EA006436B1 - Способ получения 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1h-пирролизин-5-ил-уксусной кислоты - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу получения 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил-уксусной кислоты, согласно которому 5-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиррол вводят во взаимодействие с ω-бром-4-хлорацетофеноном с получением 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1H-пирролизина и в положение 5 вводят остаток уксусной кислоты, причем 5-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиррол получают путем гидрирования 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрила или его кеталя. Изобретение относится также к способу получения используемых в вышеуказанном способе промежуточных продуктов.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 6-(4-хлорфенил)-1,2-диметил-7-фенил-2,3дигидро-1Н-пирролизин-5-ил-уксусной кислоты (МЬ 3000) и получения используемых в этом способе промежуточных продуктов.

МЬ 3000 является перспективным ингибитором циклооксигеназы и 5-липоксигеназы и, таким образом, пригодна для лечения ревматических форм заболеваний и для профилактической обработки аллергически индуцированных заболеваний; см., например, Эгидз о£ Фе РиШге, 20 (10), 1007-1009 (1995). В этой публикации указывается также возможный путь получения. Другие возможности получения описываются в заявке ЕР-А-397175; заявках ^0-95/32970, ^0-95/32971, ^0-95/32972; АгсЫу йег РЬагша/1е, 312, 896-907 (1979) и 321, 159-162 (1988); I. Мей. Сйеш., (37), 1894-1897 (1994); Агсй. Рйагш. Мей. Сйеш., 330, 307-312 (1997). В случае всех этих синтезов структуру основного пирролизинового фрагмента получают согласно представленному в виде реакционной схемы способу

Взаимодействие осуществляют в дихлорметане, этаноле или диэтиловом эфире. Образующийся во время реакции бромоводород улавливают путем добавки водного раствора гидрокарбоната натрия.

Введение остатка уксусной кислоты в положение 5 можно осуществлять путем взаимодействия с эфирами диазоуксусной кислоты, хлорангидридом эфира щавелевой кислоты или оксалилхлоридом и последующего омыления, соответственно омыления и восстановления кетогруппы с помощью гидразина.

В АгсЬ. Рйагш., 312, 896-907 (1979) описывается следующее превращение:

Превращение осуществляют в бензоле в качестве растворителя. Группировку СОСОС1 затем, однако, не переводят в остаток уксусной кислоты, а вводят во взаимодействие с диэтиламином.

Сырая МЬ 3000, которую получают по способу с использованием гидразина в виде калиевой соли и которую затем осаждают из подкисленной минеральной кислотой реакционной смеси, наряду с труднорастворимыми в воде калиевыми солями содержит также гидразин, побочные продукты и продукты разложения (продукт декарбоксилирования, а также димер) в виде примесей. Это требует дополнительных операций по очистке.

В заявке РСТ/ЕР 01/00852 раскрывается способ получения МЬ 3000 путем взаимодействия 6-(4хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизина с оксалилхлоридом и гидразином с последующим особым способом обработки. При этом, после взаимодействия пирролизина с оксалилхлоридом полученный продукт обрабатывают гидразином и гидроксидом щелочного металла в водной фазе при повышенной температуре, по окончании обработки за счет добавления несмешивающегося или только ограниченно смешивающегося с водой простого эфира получают трехфазную систему и МЬ 3000 выделяют путем подкисления средней фазы. Получают полиморфную МЬ 3000 с высоким выходом и в чистой, определенной кристаллической форме.

В целом, синтез осуществляют посредством указанных в следующей реакционной схеме стадий:

- 1 006436

Стадии 1 и 2 известны из заявки ЕР 0172371-А1. Взаимодействие 2,2-диметил-1,3-пропандиола с тионилхлоридом осуществляют в инертном органическом растворителе, например в галогенированном углеводороде или простом эфире, предпочтительно при температуре от 0 до 60°С. Дальнейшее взаимодействие образующегося 5,5-диметил-1,3,2-диоксатиан-2-оксида с цианидом натрия с получением 4гидрокси-3,3-диметилбутиронитрила осуществляют в диметилсульфоксиде при температуре примерно 80-120°С. На стадии 1 выход составляет от примерно 93 до 99% и на стадии 2 достигают выхода от примерно 55 до 60% при хорошем качестве продукта.

В случае стадии 3 для взаимодействия с тионилхлоридом с образованием 4-хлор-3,3диметилбутиронитрила, необходим форпродукт высокой чистоты. Сырые продукты из стадий 1 и 2 перед дальнейшим введением во взаимодействие нужно подвергать перегонке.

Также полученный на стадии 3 4-хлор-3,3-диметилбутиронитрил нужно подвергать перегонке из-за требующейся для последующей реакции Гриньяра высокой чистоты. При требующейся чистоте 97% выход продукта на стадии 3 является неудовлетворительным.

Дополнительные технические проблемы возникают вследствие того, что сырые продукты со стадий 1 и 3 в результате реакции получаются очень кислыми, что приводит к явлениям коррозии в аппаратуре.

Если 4-хлор-3,3-диметилбутиронитрил имеет необходимую чистоту, то присоединение реактива Гриньяра бензилмагнийхлорида на стадии 4 с образованием 5-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Нпиррола и следующая за этим циклизация с Ю-бром-4-хлорацетофеноном на стадии 5 приводят к получению 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизина хорошего качества и с выходом по истечении обеих стадий от 40 до 45%.

Полученный на стадии 5 пирролизин затем путем взаимодействия с оксалилхлоридом, последующего восстановления с помощью гидразина в присутствии гидроксида щелочного металла и подкисления превращают в 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-илуксусную кислоту (МЬ 3000). Выход на этой стадии 6 составляет в зависимости от чистоты продукта примерно 62-86%.

Известный способ приводит к получению МЬ 3000 с приемлемой чистотой и выходом, однако, имеет некоторые недостатки, как проблематичные химические реакции на второй и третьей стадиях, требование необходимой чистоты промежуточных продуктов перед дальнейшей реакцией, в особенности перед реакцией Гриньяра, длительные времена осуществления и проблемы коррозии в аппаратурах при очистке очень кислых продуктов реакции, получаемых на стадиях 1 и 3.

Задачей настоящего изобретения поэтому является разработка способа получения 6-(4-хлорфенил)2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-илуксусной кислоты (МЬ 3000), при котором избегают этих недостатков уровня техники. С помощью предлагаемого согласно изобретению способа в особенности преодолеваются технические затруднения на стадиях 1-4 существовавшего до сих пор синтеза, исключаются неприятные химические реакции на второй и третьей стадиях синтеза, уходят от реакции Гриньяра, повышаются общие выходы, уменьшаются времена осуществления и, таким образом, в целом достигается более рентабельный общий синтез.

Поставленная задача решается способом получения соединения формулы (I)

- 2 006436 причем

а) соединение формулы (IV)

превращают в соединение формулы (III)

тем, что а1) соединение формулы (IV) каталитически гидрируют или а2) соединение формулы (IV) превращают в кеталь формулы (!Уа)

где остатки К, которые могут быть одинаковыми или разными, означают (С₁-С₄)алкил или вместе означают (С₂-С₃)алкилен, и кеталь каталитически гидрируют;

Ь) соединение формулы (III) вводят во взаимодействие с ш-бром-4-хлорацетофеноном с получением соединения формулы (II)

и

с) в соединение формулы (II) вводят остаток уксусной кислоты.

Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединения формулы (III) путем гидрирования соединения формулы (IV) и циклизации, а также соответствующий способ получения промежуточного продукта формулы (II).

Введение остатка уксусной кислоты в соединение формулы (II) предпочтительно осуществляют путем взаимодействия с оксалилхлоридом и восстановления кетогруппы предпочтительно с помощью гидразина и гидроксида щелочного металла.

Предпочтительный предлагаемый согласно изобретению способ можно наглядно пояснить с помощью следующей реакционной схемы:

о

С1

I

- 3 006436

Синтез соединения формулы (IV) согласно изобретению предпочтительно осуществляют посредством следующих стадий.

1. Получение 2-(Х-метиланилино)акрилонитрила формулы (V) из хлорацетальдегида, Ν-метиланилина и цианида щелочного металла, например цианида калия

2. Получение 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрила формулы (IV) путем присоединения по Михаэлю нитрила изомасляной кислоты, который депротонирован с помощью сильного основания, к соединению формулы (V), бензилирования продукта присоединения по Михаэлю и гидролиза полученного в результате 2-бензил-4,4-диметил-2-(Жметиланилино)глутаронитрила.

-ЫС1

БЕНЗИЛХЛОРИД

Соединения формулы (IV) и (V), а также их получение известны. Так, 2-(Жметиланилино) акрилонитрил формулы (V) получают согласно Н. АЫЬгееМ и К. Р£а££, 8упШе818, 413 (1980). 2,2Диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрил формулы (IV) можно получать согласно Н. АЫЬгееЫ и М. 1Ье, ЗупЛеяз, 421 (1985).

Способ получения 2-(Жметиланилино)акрилонитрила формулы (V) согласно указанной в литературе методике, однако, обладает недостатками, заключающимися в том, что ни при взаимодействии с циа нидом натрия или калия, ни при основном элиминировании не достигают полного превращения, для экстракции применяют простой эфир и продукт для очистки нужно подвергать перегонке, при этом возникают сильные потери за счет разложения. Согласно изобретению поэтому предлагается модифицировать и усовершенствовать указанные в литературе способы и комбинировать их в многостадийный синтез для получения соединения формулы (III), соответственно формулы (II) или (I).

Предлагаемые согласно изобретению усовершенствования поясняются ниже. Их можно использовать раздельно или предпочтительно в виде комбинации. Согласно изобретению указанных недостатков избегают за счет того, что используются исходные продукты в других молярных соотношениях и/или применяются Ν-метиланилин вместо хлорацетальдегида и добавляются компоненты реакции и/или элиминирование осуществляется в двухфазной системе углеводород/раствор гидроксида натрия при добавке межфазного катализатора (катализатора фазового перехода), предпочтительно бензилтриэтиламмонийхлорида. Предпочтительные условия проведения способа указываются ниже.

Хлорацетальдегид, Ν-метиланилин и цианид калия используются в молярном соотношении от 1,1 до 1,3:1:1,1 до 1,3, в особенности примерно 1,2:1:1,2. Добавление Ν-метиланилина протекает экзотермически, и охлаждение и/или скорость добавления нужно выбирать так, чтобы температура не превышала 25°С. С этой целью Ν-метиланилин можно добавлять, например, к смеси из льда и концентрированной соляной кислоты.

Хлорацетальдегид предпочтительно в виде водного раствора добавляют к Ν-метиланилингидрохлориду, причем за счет пригодной скорости добавления и, в случае необходимости, охлаждения температуру поддерживают при максимально 20°С. Затем добавляют цианид калия в виде водного раствора. В этом случае также за счет пригодной скорости добавления и, в случае необходимости, охлаждения поддерживают верхний предел температуры 20°С.

Добавление Ν-метиланилина, хлорацетальдегида и цианида калия можно осуществлять также при значительно более низких температурах, например ниже 0°С. Однако предпочтительными являются температуры вблизи указанного верхнего предела, так как позволяют осуществлять более быстрое добавление и требуют незначительных расходов на охлаждение, не оказывая отрицательного влияния на выход и качество продукта.

Если содержание Ν-метиланилина в образующейся суспензии составляет ниже примерно 10%, то добавляют несмешивающийся с водой растворитель, предпочтительно алифатический или ароматический углеводород, в особенности толуол, и промежуточный продукт 3-хлор-2-(Жметиланилино) пропионитрил переходит в органическую фазу. Затем осуществляют элиминирование в двухфазной сис

- 4 006436 теме толуол/раствор гидроксида натрия. Для ускорения и достижения полного элиминирования добавляют межфазный катализатор, предпочтительно бензилтриэтиламмонийхлорид. Температура при добавлении ΝαΟΗ не должна превышать 15°С, по окончании добавления ее можно повышать до комнатной температуры. Применение гидроксида калия вместо гидроксида натрия при элиминировании затрудняет разделение фаз.

Если в реакционной смеси содержится 3-хлор-2-(Ы-метиланилино)пропионитрила в количестве менее 0,5%, то фазу с продуктом отделяют и, в случае необходимости, промывают, например, сначала водой и затем с помощью лимонно-кислой воды. После этого органическую фазу сушат, например, над сульфатом магния и, в случае необходимости, фильтруют предпочтительно через фильтр, работающий под давлением. Таким образом, полученный раствор 2-(П-метиланилино)акрилонитрила в толуоле без проблем можно хранить при температуре от -15 до -20°С вплоть до дальнейшего использования. При этих температурах не происходит разложения. Продукт получают с превосходным выходом, составляющим примерно 95% в расчете на метиланилин.

Содержащие цианид сточные воды и промывные жидкости, а также остаток на фильтре направляют в процесс обработки сточных вод.

Способ получения 2,2-диметил-5-фенил-4-оксовалеронитрила формулы (IV) по известной из литературы методике проводится вплоть до бензилирования продукта присоединения по Михаэлю при температуре -78°С. Бензилирование осуществляют с помощью дорогостоящего бензилбромида и гидролиз и отщепление цианида проводят в ацетонитриле и для проведения реакции требуется от примерно 40 до 50 ч. Сырой продукт нужно подвергать перегонке.

В случае предлагаемой согласно изобретению модификации способа получения соединения формулы (IV) можно отказаться от перегонки сырого продукта. Очистку осуществляют исключительно путем перекристаллизации. Отщепление цианида осуществляют в водно/органической системе при добавке межфазного катализатора, благодаря чему продолжительность реакции можно значительно сократить. Кроме того, предлагаемый согласно изобретению способ является несложным, поскольку не требуется осуществления депротонирования и конденсации при температуре -78°С. Далее, не требуются активирование с помощью канцерогенного триамида гексаметилфосфорной кислоты (НМРТ) и применение дорогостоящего и подвергаемого дорогостоящему высушиванию тетрагидрофурана. Наконец, можно применять более дешевый бензилхлорид вместо бензилбромида. Предпочтительные условия способа указываются ниже.

Изобутиронитрил добавляется к раствору сильного основания в инертном растворителе. В качестве сильного основания пригоден, например, амид натрия, нафталинид натрия и предпочтительно диизопропиламид лития (ΕΌΆ). Депротонирование предпочтительно осуществляют в углеводороде, как этилбензол, в качестве растворителя и при температурах ниже 10°С. Затем добавляют соединение формулы (V) предпочтительно в виде раствора в толуоле, причем температуру также предпочтительно поддерживают ниже 1 0°С. Нужно соответствующим образом выбирать скорости добавления изобутиронитрила и соединения формулы (V).

Предпочтительная температура реакции при присоединении по Михаэлю составляет от примерно -10 до -20°С.

Если содержание соединения формулы (V) в реакционной смеси снижается до величины ниже примерно 2%, добавляют бензилхлорид. Предпочтительно дозирование начинают при низкой температуре (примерно от -10 до -20°С), позднее нагревают, например, вплоть до температуры примерно 50-55°С.

Если содержание динитрила 2,2-диметил-4-(Ы-метиланилино)глутаровой кислоты снижается до величины ниже примерно 2%, что занимает несколько часов, осуществляют отщепление цианида. Для этого бензилированный продукт присоединения по Михаэлю, в общем, не выделяют, а путем кислотного гидролиза при высвобождении циановодорода и метиланилина с образованием вновь карбонильной группы превращают в 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрил формулы (IV). Гидролиз предпочтительно проводят после добавления воды предпочтительно в условиях межфазного катализа. В качестве межфазного катализатора применяют предпочтительно бензилтриэтиламмонийхлорид или бензилдиметилгексадециламмонийхлорид. Температура реакции, в основном, составляет от примерно 20°С до примерно 60°С. Благодаря добавке межфазного катализатора сокращается время реакции до примерно 15-18 ч. Можно достигать дальнейшего сокращения времени реакции, если в толуольную фазу добавлять вплоть до примерно 20 об.% метанола и/или применять концентрированную кислоту. Например, возможно время реакции только 1 ч примерно при температуре 40°С.

Для отщепления цианида/гидролиза добавляют сильную минеральную кислоту, как, например, бромоводородная кислота или соляная кислота, и реакционную смесь предпочтительно при повышенной температуре оставляют реагировать до снижения содержания бензилированного продукта присоединения по Михаэлю до величины ниже примерно 0,5%. После этого органическую фазу обычным образом обрабатывают и толуол отгоняют. Температура при перегонке не должна превышать 50°С. Остаток после перегонки можно затем очищать путем перекристаллизации или до перекристаллизации подвергать однократному или многократному совместному выпариванию с изопропанолом с целью удаления остатков толуола.

- 5 006436

Перекристаллизацию можно осуществлять из изопропанола, однако, также хорошо пригодны толуол и смеси из изопропанола и толуола. Продукт предпочтительно перекристаллизовывают из двух частей смеси изопропанола и толуола в соотношении 9:1.

Вследствие хорошей растворимости соединения формулы (IV) в изопропаноле для выкристаллизовывания необходимо осуществлять охлаждение предпочтительно до температур от -15 до -20°С.

Полученный продукт при известных условиях также после перекристаллизации может еще иметь примесь продукта присоединения по Михаэлю. Такого рода примесь, однако, не мешает, так как легко удаляется при дальнейших превращениях. В целом, в результате перекристаллизации достигают, однако, очень высокого эффекта очистки, так что получают продукт в очень чистой форме.

В качестве ближайшей реакционной стадии полученный 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрил формулы (IV) каталитически гидрируют до образования 2-бензил-4,4-диметил-1-пирролина формулы (III). В качестве катализаторов пригодны катализаторы на основе благородных металлов, как ΡΙ или Рд. Предпочтительны, однако, катализаторы Ренея, в особенности никель Ренея и кобальт Ренея.

В Агсй. Рйагт., 299, 518 (1966) описывается получение 2-(4-гидроксифенил)-4,4-дигидро-3Нпиррола путем гидрирования нитрила 4-оксо-(4-гидроксифенил)бутановой кислоты при использовании никеля Ренея. Предлагаемое согласно изобретению гидрирование, если его осуществляют аналогично известному из литературы способу, т.е. при использовании водосодержащего никеля Ренея в спиртах протекает, однако, только медленно, и при повышенном давлении или повышенной температуре наблюдается отчетливое сверхгидрирование.

Поэтому предпринимались попытки в отношении сокращения продолжительности реакции и уменьшения образования побочных продуктов, в особенности за счет сверхгидрирования до пирролидина. При этом оказывается, что ни повышение давления водорода, ни повышение температуры реакции значительно не сокращают время реакции, а в этих более энергичных условиях возрастают доли побочных продуктов, прежде всего продуктов частичного гидрирования, олигомерных продуктов конден сации и сверхгидрированного пирролидина.

В настоящее время неожиданно найдено, что качество (чистота) используемого исходного соединения формулы (IV) оказывает сильное влияние как на протекание процесса во времени, так и на распределение побочных продуктов гидрирования. Чем чище выделенное вещество, тем более гладко и без проблем протекает реакция. Предпочтительно применяют соединение формулы (IV) с чистотой выше 90%, в особенности выше 95% (мас./мас.).

В случае гидрирования нитрилкетона формулы (IV) при использовании пирролина формулы (III), третичная нитрильная группа на второй стадии гидрирования восстанавливается до неопентиламиногруппы, которая спонтанно конденсируется с кетогруппой при отщеплении воды с образованием циклической иминогруппы. Циклическая иминогруппа пирролина может подвергаться дальнейшему гидрированию до образования вторичной циклической аминогруппы в пирролидине. Во избежание этого в качестве катализатора используют никель Ренея, однако, не в водосодержащей форме, как обычно, а по существу в свободной от воды форме. В качестве растворителей в высшей степени пригодными оказываются толуол и, в особенности, смеси из толуола и (С₁-С₄)спиртов, как метанол, этанол, изопропанол, например толуол/метанол в объемном соотношении от 8:2 до 6:4.

Другая возможность препятствовать сверхгидрированию состоит во введении ацетальной(кетальной) защитной группы для кетогруппы нитрилкетона, при этом получают соединение формулы ПУа)

где остатки В, которые могут быть одинаковыми или разными, означают (С₁-С₄)алкильный остаток или вместе означают (С₂-С₃)алкиленовый остаток. Гидрирование третичной нитрильной группы до образования неопентиламиногруппы, таким образом, также можно осуществлять в менее селективных условиях, при этом получают соединение формулы (^Ь)

где остатки В имеют указанные значения. В условиях расщепления кеталя, в кислых средах, например в разбавленных минеральных кислотах, одновременно также происходит циклизация с образованием пирролина. После подщелачивания кислых водных растворов пирролиниевых солей получают свободное пирролиновое основание, которое можно отделить с помощью органических, не смешивающихся с водой растворителей и после удаления этих растворителей получить с высокой степенью чистоты.

Предпочтительные реакционные условия для прямого получения соединения формулы (III) путем гидрирования соединения формулы (IV) указываются ниже.

- 6 006436

Если используют смесь из толуола и метанола в качестве растворителя, предпочтительно примерно 8-12 об.ч. смеси толуола и метанола на 1 мас.ч. соединения формулы (V), то температура реакции составляет, в общем, примерно 50-60°С. Если гидрируют в чистом толуоле, то температуру выбирают немного ниже, например 20-30°С, для предотвращения сверхгидрирования. Давление водорода составляет, в общем, примерно 4-6 бар.

Перед реакцией используемый никель Ренея высушивают, например, путем одно- или многократного суспендирования в абсолютном метаноле или путем азеотропной перегонки.

Если реакцию прекращают до поглощения теоретически рассчитанного количества водорода, то реакционную смесь можно подвергать азеотропной перегонке и добавлять свежий растворитель. Можно добавлять также свежий никель Ренея и для удаления воды подвергать азеотропной перегонке. Реакция продолжается, в основном, в течение примерно 3-4 ч.

Затем никель Ренея можно осаждать и отфильтровывать надосадочный реакционный раствор. Катализатор, в случае необходимости, можно использовать для дальнейшего гидрирования. Из реакционного раствора удаляют путем отгонки растворитель. Продукт можно очищать через солеобразование, например, путем образования гидрохлорида и высвобождения соединения формулы (IV) с помощью основания, например аммиака, и повторной экстракции.

Альтернативно, можно также отгонять только часть растворителя, например метанол в случае смеси растворителей из толуола и метанола. В этом случае остаток после перегонки предпочтительнее сначала промыть водой, и после отделения водной фазы продукт можно очищать, как описано выше.

В случае предлагаемого согласно изобретению проведения реакции гидрирование можно сильно ускорять, в особенности за счет применения безводного никеля Ренея в качестве катализатора и толуола или смеси из толуола и метанола в качестве растворителя и можно ограничивать побочные реакции.

Предпочтительные реакционные условия для получения соединений формулы (III) путем гидрирования циклических или ациклических ацетальных (кетальных) промежуточных продуктов указываются ниже.

Нитрилкетон формулы (IV) в растворителе, который образует с водой азеотроп, с помощью спирта в присутствии кислотного катализатора превращают в кеталь или превращение кетона в кеталь осуществляют в спирте в присутствии эквивалентных количеств ацеталя или кеталя низкокипящего альдегида или кетона. Пригодными спиртами для образования кеталя являются (С1-С₄)алканолы, как метанол, этанол или гликоль, 1,3-пропиленгликоль и т.д. Растворителями, которые образуют с водой азеотроп, являются, например, толуол, ксилол, циклогексан и т.д.

Предпочтительным вариантом осуществления является, например, превращение в оксолановое производное в толуоле с помощью этиленгликоля в присутствии кислоты, как толуолсульфокислота, в условиях кипячения с обратным холодильником и при удалении воды из реакционной смеси, например, с помощью водоотделителя. Другим предпочтительным вариантом осуществления является превращение в диметилкеталь в метаноле при использовании 1,1-диметоксиэтана в присутствии пиридинийтозилата при температуре примерно 40-60°С. Затем кетали обрабатывают путем промывки щелочью и гидрируют в присутствии катализатора гидрирования. Особенно предпочтительным вариантом осуществления является гидрирование диоксоланового производного в присутствии безводного никеля Ренея при давлении водорода 5-50 бар и при температуре от комнатной до 70°С в спиртовом растворителе, как метанол, или в ароматическом растворителе, как толуол. Получение соединения формулы (III) осуществляют после отфильтровывания катализатора путем перемешивания образовавшихся в качестве продукта гидрирования аминокеталей из органической фазы в разбавленной водной минеральной кислоте. Как расщепление кеталей, так и образование циклического имина полностью происходит при комнатной температуре, как правило, через промежуток времени от 30 мин до 1 ч. Циклический имин формулы (III) после подщелачивания водного раствора продукта до рН 9-11 можно получать в очень чистой форме.

2-Бензил-4,4-диметил-1-пирролин формулы (IV) затем циклизуют с ш-бром-4-хлорацетофеноном с получением 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизина формулы (III). Реакция известна из указанного вначале уровня техники. щ-Бром-4-хлорацетофенон можно получать способом, описанным, например, в Ви11. §ос. СЫш. Рт., 21, 69 (1899).

Введение во взаимодействие соединения формулы (III) с ш-бром-4-хлорацетофеноном осуществляют, в общем, в полярном органическом растворителе. Пригодными полярными органическими растворителями являются, в особенности, (С1-С4)спирты, как метанол, этанол, изопропанол, или простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТНР) или диоксан. Согласно настоящему изобретению особенно предпочтителен метанол в качестве растворителя. Компоненты реакции можно использовать в эквимолярных количествах. Однако предпочтительно применять щ-бром-4-хлорацетофенон в избытке, например в избытке от 10 до 40 мол.%.

Для улавливания выделяющегося при взаимодействии бромоводорода реакцию осуществляют в присутствии основания. Предпочтительно применяют неорганическое основание, в особенности гидрокарбонат или карбонат щелочного металла, причем особенно предпочтительны натриевые и калиевые соединения. Неорганическое основание можно использовать в виде водного раствора. Особенно пред

- 7 006436 почтительным, однако, оказывается использование неорганического основания в твердой форме. Это облегчает отделение неорганических продуктов реакции и уменьшает спектр побочных продуктов. Неорганическое основание можно использовать в эквимолярных количествах по отношению к выделяющемуся бромоводороду. Более целесообразно, однако, неорганическое основание применять в избытке, например в избытке вплоть до 1,8 экв., предпочтительно примерно 1,4 экв. Кроме того, взаимодействие целесообразно осуществлять в отсутствие света. Температуру реакции можно изменять в широком диапазоне, и она предпочтительно составляет от 0 до 50°С, особенно предпочтительно примерно 18-25°С. Взаимодействие заканчивается спустя примерно 17-20 ч.

Полученный сырой продукт формулы (II) отделяют, например, путем центрифугирования и обычным образом очищают путем удаления минеральных примесей. Для этого сырой продукт предпочтительно вносят в теплую воду, например, при температуре 40-45°С и обрабатывают в течение 1-2 ч. Таким образом, получают соединение формулы (II) с выходом в среднем 58% и чистотой по меньшей мере 97%. Содержание изомера с 4-хлорфенильной группой в положении 5 составляет ниже 2%, содержание ωбром-4-хлорацетофенона составляет ниже 0,1% и содержание минеральных примесей составляет ниже 0,5%.

Для получения МЬ 3000 формулы (I) в положение 5 соединения формулы (II) вводят боковую цепь в виде остатка уксусной кислоты. Это осуществляют предпочтительно путем введения во взаимодействие соединения формулы (II) с оксалилхлоридом и затем восстановления с помощью гидразина и гидроксида щелочного металла. Реакция описывается, например, в заявке ^0-95/32971, пример 5С, и в РСТ/ЕР 01/00852. Для очистки продукта реакции описаны различные способы. Согласно заявке ^095/32971 реакционную смесь смешивают с водой, подкисляют и выпавшую в осадок карбоновую кислоту извлекают с помощью диэтилового эфира. Продукт очищают тем, что эфирный раствор некоторое время перемешивают и выдерживают над осушителем, как безводный сульфат натрия или сульфат магния, затем отфильтровывают насыщенный водой сульфат и, наконец, диэтиловый эфир отгоняют при нагревании. Выкристаллизовывающееся из маточного раствора при концентрировании вещество собирают и высушивают. В случае этого способа выделения и очистки еще на стадии очистки и во время высушивания снова образуется немного продуктов разложения, так что для достижения фармацевтического качества необходима дальнейшая дорогостоящая очистка МЬ 3000, например, путем перекристаллизации.

В случае альтернативного способа очистки после восстановления с помощью гидразина и гидроксида щелочного металла к реакционной смеси, в случае необходимости, при повышенной температуре добавляют простой эфир и воду. Предпочтительно используют ограниченно смешивающийся с водой простой эфир, например диэтиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир. За счет добавки простого эфира происходит образование трехфазной системы, причем средняя фаза содержит продукт и, по существу, состоит из соли МЬ 3000 с применяемым при взаимодействии гидроксидом щелочного металла. Самой верхней фазой является фаза простого эфира, в которой находятся органические примеси, и самой нижней фазой является сильно щелочная водная фаза, которая содержит неорганические компоненты.

Фазы разделяют и среднюю фазу смешивают со смесью воды и только ограниченно смешивающегося с водой простого эфира, затем подкисляют с помощью неорганической или органической кислоты. МЬ 3000 тогда растворяется в фазе простого эфира.

Получение МЬ 3000 из фазы простого эфира можно осуществлять, например, путем выпаривания простого эфира и кристаллизации МЬ 3000 из этилацетата или изопропанола. При этом получают сольваты с 1 молекулой диэтилового эфира на 2 молекулы МЬ 3000, соответственно с 1 молекулой этилацетата на 2 молекулы МЬ 3000.

По существу не содержащую растворителя кристаллическую модификацию МЬ 3000 получают, если к фазе простого эфира добавляют по меньшей мере один углеводород, кипящий при более высокой температуре, чем простой эфир, простой эфир, в случае необходимости, по меньшей мере, частично отгоняют и выделившуюся в твердой кристаллической форме МЬ 3000 обычным образом отделяют от маточного раствора. В качестве углеводорода пригоден в особенности линейный или разветвленный алифатический (С₆-С1₂)углеводород, например н-гексан, н-гептан, циклогексан, циклогептан и т.д.

Нижеследующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его объема охраны.

Пример 1.

А). 2-(Н-Метиланилино)акрилонитрил (примерно 50%-ный раствор в толуоле).

В эмалированный реактор емкостью 250 л вводят концентрированную НС1 (32%-ная; 22,33 кг) и лед (32,6 кг). При охлаждении водой добавляют Ν-метиланилин (17,39 кг, 162,2 моль), не допуская повышения температуры выше 25°С (30 мин). Раствор зелено-желтого цвета перемешивают в течение 5-10 мин при температуре 15-20°С. Начиная с этой температуры добавляют водный раствор хлорацетальдегида (45%-ный; 34,2 кг, 196,1 моль) при охлаждении водой так, чтобы внутренняя температура поддерживалась ниже 20°С (30 мин). Реакционную смесь перемешивают далее еще следующие 5-10 мин при температуре 15-20°С и затем при этой температуре смешивают с раствором цианида калия (12,7 кг, 195,1 моль) в воде (19,5 кг). При охлаждении водой добавление регулируют таким образом, что не превышают температуру 20°С (1 ч). При температуре 18-23°С дополнительно перемешивают в течение 110-130 мин. Образуется жидкотекучая суспензия. Г азохроматографический анализ пробы показывает содержание мети

- 8 006436 ланилина менее чем 10%. Затем в реакционную смесь добавляют толуол (25,7 кг) и после этого при перемешивании концентрированную соляную кислоту (32%-ная, 9,3 кг) и перемешивают еще 5-10 мин при комнатной температуре.

Выходящую из аппаратуры синильную кислоту улавливают в абсорбере, заполненном концентрированным раствором ΝαΟΗ.

При прекращении перемешивания водную фазу (114 кг, цианидная сточная вода 1) отстаивают и переводят в закрытую систему в резервуар для обезвреживания.

К окрашенной в синий цвет органической фазе добавляют бензилтриэтиламмонийхлорид (0,3 кг) и охлаждают до температуры от -5 до 0°С. Если достигают этой внутренней температуры, то приливают раствор гидроксида натрия (30%-ный, 32,6 кг) таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 15°С (30 мин). После завершения добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение следующих 50-70 мин.

Газохроматографический анализ пробы показывает содержание промежуточного продукта 3-хлор2-(И-метиланилино)пропионитрила ниже 0,5%. Если достигают этого значения, то осуществляют промывку водой (40,7 кг): добавляют воду, двухфазную смесь перемешивают в течение 5-10 мин, затем водную фазу (70 кг, цианидная сточная вода 2) отстаивают и переводят ее в резервуар (к цианидной сточной воде 1).

Органическую фазу таким же образом еще раз промывают водой (40,7 кг), которая подкислена лимонной кислотой (0,81 кг).

Эту лимоннокислую водную фазу (45 кг, цианидная сточная вода 3) объединяют с другими цианидными сточными водами. Органическую фазу сушат при комнатной температуре над сульфатом магния (3,8 кг) в течение 10-20 мин. Титрование по Карлу-Фишеру показывает содержание воды ниже 0,2%. Этот толуольный раствор (50-52 кг) фильтруют через работающий под давлением фильтр и загружают в емкость для применения на ближайшей стадии. Остаток на фильтре (4,8 кг) объединяют с цианидными сточными водами. Эти цианидные сточные воды направляют в процесс обработки сточных вод. Нестабильный при комнатной температуре раствор 2-(И-метиланилино)акрилонитрила (53,86 кг) хранят в атмосфере азота при температуре от -15 до -20°С вплоть до дальнейшего использования. Для определения содержания отбирают образец объемом 50 мл. Из 30 мл этого образца определяют остаток после высушивания, из которого выпаривают толуол в вакууме при температуре максимально 70°С. Для определения содержания используют интегральные площади ¹ Η-ЯМР -спектра образца в хлороформе и газохроматографический анализ. Содержание 2-(И-метиланилино)акрилонитрила в растворе согласно ¹Н-ЯМРспектру составляет 45,54%. Таким образом, выход составляет 95,4% по отношению к использованному метиланилину.

Обработку цианидной сточной воды осуществляют с помощью концентрированной Н₂О₂ и 30%ного раствора ΝαΟΗ при значении рН 10-12 вплоть до остаточного содержания цианида ниже 30 мг/кг (<30 ч./млн).

В). 2,2-Диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрил.

В сухую, продутую инертным газом аппаратуру (стальной котел емкостью 250 л) вводят раствор диизопропиламида лития (ЬЭЛ) в смеси тетрагидрофурана и н-гексана (раствор ЬЭЛ 25,1% мас./мас., примерно 2М; 80,7 кг, 188,7 моль) и охлаждают с помощью рассола в атмосфере азота до температуры от -15 до -20°С. При охлаждении добавляют изобутиронитрил (11,4 кг, 165 моль) так, чтобы внутренняя температура не превышала -10°С. После добавления полностью емкость для подачи дополнительно промывают (45 мин) толуолом (2 кг).

Реакционную смесь дополнительно перемешивают при температурах от -10 до -20°С в течение 5565 мин. Затем добавляют толуольный раствор 2-(Ы-метиланилино)акрилонитрила (47,1%-ный; 52,8 кг, 157,2 моль) так, чтобы температура внутри при охлаждении рассолом при температуре -20°С не превышала -10°С (90 мин). Емкость для подачи и подводящие линии дополнительно промывают толуолом (5,0 кг). Реакционную смесь красно-коричневого цвета дополнительно перемешивают при температуре от -10 до -20°С в течение 60-90 мин. Содержание выделенного вещества (2-(Ы-метиланилино) акрилонитрил) согласно газохроматографическому анализу после этого составляет ниже 2%.

При прекращении охлаждения, начиная с температуры от -10 до -20°С, добавляют бензилхлорид (23,9 кг, 188,8 моль), причем внутреннюю температуру можно повышать до 5°С. При превышении этой температуры работают при охлаждении водой. Если внутренняя температура достигает 15°С, нагревают со скоростью нагрева 20°С/ч до внутренней температуры 50°С, в то время как добавляют дальнейшее количество бензилхлорида. Требуемое для добавления время составляет 2,5 ч.

Реакционную смесь в течение 3-4 ч выдерживают при температуре 50-55°С, содержание динитрила 2,2-диметил-4-Щ-метиланилино)глутаровой кислоты в газохроматографической пробе составляет тогда ниже 2%.

Смесь затем охлаждают до температуры ниже 25°С и переводят в котел, в котором находится трехфазная смесь из льда (22,6 кг), воды (45,2 кг) и толуола (22,6 кг) (10 мин). Для дополнительной промывки используют толуол (14 кг). Эту толуолводную фазовую смесь затем нагревают до температуры 35-40°С и

- 9 006436 выдерживают для разделения фаз. Прозрачный нижний слой (водная фаза, 75 кг) удаляют и оставляют промежуточный слой при органической фазе, содержащей продукт.

К органической фазе добавляют сначала бензилтриэтиламмонийхлорид (3,4 кг) и лед (34,7 кг) и затем при температуре 0-15°С в течение 10 мин добавляют бромоводородную кислоту (48%-ная; 69,4 кг, 411,6 моль). Благодаря этому температура в смеси повышается примерно до 50°С и отгоняется синильная кислота, которую улавливают в заполненном 32%-ным раствором гидроксида натрия абсорбере. После перемешивания в течение 6 ч при температуре 50-60°С из реакционной смеси красно-коричневого цвета отбирают пробу. Содержание динитрила 4-бензил-2,2-диметил-4-(Ы-метиланилино)глутаровой кислоты в смеси должно составлять согласно газохроматографическому анализу ниже 0,5%.

Если выполняется это условие, то фазы отстаивают при внутренней температуре ниже 60°С в течение 10-15 мин и содержащую циановодород, бромоводородную кислоту водную фазу темного цвета (цианидная сточная вода 1, 90-110 кг) переводят в закрытый резервуар. Также окрашенную в темный цвет органическую фазу охлаждают до температуры ниже 30°С и затем перемешивают со смесью воды (22,5 кг) и раствора гидроксида натрия (30%-ный, 2,5 кг) в течение 5-10 мин при температуре 15-25°С. Отчетливо более светлую щелочную водную фазу (рН 10-14) отстаивают и ее направляют в резервуар для последующей обработки (цианидная сточная вода, 2,25 кг). После этого органическую фазу перемешивают с водой (25 кг) при температуре 15-20°С в течение 10-15 мин и полностью отстоявшуюся, спустя 10-15 мин, водную фазу отделяют в виде щелочной цианидной сточной воды 2 (25 кг). Значение рН этой промывной жидкости должно составлять 7-9.

Толуольную фазу переводят в аппаратуру для перегонки, котел и соединительные линии для подачи дополнительно промывают толуолом (5 кг). Толуол полностью отгоняют в вакууме при температуре максимально 50°С (дистиллят 1а; 110-120 кг). Остаток после перегонки обрабатывают изопропанолом (22,7 кг) и затем растворитель полностью отгоняют в вакууме вплоть до максимальной внутренней температуры 60°С (дистиллят 1Ь; 23 кг). Азеотропную перегонку с изопропанолом (22,7 кг) таким же образом повторяют еще раз (дистиллят 1с; 23 кг).

Остаток после азеотропной перегонки обрабатывают при температуре 25-30°С с помощью изопропанола (16 кг) и добавляют к смеси из изопропанола (8,0 кг) и гептана (16 кг), в которую добавляют зародыши кристаллизации 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрила (0,05 кг) для регулирования кристаллизации. Емкость для подачи и соединительные линии дополнительно промывают изопропанолом (2,0 кг). Суспензию кристаллов охлаждают до температуры от -15 до -20°С и дополнительно перемешивают еще по меньшей мере в течение 2 ч, однако, самое большее в течение 16 ч. Кристаллическую массу отсасывают и снова суспендируют в предварительно охлажденной смеси из изопропанола (8 кг) и гептана (8 кг) при температуре от -1 5 до -20°С в течение нескольких минут и снова отсасывают. Получают в виде влажного сырого продукта 26,7 кг 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрила наряду, в целом, с 66,9 кг маточного раствора. Кристаллы высушивают в вакууме при температуре 30-35°С; после высушивания остаются 22,3 кг (70,6%) продукта с чистотой более 90% согласно газохроматографическому анализу.

С). Очистка 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрила.

В эмалированном реакторе емкостью 250 л 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрил (85-90%-ный;

22,3 кг, 110,8 моль) суспендируют в смеси из изопропанола (40,0 кг) и толуола (4,4 кг), и путем нагревания этой смеси до температуры 50-55°С при перемешивании полностью происходит образование раствора. Охлажденный затем до температуры 25-30°С раствор вводят в заполненный изопропанолом (5 кг) возвратный нутч, раствор затравливают с помощью кристаллического 2,2-диметил-4-оксо-5фенилвалеронитрила (0,05 кг) и после этого медленно охлаждают до температуры 5-10°С. Перемешивают до тех пор, пока не образуется густая суспензия кристаллов. Затем охлаждают вплоть до температуры от -1 5 до -20°С и перемешивают по меньшей мере в течение 2 ч или в течение ночи при этой температуре.

Продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и дважды дополнительно промывают предварительно охлажденным до температуры от -15 до -20°С изопропанолом (по 4,8 кг). Влажную массу кристаллов (26,6 кг) высушивают в вакууме при температуре 30-35°С, получают 16,6 кг продукта (выход 74,4%) с чистотой 96,1% (газохроматографический анализ). Маточный раствор (53,2 кг) отбрасывают.

Ό). 2-Бензил-4,4-диметил-1 -пирролин.

Никель Ренея (7,7 кг), который предварительно освобожден от водной надосадочной жидкости путем декантации, в стальном автоклаве емкостью 250 л помещают в атмосферу газообразного азота и затем в течение 15 мин суспендируют в метаноле (67 кг). После прекращения перемешивания никель Ренея в течение 15-20 мин отстаивается, и с помощью азота через погружную трубку откачивают надосадочный метанол через заполненный Э1саИ1е® фильтр, работающий под давлением. Катализатор покрывают раствором 2,2-диметил-4-оксо-5-фенилвалеронитрила (13,2 кг) в толуоле (92,4 кг) при температуре 1520°С и смешивают с метанолом (14,3 кг), который служил для дополнительной промывки емкости для подачи толуольного раствора. Аппаратуру трижды заполняют азотом вплоть до давления 3 бара и давление снижают, чтобы вытеснить кислород воздуха. Затем трижды продувают водородом при давлении 1 бар и, наконец, повышают давление водорода до 4,5-5,5 бар. Гидрирование начинается при давлении 5,0

- 10 006436 бар и температуре 55-60°С путем включения перемешивания. Поглощение водорода прекращается спустя примерно 3 ч, в это время поглощены 3,3 м³ водорода. Реакционную смесь охлаждают до температуры 15-20°С, перемешивание прекращают и снижают повышенное давление водорода. Аппаратуру продувают 4 раза азотом и для контролирования реакции отбирают пробу. Суммарно непревращенное выделенное вещество и сверхгидрированный побочный продукт не должны превышать 10%. Если проба показывает искомый результат, то реакционный раствор подвергают осветлительной фильтрации через заполненный ЭюаШе® (0,5 кг) фильтр, работающий под давлением. Аппаратуру и остаток на фильтре дополнительно промывают метанолом (10 кг) и затем из реакционного раствора отгоняют метанол при внутренней температуре 75-80°С. Остаток после перегонки охлаждают до температуры 20-30°С и промывают водой (49,5 кг). Двухфазную смесь перемешивают в течение 5-10 мин, выдерживают в течение 20-30 мин для разделения фаз и затем водную фазу (47-51 кг) удаляют. При температуре 15-20°С к органической фазе добавляют лед (44 кг) и воду (44 кг) и после этого концентрированную соляную кислоту (32%-ная;

17,7 кг) и перемешивают в течение 5-10 мин. Солянокислая водная фаза имеет значение рН 1-2. Обе фазы отстаивают (10-20 мин) и отделяют водную, содержащую пирролин фазу. К этой солянокислой водной фазе, содержащей продукт, добавляют Маттйе®, воду (5,6 кг), с помощью которой дополнительно промыта отводящая линия, и толуол (86,9 кг). При охлаждении, при температуре максимально 25°С добавляют раствор аммиака (24%-ный; 17,7 кг). Значение рН в водной фазе смеси фаз должно составлять 911. Двухфазную смесь дополнительно перемешивают в течение 5-10 мин. Затем фазы отстаивают и отделяют водную фазу. Толуольную фазу при дополнительной промывке водой (5,5 кг) переводят в аппаратуру для перегонки и толуол полностью отгоняют в вакууме при внутренней температуре, не превышающей 50°С. Полученный толуольный дистиллят можно снова использовать для экстракций. Содержание пирролина определяют в аликвоте толуольной фазы (50 г), в которой сначала определяют сухой остаток путем полного выпаривания толуола в вакууме. Этот сухой остаток согласно газовой хроматографии содержит 70% искомого 2-бензил-4,4-диметил-1-пирролина.

Из 100,7 кг раствора продукта при доле сухой массы 13,74% в пробе массой 50 г и содержанием (продукта) 74,1% согласно газовой хроматографии рассчитывают выход 54,7 моль 2-бензил-4,4-диметил1-пирролина. По отношению к использованному оксовалеронитрилу получают выход 84%.

Е). 6-(4-Хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин.

Для непосредственно последующей реакции образования цикла пирролизина используют щ-бром-4хлорацетофенон в 10 мол.% избытке (60,2 моль) и гидрокарбонат натрия в 36 мол.% избытке (74,4 моль), в расчете на определенное количество пирролина (54,7 моль).

Остаток после перегонки, полученный на стадии Ό, при температуре 15-20°С смешивают с метанолом (49 кг), затем с гидрокарбонатом натрия (6,25 кг) и, наконец, при охлаждении с ю-бром-4хлорацетофеноном (14,06 кг). Полученную в результате жидкотекучую суспензию светло-желтого цвета перемешивают в отсутствие света в течение 17-20 ч при температуре 18-25°С. Суспензию центрифугируют и центрифугат дополнительно промывают метанолом (11 кг) в две порции.

Метанольный маточный раствор и промывные метанольные растворы удаляют. Получают 16,5-18,5 кг влажного сырого продукта, который суспендируют в воде (88 кг) и перемешивают при температуре 40-45°С в течение 1-2 ч. Очищенный от минеральных примесей сырой продукт подвергают центрифугированию и промывают водой (22 кг) в 2 порции. Выход влажного сырого продукта составляет 14-16 кг. Водный маточный раствор и водные промывные фазы отбрасывают.

Сырой продукт высушивают в вакууме при температуре 35-40°С. При высушивании масса уменьшается до 12,5-13,5 кг (38,4-41,95 моль) 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Нпирролизина с содержанием продукта 97,3% (ВЭЖХ). Это соответствует выходу 71,0-76,7% по отношению к полученному при гидрировании пирролину и выходу 59-64% по отношению к использованному при гидрировании оксовалеронитрилу. Содержание изомерного 5-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил2,3-дигидро-1Н-пирролизина составляет ниже 2%, содержание ю-бром-4-хлорацетофенона - ниже 0,1% и содержание минеральных примесей - ниже 0,5% (определение зольности).

Пример 2.

Стадии Ά)-Ό) осуществляют как в примере 1.

Е). 2-Бензил-2-(2-циано-2-метилпропил)-1,3-диоксолан.

Оксовалеронитрил (50 г, 0,25 моль) смешивают с этиленгликолем (75 г, 1,21 моль) и птолуолсульфокислотой (9,2 г, 0,048 моль) в толуоле (300 мл; 260,1 г; 2,82 моль) и реакционную смесь медленно нагревают до кипения (2,5 ч). После кипячения с обратным холодильником в течение следующих 2 ч смесь анализируют с помощью газовой хроматографии. Толуол во время фазы нагрева и фазы кипячения с обратным холодильником отгоняется и его заменяют безводным растворителем (185,3 г). Смесь выдерживают в холодном состоянии в атмосфере сухого Ν₂ вплоть до обработки. Для обработки толуольный раствор сырого продукта экстрагируют с помощью охлажденного льдом раствора гидроксида натрия (25 г, 0,625 моль ΝαΟΗ на 150 г льда) и фазы разделяют. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния (молекулярная масса 120,37; 50 г; 0,4 моль). После фильтрации получают 245 г фильтрата.

- 11 006436

Е). 2-Бензил-4,4 -диметил-1 -пирролин.

Полученный на стадии Е) сырой раствор диоксолана вводят в автоклав емкостью 1 л и затем добавляют 20 г никеля Ренея В113\У (молекулярная масса 58,71; 0,34 моль), который предварительно трижды промывают безводным метанолом, вместе с 71,1 г толуола. Путем трехкратного нагнетания под давлением азота и последующего снижения давления из автоклава вытесняют кислород воздуха. Гидрирование начинается после трехкратного последовательного введения водорода и достижения давления гидрирования 48 бар и установления температуры рубашки автоклава 63°С (требуемое время 3 ч). Для гидрирования в автоклаве емкостью 1 л требуется дополнительное введение водорода до достижения величины исходного давления примерно через 3 ч (внутреннее давление 23 бар) и еще через 18 ч (внутреннее давление 17 бар). После продолжительности гидрирования в целом 26,5 ч оставляют охлаждаться и продукт реакции фильтруют через декалит.

Расщепление ацеталя осуществляют сразу же тем, что сырой продукт обрабатывают разбавленной соляной кислотой (32% НС1, 50 г, 0,43 моль в 200 г Н₂О) и перемешивают в течение 1 ч при температуре 30°С. Органический верхний слой (толуольная фаза) удаляют и при температуре 0-5°С водную фазу подщелачивают с помощью водного концентрированного раствора аммиака (25%-ный; 50 г, 0,73 моль) до значения рН 9-10. Выпавший в осадок пирролин обрабатывают диэтиловым эфиром (200 г) и отделяют. После выпаривания диэтилового эфира в вакууме остаются 32,1 г продукта. Получают 2-бензил-4,4диметил-1-пирролин с выходом 69% и чистотой 92,6% (газовая хроматография).

Если диоксолан перед использованием для гидрирования очищают путем перегонки (92%, газовая хроматография), то при гидрировании достигают более высокой скорости при более низком давлении (5 бар) и более низких температурах. Чистота полученного пирролина составляет 94-98% (газовая хроматография).

Пример 3. Получение МЬ 3000.

A) . 6-(4-Хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин.

17,9 кг (95,5 моль) полученного согласно примеру 1 или 2 2-бензил-4,4-диметил-1-пирролина (в расчете на содержание пирролинового соединения), 29,7 кг (127,2 моль, 1,33 экв.) щ-бром-4-хлорацетофенона и 226,6 кг метанола вводят в реактор емкостью 500 л. После добавления 12,7 кг (151,2 моль, 1,58 экв.) гидрокарбоната натрия перемешивают в отсутствие света при температуре 17-24°С при образовании суспензии бежевого цвета. Реакцию проводят до тех пор, пока остаточное содержание пирролина в смеси не составит <5%. Спустя 17 ч отбирают пробу и анализируют путем газовой хроматографии на содержание пирролинового соединения. Анализ показывает содержание 2%. Затем суспензию центрифугируют при внутренней температуре 18-22°С и полученное путем центрифугирования твердое вещество промывают с помощью 14,4 кг метанола в две порции. Еще влажный окрашенный в слабо-желтый цвет продукт имеет массу 25,8 кг.

Еще влажный сырой продукт (25,8 кг) суспендируют в 150 кг воды, затем в течение 15 мин нагревают до внутренней температуры 50-60°С и перемешивают в течение 40 мин при этой температуре. Охлажденную до температуры 40°С (40 мин) суспензию центрифугируют и полученное путем центрифугирования кристаллическое твердое вещество светло-желтого цвета промывают с помощью 27 кг воды в две порции. Продукт высушивают в вакууме при температуре 50-60°С в течение 12-24 ч. Получают 18,6 кг 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизина с содержанием 0,33% золы и содержанием изомера 5-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизина 1,0%.

B) . 6-(4-Хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-илуксусная кислота (МЬ3000).

В реактор емкостью 250 л после трехкратного вакуумирования и введения Ν₂ помещают 11,5 кг (35,7 моль) 6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизина в 60 кг тетрагидро фурана. При подаче азота (Ν₂) под давлением 0,5 бар окрашенный в желтый цвет раствор охлаждают до температуры 10-15°С. Затем в атмосфере азота в течение 35 мин добавляют 6,8 кг (54,7 моль) оксалилхлорида из емкости для подачи так, чтобы внутренняя температура не превышала 20°С.

По окончании добавления тонкую суспензию теперь темно-зеленого цвета дополнительно перемешивают в течение 20-30 мин при внутренней температуре 18-25°С.

В реактор емкостью 500 л вносят 18 кг льда в виде чешуек. К этому льду в течение 5 мин добавляют нагретую до температуры 25°С суспензию таким образом, чтобы внутренняя температура смеси не превышала 20°С.

Реакционную смесь перемешивают еще в течение 10-20 мин при внутренней температуре 25-35°С. Все еще зеленого цвета раствор при температуре 25-35°С разбавляют с помощью 62,2 кг диэтиленгликоля. Затем из емкости для подачи при охлаждении в течение 10-15 мин добавляют 14,9 кг (298 моль) гидразингидрата. Внутренняя температура повышается до максимально 40-45°С. Путем постепенного повышения температуры в течение 1,5 ч, тем временем окрашенную в бежевый цвет суспензию нагревают до внутренней температуры 70-75°С, причем тетрагидрофуран отгоняется. Вплоть до достижения внутренней температуры 75°С собирают 45,4 кг тетрагидрофурана в виде дистиллята.

Реакционную смесь охлаждают до температуры 50-55°С и смешивают с 8-10 порциями, разделенными по времени через 45 мин, с 26,4 кг гидроксида калия в виде чешуек (КОН), причем внутренняя

- 12 006436 температура уже в случае первых 5 кг КОН повышается до 65-70°С, и первоначально густая суспензия окрашивается в желтый цвет, становится более жидкотекучей и происходит кратковременное легкое флегмообразование.

Эту суспензию теперь нагревают до 90°С при повышении температуры со скоростью 15°С/ч, причем начиная с температуры 85°С возникает легкое вспенивание, и суспензия загустевает. При повышении температуры со скоростью 2°С/ч повышают внутреннюю температуру далее до 102°С и одновременно при повышенном числе оборотов мешалки с помощью погружной трубки через реакционную смесь продувают азот. Благодаря сильному вспениванию и дополнительному газовыделению объем содержимого реактора увеличивается вдвое. В случае необходимости температуру реакции снижают путем охлаждения. При внутренней температуре 100-105°С пена начинает опадать, и образуется тонкая суспензия красно-коричневого цвета, которую теперь нагревают далее со скоростью нагрева 1 5°С/ч до внутренней температуры 140-145°С. В случае избыточного вспенивания температуру реакции кратковременно снижают путем охлаждения. Одновременно собирают несколько водных дистиллятов, составляющих суммарно 44 кг.

Смесь выдерживают в течение 2-2,5 ч при температуре 120-145°С. Затем температуру реактора снижают до 30-40°С и добавляют 74,7 кг воды и 56,7 кг диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 10-15 мин при внутренней температуре 30-33°С, затем фазы отстаиваются. Образующуюся трехфазную систему разделяют. Самая нижняя, сильно щелочная водная фаза массой 154,9 кг является бесцветной и только слабо мутной. Ее удаляют в качестве сточной воды. Окрашенная в желтый цвет мутная промежуточная фаза маслянистой консистенции имеет массу 29,6 кг и содержит основное количество продукта в виде калиевой соли. Самую верхнюю, окрашенную в желтый цвет фазу диэтилового эфира при внутренней температуре 30°С в аппаратуре для экстракции интенсивно перемешивают с 10 кг воды в течение 10 мин. Спустя 10 мин после прекращения перемешивания отделяют водную фазу. Промежуточную фазу (29,6 кг) и водный экстракт фазы диэтилового эфира (10,9 кг) в аппаратуре для экстракции смешивают с 126,2 кг диэтилового эфира и 59,7 кг воды и смесь охлаждают до внутренней температуры 0-5°С.

Через емкость для подачи теперь в течение 15 мин вводят смесь из 6,0 кг 32,5%-ной соляной кислоты и 6,0 кг воды таким образом, что максимальная внутренняя температура не превышает 1 0°С, и достигают значения рН 1-2. Если этого значения рН не достигают, добавляют следующие 0,2 кг 32,5%-ной соляной кислоты в смеси с 0,2 кг воды. После достижения этого значения рН фазы еще в течение 5-10 мин хорошо перемешивают и затем для разделения фаз в отсутствие перемешивания выдерживают в течение 10-20 мин. Солянокислую водную фазу сливают. Фазу диэтилового эфира через емкость для подачи смешивают еще раз со смесью из 9,5 кг соляной кислоты и 19 кг воды и хорошо перемешивают в течение 5-10 мин при внутренней температуре, не превышающей 1 0°С. Фазы разделяют и обработку с помощью НС1 в желательном случае повторяют вплоть до 3 раз.

Фазу диэтилового эфира затем смешивают с 30 кг деминерализованной воды, перемешивают в течение 10-20 мин и нагревают до температуры 1 5-20°С. Фазы разделяют и экстракцию повторяют.

Освобожденную путем промывки от следовых количеств кислоты фазу диэтилового эфира смешивают с 6,5 кг безводного сульфата магния и 0,4 кг активного угля (АсйсагЬоп 28), который суспендируют в 1 кг диэтилового эфира, и перемешивают при температуре 18°С в течение 30-45 мин. Суспензию подвергают осветлительной фильтрации в дистилляционном аппарате через фильтр, работающий под давлением, заполненный 0,5 кг вспомогательного фильтрующего средства (Се11 Иоск). Фильтр и аппарат дополнительно промывают с помощью 8 кг диэтилового эфира.

К фазе диэтилового эфира добавляют 95,6 кг гептана и при внутренней температуре 15-20°С диэтиловый эфир отгоняют в вакууме. Образующуюся после отгонки диэтилового эфира суспензию кристаллов охлаждают до внутренней температуры 13-18°С и перемешивают в течение 0,5-1,5 ч при этой температуре. Затем кристаллы отделяют путем центрифугирования. Полученный влажный продукт промывают с помощью 23,0 кг гептана в две порции. Влажный продукт высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50-60°С в течение ночи и, в желательном случае, размалывают. Получают 10,5 кг (77,2%) МБ-3000 с температурой плавления, определенной методом дифференциальной сканирующей колориметрии (Э8С), 157°С. ИК-спектр соответствует таковому ссылочного стандарта.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения соединения формулы (I)

   - 13 006436 в котором а1) соединение формулы (IV) с чистотой выше 90 мас.% каталитически гидрируют с помощью никеля Ренея в толуоле или смеси из толуола и (С₁-С₄)спирта с получением соединения формулы (III) или а2) соединение формулы (IV) превращают в кеталь формулы (ГУа) где остатки К, которые могут быть одинаковыми или разными, означают (С₁-С₄)алкил или вместе означают (С₂-С₃)алкилен, и кеталь каталитически гидрируют с помощью безводного никеля Ренея при давлении 5-50 бар в спиртовом или ароматическом растворителе при температуре от комнатной до 70°С;

   Ь) соединение формулы (III) вводят во взаимодействие с ш-бром-4-хлорацетофеноном с получением соединения формулы (II) и

   с) в соединение формулы (II) вводят остаток уксусной кислоты.
2. 2. Способ получения соединения формулы (II) в котором соединение формулы (IV) с чистотой выше 90 мас.% каталитически гидрируют с помощью никеля Ренея в толуоле или смеси из толуола и (С₁-С₄)спирта с или а2) соединение формулы (IV) превращают в кеталь формулы (А'а) где остатки К, которые могут быть одинаковыми или разными, означают (С₁-С₄)алкил или вместе означают (С2-С3)алкилен, и кеталь каталитически гидрируют с помощью безводного никеля Ренея при давлении 5-50 бар в спиртовом или ароматическом растворителе при температуре от комнатной до 70°С; и

   Ь) соединение формулы (III) вводят во взаимодействие с ш-бром-4-хлорацетофеноном с получением соединения формулы (II).
3. 3. Способ получения соединения формулы (III)

   - 14 006436 в котором соединение формулы (IV) с чистотой выше 90 мас.% каталитически гидрируют с помощью никеля Ренея в толуоле или смеси из толуола и (С_гС₄)спирта или соединение формулы (IV) превращают в кеталь формулы (Ха) где остатки В, которые могут быть одинаковыми или разными, означают (С_гС₄)алкил или вместе означают (С₂-С₃)алкилен, и кеталь каталитически гидрируют с помощью безводного никеля Ренея при давлении 5-50 бар в спиртовом или ароматическом растворителе при температуре от комнатной до 70°С.
4. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что при каталитическом гидрировании применяют безводный никель Ренея в качестве катализатора.
5. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что используют соединение формулы (IV) с чистотой по меньшей мере 95%.
6. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) получают путем реакции присоединения по Михаэлю изобутиронитрила к соединению формулы (V)

   Ме^ ^РЬ N бензилирования продукта реакции присоединения по Михаэлю с получением 2-бензил-4,4-диметил-2-(Ыметиланилино)глутаронитрила и гидролиза этого нитрила.
7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что изобутиронитрил депротонируется с помощью диизопропиламида лития в толуоле.
8. 8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что температура при реакции присоединения по Михаэлю находится в диапазоне от примерно -10 до -20°С.
9. 9. Способ по любому из пп.7-8, отличающийся тем, что гидролиз нитрила осуществляют в кислоте в двухфазной системе при межфазном катализе.
10. 10. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают путем взаимодействия хлорацетальдегида, Ν-метиланилина и цианида щелочного металла и последующего основного элиминирования.
11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что к Ν-метиланилину добавляют хлорацетальдегид и затем цианид щелочного металла.
12. 12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что хлорацетальдегид, Ν-метиланилин и цианид щелочного металла используют в молярном соотношении от примерно 1,1 до 1,3:1:1,1-1,3.
13. 13. Способ по любому из пп. 10-12, отличающийся тем, что основное элиминирование осуществляют межфазным катализом в двухфазной системе.