ES2326491T3 - Metodo para reducir las cetonas alfa, beta-insaturadas en composiciones de opioides. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento que es para reducir la cantidad de cetona alfa, Beta-insaturada en una composición de analgésico opioide y comprende el paso de hidrogenar una composición de analgésico opioide de partida que tiene una impureza de cetona alfa, Beta-insaturada con diimida, un progenitor de diimida o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado, para producir una composición de analgésico opioide resultante que tenga un nivel de cetona alfa, Beta-insaturada inferior al de la composición de partida, donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula (I):**(Ver fórmula)** donde R es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno; C 1-8alquilo; C 3-6cicloalquilo; (C 3-6) cicloalquil(C1-3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo que consta de C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano; R 1 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno; C 1-8alquilo; C 3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo que consta de C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano; R 2 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno; oxo; hidroxilo; C 1-8alquilo; C 1-8 alcoxi; C 3-6cicloalquilo; y C 3-6cicloalcoxi; y R3 es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi; R 8 es independientemente hidrógeno, un C 1-4alquilo, un C 3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo donde R 2 es oxo cuando el enlace en la posición 7-8 esté saturado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Método para reducir las cetonas \alpha,
\beta-insaturadas en composiciones de
opioides.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para reducir la cantidad de cetonas \alpha,
\beta-insaturadas en preparaciones de
opioides.
Los agonistas de los opioides ejercen un efecto
agonista en específicos receptores saturables de los opioides en el
CNS (CNS = sistema nervioso central) y en otros tejidos. En el
hombre, los agonistas de los opioides pueden producir cualesquiera
de los de una variedad de efectos entre los cuales se incluye la
analgesia.
La tebaína, que es un compuesto derivado del
opio, a pesar de no tener aplicación médica en sí misma, es útil
como material de partida en la puesta en práctica de estrategias de
síntesis para la producción de muchos agonistas de los opioides,
como p. ej. oxicodona. En otras estrategias, puede utilizarse
codeína como material de partida para la producción de muchos
opioides. Las cetonas \alpha, \beta-insaturadas
son un precursor del analgésico opioide en muchas rutas sintéticas.
Por ejemplo, la 14-hidroxicodeinona es un precursor
de la oxicodona. En consecuencia, en las composiciones de
analgésicos opioides está presente como impureza una cantidad de
cetona \alpha, \beta-insaturada.
P. ej. en la Patente U.S. Nº 3.894.026 y en la
Patente U.S. Nº 4.045.440 se ha informado sobre métodos para
producir tebaína o derivados de opio
14-hidroxisustituidos.
En la EP 0889045, en la Patente U.S. Nº
6.008.355 y en la J. Am. Chem. Soc., 1051, 73,?4001 (Findlay) se ha
informado sobre la oxidación de codeína para su conversión en
codeinona, lo cual constituye un paso inicial en la síntesis de
derivados del opio.
En la Patente U.S. Nº 6.008.355 y en Tetrahedron
55, 1999 (Coop y Rice) se ha informado sobre la reacción de
codeinona para su transformación en cetona insaturada.
En Heterocycles, 1988, 49, 43-7
(Rice) y en la EP 0889045 se ha informado sobre la metilación de
codeinona para su transformación en tebaína.
La Patente U.S. Nº 6.177.567 describe la
hidrogenación de cetona insaturada para su conversión en oxicodona
mediante reducción con difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCl2 o con
hipofosfito sódico en conjunción con un catalizador de Pd/C en ácido
acético acuoso.
Krabnig et al. en "Optimization of the
Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone"
Arch. Pharm (1996), 329(6), (325-326),
describen la hidrogenación de una solución de cetona insaturada en
ácido acético glacial con un catalizador de Pd-C a
30 psi (psi = libras/pulgada^{2}) en las condiciones que se
describen.
Pasto et al., en "Reduction with
Diimide" Organic Reactions, Vol. 40, 1991, página 110, describen
la reducción de ciclohexenona con diimida para obtener ciclohexanona
con bajos rendimientos (6%).
Sigue habiendo necesidad en la técnica de contar
con métodos mejorados para hidrogenar cetonas \alpha,
\beta-insaturadas para producir la correspondiente
cetona saturada.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención aportar un procedimiento para reducir el nivel
de impureza de cetona \alpha, \beta-insaturada
en una composición de analgésico opioide (como p. ej. oxicodona
clorhidrato API) (API = ingrediente farmacéutico activo).
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención aportar un procedimiento para convertir una
composición de cetona \alpha, \beta-insaturada
(como p. ej. una composición de
14-hidroxiocodeinona) en una correspondiente
composición de cetona saturada (como p. ej. una composición de
oxicodona).
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención aportar un procedimiento para reducir el nivel
de cetona \alpha, \beta-insaturada como impureza
en una composición de analgésico opioide (como p. ej. oxicodona
clorhidrato API) a base de hidrogenar la composición con diimida
(H-N=N-H) o con un progenitor de
diimida (como p. ej. azodicarboxilato dipotásico).
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención aportar un procedimiento para convertir una
composición de cetona \alpha, \beta-insaturada
en una correspondiente composición de cetona saturada (p. ej.
convirtiendo una composición de cetona insaturada en una composición
de oxicodona) mediante hidrogenación con diimida o un progenitor de
diimida.
En realizaciones preferidas, el procedimiento de
la presente invención permite obtener una composición de analgésico
opioide que tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada de menos de 25 ppm, de menos de
aproximadamente 15 ppm, de menos de aproximadamente 10 ppm, o de
menos de aproximadamente 5 ppm.
En ciertas realizaciones, la invención está
dirigida a un procedimiento para preparar una composición de
analgésico opioide que tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada de menos de 25 ppm, comprendiendo
dicho procedimiento el paso de hidrogenar una composición de
opioide que tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada de más de 100 ppm con diimida o
un progenitor de diimida para reducir la cantidad de cetona
\alpha, \beta-insaturada hasta un nivel de menos
de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente
10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.
En ciertas realizaciones, la invención está
dirigida a un procedimiento para preparar una composición de
analgésico opioide, comprendiendo dicho procedimiento el paso de
hidrogenar una composición de cetona \alpha,
\beta-insaturada con diimida o un progenitor de
diimida para producir una composición de analgésico opioide que
tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada de menos de 25 ppm, menos de
aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de
aproximadamente 5 ppm.
En todas las realizaciones que aquí se dan a
conocer, la composición de analgésico opioide resultante puede ser
adicionalmente hidrogenada con diimida o un progenitor de diimida
para reducir adicionalmente la cantidad de cetona \alpha,
\beta-insaturada.
En una realización, el material de partida es
una composición de analgésico opioide que comprende cetona
\alpha, \beta-insaturada en una cantidad de 100
ppm o más, y la composición de analgésico opioide final tiene un
nivel de cetona \alpha, \beta-insaturada de
menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de
aproximadamente 10 ppm o menos de aproximadamente 5 ppm (y p. ej.,
de aproximadamente 2 ppm). En otra realización, el material de
partida es una composición de analgésico opioide que comprende
cetona \alpha, \beta-insaturada en una cantidad
de entre 15 ppm y 25 ppm, y la composición de analgésico opioide
final tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada de menos de aproximadamente 10
ppm, o de menos de aproximadamente 5 ppm (y p. ej., de
aproximadamente 2 ppm). En otra realización, el material de partida
es una composición de analgésico opioide que comprende cetona
\alpha, \beta-insaturada en una cantidad de
entre 10 ppm y 25 ppm, y la composición de analgésico opioide final
tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada de menos de aproximadamente 5
ppm.
En ciertas realizaciones, el procedimiento
comprende adicionalmente el paso de recuperar la composición de
analgésico opioide resultante.
En ciertas realizaciones, la invención está
dirigida a un procedimiento para preparar una composición de
analgésico opioide, comprendiendo dicho procedimiento el paso de
hidrogenar una composición de analgésico opioide de partida que
tiene una impureza de cetona \alpha,
\beta-insaturada con diimida o un progenitor de
diimida bajo reflujo, donde la composición de analgésico opioide
resultante tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada que es más bajo que el nivel que
está presente en la composición de partida.
En ciertas realizaciones, la composición de
analgésico opioide que es producida mediante el procedimiento de la
presente invención tiene un límite inferior de 0,25 ppm, 0,5 ppm, 1
ppm, 2 ppm o 5 ppm de cetona \alpha,
\beta-insatu-
rada.
rada.
En el sentido en el que se las utiliza en la
presente, las siglas "ppm" significan "partes por millón".
En el sentido en el que se las utiliza para hacer referencia a la
cetona \alpha, \beta-insaturada, las siglas
"ppm" significan partes por millón de cetona \alpha,
\beta-insaturada en una muestra en particular.
Un método para determinar el nivel de cetona
\alpha, \beta-insaturada en una preparación de
oxicodona puede ser ejecutado según la Solicitud Provisional U.S.
cedida en común que tiene el Nº de Depósito 60/557.502 y fue
presentada el 30 de marzo de 2004, y según la Solicitud Provisional
U.S. cedida en común que tiene el Nº de Depósito 60/648.629, fue
presentada el 31 de enero de 2005 y se titula "Methods For
Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone" (=
"Métodos para Detectar la 14-Hidroxicodeinona y la
Codeinona").
\vskip1.000000\baselineskip
La diimida que es necesaria para realizar el
paso de hidrogenación del procedimiento de la presente invención
puede ser añadida directamente al medio de reacción, o bien puede
producirse como resultado de la inclusión de un progenitor de
diimida tal como ácido azodicarboxílico dipotásico. En ciertas
realizaciones, la descomposición de la sal dipotásica del ácido
azodicarboxílico con un ácido débil (tal como ácido fórmico, ácido
acético o ácido oxálico) produce la diimida in situ. La sal
dipotásica puede ser obtenida mediante hidrólisis de diamida de
ácido azodicarboxílico, éster dimetílico de ácido azodicarboxílico o
éster dietílico de ácido azodicarboxílico con solución acuosa de
hidróxido potásico.
En ciertas realizaciones, la sal dipotásica
puede ser puesta en suspensión en un alcohol (preferiblemente
metanol, etanol o isopropanol) o en un éter polar (tal como
tetrahidrofurano, dioxano, éter monometílico de glicol o éter
dimetílico de glicol). El analgésico opioide o cetona \alpha,
\beta-insaturada puede ser añadido a la
suspensión, y la mezcla de reacción puede ser acidificada a una
temperatura de reacción que va desde aproximadamente 0 grados C
hasta aproximadamente 80 grados C. Los tiempos de reacción pueden
ser p. ej. de aproximadamente 5 a aproximadamente 120 minutos. En
ciertas realizaciones, la diimida se usa en exceso, o sea p. ej. en
una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 moles por mol
de analgésico opioide o cetona \alpha,
\beta-insaturada.
Una ventaja del procedimiento de la presente
invención es la de que los subproductos de la reacción (como p. ej.
cloruro potásico, dióxido de carbono y nitrógeno) son atóxicos.
La presente invención está dirigida a un
procedimiento para reducir la cantidad de cetona \alpha,
\beta-insaturada en una composición de analgésico
opioide (como p. ej. oxicodona clorhidrato API) hidrogenando la
composición de analgésico opioide con diimida o un progenitor de
diimida, donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; oxo; hidroxilo;
C_{1-8}alquilo;
C_{1-8}
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; y C_{3-6}cicloalcoxi; y
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; y C_{3-6}cicloalcoxi; y
R_{3} es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo donde
R_{2} es oxo cuando el enlace en la posición 7-8
esté saturado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
En ciertas realizaciones, la presente invención
está dirigida a un procedimiento para convertir una composición de
cetona \alpha, \beta-insaturada en una
composición de analgésico opioide mediante hidrogenación con diimida
o un progenitor de diimida. En ciertas realizaciones, la cetona
\alpha, \beta-insaturada es un compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})
alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo que consta de C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo que consta de C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
R_{3} es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, la presente invención
está dirigida a un procedimiento para reducir la cantidad de cetona
\alpha, \beta-insaturada en una composición de
analgésico opioide hidrogenando la composición de analgésico opioide
con diimida o un progenitor de diimida, donde el analgésico opioide
es un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})
alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo que consta de C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo que consta de C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; oxo; hidroxilo;
C_{1-8}alquilo;
C_{1-8}
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; C_{3-6}cicloalcoxi; y
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; C_{3-6}cicloalcoxi; y
R_{4} es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi;
C_{1-8}alquilo sustituido con 1-3
miembros del grupo que consta de C_{1-8}alquilo,
hidroxilo, ciano, nitro y dialquilamino;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, el analgésico opioide
de la presente invención es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de oxicodona, hidromorfona, hidrocodona, codeína,
morfina, buprenorfina, sales farmacéuticamente aceptables de las
mismas, y mezclas de las mismas.
En ciertas realizaciones, la cetona \alpha,
\beta-insaturada es seleccionada de entre los
miembros del grupo que consta de
14-hidroxicodeinona; morfinona; codeinona;
7-acetil-7,8-didehidro-6,14-endoetanoltetrahidrotebaína;
7,8-didehidronaloxona;
7,8-didehidronatrexona;
7,8-didehidroximorfona; sales de las mismas; y
mezclas de las mismas.
En ciertas realizaciones, la hidrogenación es
efectuada a una presión de aproximadamente 5 psig a aproximadamente
200 psig, o de aproximadamente 40 psig a aproximadamente 60 psig
(psig = presión efectiva en libras/pulgada^{2}).
En ciertas realizaciones, la hidrogenación es
efectuada a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 100ºC, o de aproximadamente 40ºC a aproximadamente
85ºC.
En ciertas realizaciones, la hidrogenación es
efectuada a un pH de menos de 5, menos de 3 o menos de 1, y p. ej.,
de aproximadamente 0,5.
En ciertas realizaciones, el tiempo de reacción
total de la reacción de hidrogenación es el suficiente para reducir
el contenido de cetona \alpha, \beta-insaturada
hasta un nivel de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm,
menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.
El tiempo de reacción real puede variar en dependencia de la
temperatura y del rendimiento del sistema de hidrogenación. En
dependencia de las condiciones de hidrogenación, (como p. ej. la
temperatura y la presión), el tiempo de reacción total para lograr
la deseada reducción del contenido de cetona \alpha,
\beta-insaturada puede ser, p. ej., de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 36 horas.
La reacción puede ser efectuada en un disolvente
tal como agua; un alcohol (tal como, p. ej., isopropanol, metanol o
etanol); tetrahidrofurano; un hidrocarburo aromático (tal como
benceno); un éter (tal como dioxano); un éster de un ácido
alcanoico (tal como acetato de metilo o acetato de etilo); una amida
(tal como, p. ej., dimetilformamida, dietilformamida,
dimetilacetamida, u otras amidas de ácidos grasos inferiores
N-alquilsustituidas); furfural;
N-metilpirrolidona; formilmorfolina;
\beta-metoxipropionitrilo; o una mezcla adecuada
de cualesquiera dos o más de los disolventes anteriormente
mencionados.
Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos
de la presente invención. Dichos ejemplos no deberán ser
interpretados como algo que limite las reivindicaciones en modo
alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en el interior de un matraz de 250 ml
con camisa exterior y equipado con agitador magnético, embudo de
adición, refrigerador de la camisa y barrido con N_{2} 3,13 g
(10,0 mmoles) de 14-hidroxicodeinona, 20 ml de agua
y 13,8 g (300 mmoles) de ácido fórmico. La solución agitada
transparente resultante es luego enfriada hasta
5-10ºC, y se añade con cuidado a lo largo de un
periodo de tiempo de 2 h una solución de 19,4 g (100 mmoles) de
azodicarboxilato dipotásico en 25 ml de agua. Esta solución es
agitada hasta que cesa el desprendimiento de gas. La solución es
entonces ajustada a pH ~110 mediante la adición de amoníaco acuoso
al 25%. Tras haber efectuado agitación por espacio de 1 h a
5-10ºC, se procede a recoger el sólido blanco y a
lavarlo con varias porciones de agua. El sólido blanco es luego
puesto en suspensión en 15 ml de 2-propanol a 80ºC,
y se hace que esta suspensión sea claramente ácida mediante la
adición de ácido clorhídrico acuoso al 37%. Se deja luego que la
solución transparente se enfríe hasta la temperatura ambiente, y se
efectúa a continuación un enfriamiento hasta 0-5ºC.
Los cristales blancos resultantes son recogidos en un filtro y
lavados con 10 ml de 2-propanol. El sólido húmedo
es luego secado in vacuo a 50ºC en una corriente de N_{2}
húmedo para así obtener monohidrato de clorhidrato de oxicodona
exento de impureza olefínica.
El agente reductor diimida puede también ser
generado a partir de hidrazina o de hidrato de hidrazina en
presencia de O_{2}, H_{2}O_{2} o aire en presencia de un
catalizador de cobre tal como sulfato o acetato de cobre(II)
o de complejos de hierro tales como ferrocianuro potásico. Podrían
también usarse otros metales de transición.
Las cetonas \alpha,
\beta-insaturadas no son buenos sustratos para las
reducciones con diimida y por consiguiente se requieren muy grandes
excesos, si bien las cetonas no son en general reducidas y los
reactivos son económicos, lo cual hace de éste un procedimiento
viable. El procedimiento sin limitación puede aplicarse a todos los
miembros de esta clase de compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias que cita el
solicitante se aporta solamente en calidad de información para el
lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de
que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no
puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u
omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este
respecto.
- \bullet US 3894026 A [0004]
- \bullet US 6177567 B [0008]
- \bullet US 4045440 A [0004]
- \bullet US 55750204 P [0025]
- \bullet EP 0889045 A [0005] [0007]
- \bullet US 64862905 P [0025]
\bullet US 6008355 A [0005] [0006]
\bulletJ. Am. Chem. Soc., vol. 1051
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\bulletPASTO et al. Reduction
with Diimide. Organic Reactions, 1991, vol. 40, 110
[0010]
Claims (19)
1. Procedimiento que es para reducir la cantidad
de cetona \alpha, \beta-insaturada en una
composición de analgésico opioide y comprende el paso de hidrogenar
una composición de analgésico opioide de partida que tiene una
impureza de cetona \alpha, \beta-insaturada con
diimida, un progenitor de diimida o una combinación de los mismos en
un disolvente adecuado, para producir una composición de analgésico
opioide resultante que tenga un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada inferior al de la composición de
partida, donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; oxo; hidroxilo;
C_{1-8}alquilo;
C_{1-8}
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; y C_{3-6}cicloalcoxi; y
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; y C_{3-6}cicloalcoxi; y
R_{3} es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo donde
R_{2} es oxo cuando el enlace en la posición 7-8
esté saturado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento de la reivindicación 1,
donde el progenitor de diimida es azodicarboxilato dipotásico.
3. El procedimiento de la reivindicación 1,
donde dicha hidrogenación es llevada a cabo bajo reflujo.
4. El procedimiento de la reivindicación 1,
donde el disolvente es un alcohol, preferiblemente seleccionado de
entre los miembros del grupo que consta de metanol, etanol e
isopropanol.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende además el paso de recuperar la composición de analgésico
opioide tras la hidrogenación, preferiblemente donde el paso de
recuperación comprende la cristalización de la composición de
analgésico opioide.
\newpage
6. El procedimiento de la reivindicación 1,
donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; oxo; hidroxilo;
C_{1-8}alquilo;
C_{1-8}
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; C_{3-6}cicloalcoxi; y
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; C_{3-6}cicloalcoxi; y
R_{4} es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi;
C_{1-8}alquilo sustituido con 1-3
miembros del grupo que consta de C_{1-8}alquilo,
hidroxilo, ciano, nitro y dialquilamino;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El procedimiento de la reivindicación 1,
donde el analgésico opioide es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de oxicodona, hidromorfona, hidrocodona,
codeína, morfina, buprenorfina, sales farmacéuticamente aceptables
de las mismas y mezclas de las mismas.
8. El procedimiento de la reivindicación 1,
donde la hidrogenación produce una composición de analgésico opioide
que tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada de menos de 25 ppm, menos de 15
ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.
\newpage
9. El procedimiento de la reivindicación 1,
donde la cetona \alpha, \beta-insaturada es un
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{3} es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento que es para producir una
composición de analgésico opioide y comprende el paso de hidrogenar
una composición de cetona \alpha,
\beta-insaturada con diimida, un progenitor de
diimida o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado,
para formar una composición de analgésico opioide.
11. El procedimiento de la reivindicación 10,
donde el progenitor de diimida es azodicarboxilato dipotásico.
12. El procedimiento de la reivindicación 10,
donde dicha hidrogenación es llevada a cabo bajo reflujo.
13. El procedimiento de la reivindicación 10,
donde el disolvente es un alcohol, preferiblemente seleccionado de
entre los miembros del grupo que consta de metanol, etanol e
isopropanol.
14. El procedimiento de la reivindicación 10,
que comprende además el paso de recuperar la composición de
analgésico opioide tras la hidrogenación, preferiblemente donde el
paso de recuperación comprende la cristalización de la composición
de analgésico opioide.
\newpage
15. El procedimiento de la reivindicación 10,
donde la cetona \alpha, \beta-insaturada es un
compuesto de fórmula (II):
donde:
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{3} es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El procedimiento de la reivindicación 10,
donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula (I):
donde
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; oxo; hidroxilo;
C_{1-8}alquilo;
C_{1-8}
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; y C_{3-6}cicloalcoxi; y
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; y C_{3-6}cicloalcoxi; y
R_{3} es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo donde
R_{2} es oxo cuando el enlace en la posición 7-8
esté saturado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El procedimiento de la reivindicación 10,
donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula (III):
donde
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
(C_{3-6})cicloalquil(C_{1-3})alquilo;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; C_{1-8}alquilo;
C_{3-6}cicloalquilo;
C_{1-8}alcoxi;
C_{3-6}cicloalcoxi;
2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo;
(R_{8})_{3}C(O)-;
fenil(C_{1-3})alquilo; y
fenil(C_{1-3})alquilo sustituido con
1-3 miembros del grupo que consta de
C_{1-8}alquilo, trifluorometilo, nitro,
dialquilamino y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno; oxo; hidroxilo;
C_{1-8}alquilo;
C_{1-8}
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; C_{3-6}cicloalcoxi; y
alcoxi; C_{3-6}cicloalquilo; C_{3-6}cicloalcoxi; y
R_{4} es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi;
C_{1-8}alquilo sustituido con 1-3
miembros del grupo que consta de C_{1-8}alquilo,
hidroxilo, ciano, nitro y dialquilamino;
R_{8} es independientemente hidrógeno, un
C_{1-4}alquilo, un
C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o bencilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El procedimiento de la reivindicación 10,
donde el analgésico opioide es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de oxicodona, hidromorfona, hidrocodona,
codeína, morfina, buprenorfina, sales farmacéuticamente aceptables
de las mismas y mezclas de las mismas.
19. El procedimiento de la reivindicación 10,
donde la hidrogenación produce una composición de analgésico opioide
que tiene un nivel de cetona \alpha,
\beta-insaturada de menos de 25 ppm, menos de 15
ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.
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