CN100551441C - 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原和其它抗原的组合物 - Google Patents

包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原和其它抗原的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100551441C
CN100551441C CNB008187126A CN00818712A CN100551441C CN 100551441 C CN100551441 C CN 100551441C CN B008187126 A CNB008187126 A CN B008187126A CN 00818712 A CN00818712 A CN 00818712A CN 100551441 C CN100551441 C CN 100551441C
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
protein
antigen
compositions
vaccine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008187126A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1433322A (zh
Inventor
M·M·朱利亚尼
M·皮扎
R·拉普奥利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Biologicals SA
GSK Vaccines SRL
Original Assignee
Chrion S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chrion S P A filed Critical Chrion S P A
Priority to CN200910170925.XA priority Critical patent/CN101822830B/zh
Publication of CN1433322A publication Critical patent/CN1433322A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100551441C publication Critical patent/CN100551441C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

国际专利申请WO99/61053公开了包含偶联于载体的脑膜炎奈瑟球菌血清群C寡糖和脑膜炎奈瑟球菌血清群B外膜蛋白的免疫原性组合物。本申请公开了还可与其它奈瑟球菌蛋白和/或针对其它致病生物(如流感嗜血菌、DTP、HBV等)的保护性抗原进行组合。

Description

包含脑膜炎奈瑟球菌血清群B和C抗原和其它抗原的组合物
在本文中提及的所有文件都全部通过引用纳入本文。
技术领域
本发明涉及免疫原性组合物，尤其是那些包含脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)血清群B和C(NmB和NmC)的免疫原性分子的组合的组合物。
背景技术
脑膜炎奈瑟球菌(Nm)的血清群B和C菌株一起导致欧洲和美国的大部分侵袭性疾病。现在已有了针对各Nm血清群的疫苗。挪威国家公共卫生研究所的NmB疫苗是安全的，在儿童和成年人中可引起菌株-特异性免疫，并能有效预防青少年的NmB疾病。典型地，将这种疫苗与脑膜炎球菌C多糖疫苗联合并与明矾一起给药。然而这种普通的多糖疫苗成分对婴儿和儿童无效。启龙股份公司的NmC偶联物(conj.)疫苗是安全的，在2到3个月龄接受疫苗接种的婴儿体内引发高滴定度的血清杀菌抗体，而且对未偶联的NmC多糖引发免疫性B细胞记忆。
为了提供能引发针对NmB和NmC血清群的联合疫苗，国际专利申请WO99/61053公开了免疫原性组合物，这种组合物包含(a)偶联于载体的NmC寡糖和(b)NmB外膜蛋白。这种联合疫苗对这两种血清群都引发免疫应答，而这种免疫应答与各单独血清群引发的免疫应答的差异不大。本发明的目的是将这种联合疫苗开发成能针对更广生物类型的免疫应答的组合物。
发明公开
本发明提供了包含(a)NmC寡糖和(b)NmB外膜蛋白的免疫原性组合物，特征在于这种组合物还可含有选自以下一种或多种成分：
●WO99/57280公开的蛋白质或其免疫原性片段；
●WO99/36544公开的蛋白质或其免疫原性片段；
●WO99/24578公开的蛋白质或其免疫原性片段；
●WO97/28273公开的蛋白质或其免疫原性片段；
●WO96/29412公开的蛋白质或其免疫原性片段；
●WO95/03413公开的蛋白质或其免疫原性片段；
●WO99/31132公开的蛋白质或其免疫原性片段；
●抗脑膜炎奈瑟球菌血清群A的保护性抗原；
●抗脑膜炎奈瑟球菌血清群Y的保护性抗原；
●抗脑膜炎奈瑟球菌血清群W的保护性抗原；
●抗流感嗜血菌的保护性抗原；
●抗肺炎球菌的保护性抗原；
●抗白喉的保护性抗原；
●抗破伤风的保护性抗原；
●抗百日咳的保护性抗原；
●抗幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)的保护性抗原；
●抗脊髓灰质炎的保护性抗原；和/或
●抗乙型肝炎病毒的保护性抗原。
与引发对脑膜炎奈瑟球菌B和C的免疫应答一样，本发明的免疫原性组合物还引发对其它生物的免疫应答。
成分(a)
成分(a)寡糖宜为启龙股份公司的寡糖，其表示较佳地约为12-22重复单位的NmC多糖片段。
成分(a)NmC寡糖宜偶联于载体。这种载体宜为蛋白质，但也可以是多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、氨基酸聚合物、氨基酸共聚物、脂类聚集体或失活病毒颗粒。
更佳地，这种载体是蛋白质。更佳地，这种载体是CRM197，一种无毒白喉类毒素。各剂量宜为10μg寡糖对应于12.5-33μgCRM197(即，维持寡糖/蛋白质的比例约为0.3-0.8)。更佳地，可以使用约20μg CRM197。
NmC偶联物或多糖的剂量以μg唾液酸表示。还可以使用包含未偶联多糖的NmC疫苗(这里也称为“NmC多糖”或“MenC Ps”)。MenC Ps是包含长度宜为约60-80重复单元的多糖的粗分离物。
NmC-CRM197偶联物更详尽的描述参见Costantino等人(1992)Vaccine10：691-698。
成分(b)
成分(b)NmB外膜蛋白宜包含菌株44/76部分纯化的外膜蛋白(B15：P1.7，16：L3，7，9)。
这种外膜蛋白宜作为蛋白脂质体小泡存在(如通过用脱氧胆酸盐提取过程得到)。
NmB的剂量以μg蛋白质表示。较佳地，可从挪威国家公共卫生研究所获得NmB疫苗组合物/疫苗成分。NmB/明矾包含0.05mg/ml NmB蛋白质、3.33mg/mlAl(OH)3(明矾)和0.10mg/ml乙基汞硫代水杨酸钠(thiomersalsodium)。
成分(c)
成分(c)宜包含以下一种或多种成分：
●含有选自以下的氨基酸序列的蛋白质：如WO99/24578所述的SEQ ID 2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，38，40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，102，104，106，108，110，112，114，116，118，120，122，124，126，128，130，132，134，136，138，140，142，144，146，148，150，152，154，156，158，160，162，164，166，168，170，172，174，176，178，180，182，184，186，188，190，192，194，196，198，200，202，204，206，208，210，212，214，216，218，220，222，224，226，228，230，232，234，236，238，240，242，244，246，248，250，252，254，256，258，260，262，264，266，268，270，272，274，276，278，280，282，284，286，288，290，292，294，296，298，300，302，304，306，308，310，312，314，316，318，320，322，324，326，328，330，332，334，336，338，340，342，344，346，348，350，352，354，356，358，360，362，364，366，368，370，372，374，376，378，380，382，384，386，388，390，392，394，396，398，400，402，404，406，408，410，412，414，416，418，420，422，424，426，428，430，432，434，436，438，440，442，444，446，448，450，452，454，456，458，460，462，464，466，468，470，472，474，476，478，480，482，484，486，488，490，492，494，496，498，500，502，504，506，508，510，512，514，516，518，520，522，524，526，528，530，532，534，536，538，540，542，544，546，548，550，552，554，556，558，560，562，564，566，568，570，572，574，576，578，580，582，584，586，588，590，592，594，596，598，600，602，604，606，608，610，612，614，616，618，620，622，624，626，628，630，632，634，636，638，640，642，644，646，648，650，652，654，656，658，660，662，664，666，668，670，672，674，676，678，680，682，684，686，688，690，692，694，696，698，700，702，704，706，708，710，712，714，716，718，720，722，724，726，728，730，732，734，736，738，740，742，744，746，748，750，752，754，756，758，760，762，764，766，768，770，772，774，776，778，780，782，784，786，788，790，792，794，796，798，800，802，804，806，808，810，812，814，816，818，820，822，824，826，828，830，832，834，836，838，840，842，844，846，848，850，852，854，856，858，860，862，864，866，868，870，872，874，876，878，880，882，884，886，888，890，和892(或含有一种或多种这些SEQID的免疫原性片段的蛋白质，或含有与这些SEQ ID之一有序列相同性(宜高于50％，如60％、70％、80％、90％、95％、99％或更高)的序列的蛋白质)；
●含有选自以下氨基酸序列的蛋白质：如WO99/36544所述的SEQ ID 2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，38，40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，和90(或含有一种或多种这些SEQ ID的免疫原性片段的蛋白质，或含有与这些SEQID之一有序列相同性(宜高于50％，如60％、70％、80％、90％、95％、99％或更高)的序列的蛋白质)；
●含有选自以下氨基酸序列的蛋白质：如WO99/57280所述的2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，38，40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，102，104，106，108，110，112，114，116，118，120，122，124，126，128，130，132，134，136，138，140，142，144，146，148，150，152，154，156，158，160，162，164，166，168，170，172，174，176，178，180，182，184，186，188，190，192，194，196，198，200，202，204，206，208，210，212，214，216，218，220，222，224，226，228，230，232，234，236，238，240，242，244，246，248，250，252，254，256，258，260，262，264，266，268，270，272，274，276，278，280，282，284，286，288，290，292，294，296，298，300，302，304，306，308，310，312，314，316，318，320，322，324，326，328，330，332，334，336，338，340，342，344，346，348，350，352，354，356，358，360，362，364，366，368，370，372，374，376，378，380，382，384，386，388，390，392，394，396，398，400，402，404，406，408，410，412，414，416，418，420，422，424，426，428，430，432，434，436，438，440，442，444，446，448，450，452，454，456，458，460，462，464，466，468，470，472，474，476，478，480，482，484，486，488，490，492，494，496，498，500，502，504，506，508，510，512，514，516，518，520，522，524，526，528，530，532，534，536，538，540，542，544，546，548，550，552，554，556，558，560，562，564，566，568，570，572，574，576，578，580，582，584，586，588，590，592，594，596，598，600，602，604，606，608，610，612，614，616，618，620，622，624，626，628，630，632，634，636，638，640，642，644，646，648，650，652，654，656，658，660，662，664，666，668，670，672，674，676，678，680，682，684，686，688，690，692，694，696，698，700，702，704，706，708，710，712，714，716，718，720，722，724，726，728，730，732，734，736，738，740，742，744，746，748，750，752，754，756，758，760，762，764，766，768，770，772，774，776，778，780，782，784，786，788，790，792，794，796，798，800，802，804，806，808，810，812，814，816，818，820，822，824，826，828，830，832，834，836，838，840，842，844，846，848，850，852，854，856，858，860，862，864，866，868，870，872，874，876，878，880，882，884，886，888，890，892，894，896，898，900，902，904，906，908，910，912，914，916，918，920，922，924，926，928，930，932，934，936，938，940，942，944，946，948，950，952，954，956，958，960，962，964，966，968，970，972，974，976，978，980，982，984，986，988，990，992，994，996，998，1000，1002，1004，1006，1008，1010，1012，1014，1016，1018，1020，1022，1024，1026，1028，1030，1032，1034，1036，1038，1040，1042，1044，1046，1048，1050，1052，1054，1056，1058，1060，1062，1064，1066，1068，1070，1072，1074，1076，1078，1080，1082，1084，1086，1088，1090，1092，1094，1096，1098，1100，1102，1104，1106，1108，1110，1112，1114，1116，1118，1120，1122，1124，1126，1128，1130，1132，1134，1136，1138，1140，1142，1144，1146，1148，1150，1152，1154，1156，1158，1160，1162，1164，1166，1168，1170，1172，1174，1176，1178，1180，1182，1184，1186，1188，1190，1192，1194，1196，1198，1200，1202，1204，1206，1208，1210，1212，1214，1216，1218，1220，1222，1224，1226，1228，1230，1232，1234，1236，1238，1240，1242，1244，1246，1248，1250，1252，1254，1256，1258，1260，1262，1264，1266，1268，1270，1272，1274，1276，1278，1280，1282，1284，1286，1288，1290，1292，1294，1296，1298，1300，1302，1304，1306，1308，1310，1312，1314，1316，1318，1320，1322，1324，1326，1328，1330，1332，1334，1336，1338，1340，1342，1344，1346，1348，1350，1352，1354，1356，1358，1360，1362，1364，1366，1368，1370，1372，1374，1376，1378，1380，1382，1384，1386，1388，1390，1392，1394，1396，1398，1400，1402，1404，1406，1408，1410，1412，1414，1416，1418，1420，1422，1424，1426，1428，1430，1432，1434，1436，1438，1440，1442，1444，1446，1448，1450，1452，1454，1456，1458，1460，1462，1464，1466，1468，1470，1472，1474，1476，1478，1480，1482，1484，1486，1488，1490，1492，1494，1496，1498，1500，1502，1504，1506，1508，1510，1512，1514，1516，1518，1520，1522，1524，1526，1528，1530，1532，1534，1536，1538，1540，1542，1544，1546，1548，1550，1552，1554，1556，1558，1560，1562，1564，1566，1568，1570，1572，1574，1576，1578，1580，1582，1584，1586，1588，1590，1592，1594，1596，1598，1600，1602，1604，1606，1608，1610，1612，1614，1616，1618，1620，1622，1624，1626，1628，1630，1632，1634，1636，1638，1640，1642，1644，1646，1648，1650，1652，1654，1656，1658，1660，1662，1664，1666，1668，1670，1672，1674，1676，1678，1680，1682，1684，1686，1688，1690，1692，1694，1696，1698，1700，1702，1704，1706，1708，1710，1712，1714，1716，1718，1720，1722，1724，1726，1728，1730，1732，1734，1736，1738，1740，1742，1744，1746，1748，1750，1752，1754，1756，1758，1760，1762，1764，1766，1768，1770，1772，1774，1776，1778，1780，1782，1784，1786，1788，1790，1792，1794，1796，1798，1800，1802，1804，1806，1808，1810，1812，1814，1816，1818，1820，1822，1824，1826，1828，1830，1832，1834，1836，1838，1840，1842，1844，1846，1848，1850，1852，1854，1856，1858，1860，1862，1864，1866，1868，1870，1872，1874，1876，1878，1880，1882，1884，1886，1888，1890，1892，1894，1896，1898，1900，1902，1904，1906，1908，1910，1912，1914，1916，1918，1920，1922，1924，1926，1928，1930，1932，1934，1936，1938，1940，1942，1944，1946，1948，1950，1952，1954，1956，1958，1960，1962，1964，1966，1968，1970，1972，1974，1976，1978，1980，1982，1984，1986，1988，1990，1992，1994，1996，1998，2000，2002，2004，2006，2008，2010，2012，2014，2016，2018，2020，2022，2024，2026，2028，2030，2032，2034，2036，2038，2040，2042，2044，2046，2048，2050，2052，2054，2056，2058，2060，2062，2064，2066，2068，2070，2072，2074，2076，2078，2080，2082，2084，2086，2088，2090，2092，2094，2096，2098，2100，2102，2104，2106，2108，2110，2112，2114，2116，2118，2120，2122，2124，2126，2128，2130，2132，2134，2136，2138，2140，2142，2144，2146，2148，2150，2152，2154，2156，2158，2160，2162，2164，2166，2168，2170，2172，2174，2176，2178，2180，2182，2184，2186，2188，2190，2192，2194，2196，2198，2200，2202，2204，2206，2208，2210，2212，2214，2216，2218，2220，2222，2224，2226，2228，2230，2232，2234，2236，2238，2240，2242，2244，2246，2248，2250，2252，2254，2256，2258，2260，2262，2264，2266，2268，2270，2272，2274，2276，2278，2280，2282，2284，2286，2288，2290，2292，2294，2296，2298，2300，2302，2304，2306，2308，2310，2312，2314，2316，2318，2320，2322，2324，2326，2328，2330，2332，2334，2336，2338，2340，2342，2344，2346，2348，2350，2352，2354，2356，2358，2360，2362，2364，2366，2368，2370，2372，2374，2376，2378，2380，2382，2384，2386，2388，2390，2392，2394，2396，2398，2400，2402，2404，2406，2408，2410，2412，2414，2416，2418，2420，2422，2424，2426，2428，2430，2432，2434，2436，2438，2440，2442，2444，2446，2448，2450，2452，2454，2456，2458，2460，2462，2464，2466，2468，2470，2472，2474，2476，2478，2480，2482，2484，2486，2488，2490，2492，2494，2496，2498，2500，2502，2504，2506，2508，2510，2512，2514，2516，2518，2520，2522，2524，2526，2528，2530，2532，2534，2536，2538，2540，2542，2544，2546，2548，2550，2552，2554，2556，2558，2560，2562，2564，2566，2568，2570，2572，2574，2576，2578，2580，2582，2584，2586，2588，2590，2592，2594，2596，2598，2600，2602，2604，2606，2608，2610，2612，2614，2616，2618，2620，2622，2624，2626，2628，2630，2632，2634，2636，2638，2640，2642，2644，2646，2648，2650，2652，2654，2656，2658，2660，2662，2664，2666，2668，2670，2672，2674，2676，2678，2680，2682，2684，2686，2688，2690，2692，2694，2696，2698，2700，2702，2704，2706，2708，2710，2712，2714，2716，2718，2720，2722，2724，2726，2728，2730，2732，2734，2736，2738，2740，2742，2744，2746，2748，2750，2752，2754，2756，2758，2760，2762，2764，2766，2768，2770，2772，2774，2776，2778，2780，2782，2784，2786，2788，2790，2792，2794，2796，2798，2800，2802，2804，2806，2808，2810，2812，2814，2816，2818，2820，2822，2824，2826，2828，2830，2832，2834，2836，2838，2840，2842，2844，2846，2848，2850，2852，2854，2856，2858，2860，2862，2864，2866，2868，2870，2872，2874，2876，2878，2880，2882，2884，2886，2888，2890，2892，2894，2896，2898，2900，2902，2904，2906，2908，2910，2912，2914，2916，2918，2920，2922，2924，2926，2928，2930，2932，2934，2936，2938，2940，2942，2944，2946，2948，2950，2952，2954，2956，2958，2960，2962，2964，2966，2968，2970，2972，2974，2976，2978，2980，2982，2984，2986，2988，2990，2992，2994，2996，2998，3000，3002，3004，3006，3008，3010，3012，3014，3016，3018和3020(或含有一种或多种这些SEQ ID的免疫原性片段的蛋白质，或含有与这些SEQID之一有序列相同性(宜高于50％，如60％、70％、80％、90％、95％、99％或更高)的序列的蛋白质)；
●WO97/28273的图4或图13所公开的蛋白质；
●含有选自如下氨基酸序列的蛋白质：如WO96/29412公开的SEQ ID 1-8(或含有一种或多种这些SEQ ID的免疫原性片段的蛋白质，或含有与这些SEQ ID之一有序列相同性(宜高于50％，如60％、70％、80％、90％、95％、99％或更高)的序列的蛋白质)；
●含有选自如下氨基酸序列的蛋白质：如WO95/03413公开的SEQ ID 1-23(或含有一种或多种这些SEQ ID的免疫原性片段的蛋白质，或含有与这些SEQID之一有序列相同性(宜高于50％，如60％、70％、80％、90％、95％、99％或更高)的序列的蛋白质)；
●含有选自如下氨基酸序列的蛋白质：如WO99/31132公开的SEQ ID 2(或含有SEQ ID 2的免疫原性片段的蛋白质，或含有与SEQ ID 2序列相同(宜高于50％，如60％、70％、80％、90％、95％、99％或更高)的序列的蛋白质)；
●抗脑膜炎奈瑟球菌血清群A的多糖抗原；
●抗脑膜炎奈瑟球菌血清群Y的多糖抗原；
●抗脑膜炎奈瑟球菌血清群W的多糖抗原；
●抗流感嗜血菌的多糖抗原；
●抗肺炎球菌的多糖抗原；
●抗白喉的保护性抗原，由白喉类毒素如CRM197突变体[如，Del Guidice等人(1998)Molecular Aspects of Medicine 19：1-70]构成；
●抗破伤风的保护性抗原，由破伤风毒素[如Wassilak & Orenstein，疫苗，第4章(Plotkin & Mortimer编辑)，1988]构成；
●抗百日咳的保护性抗原，包含百日咳全毒素(PT)和丝状凝血素(FHA)，还可任选地含有百日咳杆菌粘附素(pertactin)和/或凝集原2和3[如，Gustafsson等人(1996)N.Engl.J.Med.334：349-355；Rappoli等人(1991)TIBTECH 9：232-238]；
●抗幽门螺旋杆菌的保护性抗原，包含一种或多种CagA(如WO93/18150)、VacA(如，WO93/18150)、NAP(如，WO99/53310)、HopX(如WO98/04702)、HopY(如，WO98/04702)、尿激酶；
●抗乙型肝炎病毒的保护性抗原，由HBV表面抗原和/或HBV核心抗原构成。
当成分(c)含有抗白喉的抗原时，这种组合物宜含有抗破伤风和脊髓灰质炎的抗原。当成分(c)含有抗破伤风的抗原时，该组合物宜含有抗白喉和脊髓灰质炎的抗原。当成分(c)含有抗脊髓灰质炎的抗原时，该组合物宜含有抗白喉和破伤风的抗原。
百日咳毒素是毒素蛋白，当存在于成分(c)中时，宜将其去毒。去毒化可通过化学和/或遗传方法进行。优选的去过毒的突变体是9K/129G双突变体[如，Rappuoli(1997)Nature Medicine 3：374-376]。
当成分(c)含有以不同新生和成熟形式存在的蛋白质时，宜选用该蛋白质的成熟形式。例如，当含有NspA时，(WO96/29412；还可参见Martin等人1997)J.Exp.med 185 1173-1183)宜选用没有信号肽的蛋白质成熟形式。
当成分(c)含有多糖抗原时，宜将多糖偶联于载体蛋白。
成分(c)宜不会消除对成分(a)和(b)应当引起的免疫应答。
药学上可接受的载体
本发明的组合物还可包含药学上可接受的载体。
这种载体可以是有机的、无机的或这两者。本领域技术人员熟知的适合的载体包括(但不限制于)大的、代谢缓慢的大分子，如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、氨基酸聚合物、氨基酸共聚物、脂类聚集体(如油滴或脂质体)以及无活性的病毒颗粒。可使用药学上可接受的盐，如：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；以及有机酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐等。在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。通常，可将治疗性组合物制成可注射剂，例如液体溶液或悬浮液；还可制成在注射前适合配入溶液或悬液中、液体载体的固体形式。脂质体也包括在药学上可接受的载体的定义中。
这种载体还可作为免疫刺激剂，如佐剂。合适的佐剂是本领域技术人员所熟知的。
优选的载体是氢氧化铝(明矾)和MF59。
可以从Superfos(Bedbaek，Denmark)得到呈3％溶液的明矾。当组合物中存在明矾时，每份剂量明矾的量为～1mg到～1.67mg。
当成分(c)包含乙型肝炎抗原时，不宜将氢氧化铝用作载体(如EP-A-0642355)。类似地，当成分(c)中包含流感嗜血菌多糖偶联物时，不宜将氢氧化铝用作载体(如EP-A-0833662)。而可用磷酸铝替代。
MF59是一种鲨烯在水中的微流化乳剂，已显示它是安全的且增强血清抗体对多种疫苗的应答。MF59包含约5％鲨烯、0.5％吐温80和约0.5％Span 85。对佐剂MF59的描述参见WO90/14837。可以按如Ott等人，“疫苗设计：亚基和佐剂方法”(1995，Powell和Newman编，Plenum Press，New York，第277-296页)；Singh等人(1998)Vaccine 16，1822-1827；Ott等人(1995)Vaccine 13，1557-1562；Valensi等人(1994)J.Immunol.153，4029-39中所述的方法制备MF59。
其它可以使用的载体-佐剂包括水包油型乳剂配方(有或没有其它特异性的免疫刺激剂，如胞壁酰肽或细菌细胞壁成分)，例如，(a)如上所述的MF59(任选地含有不同量的MTP-PE，虽然并不需要)；(b)SAF，其含有10％鲨烯、0.4％吐温80、5％普卢兰尼克(pluronic)嵌段聚合物L121以及thr-MDP(见下文)，微量流化成亚微米级乳剂或涡流振荡产生粒径较大的乳剂，和(c)RibiTM佐剂系统(RAS)，(Ribi Immunochem，Hamilton，MT)，其含有2％鲨烯、0.2％吐温80以及取自单磷酰脂A(MPL)、二霉菌酸海藻糖酯(TDM)、和细胞壁骨架(CWS)的一种或多种细菌细胞壁组分，较佳的是MPL+CWS(DetoxTM)；(3)皂素佐剂，例如可采用StimulonTM(Cambridge Bioscience，Worcester，MA)或从其产生的颗粒，如ISCOM(免疫刺激性复合物)；(4)弗氏完全佐剂(CFA)和弗氏不完全佐剂(IFA)；(5)细胞因子，如白介素(如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12等)、干扰素(如γ干扰素)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CFS)、肿瘤坏死因子(TNF)等；以及(6)作为免疫刺激剂来增强组合物效果的其它物质。
如上所述，胞壁酰肽包括但不局限于，N-乙酰-胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-乙酰-去甲基胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(nor-MDP)、N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰氨酰基-L-丙氨酸-2-(1′-2′-二棕榈酰-sn-甘油-3-羟基磷酰氧)-乙胺(MTP-PE)等。
免疫原性
本文所用的术语“免疫原性的”指施用于脊椎动物(包括人)以后能引发产生抗体的物质。
本发明的组合物通常使用免疫学有效量的成分(a)、(b)和(c)。即，组合物中包含成分(a)、(b)或(c)的量与任何存在的佐剂联合时，能使对象产生特异性和充足的免疫应答，尤其是T或B淋巴细胞应答，从而当对象随后与奈瑟球菌接触时提供保护。
“免疫学有效量”指以单剂或连续剂一部分给予个体的量对治疗或预防疾病而引发抗体产生是有效的。该用量取决于多种因素(包括所治疗个体的健康状况)，本领域技术人员易确定之。
可以指定非单剂剂量标识，以提供对用于本发明的各种抗原的特定指导。抗原的有效量可以是它的固有活性和纯度的函数，且可由本领域技术人员通过常规试验经验地确定。
本发明的免疫原性组合物通常包含免疫刺激量的奈瑟球菌抗原。免疫刺激量就是足以引发可测量的体液免疫或细胞免疫的量。例如，本发明的免疫原性组合物包含约1毫微克到1000微克的抗原或约10毫微克到约800微克的抗原。在一些优选实施例中，免疫原性组合物包含约0.1到500微克抗原。在一些优选实施例中，免疫原性组合物包含约1到350微克抗原。在一些优选实施例中，免疫原性组合物包含约25到250微克抗原。在优选实施例中，免疫原性组合物包含约100微克抗原。本领域技术人员可轻易配制包含任何所需量抗原的免疫原性组合物，所用量可由本领域技术人员通过常规试验经验地确定。可以以单位剂量形式方便地使用免疫原性组合物，而且这种免疫原性组合物可以用制药领域熟知的任何方法制备，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1680)中所述的方法。
疫苗
本发明还涉及包含任何上述免疫原性组合物的疫苗。
本文所用的术语“疫苗”指能引发杀菌免疫应答的免疫原性组合物。较佳地，本发明的疫苗引发杀菌抗体应答。
本发明的疫苗可以是预防性的(即预防感染)或治疗性的(即在感染后治疗疾病)。
本发明还提供了引发至少针对NmB和NmC的免疫应答或免疫接种的方法，该方法包括施用免疫学有效量的本发明的免疫原性组合物。可以将其给予人，而且可以采用本发明技术人员已知的任何方式(包括肠胃外、直肠、腹腔内、肌内或皮下途径)。直接送递通常由注射(皮下、腹腔内、静脉内或肌内)实现，或送递到组织间隙。可将组合物给予病变处。其它施用方式包括包括口服药和肺制剂、栓剂和透皮或经皮施药(如WO98/20734)、针和基因枪或无针注射。剂量治疗可以是单剂量方案或多剂量方案。
本发明还提供用作药物的组合物。还提供了将本发明的组合物用于制备治疗或预防奈瑟球菌感染的药物的用途。
作为以蛋白质为基础的疫苗的一种替代方案是，可以采用DNA疫苗接种[例如，Robinson和Torres(1997)Seminars in Immunology 9：271-283；Donnelly等人(1997)Annu Rev.Immunol 15：617-648]。因此本发明组合物中的一种或多种蛋白质成分可以用编码该蛋白质的核酸(宜为DNA)替代。
制备方法
本发明还提供了制备本发明的组合物的制备方法，该方法包括混合成分(a)、(b)和(c)。
综述
除非另有描述，本发明的实施将采用分子生物学、微生物学、重组DNA和免疫学的常规技术，这些均是本领域技术人员所知的。这些技术在下列文献中有全面的描述：例如，Sambrook《分子克隆：实验手册》第2版(1989)；《DNA克隆》第I和II卷(D.N.Glover编1985)；《寡核苷酸的合成》(M.J.Gait编，1984)；《核酸的杂交》(B.D.Hames和S.J.Higgins编.1984)；《转录和翻译》(B.D.Hames和S.J.Higgins编，1984)；《动物细胞培养》(R.I.Freshney编，1986)；《固定化细胞和酶》(IRL Press，1986)；B.Perbal，《分子克隆实用指南》(1984)；《酶学方法》系列丛书(Academic Press，Inc.)，尤其是154和155卷；《哺乳动物细胞的基因转移载体》(J.H.Miller和M.P.Calos编，1987，Cold SpringHarbor Laboratory)；Mayer和Walker编(1987)，《细胞和分子生物学的免疫化学方法》(Academic Press，London)；Scopes，(1987)《蛋白质的纯化：原理和实践》第2版(Springer-Verlag，N.Y.)，以及《实验免疫学手册》I-IV卷(D.M.Weir和C.C.Blackwell编，1986)。
定义
在本说明书中采用了核苷酸和氨基酸的标准缩写。
术语“包含”指“含有”和“由......构成”，例如“包含”X的组合物可以完全由X构成，或者可以含有X之外的物质，例如X+Y。
两个序列之间的相同性宜用Smith-Waterman同源性搜寻算法确定，如在MPSRCH程序(Oxford Molecular)中，采用参数“缺口罚分(gap penalty)”为12，“缺口延伸罚分(gap extension penalty)”为1进行缺口仿射搜索。
附图简述
在所有图中，A组是第1次注射后28天的数据，B组是第2次注射后18天的数据。
图1显示了用ELISA测定的IgG抗体对(1A)NmB OMV和(1B)NmC荚膜滴定度的几何平均数(KU/ml)。*表明(1A)第5组对第2和3组的P≤0.03，(1B)第5组对第1和4组的P≤0.02。
图2显示了血清杀菌抗体对(2A)NmB和(2B)NmC的滴定度(1/滴定度的几何平均数)。*表明第5组对第2组的P≤0.003。
本发明实施方式
用以下说明本发明的实施例进一步描述本发明。以下实施例仅是用于说明本发明的，对本发明的范围没有任何限制。本领域技术人员应该可以识别在本发明精神和范围内的改变。
实施例1：ELISA结果
豚鼠组(n＝15只)接受下表1所示的疫苗：
表1
Figure C0081871200161
将80只豚鼠随机地分成以上各组，并接受六种疫苗组合物中的一种。对表2中的数据，每只动物接受2次i.m.注射，间隔28天。在每次注射之前和第2次注射后18天采集血清样品。每只动物接受2次间隔为6周的免疫接种，获得图1A和图1B的数据。每个剂量包括2次0.25ml i.m.注射。在每次注射之前和第二次注射后14或18天，采集血清样品。
用ELISA分析血清样品的针对NmC的IgG抗荚膜抗体浓度(表2和图1A)和针对NmB的IgG抗外膜小泡(OMV)抗体的浓度(图1B)。ELISA的数据是由各动物血清的典型分析产生的(表2)，并以多次分析的平均值表示(图1A和1B)。因此，表2中的汇总数据以几何平均值表示。
在ELISA中，将MCPS-ADH(NmC多糖-己二酸二酰肼)偶联物或OMV成分包被在聚苯乙烯微量滴定板上4℃过夜，1μ/ml，100μl/孔。在各包被过的平板上，用含有75μM硫代氰酸铵缓冲液2倍连续稀释100μl/孔的参考标准品(即，合并的豚鼠血清)、阳性对照、阴性对照和血清样品，并在室温培育2小时。在这些孔中加入与过氧化物酶偶联的兔-抗豚鼠IgG抗体(100μl/孔)。2小时后，加入比色底物3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)(100μl/孔)，并显色15分钟。用参考标准(指定值为100ELISA单位/ml)，根据标准曲线读取对照和样品中存在的对MCPS和OMV的抗体水平。表2和图1A和1B列出了结果。
表2和图1A和1B中所概括的结果表明，如分别用NmB和NmC IgG抗体滴定度测定所示联合疫苗有免疫原性。
表2：IgG NmC抗体应答(GMT)
Figure C0081871200171
图1A显示包含NmB的疫苗组合物引发特异性抗-脑膜炎球菌B抗体应答。图1B显示包含NmC的疫苗组合物引发特异性抗脑膜炎球菌C的抗体应答。特别地当存在MF59佐剂(第5组)时，由NmC偶联物和NmB的组合所引发的抗体应答，比单NmC偶联物(第1组)或存在明矾下的NmC偶联物与NmB组合(第4组)所引发的应答明显强许多。当存在佐剂MF59时，联合疫苗的抗体滴定度约增加6倍。
实施例2：杀菌滴定度
测试血清样品对MenC菌株60E和MenB菌株44/76的补体-介导的杀菌滴定度。用各组混合的血清进行杀菌滴定度试验。用人补体产生杀菌数据。
将试验成分(即，缓冲液、抗体、补体和细菌)加到带有盖子的无菌96孔组织培养板(Nunc#167008)。在整个试验中将这些平板保持于室温。在每个孔中依次加入50μlGey缓冲液(Gibco)(含有1％放射免疫分析级BSA(Sigma))、25μl稀释的测试抗体、25μl细菌(用Gey缓冲液/1％BSA以1∶8000稀释)。对照孔包括1)仅Gey缓冲液/1％BSA和细菌(用于确定在稀释液中生物是否存活)；2)0时对照，含有75μl缓冲液、25μl热灭活(56℃，30分钟)人补体和25μl细菌；3)毒性对照，测试与缓冲液和细菌一起的20％和40％补体，以验证补体源对测试菌株是无毒的。还用热灭活的补体测试所有抗体样品(用分析的最高浓度)，显示存在抗体时集落形成单位(cfu)的减少是补体依赖性的。在加入所有试剂后，从各对照孔取22μl，通过让样品从平板的顶部流到底部，将其接种到Mueller-Hinton琼脂平板上，来测定0分钟时孔中的cfu。然后覆盖此微量滴定板，用石蜡膜密封，并在37℃、4％CO2培养箱中缓慢地旋转1小时。然后取出平板，将22μl各孔的样品接种到Mueller-Hinton琼脂上。37℃、4％CO2培育这些培养板约18小时。计数集落数并确定各测试孔的％存活率：％存活率＝([第60分钟时样品孔的cfu]/[第0分钟时热灭活补体对照孔中的cfu]×100。记录的杀菌滴定度是存活率为50％的那些。表3列出了单次试验的结果。图2A和2B也列出了结果，其中图2B表示多次试验的平均滴定度。
表3总结的结果表明，联合疫苗引发高滴定度的对NmB和NmC的血清杀菌抗体。用MF59作为载体的联合疫苗的杀菌NmC抗体的滴定度略高，但使用MF59对杀菌NmB滴定度基本没影响。有趣的是，联合疫苗的NmB杀菌滴定度比单用NmB疫苗高2到5倍。图2A表明，由包含NmB的疫苗组合物引发的针对脑膜炎球菌B的抗体是杀菌的。图2B表明，由包含NmC偶联物的疫苗组合物引发的针对脑膜炎球菌C的抗体也是杀菌的。
表3
Figure C0081871200181
Figure C0081871200191
实施例3：明矾和MF59佐剂的比较
如实施例1和2那样，将如上图1A和图1B所述的动物血清进行比较，并测试在明矾或MF59佐剂中的NmB/NmC偶联物产生的MenC和MenB抗体应答。表4列出了结果。
Figure C0081871200192
*仅测试混合血清
**p≤0.001
这些数据表明，在包含MF59佐剂的疫苗中针对脑膜炎球菌C的抗体应答约高6倍。
实施例4：联合疫苗与单疫苗产生的应答的比较
如实施例1和2那样，比较如上图1A和1B所述的动物的血清，并将NmB/NmC偶联物产生的MenC和MenB抗体应答与明矾中的NmB单疫苗或NmC偶联物单疫苗产生的抗体应答相比较。表5列出了结果：
Figure C0081871200201
*仅测试混合血清
**p≤0.05
这些数据表明，与各单疫苗(NmB或NmC偶联物)引发的应答相比，对NmB/NmC偶联物疫苗各成分的抗体应答没有明显差异。
实施例5：其它抗原的添加
添加针对其它致病生物的抗原(如NspA、HBsAg)，进一步优化NmB/NmC联合。观察到针对NmB/NmC和针对其它抗原的良好免疫应答。
实施例6：NmB和NmC抗原混合物
将菌株2996MenB蛋白质‘919’(如WO99/57280图23及其SEQ ID 3069-3074)、‘287’(如WO99/57280的图21及其SEQID 3103-3108)和‘ORF1’(如WO99/24578的实施例77；和WO99/55873)的三元混合物用于免疫接种小鼠。添加NmC偶联物重复该试验。将氢氧化铝用作佐剂。
在杀菌试验中测定的针对同源性菌株和异源MenB菌株的滴定度如下：
  2996  BZ133   BZ232   1000   MC58   NGH38
  三元混合物   2048  2048   4   ＜4   64   4
  +NmC   2048  ＞32000   4   128   1024   128
可以理解本发明仅以示例的方式进行了描述，在本发明的范围和精神内还可进行许多改变。

Claims (7)

1.一种免疫原性组合物，其特征在于，该组合物包含：(a)NmC寡糖；(b)NmB外膜蛋白脂质体小泡；和(c)NmB NspA蛋白。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，NspA是缺失信号肽的成熟形式。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，成分(a)偶联于载体。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述载体是蛋白质。
5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述载体是CRM197。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有氢氧化铝或MF59。
7.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，该组合物为一种抗脑膜炎奈瑟菌血清群B和C的疫苗。
CNB008187126A 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原和其它抗原的组合物 Expired - Fee Related CN100551441C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910170925.XA CN101822830B (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原的组合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9928196.6A GB9928196D0 (en) 1999-11-29 1999-11-29 Combinations of B, C and other antigens
GB9928196.6 1999-11-29

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009100081173A Division CN101549154B (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原的组合物
CNA2003101046748A Division CN1507916A (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原和其它抗原的组合物
CN200910170925.XA Division CN101822830B (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原的组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1433322A CN1433322A (zh) 2003-07-30
CN100551441C true CN100551441C (zh) 2009-10-21

Family

ID=10865363

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008187126A Expired - Fee Related CN100551441C (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原和其它抗原的组合物
CN200910170925.XA Expired - Fee Related CN101822830B (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原的组合物
CN2009100081173A Expired - Fee Related CN101549154B (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原的组合物
CNA2003101046748A Pending CN1507916A (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原和其它抗原的组合物

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910170925.XA Expired - Fee Related CN101822830B (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原的组合物
CN2009100081173A Expired - Fee Related CN101549154B (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原的组合物
CNA2003101046748A Pending CN1507916A (zh) 1999-11-29 2000-11-29 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原和其它抗原的组合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9636393B2 (zh)
EP (3) EP1902726A3 (zh)
JP (5) JP5670003B2 (zh)
CN (4) CN100551441C (zh)
AT (1) ATE427756T1 (zh)
AU (2) AU784375B2 (zh)
BR (1) BR0015958A (zh)
CA (2) CA2392880C (zh)
CY (1) CY1109202T1 (zh)
DE (1) DE60041981D1 (zh)
DK (1) DK1235589T3 (zh)
ES (1) ES2322753T3 (zh)
GB (1) GB9928196D0 (zh)
MX (1) MXPA02005322A (zh)
NZ (2) NZ529213A (zh)
PT (1) PT1235589E (zh)
RU (2) RU2361609C2 (zh)
WO (1) WO2001037863A2 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141244B1 (en) * 1992-03-02 2006-11-28 Chiron Srl Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
JPH10502366A (ja) * 1994-07-01 1998-03-03 リカン・リミテッド ヘリコバクター・ピロリ抗原タンパク質調製品およびイムノアッセイ
AU1463097A (en) * 1996-01-04 1997-08-01 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
EP2298900A1 (en) 1996-09-17 2011-03-23 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compositions and methods for treating intracellular diseases
AU2457100A (en) * 1999-02-26 2000-09-14 Chiron S.P.A. Enhancement of bactericidal activity of neisseria antigens with oligonucleotidescontaining cg motifs
AU2001280883A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 The Children's Hospital & Research Center At Oakland Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
GB0118249D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
MXPA04000653A (es) 2001-07-27 2004-11-22 Chiron Srl Adhesinas de meningococcus nada, app y orf 40.
JP2005506322A (ja) * 2001-08-31 2005-03-03 カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉワクチン接種
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
ES2411080T3 (es) * 2003-01-30 2013-07-04 Novartis Ag Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos
PL1961426T3 (pl) 2003-10-02 2012-03-30 Gsk Vaccines S R L Skojarzone szczepionki przeciwko zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych
CU23236A1 (es) * 2003-12-03 2007-09-26 Ct Ingenieria Genetica Biotech PROTEINA NMB0928 Y SU USO EN FORMULACIONES FARMACéUTICAS P
GB0408977D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0409750D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
NZ555937A (en) 2005-01-27 2009-05-31 Childrens Hosp & Res Ct Oak GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
CN101590225B (zh) * 2009-06-19 2012-02-15 长春长生生物科技股份有限公司 百白破、A+C群脑膜炎球菌-b型流感嗜血杆菌结合疫苗
CA2792691A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition or vaccine against gram-negative bacterial, for example, neisserial, infection or disease
PT3246044T (pt) 2010-08-23 2021-02-15 Wyeth Llc Formulações estáveis de antigénios de rlp2086 de neisseria meningitidis
NZ607224A (en) 2010-09-10 2014-11-28 Wyeth Llc Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens
NZ628449A (en) 2012-03-09 2016-04-29 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
EP2892553A1 (en) * 2012-09-06 2015-07-15 Novartis AG Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p
US9802987B2 (en) 2013-03-08 2017-10-31 Pfizer Inc. Immunogenic fusion polypeptides
EP4098276A1 (en) 2013-09-08 2022-12-07 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2016079157A1 (en) * 2014-11-18 2016-05-26 Institut Pasteur Polyclonal antibodies specific for serogroup x of n. meningitidis and uses thereof in diagnosis
KR20170103009A (ko) 2015-02-19 2017-09-12 화이자 인코포레이티드 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법
DK3506935T3 (en) 2016-09-02 2024-04-02 Sanofi Pasteur Inc Neisseria meningitidis-vaccine
CN118021947A (zh) 2017-01-31 2024-05-14 辉瑞大药厂 脑膜炎奈瑟菌组合物及其使用方法

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2848965A1 (de) 1978-11-11 1980-05-22 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4707543A (en) * 1985-09-17 1987-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process for the preparation of detoxified polysaccharide-outer membrane protein complexes, and their use as antibacterial vaccines
EP0273116A3 (en) 1986-10-09 1990-05-02 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Gonococcal and meningococcal polypeptides, vaccines and diagnostics
AU640118B2 (en) 1988-12-19 1993-08-19 De Staat Der Nederlanden Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn, Volksgezonheid En Cultuur Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine
US7118757B1 (en) 1988-12-19 2006-10-10 Wyeth Holdings Corporation Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine
JPH0832638B2 (ja) 1989-05-25 1996-03-29 カイロン コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
HU218146B (hu) * 1989-12-14 2000-06-28 National Research Council Of Canada Továbbfejlesztett meningokokkusz-poliszacharid-konjugátum vakcina
EP0467714A1 (en) 1990-07-19 1992-01-22 Merck & Co. Inc. The class II protein of the outer membrane of neisseria meningitidis
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
ATE174625T1 (de) 1991-03-14 1999-01-15 Imclone Systems Inc Rekombinante hybride porinepitope
PT835663E (pt) * 1992-05-23 2010-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacinas combinadas compreendendo o antigénio de superfície da hepatite b e outros antigénios
FR2692592B1 (fr) 1992-06-19 1995-03-31 Pasteur Merieux Serums Vacc Fragments d'ADN codant pour les sous-unités du récepteur de la transferrine de Neisseria meningitidis et procédés les exprimant.
US6290962B1 (en) * 1992-11-03 2001-09-18 Oravax, Inc. Urease-based vaccine and treatment for helicobacter infection
DE69423383T2 (de) 1993-05-13 2000-08-24 American Cyanamid Co Herstellung und Verwendungen von LOS-verminderten Aussenmembran-Proteinen von Gram-negativen Kokken
US5439808A (en) * 1993-07-23 1995-08-08 North American Vaccine, Inc. Method for the high level expression, purification and refolding of the outer membrane group B porin proteins from Neisseria meningitidis
ATE173634T1 (de) 1994-04-20 1998-12-15 Us Army Impfstoff gegen gram-negative bakterielle infektionen
FR2720408B1 (fr) 1994-05-31 1996-08-14 Pasteur Merieux Serums Vacc Fragments Tbp2 de Neisseria meningitidis.
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
JPH11502222A (ja) * 1995-03-23 1999-02-23 キャンタブ ファーマシューティカルズ リサーチ リミティド 遺伝子供給用ベクター
US6180111B1 (en) 1995-05-18 2001-01-30 University Of Maryland Vaccine delivery system
PL184872B1 (pl) 1995-06-23 2003-01-31 Smithkline Beecham Biolog Kombinowana szczepionkaĆ zestaw do przygotowania kombinowanej szczepionkiĆ sposób wytwarzania kombinowanej szczepionki i jej zastosowanie
FR2739624B1 (fr) 1995-10-10 1997-12-05 Pasteur Merieux Serums Vacc Nouvelle sous-unite tbp2 de neisseria meningitidis
AU2115897A (en) 1996-02-01 1997-08-22 North American Vaccine, Inc. Expression of group b neisseria meningitidis outer membrane (mb3) protein from yeast and vaccines
US6558677B2 (en) 1996-10-15 2003-05-06 Wendell D. Zollinger Vaccine against gram negative bacteria
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
EP0994723A1 (en) 1997-06-24 2000-04-26 Chiron Corporation Methods of immunizing adults using anti-meningococcal vaccine compositions
NZ502437A (en) 1997-07-17 2001-11-30 Baxter Healthcare Sa Immunogenic conjugates comprising H. influenzae type b (Hib) polysaccharide-recombinant refolded meningococcal outer membrane protein (rPorB) conjugate
US6914131B1 (en) 1998-10-09 2005-07-05 Chiron S.R.L. Neisserial antigens
CA2671261A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Neisserial antigens
GB9726398D0 (en) * 1997-12-12 1998-02-11 Isis Innovation Polypeptide and coding sequences
GB9727262D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
BR9906927A (pt) * 1998-01-14 2001-11-20 Chiron Spa Proteìnas de neisseria meningitidis
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
GB9808866D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
NZ541361A (en) * 1998-05-01 2008-04-30 Inst Genomic Research Neisseria meningitidis antigens and compositions relating to SEQ ID Nos:2916, 2918 and 2920
GB9810276D0 (en) 1998-05-13 1998-07-15 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
EP1741443B1 (en) 1998-05-29 2014-05-21 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Combination meningitidis B/C vaccines
ES2278446T3 (es) 1998-05-29 2007-08-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Vacunas combinadas b/c contra la meningitis.
EP1144998A3 (en) 1998-10-09 2002-08-07 Chiron Corporation Neisseria genomic sequences and methods of their use
MXPA01010924A (es) 1999-04-30 2002-05-06 Chiron Spa Antigenos de neisseria conservados.
ES2323845T3 (es) 1999-04-30 2009-07-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Secuencias genomicas de neisseria y procedimientos de uso.
NZ545647A (en) 1999-05-19 2008-02-29 Chiron Srl Combination neisserial compositions
EP2275553B1 (en) 1999-10-29 2015-05-13 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Neisserial antigenic peptides
AU1917501A (en) 1999-11-12 2001-06-06 University Of Iowa Research Foundation, The Control of neisserial membrane synthesis
ES2507100T3 (es) 2000-01-17 2014-10-14 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacuna OMV suplementada contra meningococo
CN102417537A (zh) 2000-01-25 2012-04-18 昆士兰大学 包含脑膜炎奈瑟氏球菌表面抗原NhhA的保守区域的蛋白质
BR0108711A (pt) 2000-02-28 2004-06-22 Chiron Spa Expressão heteróloga de proteìnas de neisseria
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
AU2001280883A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 The Children's Hospital & Research Center At Oakland Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
MXPA03006561A (es) 2001-01-23 2004-10-15 Aventis Pasteur Vacuna del conjugado proteina-polisacarido meningococico, multivalente.
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
EP1409013B1 (en) 2001-07-26 2009-11-18 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
MXPA04000653A (es) 2001-07-27 2004-11-22 Chiron Srl Adhesinas de meningococcus nada, app y orf 40.
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
GB0130123D0 (en) 2001-12-17 2002-02-06 Microbiological Res Agency Outer membrane vesicle vaccine and its preparation
GB0302218D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
SI2255826T1 (sl) 2002-08-02 2016-07-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Neisserijski vakcinski sestavki, ki obsegajo kombinacijo antigenov
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
SI1549338T1 (sl) 2002-10-11 2011-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Polipeptidna cepiva za ĺ iroko zaĺ äśito pred hipervirulentnimi miningokoknimi rodovi
DK2279746T3 (da) 2002-11-15 2013-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Overfladeproteiner i neisseria meningitidis
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
AU2003288558A1 (en) 2002-12-16 2004-07-09 Nasjonalt Folkehelseinstitutt Meningococcal vaccine based on outer membrane proteins porb2 and pora
ES2411080T3 (es) 2003-01-30 2013-07-04 Novartis Ag Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
EP2386313A1 (en) 2003-05-07 2011-11-16 Sanofi Pasteur, Inc. Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine
GB0316560D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Chiron Srl Vesicle filtration
PL1961426T3 (pl) 2003-10-02 2012-03-30 Gsk Vaccines S R L Skojarzone szczepionki przeciwko zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych
CA2550927A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Glaxosmithkline Biologicals S.A. A gram negative bacterium with reduced lps level in the outer membrane and use thereof for treating gram negative bacterial infection
GB0409748D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Lactoferrin cleavage
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
NZ555937A (en) 2005-01-27 2009-05-31 Childrens Hosp & Res Ct Oak GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
AU2009262893B2 (en) 2008-05-30 2015-05-21 The U.S.A., as represented by The Secretary of the Army, on behalf of Walter Reed Army Institute Of Research Meningococcal multivalent native outer membrane vesicle vaccine, methods of making and use thereof
GB0816284D0 (en) 2008-09-05 2008-10-15 Nat Biolog Standards Board Vaccine
WO2012031271A1 (en) 2010-09-04 2012-03-08 Novartis Ag Bactericidal antibody assays to assess immunogenicity and potency of meningococcal capsular saccharide vaccines
BR112013005626B1 (pt) 2010-09-10 2022-07-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Meningococo, processo para a preparação de uma cepa meningocócica, vesículas de membrana externa, composição farmacêutica imunogênica, e, uso de uma composição

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Control testing of combined vaccines: a considerationofpotential problems and approaches.. Corbel M J.Biologicals,Vol.22 No.4. 1994
Control testing of combined vaccines: a considerationofpotential problems and approaches.. Corbel M J.Biologicals,Vol.22 No.4. 1994 *
Prophylaxis of bacterial meningitis.. Peltola H.Infectious Disease Clinics of North America,Vol.13 No.3. 1999
Prophylaxis of bacterial meningitis.. Peltola H.Infectious Disease Clinics of North America,Vol.13 No.3. 1999 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2392880A1 (en) 2001-05-31
JP2003514868A (ja) 2003-04-22
JP2016041752A (ja) 2016-03-31
CN101822830B (zh) 2016-06-01
AU2010200336A1 (en) 2010-02-18
AU1878501A (en) 2001-06-04
DK1235589T3 (da) 2009-06-22
WO2001037863A2 (en) 2001-05-31
EP1235589A2 (en) 2002-09-04
GB9928196D0 (en) 2000-01-26
EP2289599A3 (en) 2012-04-04
ATE427756T1 (de) 2009-04-15
NZ529213A (en) 2005-03-24
RU2009105117A (ru) 2010-08-27
CY1109202T1 (el) 2014-07-02
MXPA02005322A (es) 2002-12-06
AU2010200336B2 (en) 2013-07-04
RU2361609C2 (ru) 2009-07-20
CN1433322A (zh) 2003-07-30
DE60041981D1 (de) 2009-05-20
CN101549154B (zh) 2012-10-24
JP2011093942A (ja) 2011-05-12
AU784375B2 (en) 2006-03-23
US9636393B2 (en) 2017-05-02
PT1235589E (pt) 2009-06-24
WO2001037863A3 (en) 2001-12-27
CN101822830A (zh) 2010-09-08
RU2002117307A (ru) 2004-02-27
BR0015958A (pt) 2003-02-25
JP2017178971A (ja) 2017-10-05
EP2289599A2 (en) 2011-03-02
NZ519608A (en) 2003-11-28
JP5670003B2 (ja) 2015-02-18
CN101549154A (zh) 2009-10-07
EP1235589B1 (en) 2009-04-08
JP2014028863A (ja) 2014-02-13
CA2392880C (en) 2012-03-06
ES2322753T3 (es) 2009-06-26
US20050074450A1 (en) 2005-04-07
EP1902726A2 (en) 2008-03-26
CN1507916A (zh) 2004-06-30
CA2762106A1 (en) 2001-05-31
RU2508122C2 (ru) 2014-02-27
EP1902726A3 (en) 2012-04-04
CA2762106C (en) 2015-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100551441C (zh) 包含脑膜炎奈瑟球菌血清群b和c抗原和其它抗原的组合物
ES2387592T5 (es) Vacunas combinadas contra Neisseria meningitidis
CN100579580C (zh) 粘膜脑膜炎球菌疫苗
RU2323002C2 (ru) Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин
ES2423019T3 (es) Mejora de las vesículas de membrana externa bacteriana
EP2327719B1 (en) Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
JP2009155344A (ja) アジュバント化された抗原性髄膜炎菌性組成物
AU2005279821A1 (en) Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine
AU2013206190A1 (en) Compositions comprising Neisseria meningitidis antigens from serogroups B and C as well as a further antigen
CN103933559B (zh) 志贺氏菌多价结合疫苗
AU2006202664B2 (en) Compositions comprising Neisseria meningitidis antigens from serogroups B and C as well as a further antigen

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Italy Siena

Patentee after: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS S.R.L.

Address before: Italy Siena

Patentee before: CHIRON S.R.L.

Address after: Italy Siena

Patentee after: CHIRON S.R.L.

Address before: Italy Siena

Patentee before: CHIRON S.P.A.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170728

Address after: Belgium Sutter Rixon

Patentee after: GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS S.A.

Address before: Italy Siena

Patentee before: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS S.R.L.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20091021

Termination date: 20171129