KR101499735B1 - 교반을 이용한 유연성 용기 내의 헌혈자의 혈액, 혈장 또는적혈구 농축액 안의 병원체의 불활성화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 격렬한 교반을 이용하여 유연성 노출백 안에서 광역학적 처리 및/또는 자외선 조사에 의해 헌혈자의 혈액, 혈액혈장 및 적혈구 농축액 안의 박테리아 및 바이러스와 같은 병원체를 불활성화하기 위한 방법에 관한 것이다.
유연성 노출백, 자외선 조사, 광역학적 처리, 이동, 최대 충전 수용능력
Description
본 발명은 광역학적(photodynamic) 처리 및/또는 자외선 조사에 의해 헌혈자의 혈액(혈액), 혈액 혈장(혈장) 및/또는 적혈구 농축물(EKs) 안의 박테리아 및 바이러스 같은 병원체를 불활성화하는 방법에 관한 것이다.
혈액 및 혈액 제품을 치료적으로 적용하는 경우, 수혈자가 바이러스 및 박테리아에 감염되는 위험이 수반될 수 있음이 알려져 있다. 예컨대 B형 간염 바이러스(HBV)와 C형 간염 바이러스(HCV) 및 에이즈 병원체 HIV-1과 HIV-2를 들 수 있다. 제제 제조시 병원체를 불활성화하거나 제거하는 단계를 거치지 않는다면 이러한 위험은 항상 존재한다.
광역학적 방법을 사용하여 혈액 제품을 해독하려는 다양한 시도가 있어왔다. 그 원리는 각 제품들을 광활성(photoactive) 물질(광감작제)의 존재하에 광처리하는 것에 기초한다. 입사광은 광감작제에 의해 흡수되고 광감각제를 활성화할 수 있는 파장범위를 포함하여야 한다. 흡수된 에너지는 각각의 세포구조(예컨대 바이러 스의 핵산 또는 표면 단백질)에 직접 전달되어 이들을 파괴하거나, 또는 용존 산소 분자에 전달되어 이 산소분자들을 활성화한다. 이로써 강력한 바이러스사멸 및 박테리아사멸 활성을 갖는 일중항산소(singlet oxygen)가 생성된다.
사용되는 이상적인 광감작제는 바이러스 및 기타 병원체의 필수적인 구성요소에 대해서, 예컨대 그 핵산에 대해서는 높은 친화력을 가지나, 해독되어야 하는 제제의 구성요소에 대해서는 단지 매우 적은 친화력을 갖거나 또는 전혀 친화력을 갖지 않아야 한다. 이 경우 광역학적 처리에 의해 병원체는 불활성화되지만, 그 산물의 활성은 유지된다. 혈장 처리를 위한 적합한 광감작제로서 예컨대 페노티아진 색소인 메틸렌 블루가 기술되어 있다; 혈소판 농축액의 해독을 위해서는 리보플라빈(비타민 B2)이 사용되고, 적혈구 농축물의 해독을 위해서는 프탈로시아닌이 시험된 바 있다. 그러나 적혈구 농축물 내의 병원체에 대한 광역학적 불활성화 방법은 지금까지 실험실 스케일이상 진전되지 못하였다.
이는 혈액 그 자체에 대해서는 더욱 그러하다. 중요한 이유 중 하나는 입사광이 사용되는 광감작제를 활성화할 수 있는 특정 강도를 가져야 하며, 혈액 및 적혈구 농축물이 이 파장의 빛에 대해 매우 낮은 투과성을 갖는다는 사실에 있다. 물론 동일한 정도는 아니지만 혈장에 대해서도 동일한 문제가 존재한다.
단지 단파장의 자외선(UV-), 즉 대략 200과 320 nm사이의, 특히 200 내지 300 nm의(UVB- 및 UVC) 파장범위의 자외선을 조사함으로써 병원체를 불활성화할 수 있음이 알려져 있다. 320 nm의 이상의 파장을 갖는 경우, 복사 에너지가 너무 적어 미생물 및 바이러스를 불활성화할 수 없다. 병원체 불활성화를 위해 단지 UV만을 조사하는 것은 원칙적으로 그 자체만으로 효과적이며, 기타 화학적, 광화학적 및 광역학적 방법에 비해 반응성 화합물 또는 광활성 물질의 첨가를 필요로 하지 않는다는 장점이 있다.
병원체의 직접적인 불활성화에 가장 효과적인 것은 UVC이다. 그러나 UVC는 혈장 또는 탁한 현탁액(예컨대 혈액 및 적혈구 농축물(EKs))과 같은 단백질 함유 용액을 매우 적은 깊이까지 밖에 투과하지 못하는 단점이 있다. UVC는 제 2 차 세계대전 동안, 그리고 그 직후 아주 짧은 기간 동안 혈장 및 알부민 용액을 살균하기 위해, 특히 간염 바이러스를 불활성화하기 위해 사용되었다. 그 당시 상기 용액은 관류 장치 내로 도입되어 얇은 필름으로서 UVC 광원을 통과하였다. 그러나 상기 방법은 그 신뢰성이 충분히 입증되지 않아 포기되었다(Kallenbach NR, Cornelius PA, Negus D, et al. Inactivation of viruses by ultraviolet light. Curr. Stud. Hematol. Blood Transfus. 1989, 56, 70-82).
오늘날에도 치료적인 혈장단백질 제제의 살균을 위해 상기와 동일한 원리에 따라 작동하는 좀 더 발전한 방법을 사용하고 있다. 모든 경우에서 목표는 몇백 리터에 이르는 아니 더 이상의 보다 큰 부피의 혈장 풀(pool) 또는 단백질 용액을 처리하는 것이다(Hart H, Reid K, Hart W. Inactivation of viruses during ultraviolet light treatment of human intravenous immunoglobulin and albumin. Vox Sang 1993; 64(2):82-88 및 Chin S, Williams B, Gottlieb P, et al. Virucidal short wavelength ultraviolet light treatment of plasma and factor VIII concentrate: protection of proteins by antioxidants; Blood 1995;86(11):4331-4336).
그러나 거의 수백 ml에 달하는 부피를 갖는, 헌혈자의 혈액, 혈장 또는 적혈구 농축물에서 유래되는 복수의 개별 유닛(unit)들을 살균하는데 상기 언급된 관류 기계장치는 적합하지 않다. 그러나 이는 혈액은행의 일상적인 활동에서 실제 요구되는 것이다.
UVB는 UVC와 동일한 정도는 아닐지라도 마찬가지로 미생물 및 바이러스를 살균할 수 있다. UVB는 UVC보다 단백질 함유 용액 및 탁한 현탁액을 약간 더 잘 침투하지만, 그 침투깊이는 예컨대 혈장에서 단지 수 밀리미터 정도에 지나지 않는다.
혈장 및 적혈구 농축물은 대개 개별 헌혈로부터 분리되거나 또는 기계적인 분리반출법(apheresis)를 통해 개별 헌혈자로부터 얻어진다. 제제의 부피는 일반적으로 대략 200과 350 ml이다. 헌혈된 혈액의 부피는 통상 450과 500 ml 이다. 제제는 납작한 플라스틱 백 안에서 일반적으로 냉동되거나(혈장) 또는 대략 4℃에서(헌혈, 적혈구 농축물) 저장된다.
이와 같이 백 속에 있는 상기 제제들을 살균하는 것이 요구된다. 그러나 이들 제제는 UV광을 거의 투과시키지 못한다는 상기 언급된 문제가 존재하고, 또한 혈액 및 적혈구 농축물들은 가시광선에 비투과적이라는 문제가 존재한다.
놀랍게도, 상기 문제는 청구항 제 1 항에 따른 방법에 의해 해결됨이 발견되었다. 바람직한 실시형태는 종속항의 대상이며, 하기에서 설명된다.
본 발명에 따라 제제, 즉 헌혈자의 혈액(혈액), 혈장(혈장) 및/또는 적혈구 농축물(EKs)은 노출백(exposure bag) 안에서 적절한 방식으로 이동되고, 따라서 용기 안에서 샘플의 지속적인 순환이 수행된다. 이때, 이동은 격렬하게 수행되고, 따라서 액체 또는 현탁액의 내부에서 구역을 이루는 층들이 형성되고, 이 층들은 매우 얇아 사용되는 빛이 투과할 수 있다. 동시에, 상기 이동은 액체 또는 현탁액이 백 안에서 효과적으로 혼합되도록 수행되어야 한다. 둘 다 하기 조건이 주어지는 경우 실현된다:
1. 노출백은 매우 유연하고, 또한 노출 동안 고정되지 않는다. 즉 유리판들 또는 석영판들 사이에 클램프 되지 않는다(clamped). 그러므로, 상기 노출백은 상기 백이 움직일 때 발생하는 혈장 또는 현탁액(혈액, 적혈구 농축물)의 형태 변경에 적응한다.
2. 노출백은 최대 충전부피의 30% 이하, 특히 15% 이하로 충전된다.
3. 백은 격렬하게 교반되며, 예컨대 수평으로(왕복방향으로 직선으로 또는 원형으로 또는 타원형으로) 또는 수직으로(로킹(rocking)) 이동된다.
이때, "격렬한 이동"이란(개별적으로 또는 공동으로) 하기의 것을 의미한다:
1. 격렬한 이동은, 액체 또는 현탁액에서 혼합을 야기하는 단순한 이동을 능가한다.
2. 격렬하게 이동되는 액체 또는 현탁액의 내부에는, 매우 얇아 UV 광 또는 가시 광선(후자는 탁한 및/또는 염색된 액체 및/또는 현탁액, 예컨대 적혈구 농축물에 적용된다)이 투과될 수 있는 구역이 최소한 일시적으로, 때로는 여러 위치에서 형성된다.
3. 상기 이동 방향의 전환은 매우 급격하게 이루어져서, 노출백에 있는 제제의 대부분은 관성에 의해 원래 방향으로 더 이동하고, 따라서, 남은 잔여물은 사용되는 광이 투과할 수 있는 얇은 층을 형성하게 된다.
동시에 이루어지는 지속적인 혼합에 의해, 결국 전체 제제(및 그 안에 포함된 병원체)가 광에 의해 처리되어 살균된다.
노출백은 수평 충전 상태에서 단지 수 mm의 두께를 가지며, 예컨대 10 mm 미만, 바람직하게는 5 mm 미만의 두께를 가지고, 예컨대 200 내지 500 ml의 샘플 부피를 수용하기 위한 것이다. 그러나 노출백의 최대 수용능력(부피)은 그 안에 포함된 처리될 샘플의 실제 부피보다 최소한 3배, 일반적으로 최소한 6.66배, 바람직하게는 최소한 10배 또는 심지어 적어도 20배 더 크다.
실험적인 검사
하기 실험들은 본 방법의 효능을 설명하며, 하기 언급된 바이러스의 불활성화 만에 제한되지 않는다. 또한 하기 실험들에서 사용되고 헌혈에서 유래한 혈장 또는 적혈구 농축물에 제한되지 않는다; 본 발명에 따른 방법은 다른 방식으로 제조되는 제제에서도 적용 가능하다. 기술된 모든 실험은 3 번 내지 6 번 실시되었다. 표시된 결과들은 각각 이 실험들로부터의 평균치를 나타낸다.
혈장 유닛 및 적혈구
농축물
이용된 혈장 유닛 및 적혈구 농축물(EKs)은 통상적인 방법에 의해 개별 헌혈로부터 제조되었다. 대략 250 내지 300 ml의 부피 또는 350 ml에 이르는 부피를 가졌고, 혈액제제를 위한 일반적인 플라스틱 백 안에 보존되었다. 나머지 백혈구 또는 혈소판은 여과 작용에 의해 제거되었다. EKs는 보존제 매질 SAG-M에 현탁되었다. 혈장은 -30℃ 미만의 온도에서 저장되었고, 수조(water bath)에서 녹인 후 실험에 사용하였다. EKs는 4 내지 8℃에서 냉장실에 저장되었다.
바이러스학적 검사
혈장 분취량(aliquot) 또는 EK 분취량에 수포성 구내염 바이러스(Vesicular Stomatitis Virus; VSV, 균주 인디아나, ATCC VR 158) 또는 신드비스 바이러스(Sindbis Virus(ATCC VR-68)) 또는 수이드 헤르페스 바이러스(Suid Herpesvirus)(SHV-1, 슈도레이비스바이러스, 아우제스키 균주, ATCC VR-135)를 삽입하였다. 바이러스 역가는 CPE 어세이(CPE = 세포변성 효과)로 측정하였다. 상기 바이러스 역가는 TCID50(TCID = T조직배양 감염량)으로 표시되었다. 지표 세포로는 베로세포를 사용하였다. 실시된 실험들에서의 초기 바이러스 농도는 대략 105 내지 107 TCID50이었다.
노출 장치,
노출백
사용된 노출 장치들 중 하나에는 UVC 광(파장:254 nm)을 방출하는 튜브가 장착되었다. 조사는 위치된 노출백의 양면, 즉 위 및 아래로 수행되었다. 제 2 노출 시스템에는 UVB 빛(280-320 nm)을 방출하는 튜브를 장착하였다. 조사는 마찬가지로 양쪽으로부터 수행되었다. 제 3 노출 시스템에는 LED(빛 방출 다이오드)가 구비되고, 이 LED는 635 nm 주위의 파장범위에서 강렬한 빨간색 빛을 방출했다. 모든 3 개의 장치는 작동시 오비탈 쉐이커(orbital shaker) 상에 배치되었고(제조사: 뷜러, 튀빙엔; 타입 SM 25), 이 오비탈 쉐이커는 분당 100 회전까지 실행했다. 사용된 노출백은 얇고 UV 투과성인 매우 유연한 플라스틱 필름으로 구성되었다.
제 1
실험예
UVC
에 의한 혈장 내
VSV
의 불활성화:
교반
속도 및 조사 동안 혈장의 자유로운 운동성의 영향
노출백 안의 혈장 유닛에 VSV를 삽입하고, 2 분 동안 UVC를 조사하였다. 한 샘플은 100 rpm의 속도로 교반하고, 조사하는 동안 2 개의 석영판 사이에 단단히 클램프 하였다. 다른 샘플은 단순히 하나의 석영판에 올려 두었고, 따라서 상기 샘플들은 교반되는 동안 백의 내부에서 이동될 수 있었다. 교반 회전속도를 30 내지 100 rpm 사이에서 변화시켰다. 그 결과는 표 1에 요약하였다. 단단히 클램프된 샘플에서 바이러스 역가는 단지 약 0.3 log10만큼 감소했다.
[표 1]
쉐이킹 빈도(rpm) | 바이러스 역가(log10TCID50) | 코멘트 |
0 | 6.21±0.69 | 대조 |
30 | 5.78±0.27 | 미고정 배치 |
50 | 4.59±0.04 | 미고정 배치 |
75 | 0.92±0.24 | 미고정 배치 |
100 | 0.35±0.52 | 미고정 배치 |
100 | 5.92±0.11 | 클램프됨 |
고정되지 않고 배치된 샘플들에서 회전속도는 바이러스 불활성화의 정도에 직접적으로 영향을 미쳤다: 30 또는 50 rpm에서 불활성화 계수는 비처리된 대조 샘플과 비교하여 단지 대략 1.1 또는 2.4 log10이었던 반면, 75 rpm에서는 약 5.1로 상승하였고 100 rpm에서는 약 6.6 log10으로 상승하였다. 이 실험의 결과는 UV 광 조사가 효과적이기 위해서는 상기 처리동안 혈장이 강력하게 교반되어야 함을 입증한다. 그러나 교반 효과가 영향을 미치기 위해서는, 교반되는 동안 샘플들이 고정되지 않고 느슨하게 배치되어 광선이 통과할 수 있는 얇은 층들을 형성하여야 한다.
제 2
실험예
UVC
조사에 의한 혈장 안의
VSV
,
신드비스
바이러스 및
SHV
-1의 불활성화: 불활성화
동력학
혈장 유닛에 VSV, 신드비스 바이러스 또는 SHV-1을 삽입하고, 1 내지 5 분 동안 조사하였다. 샘플은 오비탈 쉐이커 상에 고정되지 않고 배치되었으며, 100 rpm으로 교반되었다. 대조 샘플들은 5분 동안 조사되었으나 교반되지는 않았다. 실험의 결과를 표 2에 요약하였다. 진탕된 샘플들에서 VSV의 역가는 3분 내에 6.5 log10 이상 감소하였고, 반면 진탕되지 않은 대조 샘플에서의 불활성화 계수는 1.5 log10을 넘지 않았다. 신드비스 바이러스는 VSV보다 안정적임이 입증되었다; 그러나 진탕된 샘플들과 진탕되지 않은 샘플들 사이의 큰 차이는 여전히 나타났다: 5분의 조사 시간 후, 진탕된 샘플에서의 바이러스 역가는 약 5.1 log10만큼 감소했고, 이에 반해 진탕되지 않은 샘플에서는 단지 0.30 log10만큼 감소했다. SHV-1에 대해서도 유사한 결과가 수득되었다: 진탕된 샘플들에서 바이러스 역가는 4 내지 5분 내에 4.3 내지 4.5 log10 만큼 감소했다; 진탕되지 않은 샘플에서 바이러스 역가는 5분간의 조사 후에 단지 0.3 log10만큼 감소했다.
[표 2]
바이러스 역가(log10TCID50) | ||||
UVC(분) | 진탕유무 | VSV | 신드비스 | SHV-1 |
기준 | - | 6.74±0.32 | 7.01±0.24 | 4.95±0.23 |
2 | + | 0.95±0.31 | 4.68±0.21 | 2.56±0.25 |
3 | + | ≤0.24±0.00 | 3.27±0.16 | 1.67±0.37 |
4 | + | ≤0.24±0.00 | 2.10±0.12 | 0.66±0.29 |
5 | + | ≤0.24±0.00 | 1.86±0.09 | 0.42±0.21 |
5 | - | 5.69±0.18 | 6.73±0.16 | 4.65±0.16 |
제 3
실험예
UVB
조사에 의한 혈장 내
VSV
의 불활성화: 불활성화
동력학
혈장 유닛에는 VSV가 삽입되었고, 1 내지 5분 동안 조사되었다. 샘플은 오비탈 쉐이커 상에 고정되지 않고 배치되고, 100 rpm의 속도로 진탕되었다. 대조 샘플은 5분 동안 조사되었으나 진탕되지는 않았다. 표 3에서 분명하듯이, 진탕된 샘플들에서 바이러스 역가는 5분 내에 6.36 log10만큼 감소하였고, 이에 반해 진탕되지 않은 대조 샘플에서는 단지 대략 1.5 log10만큼 감소하였다. 결과는, 상기 발견된 현상이 - 고정되지 않고 배치된 샘플에 대한 강렬한 진탕에 의한 병원체 불활성화의 상승 - UVC에 제한되지 않음을 나타낸다.
[표 3]
UVB(분) | 진탕 | 바이러스 역가(log10TCID50) |
기준 | - | 7.00±016 |
2 | + | 4.70±0.08 |
3 | + | 3.68±0.12 |
4 | + | 2.23±0.23 |
5 | + | 0.64±0.08 |
5 | - | 5.52±0.08 |
제 4
실험예
메틸렌
블루
및 빛을 함께 사용한 광역학적 처리에 의한 혈장 안의
VSV
의 불활성화
혈장 유닛에 VSV를 삽입하고, 광감작제 메틸렌 블루(MB) 0.25 μM/L를 혼합하고, 100 rpm의 회전속도의 오비탈 쉐이커 상에서 30분 동안까지 빨간색 LED 빛를 조사하였다. 대조 샘플들은 MB가 동일한 농도로 사용되고, 20분 동안 노출되었으나, 처리되는 동안 진탕되지는 않았다.
표 4가 보여주는 바와 같이, 진탕된 샘플들에서의 바이러스 불활성화의 정도는 진탕되지 않은 샘플들에서보다 훨씬 크다. 진탕된 샘플들에서 바이러스 역가는 20분 후에 대략 4.4 log10만큼 감소했다; 30분 후에는 대략 5.8 log10만큼 감소했다. 이에 반해, 진탕되지 않은 샘플들에서 감소 계수는 20분 후에 약 2.7 log10보다 높지 않았다.
[표 4]
MB/빛(분) | 진탕 | 바이러스 역가(Log10TCID50) |
기준 | - | 6.72±0.24 |
10 | + | 4.95±0.68 |
20 | + | 2.30±0.88 |
30 | + | 0.94±0.87 |
20 | - | 4.04±0.54 |
제 5
실험예
메틸렌
블루
및 빛을 함께 사용한 광역학적 처리에 의한 적혈구
농축물
내의 VSV의 불활성화
적혈구 농축물 분취량에 VSV를 삽입하고, 광감작제 메틸렌 블루(MB) 5 μM/L을 혼합한 후, 100 rpm 회전속도의 오비탈 쉐이커 상에서 30분 동안까지 빨간색 LED 광으로 조사하였다. 이에 반해, 대조 샘플들은 상기 광처리를 하는 동안 교반되지 않았다. 표 5는 본 실험의 명백한 결과를 보여준다. 진탕된 샘플들에서의 바이러스 불활성화는 명백히 진탕되지 않은 적혈구 농축물 샘플들에서보다 훨씬 더 빠르게 진행되었다. 처리 동안 진탕되었던 샘플들에서 바이러스는 30분 후에 거의 완전히 불활성화되었다(불활성화 계수 6.7 log10). 이에 반해, 진탕되지 않은 샘플들에서의 감소 계수는 30분 후에 단지 약 2.7 log10이었다.
제 4 실험예 및 제 5 실험예의 결과는, 혈장 또는 적혈구 농축물의 광역학적 처리의 유효성 또한 샘플이 노출되는 동안 강하게 진탕되는 경우 현저히 상승함을 입증한다.
[표 5]
MB/빛(분) | 진탕 | 바이러스 역가(Log10TCID50) |
기준 | - | 7.04±0.26 |
10 | + | 2.62±0.31 |
20 | + | 0.89±0.21 |
30 | + | 0.30±0.12 |
10 | - | 5.07±0.26 |
20 | - | 5.25±0.31 |
30 | - | 4.35±0.27 |
Claims (25)
- - 헌혈자의 혈액, 헌혈자의 혈액으로부터 얻어진 제제, 헌혈자의 혈액의 기계적 분리반출법(apheresis)을 통해 얻어진 제제, 또는 이들의 혼합물을 제공하는 단계; 및 200 내지 320 nm의 파장을 갖는 자외선(UV) 조사에 상기 제제를 노출시키는 단계;를 포함하며,- 이때, 상기 제제는 개별적으로 조작 가능하며 분리 보존되는 복수의 유닛(unit)으로 구성되고,- 상기 제제는 유연한 평탄 노출백 안에서 불활성화되고, 상기 노출백은 UV 투과성인,헌혈자의 혈액, 혈장, 적혈구 농축물 또는 이들의 혼합물 내의 병원체의 불활성화 방법에 있어서,- 상기 노출백은 상기 노출백의 최대 충전부피의 30 부피% 이하로 충전되고,- 상기 노출백은 UV 조사 동안 교반됨으로써, 상기 노출백의 내용물이 순환되고, 상기 교반에 의해 층두께가 변경되는 구역들이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 병원체는 바이러스, 박테리아, 또는 바이러스 및 박테리아인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 교반에 의해 상기 구역들은 규칙적으로 1 mm 미만의 층 두께를 갖는 영역을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 교반은 상기 제제의 내부에 규칙적으로 0.05 mm 이하의 층 두께를 갖는 영역이 형성되도록 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 노출백의 내용물과 접촉되는 상기 노출백의 상면과 하면의 면적의 합은 상기 노출백 내용물의 내부 전체 표면의 90 표면 퍼센트(surface percent) 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 조사는 오로지 280 nm 내지 200 nm의 UVC 조사로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,각 유닛은 1 내지 6 명의 헌혈자에서 유래하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 조사는 파장이 280 nm 내지 200 nm이고 0.01 내지 5 J/㎠의 빛 에너지를 갖는 UVC에 의한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 조사는 파장이 280 nm 내지 200 nm이고 0.1 내지 2 J/㎠의 빛 에너지를 갖는 UVC에 의한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 노출백은 5000 ml 이하의 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 노출백은, 상기 노출백이 교반되고 조사되는 장치 내에서, 두 표면 사이에 클램프되지 않고, 움직일 수 있도록 고정되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,전체 노출시간의 적어도 4 분의 3 동안 상기 노출백이 교반되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 노출백은 진탕, 로킹 또는 회전에 의해 교반되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 제제는 혈장 제제이며, 80 중량% 이상의 혈장으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 제제는 적혈구 제제이며, 10 내지 75 중량%의 헤마트크리트(hematocrit)를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 노출백은 최대 충전부피의 15% 이하로 충전되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서,상기 진탕은 오비탈 쉐이커, 플랫폼 쉐이커, 로커 쉐이커 또는 텀블러 쉐이커로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,노출백의 전체 상면에 걸쳐서, 상기 노출백이 위치된 표면과 상기 노출백의 상면과의 교차점 사이의 법선 거리에 기초하여 보았을 때, 상기 노출백의 높이가 교반 또는 진탕되는 동안 및 이동 또는 진탕에 의해 지속적으로 변하도록 상기 노출백이 한쪽으로 치우쳐 위치되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 노출백은 5 mm 이하의 평균 충전높이를 가지며, 교반에 의해 지속적으로 파동 골(wave trough)이 발생되며, 상기 파동 골은 상기 평균 충전높이의 절반 이하의 층두께를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 노출백은 노출되는 동안 적어도 x 방향으로 지속적으로 0.2 mm 이상의 진폭으로 교반되며, 교반 방향의 변경 주파수가 0.5 Hz 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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