ES2341281T3 - Procedimientos para la preparacion de derivados del acido 4-(fenoxi-5-metil-pirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilico y compuestos relacionados. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde: X es N o CR7; Y es N o CR8; Z es acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-2, dialquilamino C2-4, carbamimidoil, carbo-alcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, diacilamino C4-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquiilsulfonamida C2-6, dialquilsulfonilamino C2-6, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilcarboxamida C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo; donde dicho alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-2, dialquilamino C2-4, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R1 es H, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alqulsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4 o hidroxilo; R2 es -R22, -CR23R24C(O)-R22, -C(O)CR23R24-R22-, -C(O)-R22, -CR23R24C(O)NR25-R22, -NR25C(O)CR23R24-R22, -C(O)NR23-R22, -NR23C(O)-R22, -C(O)O-R22, -OC(O)-R22, -C(S)-R22,-C(S)NR23-R22, -NR23C(S)-R22, -C(S)O-R22,-OC(S)-R22, -CR23R24-R22, o -S(O)2-R22; R3 es alquilo C1-3, alcoxi C1-4, carboxi, ciano, haloalquilo C1-3 o halógeno; R4 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C3-7, donde dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido por alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7 o heteroarilo; R7 y R8 son cada uno, independientemente, H, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4 o hidroxilo; R11 es acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-oxi, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfamida, ácido sulfónico o tiol; y donde dicho acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, en donde dicho alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-4 e hidroxi; R12, R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, H, acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, carbo-alcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo o nitro; R22 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, en donde dicho alquilo C1-7, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamia C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R23, R24 y R25 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-8; n es 0 ó 1, y m es 0, 1, 2, 3 ó 4, donde dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: **(Ver fórmula)** donde L2 es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula III: **(Ver fórmula)** en presencia de una base y una sal, donde dicha sal es una sal de yoduro de amonio tetrasustituido, para formar el compuesto de la Fórmula (I).

Description

Procedimientos para la preparación de derivados del ácido 4-(fenoxi-5-metil-pirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxílico y compuestos relacionados.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos éter aromáticos que son moduladores del metabolismo de la glucosa y por lo tanto útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad.

Antecedentes de la invención

Se ha estudiado extensamente la modulación de receptores acoplados a proteínas-G para el control de diversas alteraciones metabólicas. Los moduladores de moléculas pequeñas del receptor RUP3, un receptor acoplado a proteínas-G descritos en, por ejemplo, GenBank (véase, por ejemplo, números de acceso XM_066873 y AY288416), han demostrado ser útiles para tratar o prevenir ciertos trastornos metabólicos. En particular, los éteres aromáticos y compuestos similares, que se describen en la patente EE.UU. con número de serie 10/888.747, han demostrado ser eficaces moduladores del receptor RUP3 y son útiles en el tratamiento de diversos trastornos metabólicos relacionados, tales como diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa insuficiente, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. Los éteres aromáticos también son útiles en el control de la ganancia de peso, control de la ingesta de alimentos y la inducción de saciedad en mamíferos. El carácter prometedor de estos moduladores RUP3 en el tratamiento o prevención de numerosas enfermedades comunes pone en evidencia la necesidad de procesos más eficientes de obtención de estos compuestos. Los procedimientos descritos en esta invención están dirigidos a esta y otras necesidades actuales.

WO 2004/065380 (Arena Pharmaceuticals) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.

1

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WO 2004/099144 (Astrazeneca) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.

2

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WO 03/018556 (Astrazeneca) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.

3

WO 02/085892 (Wyeth) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.

4

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GB 1 495 665 (Prod Chimi Ugine Kuhlmann) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización.

5

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WO 2005/007647 (Arena Pharmaceuticals) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula y procedimientos para su síntesis y utilización. Sin embargo, en ninguna parte de dicho documento existe un esquema o ejemplo que describa un procedimiento de preparación de un compuesto de formula I, tal y como se ha definido en las reivindicaciones adjuntas, que utiliza tanto una base como una sal.

6

Descripción resumida de la invención

La presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula I:

7

en donde los miembros que la forman están definidos en la presente invención, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II:

8

con un compuesto de fórmula III:

9

en presencia de una base, para formar el compuesto de la Fórmula (I).

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La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula II mediante:

a) la combinación de un compuesto de Fórmula IV:

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con un compuesto de Fórmula V:

11

para formar una mezcla, y

b) la adición de una base a la mezcla, para formar el compuesto de la Fórmula II.

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La presente invención también incluye muestras completas de los compuestos de Fórmula I ó II preparados de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

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Descripción detallada

La presente invención se refiere a procedimientos y productos intermedios para la preparación de éteres aromáticos que son útiles como moduladores RUP3 para el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad.

A continuación, en el Esquema 1, se proporcionan ejemplos de procedimientos y productos intermedios según la presente invención, en donde los miembros constituyentes de la fórmula descrita en el esquema se definen más adelante.

Esquema 1

12

La presente invención proporciona procedimientos, tal y como se ejemplifica en el Esquema 1, con la participación de compuestos de Fórmulas I, II, III, IV y V, o sales formadas a partir de estos, en donde:

L^{1} es un grupo saliente;

L^{2} es un grupo saliente;

X es N o CR^{7;}

Y es N o CR^{8;}

Z es acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C _{2-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carbamimidoil, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{7-3}, diacilamino C_{4-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquiilsulfonamida C_{2-6}, dialquilsulfonilamino C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilcarboxamida C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo; donde dicho alquilo C _{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;

R^{1} es H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C _{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alqulsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} o hidroxilo;

R^{2} es -R^{22}, -CR^{23}R^{24}C(O)-R^{22}, -C(O)CR^{23}R^{24}-R^{22}-, -C(O)-R^{22}, -CR^{23}R^{24}C(O)NR^{25}-R^{22}, -NR^{25}C(O)CR^{23}R^{24}-R^{22},
-C(O)NR^{23}-R^{22}, NR^{23}C(O)-R^{22}, -C(O)O-R^{22}, -OC(O)-R^{22}, -C(S)-R^{22},-C(S)NR^{23}-R^{22}, -NR^{23}C(S)-R^{22}, -C(S)O-R^{22},-OC(S)-R^{22}, -CR^{23}R^{24}-R^{22}, o -S(O)_{2}-R^{22};

R^{3} es alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} o halógeno;

R^{4} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, donde dicho alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o heteroarilo;

R^{7} y R^{8} son cada uno, independientemente, H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} o hidroxilo;

R^{11} es acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carbo-alcoxi-C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-oxi, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, grupo de las sulfamidas, ácido sulfónico o tiol; y donde dicho acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C_{2-6}, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, carbo-alcoxi-C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, en donde dicho alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4}, están cada uno opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-4} e hidroxi;

R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo o nitro;

R^{22} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y el ácido sulfónico, en donde dicho alquilo C_{1-7}, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamia C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;

R^{23}, R^{24} y R^{25} son cada uno, independientemente, H o alquilo C_{1-8};

n es 0 ó 1, y

m es 0, 1, 2, 3 ó 4.

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Se destaca que algunas características de la invención, que son para mayor claridad, descritas en el contexto de realizaciones independientes, también pueden proporcionarse en combinación con una realización específica. Por el contrario, otras características de la invención, que están por razones de brevedad, descritas en el contexto de una realización individual, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de realizaciones correspondientes a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, n, m, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15}, X, Y, Z, etc) contenidos dentro de las fórmulas químicas generales descritas en la presente memoria [por ejemplo, I, II, III, etc] y las etapas del procedimiento descritas en esta invención están específicamente cubiertas en la presente invención, como si éstas estuvieran descritas de manera explícita, en la medida en que dichas combinaciones cubren compuestos que dan lugar a compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y ensayar su actividad biológica). Además, todos las subcombinaciones de grupos químicos listados en las realizaciones que describen tales variables, así como todas las subcombinaciones de etapas del procedimiento, también están específicamente cubiertas por la presente invención, como si cada una de dichas subcombinaciones de grupos químicos y etapas del procedimiento se hubieran dado a conocer de forma explícita en la misma.

En algunas realizaciones, L^{1} es halo.

En algunas realizaciones, L^{1} es Cl.

En algunas realizaciones, L^{2} es halo.

En algunas realizaciones, L^{2} es Cl.

En algunas realizaciones, X es N.

En algunas realizaciones, Y es N.

En algunas realizaciones, tanto X como Y son N.

En algunas realizaciones, Z es acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carbamimidoilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, diacilamino C_{4-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, dialquilsulfonilamino C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilcarboxamida C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo.

En algunas realizaciones, Z es acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo o nitro.

En algunas realizaciones, Z es alquilo C_{1-8}.

En algunas realizaciones, Z es metilo, etilo o propilo.

En algunas realizaciones, Z es metilo.

En algunas realizaciones, R^{1} es H.

En algunas realizaciones, R^{2} es -C(O)O-R^{22}.

En algunas realizaciones, R^{2} es -C(O)O-R^{22} y R^{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}.

En algunas realizaciones, R^{2} es -C(O)O-R^{22} y R^{22} es alquilo C_{1-4}.

En algunas realizaciones, R^{2} es -C(O)OR^{22} y R^{22} es metilo, etilo o pro-1-ilo, prop-2-ilo.

En algunas realizaciones, R^{2} es -C(O)OR^{22} y R^{22} es prop-2-ilo.

En algunas realizaciones, R^{4} es H.

En algunas realizaciones, n es 1.

En algunas realizaciones, m es 0.

En algunas realizaciones, R^{11} es acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-5}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo C_{1-4}, carbamimidoilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heterocíclico, heterocicloalquil-oxi, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico o tiol.

En algunas realizaciones, R^{11} es acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4}.

En algunas realizaciones, R^{11} es alquilsulfinilo C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4}.

En algunas realizaciones, R^{11} es alquilsulfonilo C_{1-4}.

En algunas realizaciones, R^{11} es metilsulfonilo o etilsulfonilo.

En algunas realizaciones, R^{11} es metilsulfonilo.

En algunas realizaciones, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, H, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxilo, o nitro.

En algunas realizaciones, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R ^{15} son cada uno, independientemente, H, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, halógeno, hidroxilo o nitro.

En algunas realizaciones, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, H o halógeno.

En algunas realizaciones, R^{15} es distinto de H.

En algunas realizaciones, R^{15} es halógeno.

En algunas realizaciones, R^{15} es F.

En algunas realizaciones, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H y R^{15} es distinto de H.

En algunas realizaciones, R^{11} es alquilsulfonilo C_{1-4}; R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H y R^{15} es halógeno.

En algunas realizaciones:

X es N,

Y es N;

Z es acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo o nitro;

R^{1} es H;

\global\parskip0.930000\baselineskip

R^{2} es -C(O)OR^{22};

R^{4} es H;

R^{11} es acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4};

R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, H, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxilo o nitro;

n es 1, y

m es 0 ó 1.

\vskip1.000000\baselineskip

En algunas realizaciones:

X es N;

Y es N;

Z es alquilo C_{1-8};

R^{1} es H;

R^{2} es -C(O)OR^{22;}

R^{4} es H;

R^{11} es acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4};

R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H;

R^{15} es alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxilo o nitro;

n es 1, y

m es 0 ó 1.

\vskip1.000000\baselineskip

En algunas realizaciones:

X es N;

Y es N;

Z es alquilo C_{1-8};

R^{1} es H;

R^{2} es -C(O)OR^{22};

R^{4} es H;

R^{11} es alquilsulfinino C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4};

R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H;

R^{15} es alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxilo, o nitro;

R^{22} es alquilo C_{1-4};

n es 1, y

m es 0.

\global\parskip1.000000\baselineskip

En algunas realizaciones:

X es N;

Y es N;

Z es metilo;

R^{1} es H;

R^{2} es -C(O)O-R^{22};

R^{4} es H;

R^{11} es metilsulfonilo;

R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H;

R^{15} es F;

R^{22} es prop-2-ilo;

n es 1; y

m es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I:

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a partir de la reacción de un compuesto de Fórmula II:

14

con un compuesto de Fórmula III:

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15

\vskip1.000000\baselineskip

en presencia de una base, para formar el compuesto de Fórmula I.

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La reacción de II con III se lleva a cabo en presencia de una sal, donde dicha sal es una sal de yoduro de amonio tetrasustituido o una sal de yoduro. Una sal de amonio tetrasustituido incluye una sal de fórmula [N(R)_{4}][X^{1}]; donde X^{1} es cualquier monoanión tal como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro y semejantes y cada R es, independientemente, alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico o alquilo heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o haloalcoxi C_{1-4}. En algunas realizaciones, la sal de amonio tetrasustituida es una sal de amonio tetra(alquilo C_{1-8}). En otras realizaciones, la sal de amonio tetrasustituida es una sal de tetrabutilamonio. La sal de amonio tetrasustituida es una sal de yoduro. En otras realizaciones, la sal de amonio tetrasustituida es yoduro de tetrabutilamonio.

En el estado de la técnica son conocidas las sales de haluros de metales alcalinos e incluyen las sales de fórmula M-haluro, donde M es un metal alcalino y el haluro es F, Cl, Br y I. Ejemplos de una sal de haluro de metal alcalino incluyen, por ejemplo, NaF, NaCl, NaBr, NaI, KF, KCl, KBr, KI, LCR, CsCl, CsBr, CsI y semejantes.

En la reacción de II con III, la base puede ser cualquiera que se utilice de forma rutinaria en el estado de la técnica para reacciones de acoplamiento similares. En algunas realizaciones, la base es una amida de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un bicarbonato de metal alcalino. En otras realizaciones, la base es un carbonato de metal alcalino. En todavía otra realización, la base es K_{2}CO_{3}.

En algunas realizaciones, la reacción de II con III puede llevarse a cabo a temperatura elevada. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 100 a aproximadamente 150, de aproximadamente 120 a aproximadamente 140 o de aproximadamente 130 a aproximadamente 135ºC.

En algunas realizaciones, la reacción de II con III puede llevarse a cabo en un disolvente. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, disolventes polares o disolventes cuyo punto de ebullición está por encima de aproximadamente 100ºC. Ejemplos de disolventes polares incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetato (DMA), N-metilpirrolidina (NMP), acetonitrilo, propionitrilo y semejantes. Ejemplos de disolventes de alto punto de ebullición incluyen DMSO, DMF, DMA y semejantes. En algunas realizaciones, el disolvente incluye DMSO.

En algunas realizaciones, la reacción de II con III se lleva a cabo en una relación molar del compuesto de Fórmula II respecto el de Fórmula III de aproximadamente 1:1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II se proporciona en ligero exceso molar con respecto a la cantidad de compuesto de Fórmula III. En otras realizaciones, la relación molar de la base con respecto a la cantidad de compuesto de Fórmula III es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 1,3:1 a aproximadamente 1,1:1, o de aproximadamente 1,2:1. En todavía otra realización, la relación molar de sal de amonio tetrasustituida con respecto a la cantidad de compuesto de Fórmula III es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 0,1:1, de aproximadamente 0,8:1 a aproximadamente 0,5:1 o de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 0,6:1.

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El compuesto de Fórmula II puede prepararse a partir de:

a) la combinación de un compuesto de Fórmula IV:

16

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con un compuesto de Fórmula V:

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para formar una mezcla; y

b) la adición de una base a la mezcla, para formar el compuesto de la Fórmula II.

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La base que se añade a la mezcla de IV y V puede ser cualquier base adecuada que incluya, por ejemplo, sales de alcóxido C_{1-6}, amidas de metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos o hidrogenocarbonatos (bicarbonatos) de metales alcalinos. En algunas realizaciones, la base es una sal de alcóxido C_{1-6}, tal como una sal alcalina de t-butóxido. En algunas realizaciones, la base es t-butóxido potásico. La base puede añadirse opcionalmente en una o más partes tal como, por ejemplo, en dos partes.

En algunas realizaciones, la combinación de IV y V, así como la etapa de adición se llevan a cabo en un disolvente. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen disolventes como éter dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furanos, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol dietil éter, dietilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dietil éter, trietilenglicol dimetil éter, anisol o t-butil metil éter. En otras realizaciones, el disolvente incluye tetrahidrofurano. Otros disolventes adecuados son la DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrilo y propionitrilo.

La adición de la base puede llevarse a cabo opcionalmente a baja temperatura. Por ejemplo, la adición puede realizarse a una temperatura por debajo de aproximadamente 25, por debajo de aproximadamente 15, por debajo de aproximadamente 10, por debajo de aproximadamente 5 o por debajo de aproximadamente 0ºC.

En algunas realizaciones, la relación molar del compuesto IV con respecto al compuesto V es de aproximadamente 1:1. En otras realizaciones, la relación molar del compuesto IV con respecto al compuesto V, con respecto a la base es aproximadamente 1:1:1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base con respecto el compuesto V es de aproximadamente 1,02:1 a aproximadamente 0,90:1 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 0,96:1.

Los compuestos de Fórmulas III, IV y V pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos rutinarios en el estado de la técnica. Se describen ejemplos de preparaciones de estos compuestos en la solicitud de patente americana con Núm. de Serie US 10/888.747.

Mientras que los procedimientos de aislamiento y purificación rutinarios pueden producir preparaciones sustancialmente puras (por ejemplo, muestras en masa) del compuesto de Fórmula I, las impurezas que son características de los procedimientos descritos aquí pueden ocasionalmente persistir. Por ejemplo, en la preparación de compuestos de Fórmula II, compuestos de Fórmula IIIa pueden, opcionalmente, estar presentes como subproductos que opcionalmente pueden transmitirse a la preparación del compuesto de Fórmula I, si el subproducto está presente en material de partida II.

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En algunas realizaciones, las muestras en masa de Fórmula II obtenidas por los procedimientos descritos aquí pueden contener una cantidad detectable de compuesto de Fórmula IIa. La cantidad de compuesto de Fórmula IIa en las preparaciones de Fórmula II puede ser, por ejemplo, inferior a aproximadamente el 5%, inferior a aproximadamente el 3%, inferior a aproximadamente el 2%, inferior a aproximadamente el 1%, inferior a aproximadamente el 0,5%, inferior a aproximadamente el 0,2%, inferior a aproximadamente el 0,1%, inferior a aproximadamente el 0,05%, inferior a aproximadamente el 0,02% o inferior a aproximadamente el 0,01% en peso.

En algunas realizaciones, las muestras en masa de Fórmula I obtenidas por los procedimientos descritos aquí pueden contener una cantidad detectable de compuesto de Fórmula IIa. La cantidad de compuesto de Fórmula IIa en las preparaciones de Fórmula I pueden ser, por ejemplo, inferior a aproximadamente el 5%, inferior a aproximadamente el 3%, inferior a aproximadamente el 2%, inferior a aproximadamente el 1%, inferior a aproximadamente el 0,5%, inferior a aproximadamente el 0,2%, inferior a aproximadamente el 0,1%, inferior a aproximadamente el 0,05%, inferior a aproximadamente el 0,02% o inferior a aproximadamente el 0,01% en peso.

En algunas realizaciones, el subproducto es el compuesto de Fórmula IIb:

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El compuesto de Fórmula IIa y otros subproductos pueden detectarse y cuantificarse mediante procedimientos rutinarios, que incluye, por ejemplo, resonancia magnética nuclear por protones, cromatografía líquida de alta definición, espectrometría de masas y semejantes. La cantidad de compuesto de Fórmula IIa y otros subproductos en muestras en masa obtenidas de acuerdo con los procedimientos aquí descritos pueden reducirse o prácticamente eliminarse por métodos rutinarios, tales como, la recristalización o técnicas de cromatografía.

El término "muestra en masa" se utiliza aquí manteniendo el mismo significado que en el estado de la técnica que, por ejemplo, se refiere a una cantidad de producto obtenido de acuerdo con un determinado proceso o procedimiento. Las muestras en masa pueden ser de cualquier tamaño, pero generalmente están en el intervalo de 1 mg o más hasta varios miles de kilogramos o más.

Se destaca que algunas características de la invención, que son, para mayor claridad, descritas en el contexto de realizaciones independientes, también pueden presentarse en combinación en una única realización. Por el contrario, diversas características de la invención que están, por razones de brevedad, descritas en el contexto de una única realización, también pueden presentarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

El término "C_{i-j}" representa el número de átomos de carbono en la fracción a la que el término se refiere. Por ejemplo, alquilo C_{1-8} (donde i es 1 y j es 8) se refiere a un grupo alquilo que tiene 1(C_{1}), 2(C_{2}), 3(C_{3}), 4(C_{4}), 5(C_{5}),
6(C_{6}), 7(C_{7}) u 8(C_{8}) átomos de carbono.

El término "acilo" se refiere a un carbonilo (C=O) sustituido por un radical alquilo, en donde la definición de alquilo tiene la misma definición descrita aquí en la invención. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetil, propionil, n-butanoilo, iso-butanoilo, sec-butanoilo, t-butanoilo (es decir, pivaloilo) pentanoilo y similares.

El término "aciloxi" se refiere a -O- sustituidos por un radical acilo, donde acilo tiene la misma definición descrita aquí en la invención. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y similares.

El término "acilsulfonamida" se refiere a una sulfonamida sustituida por acilo en el N-átomo de sulfamida, donde las definiciones para acilo y sulfonamida tienen el mismo significado descrito aquí en la invención y una acilsulfonamida puede representarse mediante la siguiente fórmula:

20

Algunas realizaciones de la presente invención incluyen acilsulfonamida C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-4}, acilsulfonamida C_{1-3} o acilsulfonamida C_{1-2}. Ejemplos de acilsulfonamidas incluyen, pero no se limitan a, acetilsulfamoilo [-S(=O)_{2} NHC(=O)Me], propionilsulfamoilo [-S(=O)_{2}NHC(=O)Et], isobutirilsulfamoilo, butirilsulfamoilo, 2-metil-butirilsulfamoilo, 3-metil-butirilsulfamoilo, 2,2-dimetil-propionilsulfamoilo, pentanoilsulfamoilo, 2-metil-pentanoilsulfamoilo, 3-metil-pentanoilsulfamoilo, 4-metil-pentanoilsulfamoilo y semejantes.

El término "alquenilo" se refiere a un radical alquilo que contiene al menos una enlace doble carbono-carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-5}, alquenilo C_{2-4}, alquenilo C_{2-3} o alquenilo C_{2}. Ambos isómeros E y Z están incluidos por el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye grupos con 1, 2, 3, 4 o más enlaces dobles. En consecuencia, si hay más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos E ó Z o mezclas de E y Z. Ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2 butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares.

El término "alcoxi" como se utiliza en la invención se refiere a un radical alquilo, tal y como se define en la invención, unido directamente a un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y similares.

El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo lineal o ramificado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 5 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, de 1 ó 2 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [es decir, -CH(CH_{3)}CH_{2}CH_{2}CH_{3}], 2-metilbutilo [es decir, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}], n-hexilo y similares.

El término "alquilcarboxamido" o "alquilcarboxamida" se refiere a un sólo grupo alquilo unido al nitrógeno o carbono de un grupo amida, en donde alquilo tiene la misma definición contenida en la invención. La alquilcarboxamida puede representarse como sigue:

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Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-iso-propilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-iso-butilcarboxamida, N-t-butilcarboxamida y similares.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. En algunas realizaciones, alquileno se refiere, por ejemplo, a -CH_{2}-,-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y similares. En algunas realizaciones, alquileno se refiere a -CH,
-CHCH_{2}-, -CHCH_{2}CH_{2}- y similares donde estos ejemplos se refieren en general a "A".

El término "alquilsulfinilo" se refiere a -S(O)- sustituido por alquilo, donde el radical alquilo tiene la misma definición aquí incluida. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinil, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, t-butilo y similares.

El término "alquilsulfonamida" se refiere a los grupos

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en donde alquilo tiene la misma definición que se ha incluido en la invención.

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El término "alquilsulfonilo" se refiere a -S(O)_{2}- sustituido por alquilo, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha incluido en la invención. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, t-butilo y similares.

El término "alquiltio" se refiere a -S- sustituido por alquilo, donde el radical alquilo tiene la misma definición que aquí se describe. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfanilo (es decir, CH_{3}-S_{)}, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo y similares.

El término "alquiltiocarboxamida" se refiere a una tioamida de las siguientes fórmulas:

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donde alquilo tiene la misma definición que aquí se describe.

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El término "alquiltioureilo" se refiere al grupo de la fórmula: -NC(S)N- en donde uno o ambos de los nitrógenos se sustituyen por los mismos o diferentes grupos alquilo, y alquilo tiene la misma definición que aquí se describe. Ejemplos de una alquiltioureilo incluyen, pero no se limitan a, CH_{3}NHC(S)NH-, NH_{2}C(S)NCH_{3}-, (CHS)_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(S)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(S)NCH_{3}- y similares.

El término "alquilureilo" se refiere al grupo de fórmula: -NC(O)N- donde uno o más de los nitrógenos está sustituido por el mismo o diferente grupo alquilo, en donde alquilo tiene la misma definición que aquí se describe. Ejemplos de un alquilureilo incluyen, pero no se limitan a, CH_{3}NHC(O)NH-, NH_{2}C(O)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NCH_{3}- y similares.

El término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de 2 a 7 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono, de 2 a 5 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono, de 2 a 3 átomos de carbono o 2 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. Además, un grupo alquinilo puede tener 1, 2, 3, 4 o más enlaces triples, formando por ejemplo, di- y tri-inos.

El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.

El término "alquilamino" se refiere a un amino sustituido por alquilo, donde el radical alquilo tiene el mismo significado que se ha descrito aquí. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino y similares.

El término "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos policíclicos o monocíclicos como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono.

El término "arilalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un grupo arilo. Ejemplos de un "arilalquilo" incluyen bencílico, fenetileno y similares.

El término "arilcarboxamida" se refiere a un grupo amida sustituida por un grupo arilo en el N-átomo, donde arilo tiene la misma definición que se ha descrito aquí. Un ejemplo es la N-fenilcarboxamida.

El término "arilureilo" se refiere al grupo -NC(O)N- cuando uno de los nitrógenos está sustituido por un arilo.

El término "bencilo" se refiere al grupo -CH_{2}C_{6}H_{5}.

El término "carbamimidolo" se refiere a un grupo de la siguiente fórmula química:

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y en algunas realizaciones, uno o ambos átomos de hidrógeno están sustituidos por otro grupo. Por ejemplo, un hidrógeno puede estar sustituido por un grupo hidroxilo para dar un grupo N-hidroxicarbamimidoilo o el hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo para dar N-metilcarbamimidoilo, N-etilcarbamimidoilo, N-propilcarbamimidoilo, N-butilcarbamimidoilo y similares.

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El término "carboalcoxi" se refiere a un éster alquílico de un ácido carboxílico, en donde el grupo alquilo es tal y como se ha definido aquí. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, carbometoxi, carboetoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-iso-butoxi, carbo-t-butoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-iso-pentoxi, carbo-t-pentoxi, carbo-neo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi y similares.

El término "carboxamido" se refiere al grupo -CONH_{2}.

El término "carboxi" o "carboxilo" se refiere al grupo -CO_{2}H, también conocido como un grupo ácido carboxílico.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

El término "cicloalquenilo" se refiere a un radical de anillo no aromático que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo y al menos un doble enlace; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 átomos de carbono; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado que contiene, por ejemplo, de 3 al 14, de 1 a 10, de 3 a 8, de 3 a 7, de 3 a 6, de 3 a 5 ó de 3 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo.

El término "cicloalquileno" se refiere a un radical divalente cicloalquilo. En algunas realizaciones, los dos grupos de unión están en el mismo carbono, por ejemplo:

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En algunas realizaciones, los dos grupos de unión están en carbonos diferentes.

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El término "diacilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos acilo, en donde los grupos acilo pueden ser iguales o diferentes, tales como:

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Ejemplos de grupos diacilamino incluyen, entre otros, diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino y similares.

El término "dialquilamino" se refiere un grupo amino sustituido con dos radicales alquilo iguales o diferentes, en donde alquilo es tal y como se ha definido aquí. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares.

El término "dialquilcarboxamida" o "dialquilcarboxamida" se refiere a una amida sustituida por dos radicales alquilo, iguales o diferentes. Las dialquilcarboxamidas pueden representarse por los siguientes grupos:

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Ejemplos de dialquilcarboxamidas incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida, N,N-dietilcarboxamida, N-metil-N-isopropilcarboxamida y similares.

El término "dialquilsulfonamida" se refiere a uno de los siguientes grupos mostrados a continuación:

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Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y similares.

El término "dialquiltiocarboxamido" o "dialquiltiocarboxamida" se refiere a una tioamida sustituida por dos radicales alquilo, iguales o diferentes, donde el alquilo es tal y como se ha definido aquí. Ejemplos de grupos dialquiltiocarboxamida pueden representarse por los siguientes grupos:

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Ejemplos de dialquiltiocarboxamidas incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetiltiocarboxamida, N-metil-N-etiltiocarboxamida y similares.

El término "dialquilsulfonilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilsulfonilo tal y como se ha definido aquí.

El término "etinileno" se refiere a C=C-.

El término "formilo" se refiere al grupo -CHO.

El término "guanidina" se refiere a un grupo de la fórmula química siguiente:

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El término "haloalcoxi" se refiere a -O- sustituidos por haloalquilo. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal y como se ha definido aquí, en donde el alquilo está sustituido por uno o más halógenos. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.

El término "haloalquilcarboxamida" se refiere a un grupo de alquilcarboxamida, definido en esta invención, sustituida con uno o más halógenos.

El término "haloalquilsulfinilo" se refiere a un sulfóxido -S(O)- sustituido por un radical haloalquilo, en donde el radical haloalquilo es tal y como se ha definido aquí. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo y similares.

El término "haloalquilsulfonilo" se refiere a -S(O)_{2}- sustituido por un radical haloalquilo, donde haloalquilo es tal y como se ha definido aquí. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo y similares.

El término "haloalquiltio" se refiere a -S-sustituido por un radical haloalquilo, en donde el haloalquilo es tal y como se ha definido aquí. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometiltio (es decir, CF_{3}S-), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término "heteroalquileno" se refiere a alquileno interrumpido o anexado por un grupo que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, S(O), S(O)_{2} y NH. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los grupos de las siguientes fórmulas:

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y similares.

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El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que pueden ser un solo anillo, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados donde al menos un átomo de carbono del anillo es un heteroátomo seleccionado entre, pero no se limita a, el grupo formado por O, S y N , donde N puede estar opcionalmente sustituido por H, O, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares. En algunas realizaciones, el heteroátomo es O, S, NH, los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrol, indol y similares.

El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo.

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El término "heterocíclico" se refiere a un hidrocarburo cíclilo no aromático (es decir, un cicloalquilo o cicloalquenilo tal y como se han definido aquí) donde uno más (por ejemplo, uno, dos o tres) átomos de carbono del anillo se sustituyen por un heteroátomo seleccionado entre, pero no se limita a, el grupo formado por O, S, N, donde N puede estar opcionalmente sustituido por H, O, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} y opcionalmente los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos por oxo o un sulfido formando así un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíclico puede ser un anillo de 3-, 4-, 5 -, 6- o 7- miembros. Ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen pero no se limitan a aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolina-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, [1,3]-dioxolan-2-ilo y similares.

El término "heterociclicoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heterocíclico.

El término "heterocíclico-carbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido por un grupo heterocíclico, tal y como se ha definido aquí. En algunas realizaciones, uno nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico está unido al grupo carbonilo formando una amida. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,

32

y similares.

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En algunas realizaciones, un átomo de carbono del anillo se une al grupo carbonilo formando un grupo cetona. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,

33

y similares.

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El término "heterocíclico-oxi" se refiere a -O-sustituido por un grupo heterocíclico, tal y como se definido aquí. Los ejemplos incluyen los siguientes:

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y similares.

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El término "heterociclicosulfonilo" se refiere a SO_{2} sustituido con un grupo heterocíclico que tiene un nitrógeno en el anillo, donde el nitrógeno del anillo se une directamente al grupo SO_{2} formando una sulfamida. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,

35

y similares.

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El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH.

El término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.

El término "oxo-cicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo, tal y como se ha definido aquí, donde uno de los átomos de carbono del anillo se sustituye por un carbonilo. Ejemplos de oxo-cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo, 4-oxo-ciclohexilo y similares y se representan por las siguientes estructuras, respectivamente:

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El término "perfluoroalquilos" se refiere al grupo de fórmula C_{n}F_{2n+1}. Ejemplos de perfluoroalquilos incluyen CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF(CF_{3})_{2}, CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF(CF_{3})_{2}, CF(CF_{3})CF_{2}CF_{3} y similares.

El término "fenoxi" se refiere al grupo C_{6}H_{5}O-.

El término "fenil" se refiere al grupo C_{6}H_{5}-.

El término "fosfono-oxi" se refiere a un grupo con la estructura química siguiente:

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El término "sulfamida" se refiere al grupo -SO_{2}NH_{2}.

El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO_{3}H.

El término "tetrazolilo" se refiere a heteroarilo de cinco miembros de las siguientes fórmulas:

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En algunas realizaciones, el grupo tetrazolilo está además sustituido ya sea en la posición 1 ó 5, respectivamente, con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo y alcoxi.

El término "tiol" se refiere al grupo -SH.

Tal como se utiliza aquí, el término "reacción" se utiliza según se conoce en el estado de la técnica y, en general, se refiere a poner conjuntamente los reactivos químicos de tal manera que tenga lugar su interacción a nivel molecular para lograr una transformación química o física de por lo menos un reactivo químico.

Tal como se utiliza aquí, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de una molécula de hidrógeno por una molécula de no-hidrógeno en una molécula o un grupo.

Para los compuestos en los que aparece una variable más de una vez, cada variable puede ser una parte diferente seleccionada del grupo de la fórmula Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe una estructura que tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentes partes seleccionadas del grupo de la fórmula Markush definida para R. En otro ejemplo, cuando un sustituyente opcionalmente múltiple se designa en la forma:

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entonces, se entiende que el sustituyente R puede estar un número s de veces en el anillo y R puede ser una parte diferente en cada ocasión.

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Tal como se utiliza aquí, el término "grupo saliente" se refiere a una parte que puede estar desplazada por otra parte, por ejemplo, mediante un ataque nucleofílico, durante una reacción química. Los grupos salientes son bien conocidos en el estado de la técnica e incluyen, por ejemplo, halógeno que incluye cloro, bromo, yodo y similares.

Los procesos descritos aquí pueden controlarse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado y conocido en el estado de la técnica. Por ejemplo, la formación de producto puede controlarse por métodos espectroscópicos, como espectroscopía de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, ^{1}H y ^{13}C) espectroscopía por infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) o espectrometría de masas o por cromatografía líquida de alta definición (HPLC) o cromatografía en capa fina.

En algunas realizaciones, la preparación de compuestos puede comportar la protección y desprotección de diferentes grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos protectores adecuados puede determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de protección de grupos se puede encontrar, por ejemplo, en Greene y Wuts, et al., Grupos de protección en Síntesis Orgánica, 3r Ed., Wiley & Sons, 1999.

Las reacciones de los procesos descritos en esta invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por aquellas personas con conocimientos en el estado de la técnica de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden no reaccionar sustancialmente con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente a la temperatura de ebullición del disolvente. Una determinada reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción en particular, pueden seleccionarse los disolventes adecuados para una etapa de reacción en particular. En algunas realizaciones, las reacciones pueden llevarse a cabo en ausencia de disolvente, como cuando al menos uno de los reactivos es un líquido o gas.

Los disolventes adecuados pueden incluir disolventes halogenados como el tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno o-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno, fluorotriclorometano, clorotrifluorometano, bromotrifluorometano, tetrafluoruro de carbono, diclorofluorometano, clorodifluorometano, trifluorometano, 1,2-diclorotetrafluoroetano y hexafluoroetano.

Disolventes éteres adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, el 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furanos, dietiléter, etilenglicol dimetiléter, etilenglicol dietilenéter, dietilenglicol dimetiléter, dietilenglicol dietiléter, trietilenglicol dimetiléter, anisol o ter-butil metiléter.

Disolventes próticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo no limitativo, el agua, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol neo-pentilo, alcohol t-pentilo, dietilenglicol monometiléter, dietilenglicol monoetiléter, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol o glicerol.

Disolventes apróticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo no limitativo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno o hexametilfosforamida.

Disolventes de hidrocarburos adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, octano, indano, nonano o naftaleno.

También puede utilizarse el dióxido de carbono supercrítico como disolvente.

Las reacciones de los procedimientos descritos en esta invención pueden llevarse a cabo a la temperatura adecuada que puede determinarse fácilmente por el experto en la materia. Las temperaturas de reacción dependerán de, por ejemplo, los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y disolventes, si están presentes; la termodinámica de la reacción (por ejemplo, las reacciones fuertemente exotérmicas pueden requerir realizarse a bajas temperaturas); y la cinética de la reacción (por ejemplo, una elevada barrera de energía de activación puede requerir temperaturas elevadas). "Temperatura elevada" se refiere a temperaturas por encima de la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y "temperatura reducida" se refiere a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente.

Las reacciones de los procedimientos aquí descritos pueden llevarse a cabo al aire o bajo una atmósfera inerte. Por lo general, las reacciones que contienen reactivos o productos que reaccionan esencialmente con el aire pueden llevarse a cabo utilizando las técnicas de síntesis sensibles al aire bien conocidas por el experto en la materia.

En algunas realizaciones, la preparación de compuestos puede conllevar la adición de ácidos o bases para realizar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o formación de las formas de sales tales como las sales de adición de ácido.

Ejemplos de ácidos pueden ser ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos incluyen el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, el ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, el ácido trifluoroacético, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinilacético, ácido pentanóico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido octanóoico, ácido nonanóico y ácido decanóico.

Ejemplo de bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Algunos ejemplos incluyen bases fuertes, pero no se limitan a, hidróxidos, alcóxidos, amidas de metales, hidruros de metales, arilaminas y dialquilamidas de metales, donde; los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; amidas de metales incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; hidruros de metales incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio y hidruro de litio; y dialquilamidas de metales incluyen sales de sodio y potasio de metil, etil, n-propilo, i-propilo, n-butil, t-butilo, amidas sustituidas trimetilsililo y ciclohexilo.

Los compuestos descritos en esta invención pueden ser asimétricos (por ejemplo, tienen uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereoisómeros, se utilizan a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Son conocidos en el estado de la técnica procedimientos sobre cómo preparar ópticamente formas activas de los materiales de partida ópticamente activos, tal como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva.

Los procedimientos descritos en esta invención pueden ser estereoselectivos de manera que cualquier reacción dada que se inicia con uno o más reactivos quirales enriquecidos en un estereoisómero forma un producto que también está enriquecido en un estereoisómero. La reacción puede llevarse a cabo de tal manera que el producto de la reacción conserva sustancialmente uno o más centros quirales presentes en los materiales de partida. La reacción también puede llevarse a cabo de tal manera que el producto de reacción contiene un centro quiral que está sustancialmente invertido respecto al correspondiente centro quiral presente en los materiales de partida.

La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede realizarse por cualquiera de los numerosos procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Un procedimiento de ejemplo incluye la recristalización fraccional utilizando un "ácido de resolución quiral", que es un ácido orgánico que forma una sal ópticamente activa. Los agentes de resolución adecuados para los procedimientos de recristalización fraccional, son por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos camforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido \alpha-camforsulfónicos. Otros agentes de resolución adecuados para los procedimientos de recristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de \alpha-metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R o las formas diastereoméricalmente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.

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La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna de relleno con un agente ópticamente activo de resolución (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede determinarse fácilmente por un experto en la materia.

Los compuestos de la invención también pueden incluir a todos los isótopos de los átomos existentes en los intermedios o compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.

Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, como tautómeros ceto-enol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente bloqueadas en una forma por la sustitución adecuada.

La presente invención también incluye formas de sales de los compuestos descritos en la presente invención. Ejemplos de sales (formas de sales) incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como aminas, sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como los ácidos carboxílicos y similares. En general, las formas de sales pueden prepararse por reacción de la base libre o ácido con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico que forma la sal adecuada o la base en un disolvente adecuado o combinaciones de diferentes disolventes. Listas de sales adecuadas se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, p. 1418.

Después de llevar a cabo la preparación de los compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente invención, pueden utilizarse operaciones habituales de aislamiento y purificación tales como la concentración, filtración, extracción, extracción en fase sólida, recristalización, cromatografía y similares para aislar los productos deseados.

La invención se describirá con más detalle a través de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se incluyen a título ilustrativo y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente diferentes parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados.

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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del intermedio 4,6-dicloro-5-metilpiramidina (1)

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Etapa 1

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Se añadió una solución de dietil-metilmalonato (0,11 mol) en metanol (100 mL) a una solución saturada de amoniaco en metanol (7N, 20 OmL) que contenía sodio (0,2 g, 0,08 eq) a 0ºC. La mezcla se dejó reposar en un frasco tapado a temperatura ambiente durante 2-3 días. La diamida separada se recogió como un sólido blanco por filtración, se lavó con metanol y se secó.

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Etapa 2

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A una solución de Na (1,03 mol, 1,2 eq) en etanol (2 L) se añadió diamida de la etapa 1 (0,86 mol, 1 eq) como un sólido. La mezcla se calentó a reflujo y la formamida (3,4 mol, 4 eq) se añadió lentamente, la mezcla resultante se refluyó durante 3 h adicionales. El compuesto deseado se filtró a temperatura ambiente como un sólido blanco (como una sal de sodio), se lavó con etanol y se secó.

El sólido anterior se disolvió en agua, que se acidificó a pH = 5 utilizando la solución concentrada de HCl (12 N). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 min. El sólido blanco se filtró y se secó al vacío (60% de rendimiento).

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Etapa 3

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A una mezcla de derivados de la pirimidina de la etapa 2 (0,38 mol, 1 eq) en POCl_{3} (1,9 mol, 174mL) se añadió DMF lentamente (reacción exotérmica, 0,152 mol, 11,7 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se virtió en hielo/agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y secó al vacío (90% de rendimiento) para dar 4,6-dicloro-5-metilpiramidina (1).

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Ejemplo 2 Preparación del éster isopropílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (2)

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A una mezcla agitada de 4-hidroxipiperidina (53,8 g, 1,000 eq), trietilamina (71,8 g, 1,334 equivalentes) y acetato de etilo (498,8 g) se añadió cloroformiato isopropílico puro (78,0 g, 1,1966 equivalentes) a una velocidad lo suficientemente lenta para mantener la temperatura de la mezcla de reacción a 10ºC-17ºC con un reactor con camisa de refrigeración. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 18 horas. Entonces, se añadió agua (100 g) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos antes de que las fases se separasen. La fase orgánica se lavó con dos partes de 100 gramos de NaCl acuoso al 20% en peso mediante agitación durante 15 min a 150 rpm antes de la separación del lavado acuoso. Después de un lavado final con agua (100 g), la fase orgánica se concentró por destilación en un evaporador rotatorio a presión reducida para proporcionar el producto (2) (91,1 g, 92,0% de rendimiento) como un aceite ámbar claro del 96,8% de pureza por GC. La destilación de este producto crudo a 117-120ºC, 0,3-1,0 torr proporcionó un 95,7% de recuperación del producto (2) como un aceite incoloro recogido a 112ºC-119ºC.

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Ejemplo 3 Preparación del intermedio éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (3)

45

Se disolvieron 4,6-dicloro-5-metilpiramidina (1) (2,4235 Kg, 1,000 equivalentes) y éster isopropílico del ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (2) (2,8182 Kg, 1,012 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF, 25,0028 Kg), y la solución resultante se enfrió a -15ºC a -10ºC. A la solución enfriada, se añadió terc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (1 M, 12,6051 Kg, 0,9399 equivalentes) a un ritmo suficientemente lento para mantener la mezcla de reacción por debajo de 0ºC con enfriamiento con un reactor de camisa. A continuación, se agitó la mezcla de reacción aproximadamente a -5ºC durante 2 horas antes de añadir una parte adicional de terc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (1 M, 0,5692 Kg, equivalentes 0,0424) para alcanzar una conversión >97% de la pirimidina después de una hora adicional de agitación a aproximadamente -5ºC. A continuación, la mayoría del disolvente se eliminó por destilación a 30-65ºC, \leq80 torr. La adición de agua (19,9681 kg) para el residuo de evaporación precipitó el producto. La eliminación por destilación de THF se completó después a 30-65ºC, \leq80 torr, y la suspensión agitada resultante se enfrió a 0ºC durante una hora. A continuación, los sólidos se recogieron por filtración de succión, se lavaron con agua (8,011 Kg, 4ºC) y secaron al vacío a un peso constante a 50ºC, \leq40 torr para proporcionar el producto (3) (4,491 Kg, rendimiento del 96,3%).

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Ejemplo 4 Preparación del intermedio 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol (4)

46

Una mezcla agitada de ácido metansulfínico de sodio (51,0 g, 4,009 equivalentes), 4-bromo-2-fluorofenol (23,8 g, 1,000 equivalente), un complejo de cobre (I) trifluorometanosulfonato benceno (6,28 g, 0,1001 equivalentes), N,N'-dimetiletilendiamina (DMEDA, 2,2 g, 0,2003 equivalentes) y dimetilsulfóxido (DMSO, 104 g) se calentó en atmósfera de nitrógeno a 130ºC -135ºC durante 18 horas. A continuación, sustancialmente todo el disolvente DMSO se retiró de la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria a 1 torr con un baño de aceite de 120ºC. Al residuo de destilación oleoso de color marrón se añadió acetato de etilo (90 g) y agua (100 g). Después de calentar y agitar la mezcla resultante para facilitar la disolución de la mezcla de reacción en las dos fases líquidas, se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado grueso con un embudo que contenía un filtro Whatman de disco de papel y 30 g de celite. La adición de HCl acuoso concentrado (20 g) para el filtrado bajó el pH de la fase acuosa por debajo de 3. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo en dos veces con acetato de etilo (90 g cada una). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron en tres partes de 100 gramos de NaOH acuoso 1 M para extraer la sal sódica del producto fenóxido en la fase acuosa. Las fases acuosas se combinaron, acidificaron con enfriamiento y HCl acuoso concentrado (40 g) a un pH inferior a 3 y, a continuación, se extrajo con cuatro partes 90 gr de acetato de etilo para devolver el producto como fenol libre a la fase orgánica. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio (15 gramos), se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria a presión reducida para proporcionar el producto (4) (16,6 g, 70% de rendimiento) como un aceite naranja claro a marrón, que solidificó al terminar.

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Ejemplo 5 Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonilo-fenoxi)-5-metil]-pirimidin-4-iloxi-piperidina-1-carboxílico (5)

47

Se disolvieron 2-fluoro-4-metanosulfonilfenol (4) (1,9863 Kg, 1,000 equivalente) y éster isopropílico del ácido 4-(6'-cloro-5'-metilpirimidin-4'-iloxipiperidina)-1-carboxílico (3) (3,3656 Kg, 1,027 equivalentes) en dimetilsulfóxido (DMSO, 7,0160 Kg). A la solución resultante se añadió el promotor de yoduro de tetrabutilamonio (2,5243 Kg, 0,6544 equivalentes) y el carbonato potásico (1,7422 Kg, equivalentes 1,207). A continuación, la mezcla de reacción se agitó y calentó a una temperatura interna de 130ºC-135ºC durante aproximadamente 24 horas, en cuyo punto la conversión del fenol (4) al producto (5) fue > 93%. La mezcla de reacción se enfrió a 50ºC-60ºC y con la asistencia de DMSO adicional (0,5050 kg), se añadió al agua (36,1206 kg) mantenida a 25ºC-35ºC a lo largo de la adición. Después, la suspensión resultante se agitó a 20ºC durante varias horas, los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con agua (8,1264 Kg, 20ºC) y se recristalizaron con alcohol isopropílico (18,7195 kg) por disolución a 80ºC y refrigeración a 2ºC. La mezcla de recristalización se agitó a 2ºC durante dos horas y luego se filtró. El producto sólido filtrado se lavó con una mezcla de isopropanol (6,9792 Kg) y agua (3,0329 Kg) a 2ºC y luego recristalizó una segunda vez a partir del isopropanol (15,8899 Kg, 80ºC). Después de haber enfriado y agitado a 2ºC durante dos horas, la mezcla de recristalización se filtró. El producto sólido filtrado se lavó a 2ºC con una mezcla de isopropanol (5,8689 Kg) y agua (2,590 Kg) y se secó a peso constante a 50ºC, \leq40 torr para proporcionar el producto (5) (3,8937 Kg, 79,75% de rendimiento).

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Ejemplo 6 Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-1-carboxílico (5)

48

Se disolvieron 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol (4) (1,33 g, 7,01 mmol) y éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (3) (2,00 g, 6,39 mmol) en DMSO (10 mL). A la solución resultante, se añadió yoduro potásico (0,21 g, 1,27 mmol) y carbonato potásico (0,97 g, 7,01 mmol). La mezcla resultante se calentó a 130ºC y se agitó durante toda la noche. El crudo se enfrió a temperatura ambiente, vertió en agua helada (150 ml) y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con agua (2x10 mL) y se secó a 60ºC en una estufa de vacío (2,74 g, 91%). El producto deseado se recristalizó en isopropanol (10 mL) para dar 2,39 g del compuesto del ejemplo (80%).

Diferentes modificaciones de la invención, además de las descritas aquí, serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la descripción anterior.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US 10888747 B [0002]

\bullet WO 2004065380 A [0003]

\bullet WO 2004099144 A [0004]

\bullet WO 03018556 A [0005]

\bullet WO 02085892 A [0006]

\bullet GB 1495665 A [0007]

\bullet WO 2005007647 A [0008]

\bullet US 888747 A [0067]

Documentos no citados en la descripción

\bulletGreene; Wuts et al. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley & Sons, 1999 [0150]

\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1985, 1418 [0169]

Claims (44)

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I):

49

donde:

X es N o CR^{7;}

Y es N o CR^{8;}

Z es acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carbamimidoil, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, diacilamino C_{4-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquiilsulfonamida C_{2-6}, dialquilsulfonilamino C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilcarboxamida C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro o tetrazolilo; donde dicho alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;

R^{1} es H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alqulsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} o hidroxilo;

R^{2} es -R^{22}, -CR^{23}R^{24}C(O)-R^{22}, -C(O)CR^{23}R^{24}-R^{22}-, -C(O)-R^{22}, -CR^{23}R^{24}C(O)NR^{25}-R^{22}, -NR^{25}C(O)CR^{23}R^{24}-R^{22},
-C(O)NR^{23}-R^{22}, -NR^{23}C(O)-R^{22}, -C(O)O-R^{22}, -OC(O)-R^{22}, -C(S)-R^{22},-C(S)NR^{23}-R^{22}, -NR^{23}C(S)-R^{22}, -C(S)O-R^{22},-OC(S)-R^{22}, -CR^{23}R^{24}-R^{22}, o -S(O)_{2}-R^{22};

R^{3} es alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} o halógeno;

R^{4} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, donde dicho alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o heteroarilo;

R^{7} y R^{8} son cada uno, independientemente, H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} o hidroxilo;

R^{11} es acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-oxi, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfamida, ácido sulfónico o tiol; y donde dicho acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C_{2-6}, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, en donde dicho alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} están cada uno opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-4} e hidroxi;

R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo o nitro;

R^{22} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, en donde dicho alquilo C_{1-7}, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamia C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureilo C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;

R^{23}, R^{24} y R^{25} son cada uno, independientemente, H o alquilo C_{1-8};

n es 0 ó 1, y

m es 0, 1, 2, 3 ó 4,

donde dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II:

50

\newpage

donde L^{2} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula III:

51

en presencia de una base y una sal,

donde dicha sal es una sal de yoduro de amonio tetrasustituido, para formar el compuesto de la Fórmula (I).

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2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicha sal es la sal de yoduro de amonio tetrasustituido.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicha sal es la sal de yoduro de amonio tetra (alquil C_{1-8}).

4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicha sal es yoduro de tetrabutilamonio.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha base es una amida de metal alcalino, hidruro de metal alcalino, carbonato de metal alcalino o un becarbonato de metal alcalino.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha base es K_{2}CO_{3}.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura elevada.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de 100 a 150ºC.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de 120 a 140ºC.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de 130 a 135ºC.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde dicho disolvente comprende DMSO.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde L^{2} es halo.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde L^{2} es Cl.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde X es N.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde Y es N.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde tanto X como Y son N.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde Z es acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo o nitro.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde Z es alquilo C_{1-8}.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde Z es metilo.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde R^{1} es H.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde R^{2} es -C(O)O-R^{22}.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde R^{2} es -C(O)O-R^{22} y R^{22} es metilo, etilo, prop-1-ilo o prop-2-ilo.

24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde R^{2} es -C(O)O-R^{22} y R^{22} es prop-2-ilo.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde R^{4} es H.

26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, donde n es 1.

27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde m es 0.

28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, donde R^{11} es alquilsulfonilo C_{1-4}.

29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, donde R^{11} es metilsulfonilo.

30. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, H o halógeno.

31. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde R^{15} es F.

32. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde R^{11} es alquilsulfonilo C_{1-4}; R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H y R^{15} es halógeno.

33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde

X es N,

Y es N;

Z es acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo o nitro;

R^{1} es H;

R^{2} es -C(O)OR^{22};

R^{4} es H;

R^{11} es acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4};

R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, H, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxilo o nitro;

n es 1, y

m es 0 ó 1.

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34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde

X es N;

Y es N;

Z es alquilo C_{1-8};

R^{1} es H;

R^{2} es -C(O)OR^{22;}

R^{4} es H;

\newpage

R^{11} es acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4};

R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H;

R^{15} es alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxilo o nitro;

n es 1, y

m es 0 ó 1.

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35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde

X es N;

Y es N;

Z es alquilo C_{1-8};

R^{1} es H;

R^{2} es -C(O)OR^{22};

R^{4} es H;

R^{11} es alquilsulfinino C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4};

R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H;

R^{15} es alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-8}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxilo, o nitro;

R^{22} es alquilo C_{1-4};

n es 1, y

m es 0.

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36. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde

X es N;

Y es N;

Z es metilo;

R^{1} es H;

R^{2} es -C(O)O-R^{22};

R^{4} es H;

R^{11} es metilsulfonilo;

R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H;

R^{15} es F;

R^{22} es prop-2-ilo;

n es 1; y

m es 0.

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37. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, donde dicho compuesto de Fórmula (II) se prepara a partir de:

a) la combinación de un compuesto de Fórmula (IV):

52

con un compuesto de Fórmula (V):

53

donde L^{1} es un grupo saliente, para formar una mezcla; y

b) la adición de una base a dicha mezcla, para formar el compuesto de la Fórmula (II).

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38. Procedimiento según la reivindicación 37, donde dicha base es una sal de alcóxido C_{1-6}, amida de metal alcalino, hidruro de metal alcalino, carbonato de metal alcalino o hidrogenocarbonato (bicarbonato) de metal alcalino.

39. Procedimiento según la reivindicación 37, donde dicha base es t-butóxido potásico.

40. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, donde dicha combinación y adición se llevan a cabo en un disolvente.

41. Procedimiento según la reivindicación 40, donde dicho disolvente comprende tetrahidrofurano.

42. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41, donde dicha adición se lleva a cabo a una temperatura por debajo de aproximadamente 10ºC.

43. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42, donde L^{1} es halo.

44. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37a 42, donde L^{1} es Cl.