MXPA02005322A - Composiciones que compreden antigenos de neisseria meningitidis de los serogrupos b y c.. - Google Patents

Composiciones que compreden antigenos de neisseria meningitidis de los serogrupos b y c..

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MXPA02005322A
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Abstract

La solicitud de patente internacional W099/61053 describe composiciones inmunogenicas que comprenden el oligosacarido del serogrupo C de N.meningitidis conjugado con un portador, en combinacion con la proteina de la membrana externa del serogrupo B de N.meningitidis. Estas son descritas en la presente solicitud en combinacion con proteinas Neisserianas adicionales y/o antigenos protectores contra otros organismos patogenos (por ejemplo, Haemophilus influenzae, DTP, VEB, etc.).

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN ANTIGENOS DE NEISSERIA MENINGITIDIS DE LOS SEROGRUPOS B Y C Todos los documentos citados aqui son incorporados por el presente para referencia en su totalidad.
Campo Técnico La presente invención se refiere al campo de las composiciones inmunogénicas, más particularmente a aquellas que comprenden combinaciones de moléculas inmunogénicas de los serogrupos B y C de Neisseria meningi tidis (NmB y N C) .
Antecedentes de la Invención Las cepas de los serogrupos B y C de Neisseria meningi tidis (Nm) juntas, son de importancia para la mayoria de las enfermedades invasivas en Europa y los Estados Unidos de América. Las vacunas contra los serogrupos de Nm individuales ya están disponibles actualmente. La vacuna contra NmB del Instituto Nacional de Salud Pública de Noruega es segura, produce una inmunidad especifica contra la cepa en los niños y adultos, y es eficaz para prevenir la enfermedad provocada por NmB en los adolescentes. Esta vacuna ha sido combinada tipicamente con una vacuna de polisacárido de Ref.139605 meningoco C y se suministra con alumbre. Sin embargo, el componente de la vacuna de polisacárido simple, no es efectivo en los infantes y los niños pequeños . La vacuna conjugada (conj.) NmC de Chiron también es segura, produce altas concentraciones de anticuerpos bactericidas en el suero, en los infantes vacunados tan jóvenes como de hasta dos y tres meses de edad e induce la memoria de la célula inmunológica B con respecto al polisacárido NmC no conjugado. Para proporcionar una vacuna combinada para NmB y NmC la cual induzca una respuesta inmune para ambos serogrupos, la solicitud de patente internacional O99/61053 describe composiciones inmunogénicas que comprenden: (a) el oligosacárido de NmC conjugado con respecto a un portador, en combinación con (b) la proteina de la membrana externa de NmB. La vacuna combinada induce una respuesta inmune para ambos serogrupos que no es significativamente diferente de la respuesta inmune inducida por cada serogrupo solo. Es un objeto de la presente invención desarrollar éstas composiciones que induzcan respuestas inmune contra una variedad más amplia de organismos.
Descripción de la Invención En consecuencia, la invención proporciona una composición inmunogénica que comprende: (a) el oligosacárido de NmC y (b) la proteina de la membrana externa de NmB, caracterizado porque la composición también comprende: (c) uno o más de las siguientes: - las proteinas descritas en O99/57280 o los fragmentos inmunogénicos de las mismas; las proteinas descritas en 099/36544 o los fragmentos inmunogénicos de las mismas; - las proteinas descritas en 099/24578 o los fragmentos inmunogénicos de las mismas; - las proteínas descritas en W097/28273 o los fragmentos inmunogénicos de las mismas; - las proteinas descritas en 096/29412 o los fragmentos inmunogénicos de las mismas; - las proteinas descritas en WO95/03413 o los fragmentos inmunogénicos de las mismas; - las proteínas descritas en 099/31132 o los fragmentos inmunogénicos de las mismas; - un antígeno protector contra el serogrupo A de Neisseria meningitidis; un antígeno protector contra el serogrupo Y de Neisseria meningitidis; - un antígeno protector contra el serogrupo W de Neisseria meningi tidis; un antígeno protector contra Haemophil us influenzae; - un antígeno protector contra pneumococcus; - un antígeno protector contra la difteria; - un antígeno protector contra el tétanos; - un antígeno protector contra la tos ferina; - un antígeno protector contra Helicobacter pylori ; - un antígeno protector contra la polio; y/o un antígeno protector contra el virus de la hepatitis B. Asi como inducen una respuesta inmune contra los serotipos B y C de N. meningi tidis, las composiciones inmunogénicas de la invención pueden inducir una respuesta inmune contra organismos adicionales.
Componente (a) El oligosacárido del componente (a) es preferentemente el oligosacárido de Chiron, que representa los fragmentos del polisacárido de NmC desde aproximadamente de manera preferente 12 hasta aproximadamente 22 unidades de repetición. El oligosacárido de NmC del componente (a) es conjugado preferentemente con un portador. El portador es preferentemente una proteína, pero puede ser alternativamente un polisacárido, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, agregados de lípidos, o partículas del virus inactivo. Más preferentemente, el portador es una proteína. Aún más preferentemente, el portador es CRM197, una toxina de la difteria no tóxica. Cada dosis tiene preferentemente 10 µg del oligosacárido con respecto a 12.5-33µg de CRM197 (es decir para mantener una relación de oligo/proteína desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 0.8). Más preferentemente, de manera aproximada 20 µg de CRM197 pueden ser utilizados. La dosificación del conjugado o polisacárido de NmC es expresada en µg de ácido siálico. Una vacuna de NmC que contiene el polisacárido no conjugado (referido aquí como "polisacárido NmC" o "MenC Ps") también puede ser utilizada.
MenC Ps es un aislado crudo que comprende polisacáridos desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 80 unidades de repetición. Para detalles adicionales de la conjugación de NmC-CRM197, véase Constantino et al. (1992) Vaccine 10:691-698.
Componente (b) La proteína de la membrana externa de NmB del componente (b) comprende preferente las proteínas de la membrana externa parcialmente purificadas de la cepa 44/76 (B15.P1.7, 16:L3,7,9) . La proteína de la membrana externa está presente preferentemente como vesículas proteoliposómicas, obtenidas por ejemplo como un resultado del proceso de extracción utilizando desoxicolato . La dosificación de NmB es expresada en µg de proteina. Preferentemente, los componentes de la vacuna/composición inmune de NmB pueden ser obtenidos del Instituto Nacional de Salud Pública de Noruega. La vacuna de NmB/alumbre comprende 0.05 mg/ml de proteína de NmB, 3.33 mg/ml de Al (OH) 3 'alumbre), y 0.10 mg/ml de tiomersalsodio.
Componente (c) Preferentemente, el componente ( c) comprende uno o más de : — una proteina que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC IDs 2, 4 , 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26. 8, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 4, 6, 8, 50. 52, 54, 56, 58, • «0, 62. 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76. 78, 80, 82, 84, 86. 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106. 108, 310, IJ 2. 114, 116, 118, 120, 122, !24, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158. 160. 162. 164. 166, 168, 170, 172, 174. 176. 178, 180. 182. 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238. 240, 242, 244, 246, 248. 250. 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278. 280, 282, 284. 286. 288. 290, 292. 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326. 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340. 342, 344, 346, 348, 350, 352. 354, 356, 358, 360, 362. 364. 366. 368, 370. 372. 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386. 388, 390, 392. 394, 396, 398, 400. 402. 404, 406. 408, 410, 412, 414, 416. 418, 420. 422, 424, 426, 428. 430, 432, 434, 436. 438, 440, 442, 444, 446, 448, 430, 452, 454. 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478. 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494. 496. 498. 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512. 514, 516. 518, 520. 522, 524, 526, 528, 530. 532, 534, 536, 538, 540, 542. 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 362, 564, 566. 568, 570, 572, 574. 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594, 596, 598, 600, 602, 604, 606, 608, 610, 612, 614, 616, 618, 620, 622, 624. 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640. 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 686, 688, 690. 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 7J0, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730, 732, 734. 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750. 752, 754, 756, 758, 760. 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788. 790. 792, 794, 796. 798, Í00, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820. 822, 824, 826, 828, 83Q, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 832, 834, 856, 858. 860, 862. 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, y 892, como se describió en 099/24578 (o una proteína que comprende un fragmento inmunogénico de uno o más de estas SEC IDs, o una proteína que comprende una secuencia que tiene una identidad de la secuencia (preferentemente mayor que 50% por ejemplo 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o más) con respecto a una de estas SEC IDs); - una proteína que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del. grupo que consiste de las SEC IDs 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, y 90, como se describió en 099/36544 (o una proteina que comprende un fragmento inmunogénico de una o más de estas SEC IDs, o una proteina que comprende una secuencia que tiene una identidad de la secuencia (preferentemente mayor que 50% por ejemplo 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o mayor) con respecto a una de estas SEC IDs) ; - una proteina que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC IDs 2, 4, 6,8, 10.12, 14, 16,18,20,22, 24.26.28.30,32,34,36, 38.40, 42, 44, 46, 8, 50, 52.54, 56, 58. 6ü, 62.64, 66, 68, 70.72, 74, 76, 7B..8Q, 82, 84, 86, Sf I, 90, 92, 94, 96.98, 100, 102, 104, 106. ios. na, ?i2. tu, ns. ?i8, 120.122, 124, 126.128, 130, 132.134.136, J38.140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158.160, 162.164, 166, 168, 170, 172, 174.176.178, I80t 182. 184, 186, 188.190, 192, 194.196, 198, 200, 202, 204, 206, 208.210.212.214, 216.218, 220, 222, 224, 226, 228.230.232.234, 236, 238.240, 242.244, 246, 248.250.252, 254, 256, 258, 260, 262.264.266, 268, 270, 272.274.276, 278, 280, 282, 284.286.288.290, 292.294, 296, 298.300.302.304, 306, 308, 310, 312, 314, 316.318, 320, 322, 324, 326.328, 330, 332, 334, 336.338, 340.342.344.346.348.350.352, 354, 356, 358, 360, 362.364.366.368.370.372. 374, 376, 378, 380.382, 384.386.388, 390, 392.394.396.398.400.402.404, 406. «08, 410, 412,414, 416.418,420.422, 424, 426, 428, 430.432.434.436.438.440, 442, 444, 446, 448, 430.452, 434.436.458.460, 462.464.466, 468, 470, 472.474, 476, 478.480.482.484, 486, 488, 490, 492, 494, 496.498, 500, 502.504.506, 508, 510, 512.514.516.518, 520.522, 324, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558.560, 562. 564, 566, 568, 570, 572.374, 376, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592.594,596, 598, 600. 602, 604, 606, 608, 610, 612, 614, 616.618, 620, 622.624, 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662.664, 666, 668.670.672, 674, 676. 678, 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692.694, 696, 698, 700, 702.704, 706, 708.710, 712.714, 716,718,720,722,724, 726, 728, 730, 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752, 754, 756, 758, 760, 762.764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, -784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820.822, 824, 826, 828, 830.832.834, 836.838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 852, 854, 856, 858, 860, 862, 864, B66, 868, 87d, 872, 874.876, 878, 880, 882.884.886, 888, 890, 892, 894, 896, 898, 900, 902, 904, 906,908,910,912,914, 916, 918.920, 922, 924, 926, 928, 930, 932, 934.936.938, 940, 942, 944.946, 948, 950, 952, 954.956, 958, 960, 962, 964, 966, 968.970, 972, 974, 976, 978, 980, 982, 984, 986, 988, 990, 992, 994, 996.998, 1000.1002, 1004, 1006, 1008.1010, 1012, 1014, 1016, 1018, 2020, 1022, 1024, 1026, 1028, 1030, 1032, 1034, 1036, 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048,' 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1062, 1064, 1066, 1068, 1070, 1072, 1074. 1076, 1078, 1080, !082, IQ84, 1086.1088, 1090, 1092, 1094, 1096, 1098, 1100, 1102.1104, 1106, 1108, 1110, 1112, 1114.1116, 1118.1120, 1122. H24.1126, 1128, U30, 1132, 1134, 1136,1138,1140, 1142, 1144, 1146.1148, 1150.1152, 1154, 1156, 1158, 1160.1162, 1164, 1166.1168, 1170, 1172, 1174.1176, 1178, 1180, 1182, 1184, 1186.1188.1190, 1192, 1194, 1196, 1198, 1200, 1202, 1204, 1206, 1208.1210, 1212, 1214, 1216, 1218.1220, 1222, 1224, 1226, 1228.1230.1232, 1234, 1236.1238, 1240, 1242, 1244, 1246.1248.1250, 1252, 1254, 1256, 1258, 1260.1262, 1264, 1266, 1268, 1270, 1272, 1274, 1276, 1278, 1280, 1282, 1284, 1286, 1288, 1290, 1292, 1294, 1296, 1298, 1300.1302, 1304, 1306, 1308, 1310, 1312, 1314, 1316, 1318, 1320, 1322, 1324, 1326, 1328.1330, 1332, 1334, 1336, 1338.1340, 1342, 1344, 1346, 1348.1350, 1352.1354, 1356, 1358, 1360, 1362, 1364, 1366.1368, 1370, 1372, 1374, 1376, 1378, 1380, 1382, 1384.1386, 1388, 1390, 1392, 1394, 1396.1398, 1400, 1402, 1404, 1406, 1408, 1410, 1412, 1414, 1416, 1418, 1420, 1422, 1424, 1426, 1428, 1430, 1432.1434, 1436, 1438, 1440, 1442, 1444, 1446, 1448, 1450, 1452, 1454, 1456, 1458, 1460, 1462, 1464, 1466, 1468, 1470, 1472, 1474.1476, 1478.1480, 1482, 1484, 1486, 1488, 1490, 1492, 1494, 1496, 1498, 1500, 1502, 1504.1506, 1508, 1510, 1512, 1514.1316.1318, 1520, 1522.1524, 1526, 1528, 1530, 1532, 1534, 1536, 1538, 1540, 1542, 1544, 1546, 1548, 1550.1552, 1554, 1556, 1558, 1560, 1562, 1564.1566, 1568, 1570, 1572.1574, 1576, 1578, 1580, 1582, 1584, 1586, 1588.1590, 1592, 1594, 1596, 1598, 1600, 1602.1604, 1606, 1608, 1610.1612.1614. 1616, 1618.1620, 1622, 1624, 1626, 1628, 1630, 1632.1634.1636, 1638, 1640, 1642, 1644. 1646, 1648, 1650, 1652, 1654, 1656, 1658.1660, 1662, 1664.1666.1668, 1670.1672, 1674. 1676, 1678, 1680, 1682, 1684, 1686, 1688, 1690.1692, 1694.1696, 1698.1700, 1702.1704, 1706, 1708, 1710, 1712, 1714, 1716, 1718, 1720, 1722, 1724, 1726, 1728, 1730.1732, 1734, 1736, 1738, 1740, 1742, 1744, 1746, 1748, 1750, -1752.1734.1756, 1758, 1760, 1762, 1764, 1766, 1768, 1770.1772, 1774, 1776.1778, 1780, 1782, 1784, 1786.1788.1790, 1792.1794, 1796.1798.1800, 1802, 1804, 1806.1808.1810, 1812, 1814, 1816, 1818, 1820, 1822, 1824, 1326.1828, 1830, 1832, 1834, 1836, 1838, 1840, 1842, 1844.1846, 1848.1850, 1852, 1854, 1856.1858, 1860, 1862, 1864, 1866, 1868, 1870, 1B72, 1874, 1876, 1878, 1880, 1882, 1884, 1886, 1888, 1890, 1892, 1894, 1896, 1898, 1900, 1902.1904.1906, 1908, 1910, 1912, 1914, 1916, 1918, 1920, 1922, 1924, 1926, 1928, 1930, 1932, 1934, 1936, 193!, 1940, 1942, 1944, 1946, 1948, 1950, 1952, 1954, 1956, 1958, 1960, 1962, 1964.1966, 1968, 1970, 1972, 1974, 1976, 1978.1980, 1982, 1984.1986, 1988, 1990, 1992, 1994, 1996, 1998.2000, 2002, 2004, 2006, 2008, 2010, 2012, 2014, 2016, 2018, 2020, 2022, 2024, 2026, 2028, 2030, 2032, 2034, 2036, 2038, 2040, 2042, 2044, 2046, 204B, 2050, 2052, 2054, 2056.2058, 2060, 2062, 2064, 2066,.2068.2070, 2072, 2074, 2076, 2078, 2080, 2082, 2084, 2086, 2088, 2090, 2092, 2094, 2096, 2098, 2100, 2102, 2104, 2106, 2108, 2110, 2112, 2114, 2116, 2118, 2120, 2122, 2124, 2126, 2128, 2130, 2132, 2134, 2136, 2138, 2140, 2142, 2144, 2146.2148.2150, 2152, 2154, 2156, 2158, 2160, 2162, 2164, 2166, 2168, 2170, 2172, 2174, 2176.2178, 2180, 2182, 2184, 2186, 2188, 2190, 2192, 2194, 2196, 2J 8, 2200, 2202, 2204, 2206, 2208, 2210, 2212, 2214, 2216, 2218, 2220, 2222.2224.2226, 2228, 2230.2232, 2234, 2236, 2238, 2240.2242.2244. 2246, 2248, 2250, 2252, 2254, 2256, 2258, 2260, 2262, 2264.2266, 2268, 2270, 2272, 2274, 2276.2278.2280, 2282, 2284, 2286, 2288, 2290, 2292, 2294, 2296.2298, 2300, 2302.2304, 2306, 2308, 2310, 2312, 2314.2316, 2318, 2320, 2322, 2324, 2326.2328.2330, 2332.2334, 2336, 2338, 234Q, 2342.2344, 2346, 2348, 2350, 2352, 2354, 2356, 2358.2360, 2362.2364. 2366, 2368, 2370, 2372, 2374.2376, 2378, 2380, 2382.2384, 2386, 2388.2390, 2392, 2394, 2396, 2398, 2400, 2402, 2404, 2406, 2408, 2410.2412, 2414, 2416, 2418, 2420, 2422, 2424, 2426, 2428, 2430, 2432.2434.2436, 1438, 2440, 2442, 2444.2446, 2448.2450, 2452, 24S4, 2456, 2458, 2460, 2462.2464, 2466, 2468.2470, 2472, 2474, 2476.2478, 2480, 2482, .2484, 2486, 2488, 2490, 2492, 2494, 2496, 2498, 2500, 2502, 2504.2506, 2S08, 2510, 2512, 2314, 2516.2518, 2520.2522, 2524, 2526, 2528.2530, 2532.2334.2536.2538, 2540, 2542, 2544, 2546, 2548.2530, 2352.2554.2556, 2558.2560.2562, 2364, 2366, 2568, 2570, 2372, 2574, 2576, 2578, 2580, 2582.2584, 2586, 2588, 2590, 2592, 2594, 2596, 2598, 2600.2602, 2604, 2606, 2608, 2610, 2612.2614, 2616, 2618, 2620, 2622, 2624, 2626, 2628, 2630, 2632, 2634, 2636, 2638, 2640, 2642, 2644, 2646, 2648, 2650, 2652, 2654, 2656.2638, 2660, 2662, 2664, 2666.2668, 2670, 2672, 2674, 2676, 2678, 2680, 2682, 2684, 2686, 2688, 2690, 2692, 2694, 2696, 2698, 2700.2702, 2704, 2706, 2708, 2710, 2712, 2714, 2716, 2718, 2720, 2722, 2724, 2726, 2728, 2710, 2732, 2734, 2736, 2738.2740, 2742, 2744, 2746, 2748, 2750, 2752, 2754, 2756, 2758, 2760, 2762, 2764, 2766, 2768.2770, 2772.2774, 2776, 2778, 2780, 2782, 2784, 2786, 2788, 2790, 2792, 2794, 2796, 2798, 2800, 2802, 2804, 2806, 2808, 2810, 2812, 2814, 2816.2818, 2820, 2822, 2824, 2826, 2828, 2830, 2832, 2834, 2836, 2838, 2840, 2842, 2844, 2846, 2848, 285 2852, 2854, 2856, 2858, 2860, 2862, 2864, 2866, 2868.2870, 2872, 2874, 2876, 2878, 2880, 2882, 2384, 2886, 2888, 2890, 2892, 2894, 2896, 2898, 2900, 2902.2904, 2906, 2908, 2910, 2912, 2914, 2916, 2918, 2920, 2922, 2924, 2926, 2928.2930, 2932.2934, 2936, 2938, 2940, 2942, 2944, 2946, 2948, 2950, 2952, 2954, 2956, 2958, 2960, 2962.2964. 2966.2968, 2970, 2972, 2974, 2976, 2978, 2980, 2982, 2984, 2986, 2988, 2990, 2992, 2994. 2996, 2998, 3000, 3002, 3004, 3006, 3008, 3010, 3012, 3014, 3016, 3018 y 3020, como se describió en O99/57280 (o una proteína que comprende un fragmento inmunogénico de uno o más de estas SEC IDs, o una proteina que comprende una secuencia que tiene la identidad de la secuencia (preferentemente mayor que 50% por ejemplo 60%y 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o mayor) con respecto a una de estas SEC IDs) ; - La proteína descrita en la Figura 4 o la Figura 13 de 097/28273; - Una proteina que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC IDs 1-8 descritas en W096/29412 (o una proteína que comprende un fragmento inmunogénico de una o más de estas SEC IDs, o una proteína que comprende una secuencia que tiene la identidad de la secuencia (preferentemente mayor que 50% por ejemplo 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o mayor) con respecto a una de estas SEC IDs) ; - Una proteína que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC IDs 1-23 descritas en WO95/03413 (o una proteína que comprende un fragmento inmunogénico de una o más de estas SEC IDs, o una proteina que comprende una secuencia que tiene la identidad de la secuencia (preferentemente mayor que 50% por ejemplo 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o mayor) con respecto a una de estas SEC IDs) ; Una proteína que comprende una secuencia de aminoácidos que consiste de la SEC ID 2 descrita en W099/31132 (o una proteina que comprende un fragmento inmunogénico .?e. la SEC ID 2, o una proteína que comprende una secuencia que tiene la identidad de la secuencia (preferentemente mayor que 50% por ejemplo 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o mayor) hasta la SEC ID 2); - Un antígeno de polisacárido contra el serogrupo A de Neisseria meningi tidis; Un antígeno de polisacárido contra el serogrupo Y de Neisseria meningi tidis; Un antígeno de polisacárido contra el serogrupo W de Neisseria meningi tidis; - Un antígeno de polisacárido contra Haemophil us infl uenzae; - Un antigeno de polisacárido contra pneumococcus; Un antigeno protector contra la difteria, que consiste de un toxoide de difteria, tal como el mutante CRM197 [por ejemplo Del Guidice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine 19:1-70], - Un antígeno protector contra el tétanos, que consiste de un toxoide del tétanos [por ejemplo, Wassilak y Orenstein, Capítulo 4 de Vaccines (eds. Plotkin y Mortímer) , 1988]; Un antígeno protector contra la tos ferina, que comprende la holotoxina de pertussis (PT) y hemaglutinina filamentosa (FHA) ; que comprenden además opcionalmente pertactina y/o los aglutinógenos 2 y 3 [por ejemplo Gustafsson et al. (1996) N. Engl . J. Med. 334:349-355; Rappuoli et al. (1991) TIBTECH 9:232-238]. - Un antígeno protector contra H. pyl ori , que comprende uno o más de CagA (por ejemplo WO93/18150), VacA (por ejemplo WO93/18150) , ?AP (por ejemplo WO99/53310) , HopX (por ejemplo, O98/04702), HopY (por ejemplo O98/04702), ureasa. Un antígeno protector contra el virus de la hepatitis B, que consiste de un antígeno superficial de VHB y/o un antígeno del núcleo de VHB.
En donde el componente (c) comprende un antígeno contra la difteria, el mismo también comprende preferentemente antigenos contra el tétanos y la polio. En donde el componente (c) comprende un antígeno contra el tétanos, el mismo también comprende preferentemente antígenos contra la difteria y la polio. En donde el componente (c) comprende un antígeno contra la polio, el mismo también comprende antígenos contra la difteria y el tétanos. La toxina de pertussis o tos ferina es una proteína tóxica y, cuando está presente en el componente (c) , la misma es preferentemente destoxificada. La destoxificación puede ser por medios químicos y/o genéticos. Un mutante destoxificado preferido es el mutante doble 9K/129G [por ejemplo, Rappouli (1997) Na ture Medicine 3:347-376]. En donde el componente (c) incluye una proteína que existe en diferentes formas maduras e incipientes, se utiliza preferentemente la forma madura de la proteína. Por ejemplo, en donde está incluido NspA, ( 096/29412; véase también Martin et al. (1997) J. Exp. Med 185 1173-1183) la forma madura de la proteína que carece del péptido de la señal es utilizada preferentemente. En donde el componente (c) incluye un antígeno de polisacárido, el polisacárido es preferentemente conjugado con una proteína portadora. El componente (c) preferentemente no debe reducir las respuesta inmune elevadas en respuesta a los componentes (a) y (b) .
Portador farmacéuticamente aceptable Las composiciones de la invención también pueden comprender un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede ser orgánico, inorgánico, o ambos. Los portadores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en el arte e incluyen, sin limitación, macromoléculas metabolizadas lentamente, grandes, tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, agregados de lípidos (tales como gotitas de aceite o liposomas) y partículas virales inactivas. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizadas allí, por ejemplo, sales de ácidos minerales tales como los clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, y semejantes; y las sales de ácidos orgánicos tales como los acetatos, propionatos, malonatos, benzoatos, y semejantes. Una descripción más completa de los excipientes farmacéuticamente aceptables está disponible en Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991). Los portadores farmacéuticamente aceptables en las composiciones pueden contener líquidos tales como el agua, salmuera, glicerol y etanol. Adicionalmente, las substancias adyuvantes, tales como los agentes humectantes o emulsificantes, las substancias amortiguadoras del pH, y semejantes, pueden estar presentes en tales vehículos. Típicamente, las composiciones terapéuticas son preparadas como substancias inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para solución en, o suspensión en, vehículos líquidos previo a la inyección. Los liposomas están incluidos dentro de la definición de un portador farmacéuticamente aceptable. El portador también puede funcionar como un agente inmunoestimulatorio por ejemplo un adyuvante. Los adyuvantes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en el arte.
Los portadores preferidos son el hidróxido de aluminio (alumbre) y MF59. El alumbre puede ser obtenido de Superfos, Bedback, Dinamarca, y es una solución al 3%. Cuando está presente, ~1 mg hasta ~1.67 mg de alumbre son utilizados por dosis. En donde el componente (c) incluye un antígeno e la hepatitis B, el hidróxido de aluminio preferentemente no es utilizado como un portador (por ejemplo EP-A-0642355) . De manera similar, en donde el componente (c) incluye un conjugado del polisacárido de H. infl uenzae, el hidróxido de aluminio preferentemente no es utilizado como un portador (por ejemplo EP-A-0833662) . La fosfatasa de aluminio puede ser utilizada en lugar de éste. El MF59 es una emulsión micro-fluidizada de escualeno en agua que se ha mostrado que va a ser segura y aumenta las respuestas de los anticuerpos en el suero con respecto a una variedad de vacunas. El MF59 comprende aproximadamente 5% de escualeno, 0.5% de Tween 80 y aproximadamente 0.5% de Span 85. El adyuvante MF59 es descrito en WO 90/14837. El MF59 se puede hacer de acuerdo con los procedimientos descritos, por ejemplo, en Ott et al, en Vaccine Design : The Subuni t And Adj uvant Approach (1995, Powell y Newman, Eds., Plenum Press, New York, p. 277-296); Singh et al. (1998) Vaccine 16, 1822-1827; Ott et al. (1995) Vaccine 13, 1557-1562, Valensi et al. (1994) J. Immunol . 153, 4029-39. Otros portadores-adyuvantes que pueden ser utilizados incluyen las formulaciones en emulsión de aceite en agua (con o sin otros agentes inmunoestimulantes específicos tales como los péptidos de muramilo o los componentes de la pared celular bacteriana) , tales como por ejemplo (a) MF59 como se describió anteriormente (que contiene opcionalmente cantidades variables de MTP-PE aunque no sean requeridas), (b) SAF, que contiene 10% de Escualeno, 0.4% de Tween 80, 5% de polímero bloqueado L121-pluronic, y thr-MDP (véase posteriormente) ya sea microfluidizado en una emulsión submicrónica o agitado en forma de remolino para generar una emulsión de tamaño de partícula más grande, y (c) el sistema adyuvante Ribi™ (RAS) , (Ribi Immunochem, Hamilton, MT) que contiene 2% de Escualeno, 0.2% de Tween 80, y uno o más componentes de la pared celular bacteriana del grupo que consiste del monofosforilipido A (MPL) , dimicolato de trehalosa (TDM) , y el esqueleto de la pared celular (CWS) , preferentemente MPL + CWS (Detox™) , (3) adyuvantes de saponina, tales como Stimulon™ (Cambridge Bioscience, Worcester, MA) pueden ser utilizados o las partículas generadas a partir del mismo tales como ISCOMSs (complejos inmunoestimulantes) ; (4) el Adyuvante de Freund Completo (CFA) y el Adyuvante de Freund Incompleto (IFA) ; (5) citocinas, tales como interleucinas (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, etc.), interferonas (por ejemplo interferona gamma), el factor estimulante de las colonias de macrófagos (M-CSF) , el factor de la necrosis del tumor (TNF), etc.; y (6) otras substancias que actúan como agentes inmunoestimulantes para mejorar la efectividad de la composición. Como se mencionó anteriormente, los péptidos de muramilo incluyen, pero no están limitados a, N-acetil-muramil-L-treonil-D-isoglutamina (thr-MDP) , N-acetil-normuramil-L-alanil-D-isoglutamina (nor-MDP) , N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina-2- (1' -2' -dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi) -etilamina (MTP-PE) , etc.
Inmimogenicidad Cuando se utilice aquí, el término "inmunogénico" se refiere al material el cual induce la producción de anticuerpos durante la administración a un vertebrado, incluyendo los seres humanos .
Las composiciones de la invención típicamente emplean una cantidad efectiva inmunológicamente de los componentes (a) , (b) y (c) . Es decir, será incluida allí una cantidad del componente (a) , (b) o (c) la cual, en combinación con cualquier adyuvante presente, provocará que el sujeto produzca una respuesta inmunológica suficiente y específica, preferentemente una respuesta del linfocito T o B, para impartir protección al sujeto de la exposición subsiguiente a Neisseria . Una "cantidad efectiva inmunológicamente" es efectiva, ya sea en una sola dosis o como parte de una serie, para inducir la producción de anticuerpos para ya sea el tratamiento o prevención de la enfermedad. Esta cantidad variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la condición física del sujeto, y puede ser determinada fácilmente por alguna persona con experiencia en el arte. Ninguna designación de una sola dosis puede ser asignada, lo cual proporcionará una guia específica para cada tipo y cada uno de los antígenos los cuales pueden ser empleados en esta invención. La cantidad efectiva del antígeno será una función de su actividad y pureza inherente y es determinada empíricamente por aquellas personas expertas en el arte por medio de la experimentación de rutina.
Las composiciones inmunogénicas de acuerdo con la presente invención comprenderán típicamente una cantidad inmunoestimuladora del antígeno de Neisseria . Una cantidad inmunoestimuladora es aquella cantidad la cual es suficiente para inducir una respuesta inmune humoral o celular que se puede medir. Por ejemplo, las composiciones inmunogénicas de la presente invención comprenden aproximadamente 1 nanogramo hasta aproximadamente 1000 microgramos del antígeno o aproximadamente 10 nanogramos hasta aproximadamente 800 microgramos del antígeno. En algunas modalidades preferidas, las composiciones inmunogénicas contienen aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 microgramos del antigeno. En algunas modalidades preferidas, las composiciones inmunogénicas contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 350 microgramos del antígeno. En algunas modalidades preferidas, las composiciones inmunogénicas contienen aproximadamente 25 hasta aproximadamente 250 microgramos del antigeno. En algunas modalidades preferidas, las composiciones inmunogénicas contienen aproximadamente 100 microgramos del antígeno. Un experto en el arte puede formular fácilmente una composición inmunogénica que comprende cualquier cantidad deseada del antigeno, la cual puede ser determinada empíricamente por aquellas personas con experiencia en el arte por medio de la experimentación de rutina. Las composiciones inmunogénicas pueden ser administradas convenientemente en la forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte farmacéutico, por ejemplo, como se describió en Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Vacunas La presente invención también está dirigida a vacunas que comprenden cualquiera de las composiciones inmunogénicas descritas anteriormente. Cuando se utilice aquí, el término "vacuna" significa una composición inmunogénica la cual es capaz de inducir una respuesta inmune microbicida. Preferentemente, las vacunas de la presente invención producen una respuesta de anticuerpos bactericidas. Las vacunas de acuerdo con la invención pueden ser ya sea profilácticas (es decir para prevenir la infección) o terapéuticas (es decir para tratar la enfermedad después de la infección) . La invención también proporciona un método de inducción de una respuesta inmune al menos con respecto a NmB y NmC, o la vacunación, que comprende la administración de una cantidad efectiva inmunológicamente de una composición inmunogénica de la invención. La administración puede ser a un ser humano, y puede ser por cualquier modo conocido por aquellos expertos en el arte, incluyendo por las rutas parenteral, rectal, intraperitoneal, intramuscular, o subcutánea. El suministro directo generalmente será efectuado por inyección, ya sea subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscularmente o suministrada al espacio intersticial de un tejido. Las composiciones también pueden ser administradas dentro de una lesión. Otros modos de administración incluyen la administración oral y pulmonar, supositorios, y aplicaciones transdérmicas o transcutáneas (por ejemplo WO98/20734) , agujas, y pistolas de genes o hiporrociados. El tratamiento de la dosificación puede ser un programa de una sola dosis o un programa de dosis múltiples. La invención también proporciona las composiciones de la invención para su uso como medicamentos. La misma proporciona adicionalmente el uso de una composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección debido a la bacteria Neisseriana.
Como una alternativa a las vacunas a base de proteína, la vacunación con ácidos nucleicos puede ser empleada [por ejemplo Robinson & Torres (1997) Seminars in Immunology 9:271-283; Donnelly et al. (1997) Annu Rev Immunol 15:617-648]. Uno o más componentes de proteína de las composiciones de la invención pueden ser reemplazadas así por el ácido nucleico (preferentemente el ADN) que codifica la proteína.
Procedimiento de fabricación La invención proporciona un procedimiento para la fabricación de una composición de conformidad con la invención, que comprende mezclar los componentes (a) , (b) y (c) .
General La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de biología molecular, microbiología, ADN recombinante, e inmunología, las cuales están dentro de la experiencia del arte. Tales técnicas son explicadas totalmente en la literatura por ejemplo Sambrook Molecular Cloning: A Laboratory Manual , Segunda Edición (1989); DNA Cloning, Vol úmenes I y ii (D.N. Glover ed. 1985) ; Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed. 1984) ; Nucleic Acid Hybridization (B.D. Hames y S.J. Higgins eds. 1984); Transcription and Translation (B.D. Hames y S.J. Higgins eds. 1984); Animal Cell Cul ture (R.I. Freshney ed. 1986); Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984) ; the Methods in Enzymology series (Academic Press, Inc.), especialmente los volúmenes 154 y 155; Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.H. Miller y M.P. Calos eds. 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Mayer y Walker, eds. (1987), Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, Londres) ; Scopes, (1987) Protein Purification : Principies and Practice, Segunda Edición (Springer-Verlag, N.Y.), y Handbook of Experimental Immunology, Vol umes I-IV (D.M. Weir y C. C. Blackwell eds. 1986) .
Definiciones Las abreviaturas estándares para los nucleótidos y aminoácidos son utilizadas en esta especificación. El término "que comprende" significa "que incluye" asi como "que consiste" por ejemplo de una composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente de X o puede incluir algo adicional a X, tal como X+Y. La identidad entre las proteínas es determinada preferentemente por el algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman como se implemento en el programa MPSRCH (Oxford Molecular) , utilizando una búsqueda de hueco afín con los parámetros de penalidad por abertura de hueco = 12 y penalidad por extensión de hueco = 1) .
Breve Descripción de los Dibujos En todas las Figuras, el Grupo A son los datos a los 28 días después de 1, y el Grupo B son los datos a los 18 días después de 2. La Figura ÍA muestra las concentraciones de anticuerpo IgG, promedio, geométricas (KU/ml) contra (ÍA) NmB OMV y la Figura IB contra cápsula de NmC, como se determinó por ELISA. El * Indica (ÍA) P<0.03 para el grupo 5 contra los grupos 2 y 3, (IB) P<0.02 para el grupo 5 contra los grupos 1 y . La Figura 2A muestra las concentraciones del anticuerpo bactericida del suero (1/concentración promedio geométrica) con respecto a NmB y la Figura 2B con respecto a NmC. El * indica P<0.003 para el grupo 5 contra el grupo 2.
Modos para Llevar a Cabo la Invención La invención es ilustrada adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos los cuales están propuestos para proporcionar claridad sobre la invención. Los ejemplos precedentes se entiende que ilustran la invención y no van a ser interpretados como limitativos de la invención de ninguna manera. Aquellos expertos en el arte reconocerán las modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención.
Ejemplo 1 : resultados de ELISA Grupos de conejillos de indias (n=15 animales) recibieron una de las vacunas descritas en la Tabla 1 : Tabla 1 Grupo Componentes Cantidad por dosis Grupo 1 Conj . NmC /alumbre 10 µg/1 mg Grupo 2 NmB/alumbre 25 µg/1 mg Grupo 3 polisacárido NmC/NmB/ 10 µg/25 µg/1 mg Alumbre Grupo 4 Conj . NmC /NmB/alumbre 10 µg/25 µg/1 mg Grupo 5 Conj. NmC /NmB/MF59 10 µg/25 µg/0.5 ml Grupo 6 (n=5) comprendió los animales de control que recibieron solo el alumbre Ochenta conejillos de indicas fueron distribuidos al azar en los grupos descritos anteriormente y recibieron una de seis combinaciones de vacunas. Para los datos presentados en la Tabla 2, cada animal recibió dos inyecciones, IM, separadas por 28 dias. Las muestras del suero fueron obtenidas previo a cada inyección, y 18 días después de la segunda inyección. Para los datos presentados en las Figuras ÍA y IB, cada animal recibió dos inmunizaciones separadas por seis semanas. Cada dosis consistió de dos inyecciones IM de 0.25 ml . Las muestras del suero fueron obtenidas inmediatamente " previo a cada inyección, y 14 o 18 días después de la segunda inyección. - Las muestras del suero fueron evaluadas para verificar las concentraciones de los anticuerpos anticapsulares de IgG con respecto a NmC (Tabla 2 y Figura ÍA) y para verificar las concentraciones de anticuerpos de la vesícula de la membrana exterior-anti IgG (OMV) con respecto a NmB por ELISA (Figura IB) . Los datos de ELISA fueron generados en un ensayo representativo de los sueros animales individuales (Tabla 2) y también se expresaron como promedios a partir de una pluralidad de ensayos (Figuras ÍA y IB) . Los datos de ELISA resumidos en la Tabla 2, por lo tanto, son expresados como promedios geométricos. Para el ensayo de ELISA, los componentes del conjugado de MCPS-ADH (dihidrazida del ácido adípico-polisacárido de NmC) u OMV fueron recubiertos sobre placas de microtitulación de poliestireno toda la noche a 4 °C, 1 µg/ml, 100 µl/cavidad. Sobre cada placa recubierta, 100 µl/cavidad de cada uno de un estándar de referencia (es decir, el suero de los conejillos de indias agrupado), un control positivo, un control negativo, y las muestras del suero fueron diluidas en serie dos veces en un amortiguador que contiene tiocianato de amonio 75 µM, y se incubó durante dos horas a temperatura ambiente. El conjugado de anticuerpo IgG de anti-conej illo de indias, ratón, con respecto a la peroxidasa fue agregado a las cavidades (100 µl/cavidad) . Después de 2 horas, el substrato colorimétrico 3,3' , 5, 5' , Tetrametilbencidina (TMB) (100 µl/cavidad) fue agregado, y el color fue desarrollado durante 15 minutos. Los anticuerpos para MCPS y para OMV presentes en los controles y las muestras fueron obtenidos de una curva estándar utilizando el estándar de referencia el cual tiene un valor asignado de 100 unidades ELISA/ml. Los resultados son mostrados en la Tabla 2 y las Figuras 1A y IB. Los resultados resumidos en la Tabla 2 y las Figuras ÍA y IB revelan que la vacuna combinada fue Inmunogénica, como se midió por las concentraciones de los anticuerpos de IgG de NmB y NmC, respectivamente.
Tabla 2: Respuestas de los Anticuerpos de NmC de IgG (GMT) La Figura ÍA muestra que una respuesta del anticuerpo anti-meningocóccico B específica, fue inducida por las combinaciones de la vacuna que comprenden NmB. La Figura IB muestra que una respuesta del anticuerpo anti-meningocóccico C especifico fue Inducida por las combinaciones de la vacuna que comprenden NmC. En particular, la respuesta del anticuerpo inducida por la combinación del conjugado de NmC y NmB en la presencia del auxiliar MF59 (Grupo 5) fue significativamente más grande que la respuesta del anticuerpo inducida ya sea por el conjugado de NmC solo (Grupo 1) o la combinación del conjugado de NmC y NmB en la presencia de alumbre (Grupo 4) . Cuando el adyuvante MF59 estuvo presente, la concentración el anticuerpo para la vacuna combinada se incrementó aproximadamente seis veces.
Ejemplo 2: Concentraciones Bactericidas Las muestras del suero fueron probadas para verificar las concentraciones bactericidas mediadas por el complemento con respecto a la cepa 60E de MenC y la cepa 44/76 de MenB. Las concentraciones bactericidas fueron evaluadas sobre los sueros agrupados de cada grupo. Los datos bactericidas fueron generados utilizando el complemento humano . Los componentes del ensayo (es decir el amortiguador, anticuerpo, complemento, y las bacterias) fueron agregados a las placas de cultivo del tejido de 96 cavidades, estériles, con tapas (Nunc # 167008) . Las placas fueron mantenidas a temperatura ambiente durante el ensayo. A cada cavidad, se agregan subsiguientemente 50 µl del amortiguador de Gey (Gibco) que contiene BSA Grado RÍA al 1% (Sigma) , 25 µl del anticuerpo de prueba diluido, 25 µl de las bacterias diluidas 1:8000 en el amortiguador de Gey/BSA al 1%. Las cavidades de control incluyen 1) el amortiguador de Gey/BSA al 1% y las bacterias solas (para determinar si los organismos están disponibles en el diluyente solo) ; 2) un control del tiempo 0 que contiene 75 µl del amortiguador, 25 µl del complemento humano inactivado con calor (56 °C, 30 minutos) , y 25 µl de bacterias, y 3) un control de la toxicidad que prueba el complemento a 20% y 40% con el amortiguador y las bacterias para verificar que la fuente del complemento no sea tóxica con respecto a la cepa de prueba. Todas las muestras del anticuerpo (a la concentración más elevada ensayada) también fueron probadas con el complemento inactivado con calor que muestra que una reducción en /las unidades formadoras de colonias (cfu) en la presencia del anticuerpo es dependiente del complemento. Después que todos los reactivos fueron agregados, se toman 22 µl de cada cavidad de control y se colocan en placas, en placas de agar de Mueller-Hinton permitiendo que la muestra fluya desde la parte superior hasta la parte inferior de la placa, para determinar las cfu en la cavidad a los 0 minutos. Las placas de microtitulación fueron cubiertas y selladas entonces con una película de parafina, y se giraron suavemente durante 1 hora a 37 °C en un incubador de C02 al 4%. Las placas fueron removidas entonces, y una muestra de 22 µl de cada cavidad se colocó en placas sobre agar de Mueller-Hinton. Las placas del cultivo fueron incubadas durante aproximadamente 18 horas a 37 °C, con C02 al 4%. Las colonias fueron contadas, y un % de sobrevivencia se determinó para cada cavidad de prueba: % sobrevivencia = ( [cfu de la cavidad de la muestra a 60 min] /[cfu en la cavidad de control del complemento inactivado con calor en el tiempo 0 minutos]) x 100. Las concentraciones bactericidas reportadas son aquellas que condujeron al 50% de sobrevivencia. Los resultados de un solo experimento son presentados en la Tabla 3. Los resultados también son presentados en las Figuras 2A y 2B, con la figura 2B que representa las concentraciones promedio de una pluralidad de experimentos . Como lo revelan los resultados resumidos en la Tabla 3, la vacuna combinada produjo concentraciones elevadas del anticuerpo bactericida en el suero tanto para NmB como NmC. La concentración del anticuerpo de NmC bactericida fue ligeramente más grande que la vacuna combinada utilizando MF59 como el portador, pero esencialmente no existió ningún efecto sobre la concentración de NmB bactericida utilizando MF59. Interesantemente, se obtuvieron concentraciones bactericidas de NmB dos a cinco veces más elevadas con la vacuna combinada que con la vacuna de Nmb sola. La Figura 2A demuestra que los anticuerpos dirigidos contra el meningococo B inducidos por las combinaciones de la vacuna que comprenden NmB fueron bactericidas. La Figura 2B demuestra que los anticuerpos dirigidos al meningococo C inducidos por las combinaciones de la vacuna que comprenden el conjugado de NmC también fueron bactericidas.
Ejemplo 3: comparación de los Adyuvantes de Alumbre y M 59 Los sueros de los animales descritos anteriormente en las Figuras 1A y IB fueron comparados y las respuestas de anticuerpos de MenC y MenB generadas por el conj . de NmC/NmB en el adyuvante ya sea de alumbre o MF59 fueron detectados como se describió anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. Los resultados son mostrados en la Tabla 4: * sueros agrupados solamente probados ** p < 0.001 Estos datos demuestran que la respuesta de los anticuerpos al meningococo C fue aproximadamente 6 veces más grande en las vacunas que comprenden el adyuvante MF59.
Ejemplo 4 : Comparación de las Respuestas Generadas por las Vacunas Combinadas contra Monovalentes Los sueros de los animales descritos anteriormente en las Figuras ÍA y IB fueron comparados y las respuestas de anticuerpos de MenC y MenB generadas por NmB/conj . NmC fueron comparadas con las respuestas de anticuerpos generadas ya sea por la vacuna de NmB sola o el conj . de NmC solo en alumbre como se describió anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. Los resultados son mostrados en la Tabla 5: * sueros agrupados solamente probados ** p < 0.05 Estos datos demuestran que no existió diferencia significativa en las respuestas de los anticuerpos para los componentes de la vacuna de NmB/conj . NmC comparado con las respuestas inducidas por las vacunas monovalentes respectivas (ya sea NmB o conj . NmC) .
Ejemplo 5: Adición de antígenos adicionales La combinación de NmB/NmC es aumentada adicionalmente agregando antígenos contra otros organismos patógenos (por ejemplo NspA, HBsAg) . Se observaron buenas respuestas inmunes contra NmB/NmC y contra los antigenos adicionales .
Ejemplo 6: mezclas de los antígenos de NmB y NmC Una mezcla trivalente de las proteínas "919" (por ejemplo WO99/57280 Figura 23 y SEC IDs 3069-3074 allí), "287" (por ejemplo la Figura 21 de WO99/57280; también las SEC IDs 3103-3108 allí) y "ORFI" (por ejemplo, el ejemplo 77 de W099/24578; véase también W099/55873) de MenB cepa 2996, fueron utilizadas para inmunizar los ratones. El experimento fue repetido con la adición del conjugado de NmC. El hidróxido de aluminio fue utilizado como el auxiliar. Las concentraciones medidas en un ensayo bactericida contra la cepa homologa y también las cepas MenB heterólogas fueron como sigue: Se entenderá que esta solicitud describe la invención a manera de ejemplo solamente y se pueden hacer modificaciones mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición inmunogénica que comprende: (a) el oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) una proteína descrita en WO99/57280 o un fragmento inmunogénico de la misma. 2. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por el componente (c) comprende una o más secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC IDs 2, 4, 6, 8, 10.12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38.40, 42, 44, 46, 8, 50, 52.54, 56, 58, 60, 62.64, 66, 68, 70, 72, 74, 76.78,80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96.98, 100, 102.104, 106, 108, 110, 1J2, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158.160, 162.164. 66, 168.170, 172, 174.176, 178, 180.182. 184, 186, 188.190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212.214, 216, 218, 220, 222, 224, 226.228, 230, 232, 234, 236, 238.240, 242, 244, 246, 248.250, 252, 254, 256, 258. 260, 262, 264, 265, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284.286, 288.290, 292.294, 296, 298.300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328.330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344.346, 348, 350, 352, 354, 356, 358.360, 362.364.366, 368, 370.372. 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392.394.396.398.400.402.404, 406.408.410, 412.414, 416.418, 420.422, 424, 426, 428.430.432, 434.436.438.440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 434, 456.458.460, 462, 464.466, 468, 470.472, 474, 476, 478, 480.482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504.506, 508, 510, 512.514.516.518, 520.522, 324, 526.528,530,532,534, 536, 538, 540, 542, 544.346, 548, 350, 552, 554.556.558.560, 562. 564, 566.568, 570, 572, 374.576, 578, 580, 582, 584, 586, 588.590.592, 594,596, 598, 600. 602,604,606,608,610, 612, 614, 616, 618, 620, 622.624, 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656.658, 660, 662.664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692.694, 696, 698, 700, 702.704, 706, 708, 710, 712, 714, 716,718,720,722.724, 726, 728, 730, 732, 734, 736.738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752, 754, 756, 758, 760, 762.764, 7dd, 768, 770, 772, 774, 776. 78, 780, 782, -784, 786, 788, 790. 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806.808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830.832, 834, 836.833.840.842, 844, 846, 848.850, 852, 854, 856, 858, 860.862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882.884, 886, 888, 890.892, 894, 896, 898.900, 902, 904. 906,908,910,912,914, 916, 918.920, 922, 924, 926.928, 930, 932, 934.936.938, 940, 942, 944.946, 948, 950, 952, 954.956, 958, 960, 962, 964, 966, 968, 970, 972, 974.976, 978, 980, 982, 984, 986, 988, 990, 992, 994, 996, 998, 1000, 1002, 1004, 1006, 1008, 1010, 1012, 1014, 1016, 1018, 1020, 1022, 1024, 1026, 1028, 1030, 1032, 1034, 1036, 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048,' 1050, 1052.1054, 1056, 1058, 1060, 1062, 1064, 1066, 1068, 1070, 1072, 1074. 1076.1078, 1080, 1082, 1084, 1086.1088, 1090, 1092.1094, 1096, 1098.1100, 1102.1104, 1106,1108, 1110, 1112, 1114, 1116, 1118, 1120, 1122. J 124.1126, 1128, 1130, 1132, 1134, 1136,1138, 1140, 1142, 1144, 1146.1148, 1150.1152, 1154, 1156, 1158, 1160, 1162, 1164, 1166, 1168, 1170, 1172, 1174.1176, 1178, 1180, 1182.1184, 1186.1188, 1190, 1192, 1194, 1196, 1198, 1200, 1202, 1204, 1206.1208.1210, 1212, 1214, 1216, 1218, 1220, 1222, 1224. 1226.1228.1230.1232, 1234, 1236, 1238, 1240, 1242, 1244.1246.1248.1250, 1252, 1254. 1236, 1258, 1260.1262, 1264, 1266, 1268, 1270, 1272, 1274, 1276, 1278, 1280, 1282, 1284, 1286, 1288, 1290, 1292.1294, 1296, 1298, 1300, 1302, 1304.1306, 1308.1310, 1312, 1314, 1316, 1318, 1320, 1322, 1324, 1326, 1328.1330, 1332, 1334.1336.1338.1340, 1342, 1344, 1346,1348, 1350, 1332.1354, 1356, 1358.1360, 1362.1364, 1366.1368.1370, 1372, 1374, 1376, 1378, 1380, 1382, 1384.1386, 1388, 1390.1392, 1394, 1396.1398.1400, 1402, 1404, 1406, 1408, 1410.1412, 1414, 1416, 1418, 1420.1422, 1424.1426, 1428, 1430, 1432.1434, 1436, 1438, 1440.1442, 1444, 1446, 1448, 1450, J452.1454, 1456, 1458, 1460.1462, 1464. 1466, 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2156.2158, 2160, 2162.2164, 2166, 2168, 2170, 2172, 2174, 2176.2178, 2180, 2182, 2184, 2186.2188, 2190, 2192, 2194, 2196, 2198, 2200, 2202.2204, 2206, 2208, 2210,2212, 2214, 2216.2218, 2220, 2222, 2224.2226,' 2228, 2230, 2232, 2234, 2236, 2238, 2240, 2242.2244, 2246, 2248, 2250, 2252, 2254, 2256, 2258, 2260, 2262.2264.2266, 2268, 2270, 2272, 2274, 2276.2278, 2280, 2282, 2284,- 2286, 2288, 2290, 2292.2294, 2296.2298, 2300, 2302.2304, 2306, 2308.2310, 2312, 2314.2316, 2318, 2320, 2322, 2324, 2326.2328.2330, 2332, 2334, 2336, 2338, 2340, 2342, 2344, 2346, 2348, 2350, 2352, 2354, 2356, 2358, 2360, 2362, 2364, 2366, 2368, 2370, 2372, 2374.2376.2378, 2380, 2382, 2384, 2386, 2388, 2390, 2392, 2394, 2396, 2398, 2400.2402, 2404, 2406, 24Q8, 2410, 2412, 2414,2416.2418, 2420,2422, 2424, 2426, 242B.2430, 2432.2434.2436, 2438, 2440, 2442, 2444.2446, 2448.2450, 2452, 2434, 2456.2458, 2460, 2462, 2464, 2466, 2468, 2470, 2472, 2474.2476, 2478, 2480, 2482.2484, 2486, 2488, 2490, 2492, 2494.2496, 2498, 250O, 2502, 2504, 2506, 2508, 2510, 2512, 2514, 2516.2518.2520.2522.2524, 2526.2528.2530.2532, 2534.2536.2538, 2540.2542, 2544, 2546.2548.2530, 2352.2534.2556, 2558, 2560, 2562, 2564, 2566, 2568, 2570, 2572, 2574, 2576, 2578, 2580, 2582, 2584, 2586, 2588, 2590, 2592, 2594, 2596, 2598, 2600, 2602, 2604, 2606, 2608, 2610, 2612. 2614, 2616, 2618, 2620, 2622. 2624, 2626, 2628, 2630. 2632, 2634, 2636, 2638, 2640, 2642, 2644, 2646, 2648, 2650, 2652, 2654, 2656. 2658, 2660, 2662, 2664, 2666. 2668, 2670, 2672, 2674, 2676, 2678, 2680, 2682, 2684. 2686, 2688, 2690, 2692, 2694. 2696, 2698, 2700, 2702, 2704, 2706, 2708, 2710, 2712, 2714, 2716, 2718, 2720, 2722, 2724, 2726, 2728, 2730, 2732, 2734, 2736, 2738. 2740, 2742, 2744, 2746. 2748, 2750, 2752, 2754, 2756, 2758, 2760, 2762. 2764, 2766, 2768. 2770, 2772, 2774, 2776. 2778, 2780, 2782, 2784, 2786, 2788, 2790, 2792, 2794, 2796, 2798, 2800, 2802, 2804, 2806, 2808, 2810, 2812, 2814, 2816, 2818, 2820, 2822, 2824, 2826, 2828, 2B30, 2832, 2834, 2836. 2838. 2840. 2842. 2844, 2846, 2848. 285?, 2852, 2854, 2856, 2858, 2860, 2862, 2864, 2866, 2868. 2870, 2872. 2874, 2876. 2878, 2880, 2382, 2884, 2886, 2888, 2890, 2892, 2894, 2896, 2898, 290O, 2902. 2904, 2906, 2908, 2910, 2912, 2914, 2916, 2918, 292Q, 2922, 2924, 2926, 2928. 2930, 2932. 2934, 2936, 2938, 2940, 2942, 2944, 2946. 2948, 2950, 2952, 2954, 2956, 2958, 2960, 2962. 2964. 2966, 2968, 2970. 2972, 2974, 2976. 2978, 2980, 2982, 2984, 2986, 2988, 2990, 2992, 2994, 2996, 2998, 3000, 3002, 3004, 3006, 3008, 3010, 3012, 3014, 3016, 3018 y 3020, como se describieron en WO 99/57280 . 3 . Una composición inmunogénica que comprende : (a) el oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende (c) una proteína descrita en W099/36544 o un fragmento inmunogénico de la misma . 4 . La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el componente (c) comprende una o más secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC IDs, 2 , 4 , 6, 8 , 10 , 12 , 14 , 16, 18 , 20, 22 , 24 , 26, 28 , 30, 32, 34 , 36, 38 , 40, 42 , 44, 46, 48/ 50, 52 , 54 , 56, 58 , 60, 62 , 64 , 66, 68, 70, 72 , 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, y 90, como se describió en W099/36544. 5. Una composición inmunogénica que comprende (a) el oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) una proteína descrita en W099/24578 o un fragmento inmunogénico de la misma. 6. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el componente (c) comprende una o más secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste de las SEC IDs 2, 4, fi, 8, 10, 12, 14, 16, J8, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 0, 42, 44, 46,48, 50, 52, 54, 56, 58, • 6Q, 62.64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78,80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94.96.98, 300, 102, 104, 106, 108, 110, 112.114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138.140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162.164.166, 168, 170.172, 174, 176, 178, 180.182, 184, 86, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238.240, 242, 244, 246, 248.250, S2, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284.286, 288, 290, 292.294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326.328.330, 332, 34, 336, 338, 340.342, 344.346, 348, 350.352. 54. 56.358, 360, 362, 364.366.368, 370, 372, 374, 376, 378.380, 382, 84, 386, 388, 390, 392, 394, 396.398, 400, 402, 404, 06.408, 410. 412, 434, 416, 418, 420.422, 424, 26, 428. 30, 432.434, 36. 38.440, 442, 444, 46, 448, 450, 452, 454, 56.458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478.480. 82, 484, 486, 488, 490, 492, 494.496, 498.500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 18, 520.522, 324, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546.548, 550, 552.554, 556, 358, 560, 362, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590.392, 594, 596, 598, 600, 602, 604, 606, 608, 610, 612, 614, 616, 618, 620, 622, 624, 626, 628, 630, 632, 634.636, 638, 640.642, 644, 646, 648.650, 652, 654, 656, 658, 660.662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 614, 686, 688, 690.692, 694, 696, 698, 700.702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720.722, 724, 726, 728, 730, 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748.750, 752, 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788.790. 792, 794, 796.798, 800, 802, 804.806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820.822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838.840, 842, 844, 846, 848, 850, 852.854, 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, y892, como se describió en W099/24578. 7. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) una proteina descrita en W097/28273 o un fragmento inmunogénico de la misma. 8. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el componente (c) comprende la proteína descrita en la Figura 4 o la Figura 13 de W097/28273. 9. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) una proteína descrita en W096/29412 o un fragmento inmunogénico de la misma. 10. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el componente (c) comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC IDs 1-8 descritas en W096/29412. 11. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) una proteína descrita en WO95/03413 o un fragmento inmunogénico de la misma. 12. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el componente (c) comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC IDs 1-23 descritas en WO95/03413. 13. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteina de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) una proteína descrita en W099/31132 o un fragmento inmunogénico de la misma. 14. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el componente (c) comprende una secuencia de aminoácidos que consiste de la SEC ID 2 descrita en W099/31132. 15. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la 'proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra el serogrupo A de la Neisseria meningitidis. 16. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra el serogrupo W_ de la Neisseria meningitidis. 17. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra el serogrupo Y de la Neisseria meningitidis. 18. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra Haemophilus influenzae. 19. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra pneumococcus . 20. La composición inmunogénica de conformidad con las reivindicaciones 15, 16, 17, 18 o 19, caracterizada porque el componente (c) es un antígeno de polisacárido. 21. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra la difteria. 22. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el componente (c) es el toxoide de la difteria. 23. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra el tétanos. 24. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el componente (c) es el toxoide del tétanos. 25. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra la_tos ferina. 26. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el componente (c) comprende la holotoxina de pertussis -e—de - la~tc?s~_feriñáí?-32_5jr y la hemaglutinina filamentosA (FHA) , comprendiendo además adicionalmente pertactina y/o los aglutinógenos 2 y 3. 27. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra el virus de _ la hepatitis B. 28. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el componente (c) es io antigeno superficial de VHB y/o un antigeno del núcleo de VHB. 29. Una composición inmunogénica que comprende: (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende: (c) un antígeno protector contra Helicobacter pyl ori . 30. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el componente (c) comprende CagA, VacA, NAP, HopX, HopY y/o, ureasa. 31. Una composición inmunogénica, caracterizada porque comprende (a) un oligosacárido de NmC y (b) la proteína de la membrana externa de NmB, caracterizada porque la composición también comprende (c) un antígeno protector contra el serogrupo A de la Neisseria meningi tidis, un antígeno protector contra el serogrupo W de la Neisseria meningi tidis, un antígeno protector contra el serogrupo Y de la Neisseria meningi tidis, un antígeno protector contra Haemophilus infl uenzae, un antígeno protector contra pneumococcus, un antígeno protector contra la difteria, un antígeno protector contra el tétanos, un antígeno protector contra la tos ferina, un antígeno protector contra el virus de la hepatitis B, y/o un antigeno protector contra Helicobacter pylori . 32. Una composición inmunogénica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque las proteínas de la membrana externa de NmB están presentes preferentemente como vesículas .proteoliposómicas . 33. Una composición inmunogénica, caracterizada porque comprende (a) un oligosacárido . de NmC y (b) las proteínas 919, 287 y/u ORF1 de NmB. 34. Una composición inmunogénica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el oligosacárido de NmC es conjugado con un portador. 35. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el portador es una proteína. 36. La composición inmunogénica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el portador es CRM197. 37. Una composición inmunogénica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque además comprende un portador seleccionado de hidróxido de aluminio o MF59. - 38. Una vacuna, caracterizada porque comprende una composición inmunogénica de conformidad con cualquier reivindicación precedente.
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