ES2319268T3 - Procedimiento para la preparacion de acido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1h-pirrolizin-5-il-acetico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de acido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1h-pirrolizin-5-il-acetico. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación del compuesto de la Fórmula I,** ver fórmula** en donde: a) se transforma el compuesto de la Fórmula IV ** ver fórmula** en el compuesto de la Fórmula III** ver fórmula** como sigue: a1) se hidrogena catalíticamente el compuesto de la Fórmula IV o a2) se transforma el compuesto de la Fórmula IV en el cetal de la Fórmula IVa** ver fórmula** en donde los restos R, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo-C 1-C 4 o juntos alquileno-C 2-C 3/ y se hidrogena catalíticamente el cetal, b) se transforma el compuesto de la Fórmula III con omega-bromo-4-cloroacetofenona en un compuesto de la Fórmula II ** ver fórmula** y c) se introduce un resto de ácido acético en el compuesto de la Fórmula II.
Description
Procedimiento para la preparación de ácido
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il-acético.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de ácido
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il-acético
(ML 300) y para la preparación de los productos intermedios que
surgen en este procedimiento.
El ML 3000 es una sustancia inhibidora muy
prometedora de la ciclooxigenasa y de la
5-lipoxigenasa y es apto por lo tanto para el
tratamiento de enfermedades del grupo de las formas reumáticas y
para el tratamiento preventivo de enfermedades inducidas
alérgicamente, ver para ello, por ej., Drugs of the Future 1995,
20(10): 1007-1009. En esta publicación se
encuentra también un camino posible para la preparación. Otras
posibilidades de preparación se describen en la
EP-A-397175, WO 95/32970, WO
95/32971, WO 95/32972, Archiv der Pharmazie 312,
896-907 (1979); y 321, 159-162
(1988), J. Med. Chem. 1994 (37), 1894-1897, Arch.
Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997). En todas
estas síntesis la formación de la estructura básica de la
pirrolizina se produce de acuerdo con el método representado en el
resumen de las fórmulas:
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La transformación se realiza en cloruro de
metileno, etanol o éter dietilico. El bromuro de hidrógeno formado
durante la reacción se recoge mediante el agregado de una solución
de bicarbonato de sodio acuosa.
La introducción del resto de ácido acético en la
posición 5 podrá realizarse entonces transformando con éster
diazoacético, un cloruro de éster oxálico o cloruro de oxalilo y
ulterior saponificación o saponificación y reducción del grupo ceto
con hidrazina.
La Arch. Pharm. 312, 896-907
(1979) describe la transformación siguiente:
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La transformación se realiza en benceno como
solvente. El agrupamiento C0C0C1 no se convierte entonces, sin
embargo, en el grupo de ácido acético, sino que se transforma con
dietilamina.
El ML 3000 bruto, que resulta del procedimiento
de hidrazina como sal de potasio y que es separado luego de la
mezcla de reacción acidificada con ácido mineral, contiene además de
las sales de potasio de difícil disolución en agua, también
hidrazina, productos secundarios y productos de descomposición
(producto de descarboxilación así como también dímero) como
impurezas. Esto requiere operaciones de purificación
adicionales.
La solicitud de patente PCT/EP 01/00852 revela
un procedimiento para la preparación de ML 3000 por transformación
de
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
con cloruro de oxalilo e hidrazina, seguido por un procedimiento de
procesamiento especial. En el mismo, luego de la transformación de
la pirrolizina con cloruro de oxalilo, el producto obtenido se trata
con hidrazina y un hidróxido de metal alcalino en fase acuosa a
temperatura elevada, luego de finalizado el tratamiento por la
adición de un éter no miscible o sólo limitadamente miscible con
agua se crea un sistema de tres fases y se obtiene ML 3000 por
acidificación de la fase intermedia. Se obtiene un ML 3000 polimorfo
con gran rendimiento y forma cristalina definida, pura.
\newpage
En general la síntesis se produce de acuerdo con
las etapas indicadas en el esquema siguiente:
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Las Etapas 1 y 2 son conocidas de la EP 0 172
371 Al. La transformación de
2,2-dimetil-1,3-propanodiol
con cloruro de tionilo se realiza en un solvente orgánico inerte,
por ej., un hidrocarburo halogenado o un éter, a preferentemente 0
hasta 60ºC. La posterior transformación del
5,5-dimetil-1,3,2-dioxatian-2-óxido
resultante con cianuro de sodio al
4-hidroxi-3,3-dimetil-butironitrilo
se produce en DMSO a aprox. 80 hasta 120ºC. La Etapa 1 da
rendimientos de aprox. 93 hasta 99% y la Etapa 2 da rendimientos de
aprox. 55 hasta 60% con buena calidad.
Para la Etapa 3, la transformación con cloruro
de tionilo a
4-cloro-3,3-dimetil-butironitrilo
requiere un producto de partida de gran pureza. Los productos brutos
de las Etapas 1 y 2 deberán ser destilados antes de la
transformación ulterior.
También el
4-cloro-3,3-dimetil-butironitrilo
obtenido en la Etapa 3 deberá destilarse debido a la gran pureza
requerida por la posterior reacción de Grignard. Con una pureza
requerida del 97%, los rendimientos en la Etapa 3 son
insatisfactorios.
Problemas técnicos adicionales resultan debido a
que los productos brutos de las Etapas 1 y 3 salen muy ácidos de la
reacción lo que lleva a que aparezca corrosión en los aparatos.
Si el
4-cloro-3,3-dimetil-butironitrilo
presenta la pureza requerida, brindan la adición del reactivo de
Grignard cloruro de bencilmagnesio en la Etapa 4 el
5-bencil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol
y la ciclización ulterior con
co-bromo-4-cloroacetofenona
en la Etapa 5, la
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
de buena calidad y con un rendimiento de 40 hasta 45% en las dos
etapas.
La pirrolizina obtenida en la Etapa 5 se
transforma finalmente, mediante la reacción con cloruro de oxalilo
seguido por reducción con hidrazina en presencia de un hidróxido de
metal alcalino y acidificación, en el ácido
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il-acético
(ML 3000). El rendimiento en esta Etapa 6 es, según la pureza del
producto, de aprox. 62 hasta 86%.
El procedimiento conocido produce ML 3000 con
rendimiento y pureza aceptables, pero presenta algunas desventajas,
como la química problemática de la segunda y tercera etapas, el
requerimiento de una purificación complicada de los productos
intermedios antes de la reacción siguiente, especialmente antes de
la reacción de Grignard, largos tiempos de descanso, y problemas de
corrosión en los aparatos durante la purificación de los productos
de reacción resultantes fuertemente ácidos de las Etapas 1 y 3.
Objeto de la invención es por lo tanto proveer
un procedimiento para la preparación de ácido
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il-acético
(ML 3000), en el cual se evitan estas desventajas del estado de la
técnica. Con el procedimiento de acuerdo con la invención se tratan
de superar especialmente las dificultades técnicas en las Etapas 1 a
4 de las síntesis actuales, evitar los procesos desagradables de la
química de las segunda y tercera etapas de reacción de la síntesis,
evitar la reacción de Grignard, aumentar los rendimientos totales,
reducir los tiempos de descanso y con ello tratar de alcanzar una
síntesis total más económica.
\newpage
El objeto se alcanza mediante el procedimiento
para la preparación del compuesto de la Fórmula I,
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en
donde:
a) se transforma el compuesto de la Fórmula
IV
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en el compuesto de la Fórmula
III
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como
sigue:
a1) hidrogenando catalíticamente el compuesto de
la Fórmula IV o
a2) transformando el compuesto de la Fórmula IV
en el cetal de la Fórmula IVa
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en donde los restos R, que pueden
ser iguales o diferentes, representan
alquilo-C_{1}-C_{4} o juntos
alquileno-C_{2}-C_{3}, e
hidrogenando catalíticamente al
cetal,
b) se transforma el compuesto de la Fórmula III
con
co-bromo-4-cloroacetofenona
en un compuesto de la Fórmula II
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y
c) se introduce un resto de ácido acético en el
compuesto de la Fórmula II.
El objeto de la presente invención es también un
procedimiento para la preparación del compuesto de la Fórmula III
por hidrogenación de un compuesto de la Fórmula IV y ciclización,
como así también el procedimiento correspondiente para la
preparación del producto intermedio de la Fórmula II.
La introducción del resto de ácido acético en el
compuesto de la Fórmula II se realiza preferentemente por
transformación con cloruro de oxalilo y reducción del grupo ceto,
preferentemente con hidrazina y un hidróxido de metal alcalino.
El procedimiento preferido de acuerdo con la
invención se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de
reacción:
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La síntesis del compuesto IV se realiza de
acuerdo con la invención preferentemente a través de las siguientes
etapas:
1. Preparación de
2-(N-metilanilino)-acrilonitrilo (V)
a partir de cloroacetaldehido, N-metilanilina y un
cianuro de metal alcalino, por ej., cianuro de potasio.
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2. Preparación de
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valeronitrilo
(IV) mediante la adición de Michael de nitrilo del ácido
isobutirico, el cual fue desprotonado con una base fuerte, al
compuesto de la Fórmula V, bencilación del producto de adición de
Michael e hidrólisis del
2-bencil-4,4-dimetil-2-(N-metilanilino)-glutaronitrilo
resultante.
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(BnCl = cloruro de
bencilo)
Los compuestos de las Fórmulas IV y V, como así
también su preparación, son conocidos. Se prepara así
2-(N-metilanilino)-acrilonitrilo (V)
según H. Ahlbrecht y K. Pfaff, Synthesis, 1980, 413. El
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valero-nitrilo
(IV) puede prepararse según H. Ahlbrecht y M. Ibe, Synthesis, 1985,
421.
El procedimiento para la preparación de
2-(N-metilanilino)-acrilonitrilo (V)
según la instrucción de la bibliografía mencionada presenta sin
embargo las desventajas de que ni con la transformación con cianuro
de sodio o potasio ni con la eliminación básica se produce una
transformación completa, de que debe usarse éter para la extracción
y de que el producto debe destilarse para la purificación,
apareciendo fuertes pérdidas por descomposición. Por lo tanto, de
acuerdo con la invención, se prefiere modificar y mejorar los
procedimientos de la bibliografía y combinarlos en una síntesis de
varias etapas para la preparación del compuesto de la Fórmula III
y/o de la Fórmula II o I.
Se explican a continuación las mejoras de
acuerdo con la invención. Podrán emplearse individualmente o
preferentemente como combinación. De acuerdo con la invención las
desventajas mencionadas son evitadas utilizando los productos de
partida con otras relaciones molares y/o porque se presenta
N-metilanilina en lugar de cloroacetaldehído y
porque las partes de la reacción son dosificadas y/o se realiza la
eliminación en un sistema de dos fases hidrocarburo/lejía de sosa
bajo adición de un catalizador de transferencia de fases,
preferentemente cloruro de benciltrietilamonio. Se indican a
continuación las condiciones preferidas del procedimiento:
Se utilizan cloroacetaldehído,
N-metilanilina y cianuro de potasio en una relación
molar de 1,1 a 1,3:1:1,1 a 1,3, especialmente aprox. 1,2:1:1,2. La
adición de N-metilanilina se desarrolla
exotérmicamente, y el enfriamiento y/o la velocidad de adición
deberían elegirse de modo que la temperatura no supere los 25ºC.
Para ello podrá dosificarse N-metilanilina, por ej.,
a una mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado.
El cloroacetaldehido se agrega preferentemente
como solución acuosa al clorhidrato de
N-metilanilina, manteniéndose, por una velocidad de
adición adecuada y dado el caso enfriamiento, una temperatura de
máx. 20ºC. Luego se agrega dosificando cianuro de potasio como
solución acuosa. Por una velocidad de adición adecuada y dado el
caso enfriamiento podrá mantenerse también aquí un límite superior
de temperatura de 20ºC.
La adición de N-metilanilina,
cloroacetadehido y cianuro de potasio podrá realizarse también a
temperaturas muy inferiores, por ejemplo, debajo de 0ºC. Sin embargo
se prefieren las temperaturas cercanas al límite superior
mencionado, dado que permiten una adición más rápida y requieren un
menor esfuerzo de enfriamiento, sin tener una influencia negativa
sobre el rendimiento y la calidad del producto.
Cuando el contenido de
N-metilanilina de la suspensión que se forma se
encuentra debajo de aprox. 10% se agrega un solvente no miscible con
agua, preferentemente un hidrocarburo alifático o aromático,
especialmente tolueno y se extrae el producto intermedio
3-cloro-2-(N-metilanilino)-propionitrilo
en la fase orgánica. A continuación se realiza la eliminación en el
sistema de dos fases tolueno/lejía de sosa. Para acelerar y para
alcanzar una eliminación completa se agrega un catalizador de
transferencia de fases, preferentemente cloruro de
benciltrietilamonio. La temperatura durante la adición de NaOH no
debería superar los 15ºC, después de finalizada la adición podrá
aumentar hasta la temperatura ambiente. La utilización de hidróxido
de potasio en lugar de hidróxido de sodio en la eliminación
dificulta la separación de fases.
Cuando la mezcla de reacción alcanza un
contenido debajo de 0,5% de
3-cloro-2-(N-metilanilino)-propionitrilo,
se separa la fase de producto y dado el caso se lava, por ejemplo,
primero con agua y luego con agua acidificada con ácido cítrico. A
continuación se seca la fase orgánica, por ejemplo, con sulfato de
magnesio y dado el caso se filtra, preferentemente con un filtro de
presión. La solución de
2-(N-metilanilino)-acrilonitrilo en
tolueno así obtenida podrá almacenarse sin problemas bajo nitrógeno
a -15º hasta -20ºC hasta su posterior utilización. A estas
temperaturas no se produce una descomposición. Se obtiene el
producto con un rendimiento excepcional de aprox. 95%, referido a
metilanilina.
Las aguas residuales que contienen cianuro y
líquidos de lavado, como así también el residuo de filtrado son
llevados a un tratamiento de aguas residuales.
El procedimiento para la preparación de
2,2-dimetil-5-fenil-4-oxo-valeronitrilo
(IV) según la instrucción de la bibliografía mencionada trabaja
hasta la bencilación del producto de adición de Michael a -78ºC. La
bencilación se realiza con bromuro de bencilo costoso, y la
hidrólisis y la separación de cianuro se producen en acetonitrilo y
requieren una duración de la reacción de aprox. 40 hasta 50 horas.
El producto bruto deberá destilarse.
En la modificación del procedimiento para la
preparación del compuesto IV de acuerdo con la invención podrá
obviarse la destilación del producto bruto. La purificación se
produce exclusivamente por recristalización. La separación de
cianuro se produce en un sistema acuoso/orgánico bajo la adición de
un catalizador de transferencia de fases, con lo que el tiempo de la
reacción podrá acortarse mucho. Además, el procedimiento de acuerdo
con la invención es menos complicado ya que no es necesario realizar
la desprotonación y condensación a -78ºC. Además, no son necesarias
una activación por medio de la triamida del ácido
hexametil-fosfórico (HMPT) cancerígena y la
utilización del tetrahidrofurano costoso y difícil de secar.
Finalmente podrá utilizarse el más económico cloruro de bencilo en
lugar del bromuro de bencilo. Se indican a continuación las
condiciones del procedimiento preferidas:
Se dosifica isobutironitrilo en una solución de
una base fuerte en un solvente inerte. Como base fuerte es adecuada,
por ej., amida sódica, naftalenuro sódico y preferentemente
diisopropilamida de litio (LDA). La desprotonación se produce
preferentemente en un hidrocarburo, como etilbenceno, como solvente
y a temperaturas por debajo de 10ºC. Luego se dosifica el compuesto
de la Fórmula V, preferentemente como solución en tolueno,
manteniendo también preferentemente la temperatura por debajo de
10ºC. Las velocidades de suministro de isobutironitrilo y del
compuesto V se eligen en forma correspondiente.
La temperatura de reacción preferida en la
adición de Michael se encuentra a aprox. -10 hasta -20ºC.
Cuando el contenido de la composición V en la
mezcla de reacción cae hasta por debajo de aprox. 2%, se dosifica
cloruro de bencilo. Preferentemente se comienza la dosificación a
una temperatura más baja (aprox. -10 a -20ºC), luego se calienta,
por ejemplo, a aprox. 50 hasta 55ºC.
Cuando el contenido de dinitrilo del ácido
2,2-dimetil-4-(N-metilanilino)-glutárico
cayó debajo de aprox. 2%, lo que requiere varias horas, se realiza
la separación de cianuro. Para ello no se aísla en general el
producto de adición de Michael bencilado, sino que se transforma por
medio de hidrólisis ácida bajo liberación de ácido cianhídrico y
metil-anilina formándose nuevamente el grupo
carbonilo en
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valeronitrilo
(IV). La hidrólisis se realiza preferentemente luego de la adición
de agua bajo la catálisis de transferencia de fases. Como
catalizador de transferencia de fases se utiliza preferentemente
cloruro de benciltrietilamonio o cloruro de
bencildimetilhexadecil-amonio. La temperatura de
reacción se encuentra en general en el rango de aprox. 20ºC hasta
aprox. 60ºC. Por la adición del catalizador de transferencia de
fases se acorta el tiempo de reacción a aprox. 15 hasta 18 horas. Un
acortamiento adicional del tiempo de reacción podrá alcanzarse
cuando se agrega a la fase de tolueno aprox. 20% en vol de metanol
y/o se utiliza ácido concentrado. Serán posibles entonces, por
ejemplo, tiempos de reacción de sólo una hora a aprox. 40ºC. Para la
separación de cianuro/hidrólisis se agrega un ácido mineral fuerte,
como por ejemplo, ácido bromhidrico o ácido clorhídrico, y se deja
reaccionar la mezcla de reacción preferentemente a alta temperatura,
hasta que el contenido del producto de adición de Michael bencilado
cayó por debajo de aprox. 0,5%. Luego se prepara la fase orgánica
del modo corriente y se destila el tolueno. La temperatura durante
la destilación no debería superar los 50ºC. El residuo de la
destilación podrá purificarse por recristalización o podrá ser
sometido antes de la recristalización a una única o repetida
coevaporación con isopropanol, para eliminar restos de tolueno.
La recristalización podrá realizarse en
isopropanol, pero también son muy adecuados tolueno y mezclas de
isopropanol y tolueno. Preferentemente, se prefiere recristalizar el
producto en dos partes isopropanol/tolueno en la relación 9:1.
Debido a la buena solubilidad del compuesto IV
en isopropanol es necesario enfriar para cristalizar,
preferentemente a temperaturas hasta -15ºC a -20ºC.
El producto obtenido podrá estar impurificado en
algunos casos con producto de adición de Michael, aún después de la
recristalización. Estas impurezas no son molestas, dado que con
otras transformaciones son fáciles de eliminar. En general, la
recristalización tiene sin embargo un efecto de purificación muy
alto, de modo que el producto puede ser obtenido en una forma muy
pura.
Como etapa de reacción siguiente se hidroliza
catalíticamente el
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valeronitrilo
(IV) obtenido a
2-bencil-4,4-dimetil-1-pirrolina
(III). Como catalizadores se utilizan catalizadores de metales
nobles, como Pt o Pd. Sin embargo se prefieren catalizadores de
Raney, especialmente Ni de Raney y Co de Raney.
En Arch. Pharm. 299, 518 (1966) se describe la
preparación de
2-(4-hidroxifenil)-4,4-dihidro-3H-pirrol
mediante hidrogenación de nitrilo del ácido
4-oxo-(4-hidroxifenil)butánico
con níquel de Raney. La hidrogenación de acuerdo con la invención
ocurre cuando se ejecuta de modo similar al procedimiento de la
bibliografía, es decir, utilizando níquel de Raney acuoso en
alcoholes, pero sólo lentamente, y con presión elevada o temperatura
elevada se observa una clara sobrehidrogenación.
Se realizaron por lo tanto intentos de acortar
el tiempo de reacción y reducir la formación de productos
secundarios, especialmente por sobrehidrogenación de la pirrolidina.
Se observa aquí que tanto el aumento de la presión del hidrógeno
como el aumento de la temperatura de reacción no acortan mucho el
tiempo de reacción, sino que bajo estas condiciones más enérgicas
las partes de productos secundarios sobre todo los productos de
hidrogenación parcial, los productos de condensación de oligómeros y
la pirrolidina sobrehidrogenada aumentan.
Sorprendentemente, se halló que la calidad
(pureza) del compuesto de partida de la Fórmula IV utilizado, ejerce
una fuerte influencia tanto sobre el tiempo de desarrollo como
también sobre la distribución secundaria de producto de la
hidrogenación. Cuanto más puro el educto, más fácil y con menos
problemas se desarrolla la reacción. Preferentemente se utiliza el
compuesto IV con una pureza mayor de 90%, especialmente mayor de 95%
(m/m).
En la hidrogenación del compuesto nitrilcetona
de la Fórmula IV utilizando la pirrolina de la Fórmula III, se
reduce un grupo nitrilo terciario en dos etapas parciales de
hidrogenación al grupo neopentilamino, el cual se condensa
espontáneamente bajo separación de agua con el grupo ceto al grupo
imino cíclico. El grupo imino cíclico de la pirrolina podrá seguirse
hidrogenando en la pirrolidina a un grupo amino cíclico secundario.
Para evitarlo se utiliza níquel de Raney como catalizador, pero no,
como es usual, en forma acuosa, sino básicamente en forma anhidra.
Como solvente se observaron como más convenientes, tolueno y
especialmente mezclas de tolueno y
alcoholes-C_{1}-C_{4} como
metanol, etanol, isopropanol, por ej., tolueno/metanol en relación
de volumen 8:2 hasta 6:4.
Otra posibilidad para evitar la
sobrehidrogenación, es introducir un grupo protector
acetal(cetal) para el grupo ceto de la nitrilcetona,
obteniéndose el compuesto de la Fórmula IVa
en donde los restos R, que pueden
ser iguales o diferentes, representan un resto
alquilo-C_{1}-C_{4} o juntos un
resto alquileno-C_{2}-C_{3}. La
hidrogenación del grupo nitrilo terciario en el grupo neopentilamino
podrá realizarse también bajo condiciones menos selectivas,
obteniéndose un compuesto de la Fórmula
IVb
en donde los restos R poseen los
significados indicados. Bajo las condiciones de la separación del
cetal se producen en medios ácidos, por ej., en ácidos minerales
diluidos, simultáneamente también la ciclización a pirrolina.
Después de alcalinizar las soluciones ácidas acuosas de las sales de
pirrolinio, se obtiene la base de pirrolina libre, la que puede
separarse con solventes orgánicos no miscibles con agua y obtenerse
en forma muy pura después de eliminar estos
solventes.
A continuación se indicarán las condiciones de
reacción preferidas para la obtención directa del compuesto III por
hidrogenación del compuesto de la Fórmula IV:
Cuando se utiliza una mezcla de tolueno y
metanol como solvente, preferentemente aprox. 8 a 12 partes en vol.
tolueno/metanol por parte en peso del compuesto V, la temperatura de
reacción se encuentra en general a aprox. 50-60ºC.
Si se hidrogena en tolueno puro, se elige la temperatura algo más
baja, por ejemplo, 20-30ºC, para evitar una
sobrehidrogenación. La presión de hidrógeno se encuentra en general
a aprox. 4 hasta 6 bar.
Antes de la reacción se seca el níquel de Raney
presentado, por ejemplo, mediante una o varias decantaciones con
metanol absoluto o por destilación azeotrópica.
Cuando la reacción se agota antes de absorber la
cantidad teórica de hidrógeno, podrá destilarse en forma azeotrópica
la mezcla de reacción y agregarse solvente fresco. Podrá agregarse
también níquel de Raney fresco y destilarse en forma azeotrópica
para la eliminación del agua. La reacción dura en general aprox. 3 a
4 horas.
Se deja luego sedimentar al níquel de Raney y se
filtra la solución de reacción sobrenadante. El catalizador podrá
utilizarse, dado el caso, para otras hidrogenaciones. De la solución
de reacción se destila el solvente. El producto podrá purificarse a
través de la formación de sal, por ej., por formación de clorhidrato
y liberación del compuesto de la Fórmula IV con una base, por
ejemplo, \bullet amoniaco, y reextracción.
Alternativamente podrá destilarse también sólo
una parte del solvente, por ej., el metanol en una mezcla de
solvente de tolueno/metanol. En este caso se lava el residuo de
destilación ventajosamente primero con agua, y luego de la
separación de la fase acuosa podrá purificarse el producto como se
describió más arriba.
En la realización de la reacción de acuerdo con
la invención, podrá acelerarse fuertemente la hidrogenación,
especialmente por la utilización de níquel de Raney anhidro como
catalizador o una mezcla de tolueno y metanol como solvente, y
podrán limitarse las reacciones secundarias.
A continuación se dan las condiciones de
reacción preferidas para la obtención de la Fórmula III a través de
la hidrogenación de etapas intermedias de acetal(cetal)
cíclicas o acíclicas.
La nitrilcetona de la Fórmula IV se transforma
en cetal en un solvente, que forma con agua un azeotropo, con un
alcohol en presencia de un catalizador ácido, o se realiza la
transformación de la cetona a cetal en un alcohol en presencia de
cantidades equivalentes de un acetal o cetal de un aldehído o una
cetona de bajo punto de ebullición. Alcoholes adecuados para la
formación de cetales son
alcanoles-C_{1}-C_{4}, como
metanol, etanol o glicol, 1,3-propilenglicol, etc.
Las soluciones que forman con agua un azeotropo son, por ej.,
tolueno, xileno, ciclohexano, etc.
Una forma de realización preferida es, por
ejemplo, la transformación en un derivado de oxolano en tolueno con
etilenglicol en presencia de un ácido, como ácido toluenosulfónico,
bajo condiciones de reflujo y bajo eliminación del agua de la mezcla
de reacción, por ej., con un separador de agua. Otra forma de
realización preferida es la transformación en el dimetilcetal en
metanol con 1,1-dimetoxietano en presencia de
tosilato de piridinio a aprox. 40 hasta 60ºC. A continuación se
tratan los cetales mediante lavado con álcali y se hidrogenan en
presencia de un catalizador de hidrogenación. Una forma de
realización especialmente preferida es la hidrogenación del derivado
de dioxolano en presencia de níquel de Raney anhidro a 5 hasta 50
bar de presión de hidrógeno y a una temperatura ambiente de hasta
70ºC en solvente alcohólico, como metanol, o en un solvente
aromático, como tolueno. La obtención del compuesto de la Fórmula
III ocurre después de filtrar el catalizador mediante la agitación
de los aminocetales resultantes como producto de hidrogenación de la
fase orgánica en un ácido mineral diluido acuoso. Tanto la
separación de los cetales, como la formación de la imina cíclica se
produjo completamente a temperatura ambiente en general después de
30 min. hasta 1 h. La imina cíclica III podrá obtenerse después de
la alcalinización de la solución de producto acuosa a pH 9 hasta 11
en una forma muy pura.
A continuación se cicliza la
2-bencil-4,4-dimetil-1-pirrolina
de la Fórmula IV con
co-bromo-4-cloroacetofenona
para formar
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
de la Fórmula III. La reacción se conoce del estado de la técnica
mencionado al comienzo. Podrá obtenerse
\omega-bromo-4-cloroacetofenona,
como se describe, por ejemplo, en Bull. Soc. Chim. Fr. 21, 69
(1899).
La transformación del compuesto de la Fórmula
III con
\omega-bromo-4-cloroacetofenona
se realiza en general en un solvente orgánico polar. Solventes
orgánicos polares adecuados son especialmente
alcoholes-C_{1}-C_{4}, como
metanol, etanol, isopropanol o éter, como éter dietilico,
tetrahidrofurano (THF), o dioxano. De acuerdo con la presente
invención se prefiere especialmente metanol como solvente. Los
componentes de la reacción podrán emplearse en cantidades
equimolares. Pero se prefiere especialmente utilizar
co-bromo-4-cloroacetofenona
en exceso, por ejemplo, en 10 a 40 moles% en exceso.
Para recoger el bromuro de hidrógeno liberado
durante la transformación se trabaja en presencia de una base.
Preferentemente se utiliza una base inorgánica, especialmente un
hidrógenocarbonato de metal alcalino o carbonato de metal alcalino,
en donde se prefieren especialmente los compuestos de sodio y
potasio. La base inorgánica podrá utilizarse en forma de una
solución acuosa. Se comprobó que se prefiere especialmente la
utilización de la base inorgánica en forma sólida. Esto facilita la
separación de los productos inorgánicos de la reacción y reduce el
espectro de productos secundarios. La base inorgánica podrá
utilizarse en cantidades equimolares, referidas a la cantidad de
bromuro de hidrógeno liberada. En forma conveniente se utiliza la
base inorgánica en exceso, por ejemplo, hasta 1,8 equivalentes en
exceso, preferentemente aprox. 1,4 equivalentes. Además, es
conveniente realizar la transformación a oscuras. La temperatura de
reacción podrá variarse en un amplio rango y se encuentra
preferentemente en un rango de 0 a 50ºC, más preferentemente en
aprox. 18 a 25ºC. La transformación finaliza después de aprox. 17 a
20 horas.
20 horas.
Se separa el producto bruto de reacción de la
Fórmula II, por ejemplo, por centrifugado y se purifica en forma
usual, eliminando las sustancias minerales acompañantes. Para ello
se coloca el producto bruto preferentemente en agua caliente, por
ejemplo, a 40 hasta 45ºC y se lo trata durante 1 a 2 horas. De esta
manera se obtiene el compuesto de la Fórmula II con un rendimiento
promedio de 58% y con una pureza de por lo menos 97%. El contenido
de isómero con el grupo 4-clorofenilo en posición 5
se encuentra debajo de 2%, el contenido de
\omega-bromo-4-cloroacetofenona
está debajo de 0,1% y el contenido en sustancias minerales
acompañantes debajo de 0,5%.
Para la preparación de ML 3000(1) se
introduce en la posición 5 del compuesto de la Fórmula II una cadena
lateral de ácido acético. Esto ocurre preferentemente mediante la
transformación del compuesto de la Fórmula II con cloruro de oxalilo
y reducción ulterior con hidrazina y un hidróxido de metal alcalino.
La reacción se describe, por ejemplo, en la WO95/32971, Ejemplo 5C y
en la PCT/EP 01/00852. Para la purificación del producto de reacción
se describen diferentes caminos. De acuerdo con la WO95/32971 se
mezcla la mezcla de reacción con agua, se acidifica y se absorbe el
ácido carboxilico que se separa en éter dietilico. Se purifica el
producto agitando un tiempo la solución etérea sobre un medio de
secado, como sulfato de sodio o sulfato de magnesio anhidros y
dejando descansar, filtrando a continuación el sulfato saturado con
agua y finalmente evaporando el éter con calor. La sustancia que se
cristaliza de la solución madre durante la concentración, se recoge
y se seca. En este procedimiento de aislación y purificación se
forman todavía en el paso de purificación y durante el secado
nuevamente algunos productos de descomposición, de modo que se
requiere una purificación adicional costosa del ML 3000, por ej.,
por recristalización, para obtener una calidad farmacéutica.
En el procedimiento de purificación alternativo
después de la reducción con hidrazina y un hidróxido de metal
alcalino se agregan a la mezcla de reacción un éter y agua,
eventualmente a una temperatura más elevada. Preferentemente se
utiliza un éter miscible limitadamente con agua, por ej., éter
dietilico o metil-t-butiléter. Por
la adición del éter se forma un sistema de tres fases, en donde la
fase intermedia es la fase de producto, la que básicamente se
compone de la sal de ML 3000 con el hidróxido de metal alcalino
utilizado en la transformación. La fase superior es la fase de éter,
en la cual se encuentran las impurezas orgánicas, y la fase inferior
es una fase acuosa fuertemente alcalina, la cual contiene las partes
inorgánicas.
Las fases se separan y la fase intermedia se
mezcla con una mezcla de agua y éter limitadamente miscible con
agua, acidificando a continuación con un ácido inorgánico u
orgánico. El ML 3000 está disuelto entonces en la fase de éter.
La obtención del ML 3000 de la fase de éter
podrá realizarse, por ejemplo, por la evaporación del éter y la
cristalización del ML 3000 de acetato de etilo o isopropanol. Se
obtienen así solvatos con 1 molécula de éter dietílico por 2
moléculas de ML 3000, y/o con 1 molécula de acetato de etilo por 2
moléculas de ML 3000.
Una modificación de cristales del ML 3000
básicamente libre de solvente se obtiene cuando se agrega a la fase
de éter por lo menos un hidrocarburo que tiene un punto de
ebullición más alto que el éter, cuando se destila el éter por lo
menos parcialmente y cuando se separa el ML 3000 separado en forma
cristalina, sólida, de manera usual, de la solución madre. Como
hidrocarburo puede aplicarse especialmente un
hidrocarburo-C_{6}-C_{12}
alifático, de cadena recta o ramificada, por ej.,
n-hexano, n-heptano, ciclohexano,
cicloheptano, etc.
Los siguientes ejemplos explican la invención
sin limitarla.
Ejemplo
1
En un reactor esmaltado de 250 l se introducen
HCl conc. (32%, 22,33 kg.) y hielo (32,6 kg.). Se agrega
N-metilanilina (17,39 kg., 162,2 moles) enfriando
con agua, no permitiendo que la temperatura sobrepase los 25ºC (30
min.). La solución verde-amarillenta se agita
durante 5-10 min. a 15-20ºC. A
partir de esta temperatura se agrega enfriando con agua una solución
acuosa de cloroacetaldehido (45%, 34,2 kg., 196,1 moles) de modo que
la temperatura interior se mantiene debajo de 20ºC (30 min.). La
mezcla de reacción se sigue agitando luego del tiempo de mezclado
otros 5-10 min. a 15-20ºC y luego se
mezcla a esta temperatura con una solución de cianuro de potasio
(12,7 kg., 195,1 moles) en agua (19,5 kg.). Con este enfriamiento
con agua se controla el agregado de modo que no se exceda una
temperatura de 20ºC (1 h). A una temperatura de
18-23ºC se agita ulteriormente
110-130 min. Se forma una suspensión diluida. La
muestra de cromatografía gaseosa presenta menos de 10% de contenido
de metilanilina. Luego se agrega a la mezcla de reacción tolueno
(25,7 kg.) y a continuación bajo agitación ácido clorhídrico conc.
(32%, 9,3 kg.) y se agita todavía a temperatura ambiente durante
5-10 min.
El ácido cianhídrico que sale del aparato se
retiene en un absorbedor lleno de NaOH concentrado.
Con el agitador desconectado se deja descansar
la fase acuosa (114 kg., aguas residuales de cianuro 1) y se la
introduce en un sistema cerrado en un tanque para su
eliminación.
A la fase orgánica teñida de azul se le agrega
cloruro de benciltrietilamonio (0,3 kg.) y se enfría a -5 hasta 0ºC.
Cuando se alcanza esta temperatura interior, se agrega lejía de sosa
(30%, 32,6 kg.) de modo que la temperatura interior no supere los
15ºC (30 min.). Después de completada la adición se calienta la
mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continúa agitando
otros 50-70 min.
El análisis GC de una muestra da un contenido
debajo de 0,5% para la etapa intermedia
3-cloro-2-(N-metilanilino)-propionitrilo.
Cuando se alcanza este valor se lava con agua (40,7 kg.); se agrega
agua, se agita la mezcla de dos fases durante 5-10
min., luego se deja descansar la fase acuosa (79 kg., aguas
residuales de cianuro 2) y se la introduce en tanque (a las aguas
residuales de cianuro).
La fase orgánica se lava del mismo modo
nuevamente con agua (40,7 kg.), que está acidificada con ácido
cítrico (0,81 kg.).
Esta fase acuosa con ácido cítrico (45 kg.,
aguas residuales de cianuro 3) se une con las otras aguas residuales
de cianuro. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio (3,8
kg.) a temperatura ambiente durante 10-20 min. Una
titulación de Karl-Fischer da un contenido de agua
menor de 0,2%. Esta solución de tolueno (50-52 kg.)
se filtra sobre un filtro a presión y se llena para su utilización
en la etapa siguiente. El residuo de filtrado (4,8 kg.) se une con
las aguas residuales de cianuro. Estas aguas residuales de cianuro
son llevadas al tratamiento de las aguas residuales. La solución
inestable a temperatura ambiente del
2-(N-metilanilino)-acrilonitrilo
(53,86 kg.) se almacena hasta su procesamien-
to ulterior a -15 hasta -20ºC bajo nitrógeno. Para la determinación del contenido se extrae una muestra de 50 ml.
to ulterior a -15 hasta -20ºC bajo nitrógeno. Para la determinación del contenido se extrae una muestra de 50 ml.
De 30 ml de esta muestra se determina un residuo
de secado, evaporando en gran parte tolueno al vacío a max. 70ºC.
Para la determinación del contenido se toman las superficies
integrales de un espectro 1H-NMR de la muestra en
cloroformo y un análisis de GC. El contenido de
2-(N-metilanilino)-acrilonitrilo en
la solución se encuentra según 1H-NMR en 45,54%. El
rendimiento es por lo tanto 95,4% referido a la metilanilina
utilizada.
El tratamiento de las aguas residuales de
cianuro se realiza con H_{2}O_{2} conc. y NaOH 30% a pH
10-12 hasta un contenido residual de cianuro menor
de 30 mg/kg. (< 30 ppm).
En el aparato seco enjuagado con gas protector
(recipiente de acero de 250 l) se introduce una solución de
diisopropilamida de litio en THF/n-hexano (solución
LDA 25,1% p/p, aprox. 2M, 80,7 kg., 188,7 moles) y se enfría
mediante enfriamiento con salmuera bajo nitrógeno a -15 hasta -20ºC.
Durante el enfriamiento se dosifica isobutironitrilo (11,4 kg., 165
moles) de modo que la temperatura interior no supere los -10ºC.
Después de completar el suministro se enjuaga el recipiente de
alimentación con tolueno (2 kg.) (45 min.).
La mezcla de reacción se agita a temperaturas
entre -10 y -20ºC durante 55-65 min. A continuación
se dosifica la solución de tolueno de
2-(N-metilanilino)-acrilonitrilo
(47,1%, 52,8 kg., 157,2 moles) de modo que la temperatura en el
interior bajo enfriamiento con salmuera a -20ºC no supere los -10ºC
(90 min.). El recipiente de alimentación y los conductos de
alimentación se enjuagan con tolueno (5,0 kg.). La mezcla de
reacción marrón rojiza se agita a -10 hasta -20ºC durante
60-90 min. El contenido del educto
(2-(N-metilanilino)-acrilonitrilo)
en un análisis de cromatografía gaseosa se encuentra entonces debajo
del 2%.
Con el enfriamiento desconectado se dosifica,
comenzando a -10 hasta -20ºC, cloruro de bencilo (23,9 kg., 188,8
moles) dejando aumentar la temperatura interior a 5ºC. Al superar
esta temperatura se trabaja bajo enfriamiento con agua. Cuando se
alcanza una temperatura interior de 15ºC se calienta con una
velocidad de calentamiento de 20ºC/h. a una temperatura interior de
50ºC, mientras se sigue agregando por dosificación cloruro de
bencilo. El tiempo requerido para el agregado es de 2,5 hs.
La mezcla de reacción se mantiene
3-4 hs. a 50-55ºC; el contenido del
dinitrilo del ácido
2,2-dimetil-4-(N-metilanilino)-glutárico
en una muestra de cromatografía gaseosa se encuentra debajo de
2%.
El preparado se enfría luego debajo de 25ºC y se
introduce en un recipiente en el cual se encuentra una mezcla de
tres fases de hielo (22,6 kg.), agua (45,2) y tolueno (22,6 kg.) (10
min.). Para el enjuague se utiliza tolueno (14 kg.). Esta mezcla de
fases tolueno/agua se calienta a continuación a
35-40ºC y se separan las fases. Se elimina la parte
clara inferior (fase de agua, 75 kg.) y se deja la capa intermedia
en la fase de producto orgánica.
A la fase orgánica se le agregan primero cloruro
de benciltrietilamonio (3,4 kg.) y hielo (34,7 kg.) y a continuación
a 0-15ºC dentro de 10 min. ácido bromhidrico (48%,
69,4 kg., 411,6 moles). La temperatura en la mezcla se eleva por
ello aprox. 50ºC y se elimina el ácido cianhídrico que se retiene en
un absorbedor lleno de lejía de sosa (32%). Después de agitar
6-6 hs. a 50-60ºC se retira una
muestra de la mezcla de reacción marrón-rojiza. El
contenido de dinitrilo del ácido
4-bencil-2,2-dimetil-4-(N-metilanilino)-glutárico
en la mezcla deberá estar por debajo del 0,5% según un análisis GC
(GC = cromatografía gaseosa).
Si se cumple esta condición, se dejan decantar
las fases a una temperatura interior debajo de 60ºC durante
10-15 min. y se lleva la fase acuosa oscura
acidificada con HBr que contiene ácido cianhídrico (aguas residuales
de cianuro 1,90-110 kg.) a un tanque cerrado en
forma estanca. La fase orgánica también teñida de color oscuro se
enfría debajo de 30ºC y luego se agita con una mezcla de agua (22,5
kg.) y lejía de sosa (30%, 2,5 kg.) durante 5-10
min. a 15-25ºC. Se deja decantar la fase acuosa
alcalina de color mucho más claro (pH 10-14) y se la
deja para su tratamiento posterior en un tanque (aguas residuales de
cianuro 2,25 kg.). Luego se agita la fase orgánica con agua (25 kg.)
a 15-25ºC durante 10-15 min. y la
fase acuosa completamente decantada después de 10-15
min. se separa de las aguas residuales de cianuro 2 (25 kg.). El
valor de pH de este líquido de lavado debería estar en
7-9.
La fase de tolueno se transfiere a un aparato de
destilación, el recipiente y las conexiones de alimentación se
enjuagan con tolueno (5 kg.). El tolueno se destila completamente al
vacío hasta max. 50ºC (destilado la, 110-120 kg.).
El residuo de la destilación se toma en isopropanol (22,7 kg.) y a
continuación el solvente se destila completamente al vacío hasta una
temperatura interior max. de 60ºC (destilado 1b, 23 kg.). La
destilación azeotropa con isopropanol (22,7 kg.) se repite
nuevamente del mismo modo (destilado 1c, 23 kg.).
El residuo de la destilación azeotropa se toma a
25-30ºC con isopropanol (16 kg.) y se dosifica a una
mezcla de isopropanol (8,0 kg.) y heptano (16 kg.), a la que se le
agregaron para el control de la cristalización gérmenes cristalinos
de
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valeronitrilo
(0,05 kg.). El recipiente de alimentación y las tuberías de
conexión, son enjuagadas con isopropanol (2,0 kg.). Se enfría la
suspensión de cristales a -15ºC hasta -20ºC y se agita por lo menos
todavía 2 hs., pero máximo 16 hs. Se aspira la masa de cristales y
se vuelve a suspender varios minutos en una mezcla
pre-enfríada de isopropanol (8 kg.) y heptano (8
kg.) a -15 hasta -20ºC y se aspira nuevamente. Se obtiene como
material bruto húmedo 2 6,7 kg. de
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valeronitrilo
además de un total de 66,9 kg. de solución madre. Los cristales se
secan al vacío a 30-35ºC, después del secado quedan
22,3 kg. (70,6%) de un producto con una pureza mayor de 90% según el
análisis GC.
En un reactor esmaltado de 250 1 se suspende
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valeronitrilo
(85-90%, 22,3 kg., 110,8 moles) en una mezcla de
isopropanol (40,0 kg.) y tolueno (4,4 kg.), y se convierte
completamente en solución por calentamiento de esta mezcla a
50-55ºC bajo agitación. La solución enfríada luego a
25-30ºC se llena un filtro de presión agitador lleno
de isopropanol (5 kg.), la solución se inyecta con
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valeronitrilo
(0,05 kg.) y luego se enfría lentamente a 5-10ºC. Se
agita hasta que se formó una suspensión espesa de cristales. Luego
se enfría a -15 hasta -20ºC y se agita por lo menos 2 hs. o toda la
noche a esta temperatura.
El producto se filtra al vacío y se lava dos
veces con isopropanol (cada vez 4,8 kg.) enfriado previamente a -15
hasta -20ºC. La masa de cristales húmeda (26,6 kg.) se seca al vacío
a 30-35ºC, se obtienen 16,6 kg. de producto
(rendimiento 74,4%) con una pureza de 96,1% (Análisis GC). Se
elimina la solución madre (53,2 kg.).
Níquel de Raney (7,7 kg.), que fue liberado del
sobrenadante acuoso por decantación, se cubre en un autoclave de
acero de 250 l con gas nitrógeno y luego se suspende en metanol (67
kg.) 15 min. Después de desconectar la agitación se deja descansar
al níquel de Raney 15-30 min. y se presiona con
nitrógeno a través de un tubo de inmersión el sobrenadante de
metanol mediante un filtro de presión recubierto con Dicalite®. El
catalizador se cubre con la solución de
2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-valeronitrilo
(13,2 kg.) en tolueno (92,4 kg.) a 15-20ºC y se
mezcla con metanol (14,3) que sirvió para el enjuagado del
recipiente de alimentación de la solución de tolueno. El aparato se
llena tres veces con nitrógeno hasta 3 bar y se descomprime para
eliminar oxigeno del aire. A continuación se enjuaga tres veces con
hidrógeno a 1 bar y finalmente se aumenta la presión del hidrógeno a
4,5-5,5 bar. La hidrogenación se inicia a 5,0 bar y
55-60ºC por el inicio de la agitación. La absorción
de hidrógeno finaliza después de aprox. 3 hs., en este tiempo se
absorbieron 3,3 m^{3} de hidrógeno. La mezcla de reacción se
enfría a 15-20ºC, se desconecta la agitación y se
descomprime la sobrepresión de hidrógeno. Se enjuaga cuatro veces el
aparato con nitrógeno y se extrae una muestra para el control de la
reacción. La suma de educto no transformado y producto secundario
sobrehidrogenado no debería superar 10%. Si la muestra indica el
resultado requerido, se filtra la solución de la reacción a través
de un filtro de presión recubierto con Dicalite® (0,5 kg.). El
aparato y el residuo de filtrado se enjuagan con metanol (10 kg.) y
a continuación se destila el metanol (kg.) de la solución de la
reacción con una temperatura interior de 75-80ºC. El
residuo de la destilación se enfría a 20-30ºC y se
lava con agua (49,5 kg.). La mezcla de dos fases se agita
5-10 min., se deja descansar 20-30
min. para la separación de fases y luego se elimina la fase de agua
(47-51 kg.). A 15-20ºC se agregan a
la fase orgánica hielo (44 kg.) y agua (44 kg.) y a continuación
ácido clorhidrico concentrado (32%, 17,7 kg.) y se agita
5-10 min. La fase de agua acidificada con HCl tiene
un valor de pH de 1-2. Se dejan descansar las dos
fases (10-20 min.) y se separa la fase de extracción
de pirrolina acuosa. A esta fase de producto acidificada con HCl se
agregan Marmite®, agua, con el cual se enjuagó la descarga (5,6 kg.)
y tolueno (86,9 kg.). Bajo enfriamiento se agrega a max. 25ºC una
solución de amoniaco (24%, 17,7 kg.). El valor de pH en la fase
acuosa de la mezcla de fases debería estar en 9-11.
La mezcla de dos fases se agita ulteriormente 5-10
min. Luego se decantan las fases y se separa la fase acuosa. La fase
de tolueno se lleva con un enjuagado con tolueno (5,5 kg.) a un
aparato de destilación y el tolueno se destila completamente bajo
vacío a una temperatura interior que no supera los 50ºC. El
destilado de tolueno obtenido podrá utilizarse nuevamente para
extracciones. El contenido de pirrolina se determina de una alícuota
de la fase de tolueno (50 g), de la cual se determina primero el
residuo seco mediante una completa evaporación del tolueno al vacío.
Este residuo seco presenta un contenido de 70% de la
2-bencilo-4,4-dimetil-1-pirrolina
buscada por GC.
A partir de una solución de 100,7 kg. se
calcula, con una parte de peso seco de 13,74% en la muestra de 50 g
y un contenido GC de 74,1%, un rendimiento de 54,7 moles de
2-bencil-4,4-dimetil-1-pirrolina.
Referido al oxovaleronitrilo utilizado se obtiene un rendimiento de
84%.
Para la síntesis de ciclización subsiguiente de
la pirrolizina se utilizan
\omega-bromo-4-cloroacetofenona
en 10 moles% en exceso (60,2 moles) e hidrógenocarbonato de sodio en
36 moles% en exceso (74,4 moles) para la pirrolina determinada
(54,7 moles).
El residuo de destilación de la etapa D se
mezcla a 15-20ºC con metanol (49 kg.), luego con
hidrógenocarbonato de sodio (6,25 kg.) y finalmente bajo
enfriamiento con
\omega-bromo-4-cloroacetofenona
(14,06 kg.). La suspensión diluida amarilla clara resultante se
agita a oscuras durante 17-20 hs. a
18-25ºC. La suspensión se centrifuga y el
centrifugado se lava con metanol (11 kg.) en dos porciones.
Se eliminan la solución madre de metanol y las
soluciones de lavado de metanol. Se obtienen
16,5-18,5 kg. de producto bruto húmedo, que se
decanta en agua (88 kg.) y se agita a 40-45ºC
durante 1-2 hs. El producto bruto al cual se le
eliminaron las sustancias minerales acompañantes es centrifugado y
lavado con agua (22 kg.) en dos porciones. El rendimiento de los
productos brutos húmedos es de 14-16 kg. Se eliminan
la solución madre y las fases de lavado acuosas.
El producto bruto se seca bajo vacío a
35-40ºC. Al secar se reduce la cantidad en peso a
12,5-13,5 kg. (38,4 moles-41,95
moles)
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
del contenido 97,3% (HPLC). Esto corresponde a un rendimiento de
71,0-76,7% referido a la pirrolina obtenida en la
hidrogenación y un rendimiento del 59-64% referido
al oxo-valeronitrilo utilizado en la hidrogenación.
El contenido de isómeros
5-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
está por debajo del 2%, el contenido de
\omega-bromo-4-cloroacetofenona
debajo del 0,1% y el contenido de sustancias minerales acompañantes
debajo del 0,5% (determinación de cenizas).
Ejemplo
2
Las etapas A) hasta D) se realizaron como en el
Ejemplo 1.
Se mezclan oxovaleronitrilo (50 g, 0,25 moles)
con etilenglicol (75 g, 1,21 moles) y ácido
p-toluenosulfónico (9,2 g, 0,048 moles) en tolueno
(300 ml, 260,1 g, 2,82 moles), y la mezcla de reacción se calienta
lentamente hasta la ebullición (2,5 hs.). Después de otras 2 hs. de
reflujo se controla la mezcla mediante GC. El tolueno se destila
durante las fases de calentamiento y reflujo y se reemplaza por
solvente seco (185,3 g). La mezcla se enfría hasta su procesamiento
bajo N_{2} seco. Para el procesamiento se extrae la solución de
tolueno del producto bruto con lejía de sosa helada (25 g, 0,625
moles NaOH sobre 150 g de hielo) y se separan las fases. La fase
orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro (MG 120,37, 50 g,
0,34 moles). Después de filtrar se obtienen 245 g de filtrado.
La solución bruta de dioxolano obtenida en E) se
coloca en un autoclave de 1 l y se agregan luego 20 g de níquel de
Raney B113W (MG 58,71, 0,34 moles), el cual se lixivió previamente
tres veces con metanol anhidro, junto con 71,1 g de tolueno.
Aplicando tres veces presión de nitrógeno y luego descomprimiendo se
elimina oxigeno atmosférico del autoclave. La hidrogenación
comienza, luego de alimentar tres veces en forma seguida con
hidrógeno y desairear, aplicando una presión de hidrogenación de 48
bar y regulando la temperatura de la camisa del autoclave en 63ºC
(tiempo requerido 3 hs.). La hidrogenación en el autoclave de 1 l
requiere el llenado adicional con hidrógeno al valor de la presión
de salida después de aprox. 3 hs. (presión interior 23 bar) y
después de otras 18 hs. (presión interior 17 bar). Después de una
duración de hidrogenación de 26,5 hs. en total se deja enfriar y se
filtra el producto de reacción sobre Decalit.
La separación del acetal ocurre directamente a
continuación, tomando el producto bruto en ácido clorhídrico diluido
(HCl 32%, 50 g, 0,43 moles en H_{2}O, 200 g) y agitando
durante 1 h. a 30ºC. Se retira el sobrenadante orgánico (fase de
tolueno) y se alcaliniza la fase acuosa a 0 hasta 5ºC con amoníaco
concentrado acuoso (25%, 50 g, 0,73 moles) a un valor de pH
de 9 a 10. La pirrolina precipitada se toma en éter dietílico (200
g) y se separa. Después de evaporar el éter al vacío quedan 32,1 g
de producto. La
2-bencil-4,4-dimetil-1-pirrolina
se obtiene con un rendimiento del 69% y una pureza de 92,6%
(GC).
Si se purifica el dioxolano antes de la
utilización en la hidrogenación por destilación (92%, GC), se
alcanza en la hidrogenación una velocidad de hidrogenación mayor,
con presiones más bajas (5 bar) y temperaturas más bajas. La pureza
de la pirrolina obtenida es de 94-98% (GC).
Ejemplo
3
Preparación de ML
3000
Se colocan 17,9 kg. (95,5 moles) de
2-bencil-4,
4-dimetil-1-pirrolina
preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 o 2 (referido al contenido de
compuesto de pirrolina), 29,7 kg. (127,2 moles, 1,33 equiv.) de
o-bromo-4-cloroacetofenona
y 226,6 kg. de metanol en un reactor (500 l). Después de agregar
12,7 kg. (151,2 moles, 1,58 equiv.) de hidrógenocarbonato de sodio
se agita en la oscuridad a 17-24ºC con formación de
una suspensión beige. La reacción se continúa hasta que el contenido
residual en compuesto de pirrolina en la mezcla es < 5%. Después
de 17 hs. se extrae una muestra y se controla mediante cromatografía
gaseosa el contenido de compuesto de pirrolina. El análisis dio un
contenido de 2%. Luego se centrifugó la suspensión con una
temperatura interior de 18-22ºC y el sólido obtenido
por centrifu-
gación se lava con 14,4 kg. de metanol en dos porciones. El producto amarillo pálido todavía húmedo pesa 25,8 kg.
gación se lava con 14,4 kg. de metanol en dos porciones. El producto amarillo pálido todavía húmedo pesa 25,8 kg.
El producto bruto todavía húmedo (25,8 kg.) fue
suspendido en 150 kg. de agua, luego se calentó en 15 min. a una
temperatura interior de 50-60ºC y se agitó durante
40 min. a esta temperatura. La suspensión enfriada a 40ºC (40 min.)
fue centrifugada y el sólido cristalino amarillo claro obtenido por
centrifugación es lavado con 27 kg. de agua en dos porciones. El
producto se seca al vacío a 50-60ºC durante
12-24 hs. Se obtiene 18,6 kg. de
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina),
con un contenido de 0,33% de ceniza y un contenido de isómeros de
(5-(4-clorofenil)
-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
de 1,0%.
En un reactor de 250 l se colocan después de
evacuar tres veces e introducir N_{2}, 11,5 kg. (35,7 moles) de
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,
3-dihidro-1H-pirrolizina
en 60 kg. de tetrahidrofurano (THF). Bajo un suministro de nitrógeno
(N_{2}) a 0,5 bar se enfría la solución de color amarillento a
10-15ºC. A continuación se dosifican bajo N_{2}
6,8 kg. (54,7 moles) de cloruro de oxalilo de un recipiente de
alimentación durante 35 min. de modo que la temperatura interior no
supera los 20ºC.
Después de finalizada la alimentación, se agita
la suspensión diluida, ahora de color verde oscuro, durante 20 a 30
min. con una temperatura interior de 18-25ºC.
En un reactor de 500 l se colocan 18 kg. de
hielo en escamas. A este hielo se le dosifica la suspensión caliente
a 25ºC durante 5 min., de modo que la temperatura interior de la
mezcla no supera los 20ºC.
La mezcla de reacción se agita todavía
10-20 min. a una temperatura interior de
25-35ºC. La solución todavía verde se diluye a
25-35ºC con 62,2 kg. de dietilenglicol. Luego se
agregan de un recipiente de alimentación bajo enfriamiento 14,9 kg.
(298 moles) de hidrato de hidrazina durante 10-15
min. La temperatura interior crece a max. 40-45ºC.
Por el aumento paso a paso de la temperatura durante 1,5 hs. se
calienta la suspensión, mientras tanto de color beige, a una
temperatura interior de 70-75ºC, destilándose THF.
Hasta alcanzar una temperatura interior de 75ºC se recogen 45,4 kg.
de destilado de THF.
La mezcla de reacción se enfría a
50-55ºC y se divide en 8 a 10 porciones durante 45
min. mezclado con un total de 26,4 kg. de hidróxido de potasio en
escamas (KOH), produciéndose el alimento de la temperatura interior
a 65-70ºC ya en los primeros 5 kg., y la suspensión
inicialmente espesa pasa a un color amarillo, diluyéndose y
apareciendo en corto tiempo un reflujo.
Esta suspensión se calienta entonces con un
aumento de temperatura de 15ºC/h. a 90ºC, apareciendo a partir de
los 85ºC un leve espumado espesando la solución. Con un aumento de
temperatura de 2ºC/h. se sigue elevando la temperatura interior a
102ºC y simultáneamente con una mayor velocidad de rotación del
agitador se sopla nitrógeno por el conducto de inmersión a través de
la mezcla de reacción. Por el gran espumado y el desarrollo
adicional de gas el volumen del reactor aumenta al doble. En caso de
necesidad se reduce la temperatura de reacción por enfriamiento. Con
una temperatura interior de 100-105ºC comienza a
ceder la espuma y se forma una suspensión diluida
marrón-rojiza, que se continúa calentando con una
velocidad de calentamiento de 125ºC/h. hasta una temperatura
interior de 140-145ºC. Por un exceso de espuma se
reduce brevemente por enfriamiento la temperatura de reacción.
Simultáneamente se recogen varios destilados acuosos con un total de
44 kg.
La mezcla se mantiene 2-2,5 hs.
a 120-145ºC. Luego se enfría la temperatura del
reactor a 30-40ºC y se agregan 74,7 kg. de agua y
56,7 kg. de éter dietílico. La mezcla de reacción se agita
10-15 rain a una temperatura interior de
30-33ºC, luego se dejan descansar las fases. Se
separa el sistema de tres fases resultante. La fase acuosa inferior
fuertemente alcalina que pesa 154,9 kg. es incolora y sólo levemente
turbia. Se elimina como agua residual. La fase intermedia turbia, de
color amarillento, de consistencia oleosa, pesa 29,6 kg. y contiene
la cantidad principal en producto como sal de potasio. La fase
superior de éter, de color amarillento, clara, se agita fuertemente
durante 10 min. con 10 kg. de agua en un aparato de extracción, con
una temperatura interior de 30ºC. A los 10 min. de detenerse la
agitación se separa la fase acuosa. La fase intermedia (29,6 kg.) y
el extracto acuoso de la fase de éter (10,9 kg.) son mezclados en un
aparato de extracción con 126,2 kg. de éter dietilico y 59,7 kg. de
agua, y la mezcla se enfría a una temperatura interior de
0-5ºC.
A través de un recipiente de alimentación se
dosifica una mezcla de 6,0 kg. de ácido clorhídrico 32,5% y 6,0 kg.
de agua durante 15 min. de modo que no se supera una temperatura
interior máxima de 10ºC y se alcanza un valor de pH de
1-2. Si no se alcanza este valor de pH, se agregan a
la mezcla otros 0,2 kg. de ácido clorhídrico 32,5% con 0,2 kg. de
agua. Después de alcanzar este valor de pH se continúan agitando las
fases 5-10 min. y luego se dejan descansar
10-20 min. con la agitación desconectada para la
separación de fases.
Se descarga la fase acuosa acidificada con HCl.
La fase de éter se mezcla nuevamente a través de un recipiente de
alimentación con una mezcla de 9,5 kg. de ácido clorhídrico y 19 kg.
de agua y se agita bien durante 5-10 min. a una
temperatura interior que no supere los 10ºC. Se separan las fases y
se repite el tratamiento con HCl dado el caso hasta tres veces.
La fase de éter se mezcla luego con 30 kg. de
agua desmineralizada, se agita bien durante 10-20
min. y se calienta a 15-20ºC. Se separan las fases y
se repite la extracción.
La fase de éter liberada de las trazas de ácido
por lavado es mezclada con 6,5 kg. de sulfato de magnesio anhidro y
0,4 kg. de carbón activado (Acticarbon 2S), que decantan en 1 kg. de
éter dietilico, y se agita durante 30-45 min. a
18ºC. La suspensión se filtra a través de un filtro de presión que
contiene 0,5 kg. de un medio auxiliar de filtrado (Cell flock) en un
aparato de destilación. El filtro y el aparato se enjuagan
posteriormente con 8 kg. de éter dietílico.
A la fase de éter se agregan 95,6 kg. de heptano
y se destila el éter bajo vacío a una temperatura interior de
15-20ºC. La suspensión cristalina surgida de la
destilación del éter es enfriada a una temperatura interior de
13-18ºC y se agita a esta temperatura durante
0,5-1,5 hs. A continuación se centrifugan los
cristales. El producto húmedo obtenido se lava con 23,0 kg. de
heptano en dos porciones. El producto húmedo es secado a
50-60ºC durante la noche en un gabinete de secado al
vacío y dado el caso molido. Se obtienen 10,5 kg. (77,2%) de
ML-3000 con un punto de fusión, determinado por el
método DSC, de 175ºC. El espectro IR corresponde al estándar de
referencia.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
a) se transforma el compuesto de la Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el compuesto de la Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como
sigue:
a1) se hidrogena catalíticamente el compuesto de
la Fórmula IV o
a2) se transforma el compuesto de la Fórmula IV
en el cetal de la Fórmula IVa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los restos R, que pueden
ser iguales o diferentes, representan
alquilo-C_{1}-C_{4} o juntos
alquileno-C_{2}-C_{3/} y se
hidrogena catalíticamente el
cetal,
b) se transforma el compuesto de la Fórmula III
con
\omega-bromo-4-cloroacetofenona
en un compuesto de la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
c) se introduce un resto de ácido acético en el
compuesto de la Fórmula II.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
se transforma el compuesto de la Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el compuesto de la Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como
sigue:
a1) se hidrogena catalíticamente el compuesto de
la Fórmula IV o
a2) se transforma el compuesto de la Fórmula IV
en el cetal de la Fórmula IVa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los restos R, que pueden
ser iguales o diferentes, representan
alquilo-C_{1}-C_{4} o juntos
alquileno-C_{2}-C_{3,} y se
hidrogena catalíticamente el cetal,
y
b) se transforma el compuesto de la Fórmula III
con
\omega-bromo-4-cloroacetofenona
en un compuesto de la Fórmula II.
\newpage
3. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
se transforma el compuesto de la Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el compuesto de la Fórmula III,
como
sigue:
a1) se hidrogena catalíticamente el compuesto de
la Fórmula IV o
a2) se transforma el compuesto de la Fórmula IV
en el cetal de la Fórmula IVa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los restos R, que pueden
ser iguales o diferentes, representan
alquilo-C_{1}-C_{4} o juntos
alquileno-C_{2}-C_{3}, y se
hidrogena catalíticamente el
cetal.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la
hidrogenación catalítica se utiliza como catalizador níquel de Raney
anhidro.
5. Un procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
hidrogenación se realiza en tolueno o en una mezcla de tolueno y un
alcohol-C_{1}-C_{4} como
solvente.
6. Un procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se utiliza
el compuesto de la Fórmula IV con una pureza de por lo menos
95%.
7. Un procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se obtiene
el compuesto de la Fórmula IV por la adición de Michael de
isobutironitrilo en un compuesto de la Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
bencilación del producto de adición
de Michael al
2-bencil-4,4-dimetil-2-(N-metilanilino)glutaronitrilo
e hidrólisis de este
nitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizado porque el isobutironitrilo es
desprotonado con diisopropilamida de litio en tolueno.
\newpage
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la temperatura de
reacción en la adición de Michael se encuentra en el rango de aprox.
-10ºC a -20ºC.
10. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque la hidrólisis
del nitrilo se produce en medio ácido en un sistema de dos fases
bajo catálisis de transferencia de fases.
11. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque se obtiene el
compuesto de la Fórmula V mediante la transformación de
cloroacetaldehido, N-metilanilina y un cianuro de
metal alcalino y una eliminación básica subsiguiente.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, caracterizado porque se agrega el
cloroacetaldehido y a continuación el cianuro de metal alcalino a
N-metilanilina.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 o 12, caracterizado porque se utiliza
cloroacetaldehido, N-metilanilina y el cianuro de
metal alcalino en una relación molar de aprox. 1,1 a 1,3:1:1,1 a
1,3.
14. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque la eliminación
básica se realiza en el sistema de dos fases bajo catálisis de
transferencia de fases.
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