匀质化(通过二阶段加压匀质化)以产生灭菌液。向该灭菌液中加入维生素混合物(混合的维生素组分),矫味剂(香料)等并混合，以产生最终的灭菌液。将该最终的灭菌液进一步进行蒸汽浸渍式热灭菌(二步灭菌)，然后使用匀质机匀质化(通过二阶段加压匀质化)以产生组合物。
为了促进小肠绒毛的生长、增加小肠固有肌层厚度、改善肠功能、防止小肠组织损伤、或治疗各种炎症，剂量因症状、体重等而异。例如，当作为食品或饮品施用(摄入)时，剂量通常为每日大约0.05g～1,000g,优选大约0.05g～250g，更优选大约2.5g～50g(固形物含量)。这可以合适地在饭前、饭后、或者饭间，和/或就寝前一次或者分开地施用给需要施用本发明组合物的受试者。剂量可以根据施用目的和要施用的受试者的年龄和体重个别地合适调整。此外，本发明的组合物可用作替代膳食或补充膳食。
当本发明的组合物被制成酸性医药品或饮食品的形态时，它们的pH可以设成pH2.0～pH 6.0，优选pH 3.0～pH 5.0。
上述的本发明的组合物的用途也可以表述为下面的(1)～(30)：
(1)一种用于促进小肠绒毛的生长的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤。
(2)一种用于增加小肠固有肌层厚度的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤。
(3)一种用于改善肠功能的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质，和异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤。
(4)一种用于防止小肠组织损伤的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤。
(5)一种用于抑制炎症的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤。
(6)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于促进小肠绒毛的生长的组合物中的用途。
(7)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于增加小肠固有肌层厚度的组合物中的用途。
(8)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于改善肠功能的组合物中的用途。
(9)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途。
(10)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备抗炎组合物中的用途。
(11)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于促进小肠绒毛的生长的方法中使用。
(12)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于增加小肠固有肌层厚度的方法中使用。
(13)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于改善肠功能的方法中使用。
(14)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于防止小肠组织损伤的方法中使用。
(15)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于抑制炎症的方法中使用。
(16)一种用于改善肠功能的方法，其包括施用包含源自发酵乳的蛋白质的组合物的步骤。
(17)一种用于改善肠功能的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤。
(18)一种用于防止小肠组织损伤的方法，其包括施用包含源自发酵乳的蛋白质的组合物的步骤。
(19)一种用于防止小肠组织损伤的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、和异麦芽酮糖作为糖类的组合物的步骤。
(20)一种用于抑制炎症的方法，其包括施用包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质的组合物的步骤；
(21)源自发酵乳的蛋白质在制备用于改善肠功能的组合物中的用途。
(22)乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类在制备用于改善肠功能的组合物中的用途。
(23)源自发酵乳的蛋白质在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途。
(24)乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途。
(25)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质的组合物在制备抗炎组合物中的用途。
(26)包含源自发酵乳的蛋白质的组合物，供用于用于改善肠功能的方法中使用。
(27)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于改善肠功能的方法中使用。
(28)包含源自发酵乳的蛋白质的组合物，供用于防止小肠组织损伤的方法中使用。
(29)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物，供用于防止小肠组织损伤的方法中使用。
(30)包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质的组合物，供用于抑制炎症的方法中使用。
本发明的组合物的一个例子包括MEIN(Meiji Dairies Corporation)。包含MEIN的成分的组合物可以表述为包含如表4所述的成分的组合物。
[表4]
关于表4中的脂质，下面的表5中显示了乳磷脂(又称源自乳的磷脂或乳卵磷脂)的组成的一个例子。
[表5]
此外，关于表4中的脂质，下面的表6显示了脂肪酸组成的一个例子。
[表6]
n-6:n-3≈2:1
*:必需脂肪酸
本说明书通过提述并入本文中引用的所有参考资料。
[实施例1]
营养组合物减少小肠组织损伤的作用(1)
使用本发明的组合物，以及作为比较对照的普通流食(Meibalance:MeijiDairies Corporation)、流食A(Impact:Ajinomoto Pharma Co.Ltd.)进行实验。测量了施用ConA 24小时后小肠组织损伤的程度。
使用购自Japan SLC Inc.的C57BL/6小鼠(6周龄，雄性)。小鼠在下述环境下饲养：21.0±2.0℃，湿度55.0±15.0％，12小时明-暗周期(明期:从上午7时至下午7时)。在整个实验过程中容许动物自由取食和饮水。
将购买的动物驯化1周后，根据它们的体重分成三组。实验组为组1：普通流食(Meiji Dairies Corporation:Meibalance)；组2：营养组合物(Meiji DairiesCorporation:MEIN)；组3：流食A(Ajinomoto Pharma:Impact),饲养动物2周。所述普通流食、营养组合物、和流食A的组成如表7和表8所示。该实施例中使用的异麦芽酮糖是登记为CAS登记号13718-94-0的物质，以化学式C12H22O11表示。
[表7]
营养信息表
[表8]
营养信息表
以12mg/kg的剂量通过尾静脉静脉内施用ConA(Sigma)。施用24小时后在乙醚麻醉下从腹主动脉采取血液，然后摘出小肠。将胃下6cm～3cm的小肠在10％福尔马林溶液中固定，然后用一般方法包埋。制备组织样品并用苏木精-曙红法染色。利用数字显微镜(Keyence,Inc.)以100倍放大率拍摄组织样品的图片，并确定全固有肌层和包括绒毛的粘液层的面积。结果以平均值±SD(n＝7～9)表示。统计分析是用SPSS进行一元方差分析后，使用Scheffe检验，将p<0.05定义为显著。
结果如图1和图2所示。小肠面积的比较显示营养组合物摄取组的数值最高，且数值按照普通流食组和流食A摄取组的顺序降低(图1)。在营养组合物摄取组和流食A摄取组之间观察到显著的差异。此外，图2中显示的组织学确认了ConA的施用导致小肠粘膜上皮损伤或损失或肌肉层厚度下降等损伤。另一方面，营养组合物摄取组显示几乎正常的组织学(图2)，结果显示该营养组合物的摄取可降低此类小肠损伤的程度。
[实施例2]
营养组合物对减少小肠组织损伤的作用(2)
通过使用本发明的营养组合物以及作为比较对照的Meibalance进行实验，评估了Con A施用2小时后小肠中的细胞因子产生，以及ConA施用24小时后组织损伤的程度。
使用购自Japan SLC Inc.的C57BL/6小鼠(6周龄，雄性)。小鼠在下述环境下饲养：21.0±2.0℃，湿度55.0±15.0％，12小时明-暗周期(明期:从上午7时至下午7时)。在整个实验过程中容许动物自由取食和饮水。
将小鼠驯化1周后，根据其体重分为四个组。实验组分别以下列饮食饲养2周：组1:普通流食(ConA施用2小时后剖检)；组2:营养组合物(ConA施用2小时后剖检)；组3:普通流食(ConA施用24小时后剖检)；组4:营养组合物(ConA施用24小时后剖检)。所用的普通流食和营养组合物与实施例1中使用的相同。
以12mg/kg的剂量通过尾静脉静脉内施用ConA(Sigma)。施用2小时和24小时后在乙醚麻醉下从腹主动脉采取血液，然后摘出肝脏、脾、小肠和大肠。测量了小肠的全长、其在胃下11cm～10cm的重量、以及大肠在盲肠下5cm的重量。还测量了各器官的重量。将胃下6cm～3cm的小肠在10％福尔马林溶液中固定，然后用一般方法包埋。制备组织样品并用苏木精-曙红法染色。以下述的方法制备所述器官中的细胞因子，并使用小鼠炎症试剂盒(Mouseinflammation kit)(CBA法:Japan Becton and Dickenson Co.)测量。结果以单位器官重量的浓度表示。结果示为平均值±SD。用SPSS进行一元方差分析后，使用Student氏检验或Mann-Whitney检验进行统计分析。
<用于测量器官中细胞因子浓度的方法>
1.向100mg器官中加入1毫升裂解缓冲液，使用glass-teflon(注册商标)匀浆器将其匀浆
裂解缓冲液
20mM Tris·HCl(pH 7.4)
0.25M蔗糖
2mM EDTA·2Na
10mM EGTA
1％Tritonx-100
+1片Complete Mine蛋白酶抑制剂合剂片/10ml
2.将均一的匀浆物100,000g离心40分钟，收集上清液(在冰上冷却的同时操作)。
3.使用BCA蛋白质测定试剂盒测定上清液中的蛋白质浓度。此外，使用与对血浆中的细胞因子类似的方法测定了单位蛋白质的细胞因子的量。
(参考文献:Journal of Neuroinflammation 2008,5:10,Increased systemicand brain cytokine production and neuroinflammation by endotoxin followingethanol treatment Liya Qin,Jun He,Richard N Hanes,Olivera Pluzarev,Jau-Shyoung Hong和Fulton T Crews)
结果如表9～11所示。
各组间未观察到体重差异。另一方面，小肠和大肠的重量显著增加。此外，显示肠的长度显著更长(表9)。
接着，显示了测定血浆中和器官中细胞因子浓度的结果(表10)。细胞因子和趋化因子TNF-α、IFN-γ、MCP-1、和IL-6的血浆浓度在普通流食组中显著增加，而在营养组合物组中都显著低。IL-12和IL-10浓度在检测限以下。在各器官中细胞因子在脾中产生最多，且在营养组合物组中与普通流食组相比IFN-γ、MCP-1、和IL-6的浓度处于显著低水平。在营养组合物组中与普通流食组相比，在肝中TNF-α(p＝0.07)、IFN-γ、和MCP-显示显著低的值。在小肠中，MCP-1和IL-6显示显著低的值。已知ConA可导致显著的肝损伤，在营养组合物组中肝损伤的抑制表明涉及了肝中TNF-α产生的抑制。由于血浆IL-6浓度的上升不能仅用肝中IL-6的浓度来说明，脾中的产生量可能对该增加起贡献。在小肠中与其他器官相比炎症细胞因子的浓度低。然而，由于在小肠中MCP-1和IL-6相比于正常增加，且在营养组合物组中与普通流食组相比显示显著低的值，它们可能涉及损伤的减轻。
此外，作为ConA施用24小时后对小肠组织病理组织以下述的0-3级别进行评估的结果，显示在营养组合物组中与普通流食组相比小肠损伤有所减少(Mann-Whitney检验，p＝0.021)(表11).
[表9]
器官重量和血液生化检查结果
平均值±SD，n＝5～7，Student氏检验*：p＜0.05
[表10]
血浆
IL-12和IL-10低于检测限
脾
肝
小肠
平均值±SD*：p＜0.1，**：p＜0.05，***：p＜0.01
[表11]
Mann-Whitney检验
p＝0.021
[实施例3]
营养组合物促进粘膜表皮和肌肉层生长的作用
自由摄取普通流食或本发明的营养组合物2周之后，评估了小肠和大肠以及小肠组织的重量。
使用购自Japan SLC Inc.的C57BL/6小鼠(6周龄，雄性)。小鼠在下述环境下饲养：21.0±2.0℃，湿度55.0±15.0％，12小时明-暗周期(明期:从上午7时至下午7时)。在整个实验过程中容许动物自由取食和饮水。
将小鼠驯化1周后，将根据其体重分成两组，每组5只小鼠。实验组为：组1:普通流食；组2:营养组合物；将动物喂养两周。所用的普通流食和营养组合物如实施例1中所用的相同。
在乙醚麻醉下从腹主动脉采取血液，然后摘出肝脏、脾、小肠和大肠。测量了小肠的全长、其在胃下11cm～10cm的重量、以及大肠在盲肠下5cm的重量。还测量了各器官的重量。将胃下6cm～3cm的小肠在10％福尔马林溶液中固定，然后用一般方法包埋。制备组织样品并用苏木精-曙红法染色。对组织样品进行了针对血清中ALT、AST、白蛋白、总蛋白质、甘油三酯、胆固醇、葡萄糖和尿氮的生化检查。结果以平均值±SD表示。用SPSS进行一元方差分析后，使用Student氏检验进行统计分析。
表12显示了正常小鼠摄取普通流食或营养组合物2周后血液生化测试和器官重量的结果。在正常小鼠中，各组间体重和肝脏重量未见显著差异。与普通流食组相比，营养组合物组脾相对重量及小肠和大肠重量显示显著高的值。另一方面，血液生化测试结果显示所有的数值在各组之间无显著差异。
然后，制备了正常小肠组织样品，测量了单个150倍放大视野内的绒毛数目及高度和固有肌层厚度(图3和表13)。与普通流食组相比，在营养组合物组中绒毛的数目和绒毛的总长未显示显著差异，但平均绒毛长度和固有肌层厚度显示显著高的值。从这些结果看，营养组合物组中所见的小肠重量的增加可能是绒毛长度和固有肌层厚度造成的。
[表12]
器官重量和生化检查结果
平均值±SD，n＝5，Student氏检验*：p＜0.05
[表13]
[表13]
小肠绒毛长度和固有肌层厚度(正常)
平均值±SD，n＝5**：p＜0.01
[实施例4]
营养组合物对提高肠道通透性和抑制细菌移位的作用
利用吲哚美辛诱发的小肠损伤大鼠模型，考察了本发明的营养组合物对小肠损伤的作用。
使用购自Japan SLC Inc.的SD大鼠(6周龄，雄性)。将它们在下述环境下饲养：21.0±2.0℃，湿度55.0±15.0％，12小时明-暗周期(明期:从上午7时至下午7时)。在整个实验过程中容许动物自由取食和饮水。
将购得的动物驯化一周，然后根据它们的体重分成六个组。使用普通流食或营养组合物饲养动物2周，然后施用吲哚美辛。使用的普通流食和营养组合物与实施例1中使用的相同。之后，将溶于5％NaHCO3的吲哚美辛溶液以10mg/kg的剂量皮下施用，一天一次连续进行两天，以诱发小肠损伤。之后，用相同的饲料饲养动物，将施用的首日定义为第0日，在第4日和第8日进行剖检。在没有施用吲哚美辛的正常组中，在第4天和第8天的时间将半数动物剖检。
此外，在第1天、第3天和第7天，以3mL/体口服施用0.6％酚磺酞注射液“DAIICHISANKYO”(Daiichi Sankyo Co.Ltd.)，24小时后收集尿液，测定尿中PSP排泄水平，结果表示为尿PSP排泄率。通常，PSP用于人体中肾功能的指示物。当口服施用PSP时，向尿中的排泄非常低，但是当由于肠膜损伤而导致通透性提高时，PSP透过细胞间的空隙，进入血液，然后通过肾进入尿中。在本实施例中，将其用作肠膜通透性的指示物。
在剖检前一日下午5时开始禁食，禁食过夜后进行剖检。在麻醉下收集心脏血厚，在无菌状态下摘出肝和肠系膜淋巴结(MLN)。测量器官重量后，将通过器官匀浆产生的溶液在添加有5％马脱纤维蛋白血的BL琼脂基质上在有氧和无氧条件下37℃温育72小时，然后测定细菌细胞的数目。此外，进行了革兰氏染色以考察检测到的细菌是革兰氏阴性细菌或者是革兰氏阳性细菌。
然后测定了小肠的总长、盲肠和大肠的重量，以及盲肠的pH。
此外，使用自动血球计数仪(Sysmex ST-1800i)进行了一般血液检查。一般血液检查是用于调查各种病理状况的变化的指示。嗜中性粒细胞和单核细胞的增加已知是由感染(细菌)引起的。
结果1
观察到作为吲哚美辛诱发的小肠损伤的结果肠膜的通透性提高，但与对照组相比显示，营养组合物的摄取显著抑制了肠道通透性的提高(图4)。上述结果显示，营养组合物的摄取抑制了吲哚美辛施用造成的小肠损伤。
这些结果提示所述营养组合物的摄取可能防止由非甾类类抗炎剂等导致的小肠损伤。
结果2
已经知道，吲哚美辛诱发的小肠损伤导致肠粘膜的防卫力破坏，免疫力抑制等，致使正常应驻留在胃肠道中的肠细菌穿过肠粘膜上皮屏障而转移到肝和肠系膜淋巴结。
在吲哚美辛施用第4日和第8日，取出所有肠系膜淋巴结和肝脏(部分)，并通过培养法测定匀浆液中的细菌计数。从本实验结果看，在吲哚美辛施用的第4日，肠系膜淋巴结未检出细菌的个体在普通流食组中9只动物中有2只，在营养组合物组中10只动物中有3只。在肝脏中所有的个体均检出了细菌。在第8日，肠系膜淋巴结未检出细菌的个体在普通流食组中8只动物中有1只，而在营养组合物组中8只动物中有4只。此外，普通流食组和营养组合物组二者的任何动物肝脏中均未检出细菌。图5显示了各器官中实际检出的细菌计数的结果。在吲哚美辛施用的第4日，肠系膜淋巴结中检出的细菌计数在营养组合物组和普通流食组之间没有显著差异(图片未显示)。另一方面，在肝中，营养组合物组的计数倾向于更低(p＝0.068)(图5，上图)。在吲哚美辛施用的第8日，未观察到向肝脏的细菌移位(BT)，但与普通流食组相比，营养组合物组显著抑制了向肠系膜淋巴结的BT(p<0.05)(图5,下图)。
此外，检出的细菌是好氧性革兰氏阳性细菌。
从上述结果可见，所述营养组合物的摄取抑制了向肠系膜淋巴结和肝的BT。也就是说，显示了所述营养组合物的摄取抑制了吲哚美辛施用导致的小肠损伤诱发的BT。提示所述营养组合物的摄取可能保护小肠并防止由非甾类抗炎剂等导致的小肠损伤。
结果3
进行了一般血液检查以调查吲哚美辛施用前后的变化。一般血液检查是用于调查各种病理状况的变化的指示。嗜中性粒细胞和单核细胞的增加已知是由感染(细菌)引起的。
检查的结果，在正常个体中，营养组合物组和普通流食组之间未见显著差异。另一方面，与正常个体相比，发现在吲哚美辛施用组中白细胞计数增加(图6)。白细胞的增加是淋巴细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞的增加导致的(图6)。在普通流食组中，在第4日观察到白细胞的增加，且在第7日白细胞进一步增加。另一方面，在营养组合物组中，白细胞的增加在第4日达到峰值，之后白细胞减少。在白细胞中，发现嗜中性粒细胞计数和单核细胞计数在两组之间尤其不同。在第4日两组之间未显示差异，但在第7日，在营养组合物组中与普通流食组相比嗜中性粒细胞计数和单核细胞计数减少。
从上述结果，在营养组合物组中，嗜中性粒细胞计数和单核细胞计数的增加可能是作为抑制由非甾类抗炎剂导致的小肠损伤所致的细菌移位(bacterial translocationinduced by small intestinal damage due to the non-steroidal anti-inflammatoryagent)的结果而得到抑制的。
[实施例5]
从营养组合物的构成中去除乳清蛋白质水解物、异麦芽酮糖、源自发酵乳的蛋白质时的变化1
使用了购自Japan SLC Inc.的6周龄雄性C57BL/6小鼠。将购得的小鼠驯化1周，然后根据它们的体重分为5组。
分组构成:
组1:普通流食(Meiji Dairies Corporation:Meibalance)；
组2:营养组合物(Meiji Dairies Corporation:MEIN)；
组3:营养组合物-乳清蛋白质水解物(营养组合物-P)(通过从营养组合物中去除乳清蛋白质水解物而产生的物质)；
组4:营养组合物-乳清蛋白质水解物-异麦芽酮糖(营养组合物-P-I)(通过从营养组合物中去除乳清蛋白质水解物和异麦芽酮糖而产生的物质)；和
组5:营养组合物-乳清蛋白质水解物-异麦芽酮糖-夸克(营养组合物-P-I-Q)(通过从营养组合物中去除乳清蛋白质水解物、异麦芽酮糖和夸克而产生的物质)。
动物分成上述5个组饲养2周。在制备中向营养组合物添加酪蛋白取代夸克和乳清蛋白质水解物作为蛋白质源，并添加糊精取代异麦芽酮糖作为糖源。
以12mg/kg的剂量通过尾静脉静脉内施用ConA(Sigma)，次日，在乙醚麻醉下从腹主动脉采取血液，然后摘出肝、脾、盲肠和小肠。测量了小肠中央10cm的重量。
体重和器官重量的结果如图7和表14所示(ConA施用24小时后的体重和单位体重的器官重量)。
[表141
平均值±SD(n＝8～10)
体重以及相对于体重的肝和脾重量在各组之间未观察到显著差异。在营养组合物组中与普通流食组相比盲肠重量显示了显著增加。由于从营养组合物中去除了乳清蛋白质水解物、异麦芽酮糖和夸克的组与营养组合物组相比盲肠重量显示了显著较低的值，表明这三种材料涉及盲肠发酵。在营养组合物组中与普通流食组相比小肠重量显示显著较高的值。由于从营养组合物中去除了乳清蛋白质水解物、异麦芽酮糖和夸克的组与营养组合物组相比小肠重量显示了显著较低的值，表明这三种材料涉及小肠的损伤和炎症。
三种组分：乳清蛋白质水解物、异麦芽酮糖、和夸克，可能涉及营养组合物的肠保护作用和抗炎作用。
[实施例6]
从营养组合物去除乳清蛋白质水解物、异麦芽酮糖、源自发酵乳的蛋白质时的变化2
使用了购自Japan SLC Inc.的6周龄雄性C57BL/6小鼠。将购得的小鼠驯化1周，然后根据它们的体重分为6组。
组构成(普通流食和营养组合物与实施例6中使用的相同):
组1:普通流食；
组2:营养组合物；
组3:营养组合物-乳清蛋白质水解物(-P)(从营养组合物中去除乳清蛋白质水解物而产生的物质)；
组4:营养组合物-异麦芽酮糖(-I)(从营养组合物中去除异麦芽酮糖而产生的物质)；
组5:营养组合物-夸克(-Q)(从营养组合物中去除夸克而产生的物质)；和
组6:营养组合物-乳清蛋白质水解物-异麦芽酮糖-夸克(-P-I-Q)(从营养组合物中去除乳清蛋白质水解物、异麦芽酮糖和夸克而产生的物质)。
动物分成上述6个组饲养2周。在制备中在营养组合物中添加酪蛋白取代夸克和乳清蛋白质水解物作为蛋白质源，并添加糊精取代异麦芽酮糖作为糖源。
以12mg/kg的剂量通过尾静脉静脉内施用ConA(Sigma)，施用后2、4、和8小时从尾静脉采血，并且在次日，在乙醚麻醉下从腹主动脉采取血液，然后摘出肝、脾、盲肠、小肠和大肠。使用Fuji DRI-CHEM测量了血浆中的ALT和AST。
结果1
表15显示了最后一日时体重和器官重量的结果。
[表15]
平均值±SD，Dunnettt检验；*：p＜0.05(n＝5～8)
体重以及相对于体重的器官重量(肝和脾)在各组之间未观察到显著差异。与普通流食组相比，在营养组合物组、组3(-乳清蛋白质水解物)和组4(-异麦芽酮糖)中小肠和盲肠的重量处于显著高的水平。
结果2
ConA施用24小时后的AST和ALT结果示于图8。与营养组合物组相比，仅去除了乳清蛋白质水解物的组(组3)和仅去除了夸克的组(组5)显示了AST和ALT的增加。在仅去除了异麦芽酮糖的组中(组4)，AST和ALT与营养组合物组中几乎相同。此外，当从营养组合物去除乳清蛋白质水解物，异麦芽酮糖和夸克时(组6)，由于ALT水平相比于营养组合物组显著变高，表明抑制肝炎的作用主要涉及乳清蛋白质水解物和夸克。
对于所述营养组合物的抗炎作用而言，乳清蛋白质水解物和夸克可能是主要组分。显示了包括作为主要成分的夸克、以及乳清蛋白质水解物和异麦芽酮糖在内的三种组分参与了营养组合物的肠功能维持和肠道保护作用。
[参考例1]乳清蛋白质水解物的制备
将含有约90％干蛋白的乳清蛋白质分离物(WPI，Davisco)溶于蒸馏水中形成浓度为8％(w/v)的蛋白质溶液。将溶液85℃热处理2分钟使蛋白质变性。该热处理之后溶液的pH值大约为7.5。然后加入相对于底物浓度为2.0％的Alcalase(酶，Novozymes)2.4L进行水解，此混合物于55℃反应3小时。加入相对于底物浓度为3.0％的猪源胰蛋白酶PTN 6.0S(Novozymes Japan)，将此混合物55℃反应3小时。完全水解用时6小时。反应完成时的pH值为约7.0。离心该乳清蛋白质水解物(20,000X g，10min)，然后用分级分子量为10,000的UF膜(Millipore，Ultrafree-MC)处理。
透过液进行反相HPLC层析。
条件
样品:乳清蛋白质水解物的UF透过液
柱子:C18SG120(Shiseido)x 250mm
洗脱液A；0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈5/95
B；0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈32/68
A-->B 60-分钟线性浓度梯度
流速:1mL/min
检测:215nm(UV/可见检测器)
工业应用性
本发明的组合物显示肠功能的提高，例如促进小肠绒毛的生长，以及增加固有肌层的厚度。因此，它们可以用于促进肠功能减退的老年人、由于施用抗生素或抗癌剂而导致肠道障碍的患者如癌症患者、以及由于长时间不能接受营养支持而肠功能减退的患者，如ICU中的患者或手术后的患者的肠功能。此外，它们也可以用于健康人的小肠绒毛生长和肠功能改善。
此外，本发明的组合物可用于防止小肠组织损伤。此外，本发明的组合物可用作抗炎剂，因为它们显示抗炎作用。

Claims (17)

1.包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质、油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
3.源自发酵乳的蛋白质在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途。
4.乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，以及异麦芽酮糖作为糖类在制备用于防止小肠组织损伤的组合物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
6.包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于改善肠功能的组合物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
8.源自发酵乳的蛋白质在制备用于改善肠功能的组合物中的用途。
9.乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，以及异麦芽酮糖作为糖类在制备用于改善肠功能的组合物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
11.包含乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，油脂作为脂质、以及异麦芽酮糖作为糖类的组合物在制备用于促进小肠损伤修复的组合物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
13.源自发酵乳的蛋白质在制备用于促进小肠损伤修复的组合物中的用途。
14.乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，以及异麦芽酮糖作为糖类在制备用于促进小肠损伤修复的组合物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述乳蛋白选自下组：酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物(WPC)、乳清蛋白质分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、和乳铁蛋白。
16.用于防止小肠组织损伤、改善肠功能、促进小肠损伤修复、增加小肠重量、促进小肠绒毛生长，或增加小肠肌层厚度的组合物，其中所述组合物通过包括以下的方法制备：混合乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，油脂作为脂质，以及异麦芽酮糖作为糖类，在高温下对所述混合组合物进行灭菌，以及均质所述灭菌的组合物。
17.生产组合物的方法，所述组合物用于防止小肠组织损伤、改善肠功能、促进小肠损伤修复、增加小肠重量、促进小肠绒毛生长，或增加小肠肌层厚度，其中所述方法包括混合乳蛋白水解物和源自发酵乳的蛋白质作为蛋白质，油脂作为脂质，以及异麦芽酮糖作为糖类，在高温下对所述混合组合物进行灭菌，以及均质所述灭菌的组合物。
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