ES2322753T3 - Composiciones que comprenden antigenos de neisseria miningitidis de los serogrupos b y c asi como otro antigeno. - Google Patents

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Abstract

Una composición inmunogénica que comprende: (a) oligosacárido de NmC; (b) vesículas proteoliposómicas de la membrana externa de NmB; y (c) una proteína que comprende (i) una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEC ID Nº 1, 2 ó 3, (ii) un fragmento inmunogénico de dicha secuencia, o (iii) una secuencia que tiene una identidad de secuencia de al menos un 80% con dichas SEC ID Nº: 1, 2 ó 3.

Description

Composiciones que comprenden antígenos de Neisseria meningitidis de los serogrupos B y C así como otro antígeno.
Campo técnico
La presente invención está en el campo de las composiciones inmunogénicas, más particularmente aquéllas que comprenden combinaciones de moléculas inmunogénicas de Neisseria meningitidis serogrupos B y C (NmB y NmC).
Técnica anterior
Las cepas de Neisseria meningitidis (Nm), serogrupos B y C juntas representan la mayoría de las enfermedades invasivas en Europa y Estados Unidos. Actualmente se dispone de vacunas contra serogrupos individuales de Nm. La vacuna NmB del Instituto Nacional Noruego de Salud Pública es segura, provoca inmunidad específica de cepa en niños y adultos y es eficaz en la prevención de la enfermedad por NmB en adolescentes. Normalmente esta vacuna se ha combinado con la vacuna de polisacárido de meningococo C y se ha administrado con alúmina. No obstante, el simple componente polisacárido de la vacuna no es eficaz en lactantes y niños pequeños. La vacuna de conjugado (conj.) NmC de Chiron es también segura, provoca títulos elevados de anticuerpos bactericidas en suero en lactantes vacunados a una edad tan joven como a los dos y tres meses de edad, e induce memoria inmunológica de células B al polisacárido NmC no conjugado.
Para proporcionar una vacuna combinada para NmB y NmC que induzca una respuesta inmunitaria frente a ambos serogrupos, la solicitud de patente internacional WO 99/6105 desvela una composición inmunogénica que comprende (a) oligosacárido de NmC conjugado con un portador, en combinación con (b) proteína de la membrana externa de NmB. La vacuna combinada induce una respuesta inmunitaria frente a ambos serogrupos que no es significativamente diferente de la respuesta inmunitaria inducida por cada serogrupo por si solo. Es un objeto de la presente invención desarrollarlos en composiciones que induzcan respuestas inmunitarias contra una variedad más amplia de organismos.
Divulgación de la invención
En consecuencia, la invención proporciona una composición inmunogénica que comprende (a) oligosacárido de NmC y (b) proteína de la membrana externa de NmB, que se caracteriza porque la composición también comprende (c) una o más SEC ID Nº 1200, 1202 y 1204 desvelada en el documento WO 99/57280 o fragmentos inmunogénicos de la misma.
Además de inducir una respuesta inmunitaria frente a N. meningitidis B y C, las composiciones inmunogénicas de la invención pueden inducir una respuesta inmunitaria contra otros organismos.
Componente (a)
El oligosacárido del componente (a) es, preferentemente, el oligosacárido de Chiron, que representa fragmentos polisacáridos de, preferentemente, aproximadamente 12 a aproximadamente 22 unidades repetitivas.
El oligosacárido de NmC del componente (a) preferentemente está conjugado con un portador. Preferentemente, el portador es una proteína pero, como alternativa, puede ser un polisacárido, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, aminoácidos poliméricos, copolímero aminoacídico, agregado lipídico o partículas víricas inactivas.
Más preferentemente, el portador es una proteína. Más preferentemente, el portador es CRM197, una toxina diftérica no tóxica. Preferentemente, cada dosis tiene 10 \mug de oligosacárido a 12,5-33 \mug de CRM 197 (es decir, para mantener una proporción oligo/proteína de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,8). Más preferentemente se pueden usar aproximadamente 20 \mug de CRM 197.
La dosis de conjugado o polisacárido de NmC se expresa en \mug de ácido siálico. También se puede usar una vacuna de NmC que contiene polisacárido sin conjugar (denominado en la presente memoria descriptiva "polisacárido de NmC" o "MenC Ps"). MenC Ps es un asilamiento bruto que comprende polisacáridos de, preferentemente, aproximadamente 60 a aproximadamente 80 unidades repetitivas.
Para más detalles sobre la conjugación NmC-CRM197, véase Constantino y col., (1992) Vaccine 10: 691-698.
Componente (b)
La proteína de la membrana externa de NmB del componente (b) comprende, preferentemente, proteínas de la membrana externa parcialmente purificadas de la cepa 44/76 (B15-P1.7, 16:L3, 7, 9).
Preferentemente, la proteína de la membrana externa está presente en forma de vesículas proteoliposómicas obtenidas, por ejemplo, como resultado del procedimiento de extracción usando desoxicolato.
La dosis de NmB se expresa en \mug de proteína. Preferentemente, la composición inmunológica/composiciones vacunales de NmB se pueden obtener del Instituto Nacional de Salud Pública de Noruega. La vacuna de NmB/alúmina comprende 0,05 mg/ml de proteína de NmB, 3,33 mg/ml de Al(OH)_{3} (alúmina) y 0,10 mg/ml de tiomersal sódico.
Componente (c)
El componente (c) comprende uno o más de: una proteína que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo compuesto por las SEC ID Nº 1200, 1202 y 1204, como se desvela en el documento WO 99/57280 (o una proteína que comprende un fragmento inmunogénico de una o más de estas SEC ID Nº, o una proteína que comprende una secuencia que posee identidad de secuencia (preferentemente superior al 80%, 90%, 95%, 99% o más) con una de estas SEC ID).
La SEC ID 1200 del documento WO 99/57280 es la SEC ID Nº 1 en la presente memoria descriptiva:
1
La SEC ID 1202 del documento WO 99/57280 es la SEC ID Nº 2 en la presente memoria descriptiva:
2
La SEC ID 1204 del documento WO 99/57280 es la SEC ID Nº 3 en la presente memoria descriptiva:
3
Cuando el componente (c) incluye un antígeno polisacárido, el polisacárido está preferentemente conjugado con una proteína portadora.
Preferentemente, el componente (c) no debería disminuir las respuestas inmunitarias provocadas en respuesta a los componentes (a) y (b).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Portador farmacéuticamente aceptable
Las composiciones de la invención pueden también comprender un portador farmacéuticamente aceptable.
El portador puede ser orgánico, inorgánico o ambos. Los portadores adecuados bien conocidos para los expertos en la técnica incluyen, sin limitaciones, macromoléculas grandes que se metabolizan lentamente tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros aminoacídicos, agregados lipídicos (tales como gotas de aceite o liposomas) y partículas víricas inactivas. En ellos se pueden usar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de ácido mineral tales como clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos y similares; y las sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, propionatos, malonatos, benzoatos y similares. En Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991) se dispone de una exhaustiva discusión sobre excipientes farmacéuticamente aceptables. Los portadores farmacéuticamente aceptables en las composiciones pueden contener líquidos tales como agua, solución salina, glicerol y etanol. Además, en tales vehículos pueden estar presentes sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias de tamponamiento del pH y similares. Normalmente, las composiciones terapéuticas se preparan en forma de inyectables, bien como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para la solución, o suspensión, en vehículos líquidos antes de la inyección. Dentro de la definición de un portador farmacéuticamente aceptable se incluyen los liposomas.
El portador también puede funcionar como agente inmunoestimulador, por ejemplo un adyuvante. Adyuvantes adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica.
Portadores preferidos son hidróxido de aluminio (alúmina) y MF59.
La alúmina se puede obtener en Superfos, Bedbaek, Dinamarca, y es una solución al 3%. Cuando está presente se usa \sim1 mg a \sim1,67 mg de alúmina por dosis.
Cuando el componente (c) incluye un antígeno de la hepatitis B, preferentemente no se usa hidróxido de aluminio como portador (p. ej., documento EP-A-0642355). De igual forma, cuando el componente (c) incluye un conjugado polisacárido de H. influenzae no se usa hidróxido de aluminio como portador (p. ej., documento EP-A-0833662). En su lugar se puede usar fosfato de aluminio.
MF-59 es una emulsión microfluidizada de escualeno en agua que se ha demostrado que es segura y que aumenta las respuestas de anticuerpos en suero a una variedad de vacunas. MF59 comprende aproximadamente un 5% de escualeno, 0,5% de Tween 80 y aproximadamente 0,5% de Span 85. El adyuvante MF59 se describe en el documento WO 90/14837. MF59 se puede hacer de acuerdo con los procedimientos descritos en, por ejemplo, Ott y col., en Vaccine Design: The Subunit An Adjuvant Approach (1995, Powell and Newman, Eds., Plenum Press, Nueva York, pág. 277-296; Singh y col. (1998) Vaccine 16, 1822-1827; Ott y col. (1995) Vaccine 13, 1557-1562; Valensi y col. (1994) J. Immunol. 153, 4029-39.
Entre otros portadores-adyuvantes que se pueden usar se incluyen formulaciones de emulsión de aceite en agua (con o sin otros agentes inmunoestimulantes específicos tales como péptidos de muramilo o componentes de la pared celular bacteriana), tales como, por ejemplo, (a) MF59 como se ha descrito en lo que antecede (que contiene, opcionalmente, varias cantidades de MTP-PE aunque no es necesario) (b) SAF, que contiene 10% de escualeno, 0,4% de Tween 80, 5% de polímero bloqueado con plurónico L121 y thr-MDP (véase más adelante) bien microfluidizado en una emulsión de submicrones o agitado en vórtex para generar una emulsión de mayor tamaño de partícula, y (c) sistema adyuvante Ribi^{TM}s (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT) que contiene 2% de escualeno, 0,2% de Tween 80 y uno o más componentes de la pared celular bacteriana del grupo compuesto por monofosforolípido A (MPL), dimicolato de trehalosa (TDM) y esqueleto de la pared celular (CWS), preferentemente MPL + CWS (Detox^{TM}); se pueden usar (3) adyuvantes de saponina, tales como Stimulon^{TM} (Cambridge Bioscience, Worcester, MA) o partículas generadas de las mismas tales como ISCOM (complejos inmunoestimulantes); (4) Adyuvante completo de Freund (CFA) y adyuvante incompleto de Freund (IFA); (5) citocinas, tales como interleucinas (p. ej., IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, etc.), interferones (p. ej., interferón gamma), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor de necrosis tumoral (TNF), etc.; y (6) otras sustancias que actúan como agentes inmunoestimulantes para potenciar la eficacia de la composición.
Como se ha mencionado en lo que antecede, los péptidos de muramilo incluyen, entre otros, N-acetil-muramil-il-L-alanina-2-(1'-2'-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi)-etilamina (MTP-PE), etc.
Inmunogenicidad
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "inmunogénico" se refiere a material que induce la producción de anticuerpos tras la administración a vertebrados, incluidos seres humanos.
Normalmente, las composiciones de la invención emplearán una cantidad inmunológicamente eficaz de los componentes (a), (b) y (c). Es decir, se incluirán en una cantidad de componente (a), (b) o (c), que, en combinación con cualquier adyuvante presente, hará que el sujeto produzca una respuesta inmunológica específica y suficiente, preferentemente una respuesta de linfocitos T o B, de modo que imparte protección al sujeto de la posterior exposición a Neisseria.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una "cantidad inmunológicamente eficaz" es eficaz, bien en una dosis única o como parte de una serie, para inducir la producción de anticuerpos para el tratamiento o la prevención de la enfermedad. Esta cantidad variará dependiendo de una variedad de factores, incluido el estado físico del sujeto, y un experto en la técnica puede determinarla fácilmente.
No se puede asignar una designación de dosis única que proporcione orientación específica para todos y cada uno de los antígenos que se pueden emplear en esta invención. La cantidad eficaz de antígeno será una función de su actividad y pureza inherentes y los expertos en la técnica la determinarán empíricamente a través de experimentación rutinaria.
Las composiciones inmunogénicas de acuerdo con la presente invención normalmente comprenderán una cantidad inmunoestimuladora de antígeno de Neisseria. Una cantidad inmunoestimuladora es la cantidad que es suficiente para inducir una respuesta inmunitaria humoral o celular mensurable. Por ejemplo, las composiciones inmunogénicas de la presente invención comprenden aproximadamente 1 nanogramo a aproximadamente 1000 microgramos de antígeno o aproximadamente 10 nanogramos a aproximadamente 800 microgramos de antígeno. En algunas formas de realización preferidos, las composiciones inmunogénicas contienen aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 microgramos de antígeno. En algunas formas de realización preferidas, las composiciones inmunogénicas contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 350 microgramos de antígeno. En algunas formas de realización preferidas, las composiciones inmunogénicas contienen aproximadamente 25 a aproximadamente 250 microgramos de antígeno. En algunas formas de realización preferidas, las composiciones inmunogénicas contienen aproximadamente 100 microgramos de antígeno. Un experto en la técnica puede formular fácilmente una composición inmunogénica que comprende cualquier cantidad deseada de antígeno, que los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente a través de experimentación rutinaria. Las composiciones inmunogénicas pueden administrarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo tal y como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Vacunas
La presente invención también está dirigida a vacunas que comprenden cualquiera de las composiciones inmunogénicas descritas en lo que antecede.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "vacuna" quiere decir una composición inmunogénica que es capaz de inducir una respuesta inmunitaria microbicida. Preferentemente, las vacunas de la presente invención provocan una respuesta de anticuerpos bactericida.
Las vacunas de acuerdo con la invención pueden ser profilácticas (es decir, para prevenir la infección) o terapéuticas (es decir, para tratar la enfermedad tras la infección).
La invención también proporciona un procedimiento de inducción de una respuesta inmunitaria al menos contra NmB y NmC, o de vacunación, que comprende administrar una cantidad inmunológicamente eficaz de una composición inmunogénica de la invención. La administración puede ser a un ser humano y puede ser mediante cualquier modo conocido pata los expertos en la técnica, incluidas las vías parenteral, rectal, intraperitoneal, intramuscular o subcutáneo. Generalmente se conseguirá la administración directa mediante inyección, bien subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular, o administrarse en el espacio intersticial de un tejido. Las composiciones pueden también administrarse dentro de una lesión. Otros modos de administración incluyen administración oral y pulmonar, supositorios y aplicaciones transdérmica o transcutáneas (p. ej., documento WO 98/20734), agujas y pistolas génicas o hipoaerosoles. El tratamiento de dosificación puede ser un programa de dosis única o un programa de dosis múltiple.
La invención también proporciona las composiciones de la invención para usar como medicamentos. Además proporciona el uso de una composición de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la infección producida por la bacteria Neisseria.
Como alternativa a las vacunas a base de proteínas se puede emplear la vacunación con ácido nucleico [p. ej., Robinson y Torres (1997) Seminars in Immunology 9: 271-283; Donnelly y col. (1997) Annu Rev Immunol 15: 617-648]. Por tanto, uno o más componentes proteicos de las composiciones de la invención pueden sustituirse por ácido nucleico (preferentemente ADN) que codifica la proteína.
Procedimiento de fabricación
La invención proporciona un procedimiento para la fabricación de una composición de acuerdo con la invención, que comprende mezclar los componentes (a), (b) y (c).
General
La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de biología molecular, microbiología, ADN recombinante e inmunología, que están dentro de la experiencia en la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la literatura, por ejemplo Sambrook Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Segunda Edición (1989); DNA Cloning, Volúmenes 1 e ii (D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames Y S. J. Higgins eds., 1984); Transcription and Translation (B. D. Hames Y S. J. Higgins eds., 1984); Animal Cell Culture (R. F. Freshney ed. 1986); Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical guide to Molecular Cloning (1984); i.e. Methods in Enzymology series (Academic Press, Inc.), especialmente los volúmenes 154 y 155; Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. H. Millar y M. P. Calos eds. 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Mayer y Walter, eds, (1987), Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academia Press, Londres); Scopes, (1987) Protein Purification: Principles and Practice, Segunda edición (Springer-Verlag, N.Y.) y Handbook of Experimental Immunology, Volúmenes I-IV (D. M. Weir y C. C. Blackwell eds., 1986).
Definiciones
En esta memoria se usan abreviaturas estándar para los nucleótidos y los aminoácidos.
El término "que comprende" significa "que incluye" así como "que consta", p. ej., una composición "que comprende X" puede constar exclusivamente de X o puede incluir algo adicional a C, tal como X + Y.
La identidad entre proteínas se determina, preferentemente, mediante el algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman tal y como se implementa en el programa MPSRCH (Oxford Molecular), usando una búsqueda de huecos afines con parámetros de penalización de la apertura de hueco= 12 y penalización de la extensión de hueco= 1.
Modos para llevar a cabo la invención
La invención se ilustra además mediante los ejemplos siguientes, que están destinados a aclarar la invención. Con los ejemplos anteriores se pretende ilustrar la invención y no debe interpretarse que limitan la invención de ningún modo. Los expertos en la técnica reconocerán modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención.
Mezclas de antígenos de NmB y NmC
Se usó una mezcla trivalente de las proteínas de la cepa 2996 MenB "919" (p. ej., documento WO 99/57280, Figura 23 y SEC ID 3069-3074 en la misma), "287" (p. ej., Figura 21 del documento WO 99/57280; también SEC ID 3103-3108 de la misma) y "ORF1" (p. ej., ejemplo 77 del documento WO 99/24578; véase también el documento WO 99/55873) para inmunizar ratones. El experimento se repitió con la adición del conjugado de NmC. Como adyuvante se usó hidróxido de aluminio.
Los títulos medidos en un ensayo bactericida contra la cepa homóloga y también cepas heterólogas de MenB fueron los siguientes:
4

Claims (13)

1. Una composición inmunogénica que comprende: (a) oligosacárido de NmC; (b) vesículas proteoliposómicas de la membrana externa de NmB; y (c) una proteína que comprende (i) una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEC ID Nº 1, 2 ó 3, (ii) un fragmento inmunogénico de dicha secuencia, o (iii) una secuencia que tiene una identidad de secuencia de al menos un 80% con dichas SEC ID Nº: 1, 2 ó 3.
2. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende uno o más de los siguientes: (d) un antígeno protector contra Neisseria meningitidis serogrupo A; (e) un antígeno protector contra Neisseria meningitidis serogrupo W; (f) un antígeno protector contra Neisseria meningitidis serogrupo Y; (g) un antígeno protector contra Haemophilus influenzae; (h) un antígeno protector contra pneumococcus; (i) un antígeno protector contra difteria; (j) un antígeno protector contra el tétanos; (k) un antígeno protector contra la tos ferina; (l) un antígeno protector contra el virus de la hepatitis B; y/o (m) un antígeno protector contra Helicobacter pylori.
3. La composición de la reivindicación 2, en la que el componente (d), (e), (f), (g) y/o (h) es un antígeno polisacárido.
4. La composición de la reivindicación 2, en la que el componente (i) es un toxoide diftérico.
5. La composición de la reivindicación 2, en la que el componente (j) es un toxoide del tétanos.
6. La composición de la reivindicación 2, en la que el componente (k) comprende la holotoxina pertussis (TP) y hemaglutinina filamentosa (HAF), opcionalmente además comprende pertactina y/o aglutinógenos 2 y 3.
7. La composición de la reivindicación 2, en la que el componente (1) es un antígeno de superficie del VHB y/o un antígeno del núcleo del VHB.
8. La composición de la reivindicación 2, en la que el componente (m) comprende CagA, VacA, NAP, HopX, HopY y/o ureasa.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el componente (a) está conjugado a un portador.
10. La composición de la reivindicación 9, en la que el portador es una proteína.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que el portador es CRM_{197}.
12. La composición de cualquier reivindicación precedente, que además comprende hidróxido de aluminio o MF59.
13. La composición de cualquier reivindicación precedente, para usar como medicamento.
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