ES2341368T3 - Procedimiento para la inactivacion de patogenos en sangre de donantes, en plasma sanguineo o en concentrados de eritrocitos en recipientes flexibles bajo agitacion. - Google Patents
Procedimiento para la inactivacion de patogenos en sangre de donantes, en plasma sanguineo o en concentrados de eritrocitos en recipientes flexibles bajo agitacion. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la inactivación de patógenos en sangre de donantes, en plasma sanguíneo y/o en concentrados de eritrocitos, que comprende las etapas siguientes: - la preparación de las donaciones de sangre o bien de los preparados obtenidos a partir de la sangre de donantes y/o por medio de una aféresis mecánica, (a) la adición de una substancia fotoactiva adecuada y el tratamiento fotodinámico por medio de una irradiación con luz que comprende, o que está constituida de manera exclusiva, por longitudes de onda en el intervalo de absorción de la substancia fotoactiva, o (b) la aplicación a los preparados de una irradiación con luz ultravioleta (UV) a longitudes de onda comprendidas entre 200 y 320 nm, - estando constituidos los preparados por una pluralidad de unidades que pueden ser manipuladas de manera individual y que pueden ser conservadas de manera separada y - encontrándose los preparados respectivamente en bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz flexibles, permeables a la luz (alternativa (a)) o bien permeable a los UV (alternativa (b)), dispuesta en posición horizontal, caracterizado porque - las bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz están rellenadas en una proporción menor que el 30% en volumen del volumen máximo disponible para el llenado de las bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz y - las bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz se mueven durante el tratamiento fotodinámico y/o durante la irradiación con luz UV de tal manera, que se hace balancear al contenido de la bolsa para llevar a cabo la exposición a la luz y por medio del movimiento se forman zonas con espesores de la capa alternativos y, por medio del movimiento las zonas presentan regiones en las que se presentan temporalmente espesores de capa situados por debajo de 1 mm por regla general.
Description
Procedimiento para la inactivación de patógenos
en sangre de donantes, en plasma sanguíneo o en concentrados de
eritrocitos en recipientes flexibles bajo agitación.
El objeto de la invención es un procedimiento
para llevar a cabo la inactivación de patógenos tales como bacterias
y virus en sangre de donantes (sangre), en plasma sanguíneo
(plasma) y/o en concentrados de eritrocitos (EKs) por medio de un
tratamiento fotodinámico y/o por medio de una irradiación con luz
ultravioleta.
Se sabe que la aplicación terapéutica de sangre
y de preparaciones de sangre conlleva el riesgo de que el receptor
sea infectado con virus y con bacterias. Pueden citarse, por
ejemplo, los virus de la hepatitis-B (HBV) y de la
hepatitis-C (HCV) así como los patógenos del SIDA
HIV-1 y HIV-2. El riesgo existe
siempre que no tenga aplicación ninguna etapa para llevar a cabo la
inactivación o bien la eliminación de patógenos a la hora de llevar
a cabo la obtención de los preparados correspondientes.
Existía o bien existe una pluralidad de
esfuerzos para descontaminar las preparaciones de sangre por medio
de métodos fotodinámicos. El principio está basado en que el
producto correspondiente es expuesto a la luz en presencia de una
substancia fotoactiva (de un fotosensibilizador). La luz irradiada
debe contener un intervalo de longitudes de onda, que sea absorbido
por el fotosensibilizador y con el cual éste pueda ser activado. La
energía absorbida es transferida bien directamente hasta la
estructura diana correspondiente (por ejemplo los ácidos nucleicos
o las proteínas superficiales de un virus), que es destruida por
este motivo, o bien es transferida a las moléculas de oxígeno
disueltas, que son activadas por este motivo. Se forma oxígeno
singulete, que tiene una marcada actividad virucida y
bactericida.
En el caso ideal, el fotosensibilizador empleado
tiene una elevada afinidad para los componentes esenciales de los
virus y de otros patógenos, por ejemplo para sus ácidos nucleicos y
únicamente tiene una baja afinidad o incluso no tiene en absoluto
afinidad para los componentes del preparado, que debe ser
descontaminado. Como resultado del tratamiento fotodinámico se
inactivan en este caso los patógenos, mientras que se mantiene la
actividad del producto. Se ha descrito como un fotosensibilizador
adecuado para el tratamiento de plasma, por ejemplo, el colorante
de fenotiazina constituido por el azul de metileno; para la
descontaminación de los concentrados de trombocitos se emplea
riboflavina (vitamina B2) y para la descontaminación de los EKs se
han ensayado las ftalocianinas. Desde luego los procedimientos para
la inactivación fotodinámica de patógenos en EKs no pasan hasta
ahora de la escala de laboratorio.
Esto es aún más válido para la propia sangre. Un
motivo fundamental a este respecto podría ser considerado en que la
luz irradiada tiene que tener una intensidad determinada, con objeto
de poder activar al fotosensibilizador empleado, y en que la sangre
y los EKs tienen únicamente una permeabilidad muy pequeña para la
luz de cualquier longitud de onda. El problema se presenta
naturalmente también en el caso del plasma, aún cuando no lo hace
en la misma cuantía.
De la misma manera se sabe que pueden ser
inactivados también los patógenos por medio de la simple irradiación
con luz ultravioleta de onda corta (UV), es decir en el intervalo
de longitudes de onda comprendido entre aproximadamente 200 y 320
nm, de manera especial comprendido entre 200 hasta por debajo de 300
nm (UVB y UVC). Por encima de los 320 nm la energía de la
irradiación es demasiado baja como para llevar a cabo la
inactivación de los microorganismos y de los virus. Frente a los
métodos químicos, fotoquímicos y fotodinámicos para llevar a cabo
la inactivación de los patógenos, la simple irradiación con luz UV
tiene fundamentalmente la ventaja de que es activa por sí misma y
no requiere la adición de productos químicos reactivos ni de
substancias fotoactivas.
La irradiación UVC es la más efectiva para
llevar a cabo la inactivación directa de los patógenos. Esta
irradiación tiene desde luego, el inconveniente de que únicamente
atraviesa a las soluciones que contienen proteínas tales como el
plasma o bien a las suspensiones turbias (por ejemplo sangre y EKs)
únicamente hasta una profundidad de penetración muy pequeña. La
irradiación UVC fue empleada durante la Segunda Guerra Mundial y
brevemente después de la misma con objeto de esterilizar plasma y
soluciones de albúmina, ante todo para llevar a cabo la
inactivación de los virus de la hepatitis. Entonces se procedió de
tal manera, que la solución se hacía pasar a través de una
instalación de flujo en forma de película delgada por delante de una
fuente de luz UVC. El método se reveló como insuficientemente
seguro y fue abandonado (Kallenbach NR, Cornelius PA, Negus D,
et al. Inactivación de virus por medio de la luz ultravioleta
-Inactivation of viruses by ultraviolet light-. Curr. Stud.
Hematol. Blood Transfus. 1989, 56, 70-82).
Actualmente se emplean procedimientos más
desarrollados, que trabajan según el mismo principio con objeto de
esterilizar preparaciones terapéuticas de proteínas plasmáticas. En
cualquier caso se pretendía, o bien se pretende, tratar grandes
volúmenes; es decir conjuntos de plasma o bien soluciones proteicas
de hasta algunos cientos de litros inclusive e incluso en
cantidades mayores (Hart H, Reid K, Hart W. Inactivación de virus
durante el tratamiento con luz ultravioleta de inmunoglobulina y de
albúmina humana -Inactivation of viruses during ultraviolet light
treatment of human intravenous immunoglobulin and albumin-. Vox Sang
1993; 64(2):82-88. y Chin S, Williams B,
Gottlieb P, et al. Tratamiento virucida con luz ultavioleta
de longitud de onda corta de concentrados de plasma y del factor
VIII: protección de proteínas por medio de antioxidantes -Virucidal
short wavelength ultraviolet light treatment of plasma and factor
VIII concentrate: protection of proteins by antioxidants-; Blood
1995; 86(11):4331-
4336).
4336).
Se conocen procedimientos continuos para llevar
a cabo la irradiación con UV de preparados de sangre y las
correspondientes instalaciones de flujo. De este modo, la
publicación WO 01/54739 describe un procedimiento continuo en el
que se hacen pasar los preparados o bien los líquidos a través de un
tubo flexible a modo de cámara de irradiación. Para llevar a cabo
el transporte del líquido se emplean tubos flexibles que están
aplicados alrededor de un collarín, que transportan al líquido por
vía peristáltica a través del tubo flexible. La publicación WO
01/54738 divulga un procedimiento continuo en el que los líquidos se
conducen en forma de película delgada a lo largo de la pared
interna de una cámara de irradiación que tiene forma cilíndrica,
siendo irradiada la película con luz UV a través de la pared
permeable a los UV. La publicación WO 89/09067 describe un
procedimiento continuo, según el cual se conduce el líquido, que
debe ser esterilizado, a través de una cámara de irradiación
giratoria, que está dotada en el interior con placas deflectoras. La
publicación WO 02/092806 divulga un procedimiento continuo, según
el cual se conduce el líquido a través de una cámara de irradiación
en forma de intersticio o de forma cilíndrica, que está dotada con
un mezclador estático.
Con objeto de llevar a cabo la esterilización de
una pluralidad de unidades individuales de donaciones de sangre, de
plasma o de EKs, con volúmenes que toman un valor, en todo caso, de
algunos cientos de ml inclusive, no son adecuadas las citadas
instalaciones de flujo. Sin embargo, en la práctica diaria de un
banco de sangre esto es precisamente necesario.
La irradiación UVB es igualmente microbicida y
virucida, aún cuando no lo es en la misma cuantía que la irradiación
UVC. La irradiación UVB penetra a través de las soluciones que
contienen proteínas y a través de las suspensiones turbias algo
mejor que la irradiación UVC, desde luego su profundidad de
penetración, por ejemplo en plasma, sólo puede determinarse en el
intervalo de algunos milímetros.
El plasma y los EKs son aislados en la mayoría
de las ocasiones a partir de una sola donación de sangre, o bien se
obtienen por medio de una aféresis mecánica de donaciones
individuales. El volumen de los preparados está situado, en
general, entre aproximadamente 200 y 350 ml. El volumen de
donaciones de sangre se encuentra en la mayoría de las ocasiones
comprendido entre 450 y 500 ml. Los preparados son sometidos, en
general, en bolsas planas de material sintético, a una
liofilización (plasma) o son almacenados aproximadamente a 4ºC
(donaciones de sangre, EKs).
Sería deseable poder llevar a cabo la
esterilización de los preparados que han sido citados en las bolsas
de este tipo. Desde luego, en este caso se presenta el problema
citado de que son prácticamente impermeables para la luz UV, siendo
la sangre y los EKs además prácticamente impermeables para la luz
visible.
De manera sorprendente, se ha encontrado que se
resuelve el problema, anteriormente citado, por medio de un
procedimiento de conformidad con la reivindicación 1. Formas
preferentes de realización constituyen el objeto de las
reivindicaciones dependientes o son citadas a continuación.
De conformidad con la presente invención, los
preparados, es decir la sangre de donantes (sangre), el plasma
sanguíneo (plasma) y/o los concentrados de eritrocitos (EKs) se
ponen en movimiento, en una forma adecuada, en sus bolsas para
llevar a cabo la exposición a la luz de tal manera, que se lleva a
cabo un balanceo constante de las muestras en el recipiente. En
este caso se lleva a cabo el movimiento de una manera tan vigorosa,
que se forman en el interior del líquido o bien de la suspensión
capas en forma de bandas que son tan delgadas, que pueden ser
atravesadas por la luz incidente. El movimiento debe ser al mismo
tiempo de tal naturaleza, que el líquido o bien que la suspensión
se mezcle activamente en la bolsa. Ambas cosas se llevan a cabo
cuando se dan las siguientes condiciones previas:
- 1.
- Las bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz son muy flexibles y no se fijan durante la exposición a la luz, por ejemplo no se pegan entre la placa de vidrio o la placa de cuarzo. Por consiguiente, las bolsas se adaptan a las modificaciones de la forma del plasma o bien de la suspensión (sangre, EK), que se producen cuando se mueve la bolsa.
- 2.
- Las bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz están rellenadas en un 30% como máximo, de manera especial están rellenadas en un 15% como máximo, del volumen máximo disponible para el llenado.
- 3.
- Las bolsas se someten a un movimiento vigoroso, por ejemplo bien en posición horizontal (linealmente en el sentido de vaivén o bien en forma de círculo o en forma de elipse) o bien posición vertical (basculamiento).
\vskip1.000000\baselineskip
En este caso, se entiende por movimiento
vigoroso (de manera individual o conjunta) lo siguiente:
- 1.
- Que sobrepasa a un simple movimiento, por medio del cual provoca una mezcla de los líquidos o bien de las suspensiones.
- 2.
- Que dentro de los líquidos o bien de las suspensiones, que se mueven de manera vigorosa, se forman, al menos de manera temporal, incluso en diversos puntos, zonas que son tan delgadas que pueden ser atravesadas por la luz UV o bien por la luz visible (esto último es válido para los líquidos o bien para las suspensiones turbias o bien coloreadas, por ejemplo los EKs).
\newpage
- 3.
- Que, en el caso de un movimiento vigoroso, la inversión del sentido del movimiento es tan abrupta, que la mayor parte del preparado, que se encuentra en la bolsa para llevar a cabo la exposición a la luz, sigue moviéndose en el sentido original como consecuencia de su inercia y, por consiguiente, el resto remanente puede formar una capa delgada, que puede ser atravesada por la luz empleada.
\vskip1.000000\baselineskip
En combinación con el remezclado permanente, que
tiene lugar al mismo tiempo, se expone a la luz, por último, al
conjunto del preparado (y a los patógenos que están contenidos en el
mismo) y, por consiguiente, es esterilizado.
La bolsa para llevar a cabo la exposición a la
luz tiene en estado llenado, en posición horizontal, un espesor de
tan sólo algunos mm, por ejemplo menor que 10 mm, de manera
preferente menor que 5 mm y está destinada a alojar volúmenes de
muestras comprendidos, por ejemplo, entre 200 y 500 ml. Sin embargo,
la capacidad máxima (volumen) de la bolsa para llevar a cabo la
exposición a la luz es mayor, al menos alrededor de un factor de 3,
por regla general es, al menos, alrededor de 6,66 veces mayor, de
manera preferente es, al menos, 10 veces mayor o incluso es, al
menos, 20 veces mayor que el volumen real de la muestra a ser
tratada, que está contenida en la bolsa.
De conformidad con una configuración de la
invención, el movimiento, de manera especial la amplitud del
movimiento, se lleva a cabo de tal manera, que se formen dentro del
preparado zonas en las que el espesor de la capa sea temporalmente
menor que 0,05 mm por regla general.
Las bolsas para llevar a cabo la exposición a la
luz tienen, de manera especial, un volumen de hasta 5.000 ml
inclusive.
Las bolsas para llevar a cabo la exposición a la
luz se mueven por ejemplo por medio de aplicación de sacudidas, de
basculamiento y/o por medio de una rotación. Las bolsas para llevar
a cabo la exposición a la luz se mueven preferentemente durante al
menos tres cuartos, de manera especial al menos durante un quinto/un
sexto de la duración total de la exposición a la luz. El movimiento
o bien la aplicación de sacudidas puede llevarse a cabo por medio
de un dispositivo aplicador de sacudidas orbital, un dispositivo
aplicador de sacudidas en forma de plataforma, un dispositivo
aplicador de sacudidas con basculamiento o un dispositivo aplicador
de sacudidas con cabeceo. Las bolsas para llevar a cabo la
exposición a la luz se mueven durante la exposición a la luz, por
ejemplo, permanentemente con una amplitud mayor que 0,2 mm, de
manera preferente mayor que 1 cm y, de manera especial, comprendida
entre 1 y 15 cm o comprendida entre 2 y 8 cm, al menos en la
dirección x y, en caso dado, también en la dirección y (la
dirección y es perpendicular con respecto a la dirección x).
Independientemente de esto, la frecuencia de la variación de la
dirección del movimiento es mayor que 0,5 Hz, de manera preferente
está comprendida entre 1 y 10 Hz.
De conformidad con otra configuración de la
invención, los preparados proceden de una unidad de uno hasta 6
donantes, de manera preferente de un donante.
En el caso de un tratamiento fotodinámico en
presencia de una substancia fotoactiva, se lleva a cabo la
irradiación preferentemente con longitudes de onda en el intervalo
de absorción (+/- 20 nm) del o bien de los fotosensibilizadores
empleados.
Los ensayos descritos ilustran la actividad del
procedimiento y no están limitados a la inactivación de los virus
que han sido citados. Así mismo tampoco existen limitaciones sobre
los plasmas o bien sobre los EKs, empleados en los ensayos
descritos, que proceden de donaciones de sangre; el procedimiento,
de conformidad con la invención, puede ser aplicado también en el
caso de preparados que sean preparados por otra vía. Todos los
ensayos descritos se llevaron a cabo entre tres y seis veces. Los
resultados indicados representan respectivamente los valores medios
de estos ensayos.
Las unidades de plasma empleadas y los EKs
empleados se prepararon a partir de donantes de sangre individuales
por medio de los procedimientos usuales. Éstos tenían un volumen de
aproximadamente 250 hasta 300 y respectivamente de hasta 350 ml
inclusive y se conservaron en bolsas de material sintético usuales
para preparados de sangre. Los leucocitos o bien los trombocitos
restantes se separaron por medio de una filtración. Los EKs se
suspendieron en medio estabilizante de suero
salino-adenina-glucosa-manitol
SAG-M. Los plasmas se almacenaron a temperaturas
situadas por debajo de -30ºC y se descongelaron en el baño de agua
para los ensayos. Los EKs se almacenaron entre 4 y 8ºC en el
armario refrigerador.
Se puntearon alícuotas de plasma o bien de EK
con virus vesicular de estomatitis (VSV, cepa Indiana, ATCC VR 158)
o bien con virus de Sinbis (ATCC VR-68) o bien con
virus del herpes Suid (SHV-1, virus Pseudorabies,
cepa Aujeszky, ATCC VR-135). Se determinaron los
títulos de virus por medio del ensayo CPE (CPE = efecto citopático).
Estos títulos están indicados como TCID_{50} (TCID = dosis
infectiva del cultivo tisular -Tissue culture infective dose-). A
título de células indicadoras sirvieron las células Vero. La
concentración inicial en virus en los ensayos realizados estaba
comprendida entre aproximadamente 10^{5} y 10^{7}
TCID_{50}.
Una de las instalaciones para llevar a cabo la
exposición a la luz empleada estaba equipada con tubos, que emitían
luz UVC (longitud de onda: 254 nm). La irradiación se llevó a cabo
por ambos lados de la bolsa para llevar a cabo la exposición a la
luz, en posición horizontal, es decir desde arriba y desde abajo.
Una segunda instalación para llevar a cabo la exposición a la luz
estaba equipada con tubos, que emitían luz UVB
(280-320 nm). La irradiación se llevó a cabo así
mismo por ambos lados. Una tercera instalación para llevar a cabo
la exposición a la luz estaba equipada con LEDs (diodos emisores de
luz), que emitían luz roja intensa en el intervalo de longitudes de
onda alrededor de 635 nm. Las tres instalaciones se colocaron en
funcionamiento sobre un dispositivo aplicador de sacudidas orbital
(fabricante firma Bühler, Tübingen; tipo SM 25) que llevó a cabo
hasta 100 revoluciones por minuto inclusive. Las bolsas para llevar
a cabo la exposición a la luz, empleadas, estaban constituidas por
láminas de material sintético delgadas, permeables a la irradiación
UV y altamente flexibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1
Se picaron con VSV unidades de plasma en bolsas
para llevar a cabo la exposición a la luz y se irradiaron durante 2
minutos con UVC. Una muestra se sometió a sacudidas con 100 rpm y
estaba extendida rígidamente entre dos placas de cuarzo durante la
irradiación. Las otras muestras simplemente yacían sobre una placa
de cuarzo de tal manera, que durante la aplicación de las sacudidas
pudieron moverse dentro de la bolsa. El número de revoluciones del
dispositivo aplicador de sacudidas se varió entre 30 y 100
revoluciones por minuto. Los resultados están reunidos en la tabla
1. En la muestra fijamente extendida se redujo el título en virus
únicamente en un factor alrededor de aproximadamente 0,3
log_{10}.
En el caso de las muestras aplicadas en estado
libre, el número de revoluciones tenía un efecto directo sobre la
magnitud de la inactivación del virus: mientras que a 30 o bien a 50
revoluciones por minuto los factores de inactivación fueron
únicamente de 1,1 o bien de 2,4 log_{10} aproximadamente, en
comparación con los de las muestras de control no tratadas, en el
caso de 75 revoluciones por minuto aumentó hasta aproximadamente
5,1 y en el caso de 100 revoluciones por minuto aumentó hasta
aproximadamente 6,6 log_{10}. Los resultados de este ensayo
demuestran que el plasma debe ser sometido a intensas sacudidas
durante el tratamiento para que la irradiación con luz UV pueda ser
efectiva. Sin embargo, con objeto de que tenga también una
repercusión el efecto de aplicación de las sacudidas, las muestras
tienen que colocarse de forma libre con el fin de que se formen
durante la aplicación de las sacudidas capas delgadas, que puedan
ser atravesadas por la radiación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
2
Se picaron unidades de plasma con VSV, con virus
de Sindbis o bien con SHV-1 y se irradiaron durante
1 a 5 minutos. Las muestras colocadas de forma libre sobre el
dispositivo aplicador de sacudidas orbital se movieron con 100
revoluciones por minuto. Las muestras de control se irradiaron
durante 5 minutos pero no se sometieron a sacudidas. Los resultados
de los ensayos están reunidos en la tabla 2. En las muestras
sometidas a sacudidas se empobreció el título de VSV en el
transcurso de 3 minutos alrededor de un factor mayor que 6,5
log_{10}, mientras que el factor de inactivación en las muestras
de control, no sometidas a sacudidas, no sobrepasó de 1,5
log_{10}. Los virus de Sindbis se muestran más estables que los
VSV; sin embargo la gran diferencia entre las muestras sometidas a
sacudidas y las muestras no sometidas a sacudidas también se pone de
manifiesto en este caso: al cabo de un tiempo de irradiación de 5
minutos el título en virus en las muestras sometidas a sacudidas se
había reducido en alrededor de aproximadamente 5,1 log_{10}, por
el contrario en las muestras no sometidas a sacudidas se había
reducido sólo alrededor de 0,30 log_{10}.
Se produjo un cuadro similar cuando se empleó el
SHV-1: en las muestras sometidas a sacudidas se
redujo el título en virus en el transcurso de 4 hasta 5 minutos
alrededor de un factor de 4,3 hasta 4,5 log_{10}; en las muestras
no sometidas a sacudidas se había reducido al cabo de 5 minutos de
irradiación únicamente alrededor de 0,3 log_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
3
Se picaron unidades de plasma con VSV y se
irradiaron durante 1 hasta 5 minutos. Las muestras aplicadas en
estado libre sobre el dispositivo aplicador de sacudidas orbital se
movieron con 100 revoluciones por minuto. Una muestra de control se
irradió durante 5 minutos pero no se sometió a sacudidas. Tal como
se desprende de la tabla 3, en las muestras sometidas a sacudidas
se empobreció el título en virus en el transcurso de 5 minutos
alrededor de factor de 6,36 log_{10}, en las muestras de control,
no sometidas a sacudidas, por el contrario se empobreció únicamente
alrededor de aproximadamente 1,5 log_{10}. Los resultados muestran
que el fenómeno descubierto - el aumento de la inactivación de los
patógenos en muestras aplicadas en estado libre por medio de una
intensa aplicación de sacudidas - no está limitado a los UVC.
Ejemplo de ensayo
4
Se picaron unidades de plasma con VSV, se
combinaron con 0,25 \muM/Ll del fotosensibilizador constituido
por el azul de metileno (MB) y se irradiaron sobre el dispositivo
aplicador de sacudidas orbital con un número de revoluciones de 100
rpm durante un tiempo de hasta 30 minutos inclusive con luz LED
roja. Las muestras de control se expusieron a la luz en presencia
de la misma concentración de MB durante 20 minutos, pero no se
movieron entretanto.
Tal como muestra la tabla 4, la magnitud de la
inactivación del virus en las muestras sometidas a sacudidas fue
mucho mayor que en las muestras no sometidas a sacudidas. En las
primeras, el título en virus se había reducido al cabo de 20
minutos en alrededor de un factor de aproximadamente 4,4 log_{10};
al cabo de 30 minutos se había reducido alrededor de
aproximadamente 5,8 log_{10}. En las muestras no sometidas a
movimiento, el factor de reducción al cabo de 20 minutos, por el
contrario, no era mayor que 2,7 log_{10} aproximadamente.
Ejemplo de ensayo
5
Se picaron con VSV alícuotas de EK, se
combinaron con 5 \muM/L del fotosensibilizador constituido por el
azul de metileno (MB) y se irradiaron sobre el dispositivo para la
aplicación de sacudidas orbital con un número de revoluciones de
100 rpm durante 30 minutos inclusive con luz LED roja. Las muestras
de control, por el contrario, no se movieron durante la exposición
a la luz. La tabla 5 muestra el claro resultado del ensayo. Es
evidente que la inactivación de los virus en las muestras de EK
sometidas a sacudidas se desarrolla de una manera claramente más
rápida que en el caso de las muestras de EK no sometidas a
sacudidas. En las muestras, que se sometieron a movimiento durante
el tratamiento, se había inactivado prácticamente por completo el
virus al cabo de 30 minutos (factor de inactivación 6,7 log_{10}).
Por el contrario, el factor de reducción en las muestras no
sometidas a movimiento fue, al cabo de 30 minutos, únicamente de 2,7
log_{10} aproximadamente.
Los resultados de los ejemplos de ensayo 4 y 5
demuestran que aumenta enormemente también la actividad del
tratamiento fotodinámico del plasma o de los concentrados de
eritrocitos cuando las muestras son sometidas a fuertes sacudidas
durante la exposición a la luz.
Claims (16)
1. Procedimiento para la inactivación de
patógenos en sangre de donantes, en plasma sanguíneo y/o en
concentrados de eritrocitos, que comprende las etapas
siguientes:
- -
- la preparación de las donaciones de sangre o bien de los preparados obtenidos a partir de la sangre de donantes y/o por medio de una aféresis mecánica,
- (a)
- la adición de una substancia fotoactiva adecuada y el tratamiento fotodinámico por medio de una irradiación con luz que comprende, o que está constituida de manera exclusiva, por longitudes de onda en el intervalo de absorción de la substancia fotoactiva, o
- (b)
- la aplicación a los preparados de una irradiación con luz ultravioleta (UV) a longitudes de onda comprendidas entre 200 y 320 nm,
- -
- estando constituidos los preparados por una pluralidad de unidades que pueden ser manipuladas de manera individual y que pueden ser conservadas de manera separada y
- -
- encontrándose los preparados respectivamente en bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz flexibles, permeables a la luz (alternativa (a)) o bien permeable a los UV (alternativa (b)), dispuesta en posición horizontal,
caracterizado porque
- -
- las bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz están rellenadas en una proporción menor que el 30% en volumen del volumen máximo disponible para el llenado de las bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz y
- -
- las bolsas para llevar a cabo la exposición a la luz se mueven durante el tratamiento fotodinámico y/o durante la irradiación con luz UV de tal manera, que se hace balancear al contenido de la bolsa para llevar a cabo la exposición a la luz y por medio del movimiento se forman zonas con espesores de la capa alternativos y, por medio del movimiento las zonas presentan regiones en las que se presentan temporalmente espesores de capa situados por debajo de 1 mm por regla general.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque los patógenos son virus y/o
bacterias.
3. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque por medio
del movimiento las zonas presentan regiones en las que se presentan
temporalmente espesores de la capa por debajo de 0,05 mm por regla
general.
4. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la suma de
las superficies del lado inferior y del lado superior de la bolsa
para llevar a cabo la exposición a la luz, que se encuentra, o bien
que se encuentran, en contacto con el contenido de la bolsa, supone
más del 90 por ciento superficial, de manera preferente supone más
del 99 por ciento superficial de la superficie interna total del
contenido de la bolsa.
5. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en el
caso de la forma de realización (B), la irradiación es o está
comprendida desde por debajo de 320 nm hasta 280 nm y/o la
irradiación UVC es o está comprendida desde 280 nm hasta 200 nm, de
manera especial la UVC es o está comprendida entre por debajo de
260 nm hasta 220 nm y, de manera preferente, está constituida de
manera exclusiva por irradiación con longitudes de onda en los
intervalos que han sido citados precedentemente.
6. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
irradiación con UVB se lleva a cabo con una energía luminosa
comprendida entre 0,3 y 10 J/cm^{2}, de manera preferente
comprendida entre 0,5 y 5 J/cm^{2}.
7. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la irradiación
se lleva a cabo con UVC con una energía luminosa comprendida entre
0,01 y 5 J/cm^{2}, de manera especial comprendida entre 0,1 y 2
J/cm^{2}.
8. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las bolsas
para llevar a cabo la exposición a la luz en la instalación, en la
que son sometidas a movimiento e irradiadas, están sujetas de forma
móvil y, de manera especial, no están sujetas entre dos
superficies.
9. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los
preparados son plasmas y están constituidos en más de un 80% en
peso por plasma sanguíneo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que los preparados son preparados de
concentrado de eritrocitos EK y presentan un hematocrito comprendido
entre un 10 y un 75% en peso, de manera preferente comprendido
entre un 20 y un 60% en peso.
11. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
substancia fotoactiva está constituida por uno o varios colorantes
de fenotiacina, especialmente está constituida por tionina, azul de
metileno, azul de toluidina y/o por los colorantes Azur A, B y
C.
12. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la substancia
fotoactiva está constituida por uno o por varios compuestos de
ftalocianina o por uno o por varios compuestos de porfirina.
13. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las bolsas
para llevar a cabo la exposición a la luz están rellenadas como
máximo en un 15 % del volumen máximo disponible para el
llenado.
14. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se trata
plasma sanguíneo de conformidad con la etapa (a) y en ausencia de
un fotosensibilizador.
15. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las bolsas
para llevar a cabo la exposición a la luz están apoyadas por un
solo lado de tal manera, que se modifica constantemente durante y
como consecuencia del movimiento o bien de la aplicación de
sacudidas, la altura de las bolsas para llevar a cabo la exposición
a la luz, con referencia a la distancia (normal a la superficie)
comprendida entre la superficie, sobre la que yacen las bolsas para
llevar a cabo la exposición a la luz y el punto de intersección con
la superficie superior de la bolsa para llevar a cabo la exposición
a la luz, considerado a través de toda la superficie superior de la
bolsa para llevar a cabo la exposición a la luz.
16. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la bolsa
para llevar a cabo la exposición a la luz presenta un nivel de
llenado medio menor que 5 mm y se generan permanentemente valles de
ondulación como consecuencia del movimiento, que generan espesores
de la capa menores que la mitad del nivel medio de llenado,
preferentemente espesores de capa menores que 1 mm o incluso menores
que 0,05 mm.
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