ES2303832T3 - Kit de composicion medica para tratar tejido anormal lesionado. - Google Patents
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Abstract
Un kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada, comprendiendo dicho kit: una dosis de una composición de un compuesto de aluminio soluble en agua (i) y ácido tánico (ii), y una dosis de clorhidrato de lidocaína o clorhidrato de procaína (iii); en el que una composición de los componentes (i) y (ii) está cargada por partes en un recipiente de carga y el componente (iii) se proporciona por separado, los componentes se mezclan en el uso en curso para proporcionar una preparación inyectable, siendo las concentraciones finales de los componentes (i), (ii) y (iii) en dicha preparación inyectable: 1,5 - 2,5% de compuesto de aluminio soluble en agua, 0,01 - 0,1% de ácido tánico y o bien 0,05 - 0,5% de clorhidrato de lidocaína o 0,1 - 1% de clorhidrato de procaína.
Description
Kit de composición médica para tratar tejido
anormal lesionado.
La presente invención se refiere a un kit de
composición médica de una preparación para inyección local para
tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada tal como
hemorroides y, más en particular, se refiere a un kit de
composición médica que comprende una preparación para inyección
local para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada que
contiene un compuesto de aluminio soluble en agua y ácido tánico y
un anestésico local para tratar el mismo.
El tratamiento de hemorroides internas mediante
inyección tiene una historia no menor que 100 años y, en lo que se
refiere a una composición, en los primeros años se usó una solución
de sulfato férrico o una solución de fenol en aceite de oliva.
Después de esto, se ha usado alcohol, clorhidrato de quinina,
cloruro de mercurio, uretano, ergotamina y similares. En los
últimos 30 años se ha usado principalmente una solución de fenol en
aceite vegetal, una solución de alumbre, etc.
A pesar de estas composiciones, no se han
solucionado bien los siguientes problemas para curar las hemorroides
internas. Así, en un procedimiento de tratamiento esclerosante para
hemorroides mediante preparaciones para inyección, se demanda que
la fibrogénesis del tejido hemorroidal se acabe deteniendo la
hemorragia, inhibiendo el crecimiento de microbios y sin dejar
nódulos duros o sin causar necrosis. No obstante, las preparaciones
para inyección hasta la fecha no satisfacen todas o la mayoría de
estas demandas. Además, en preparaciones para inyección usadas en
campos clínicos, es difícil decidir la concentración y cantidad
apropiada y también decidir un procedimiento para esclerosar la
hemorroide interna sin causar necrosis del tejido. Cuando se inyecta
la composición anteriormente citada, la zona donde se concentra el
medicamento está limitada únicamente al tejido submucoso y por
tanto, el sitio de inyección debe ampliarse y debe mejorarse también
el procedimiento de administración.
En lo que se refiere a una composición para el
tratamiento de hemorroides, se ha propuesto una preparación para
inyección que comprende taninos, alumbre para uso médico, citrato
sódico, dextrano, glicerol y alcohol triclorobutílico (Journal of
Traditional Chinese Medicine, 1(2), 115-120
(1981)). El nombre químico del alumbre es sulfato alumínico
potásico que es cristal octaédrico incoloro y transparente y se
conoce por tener acción astringente, hemostática y antiséptica. No
obstante, incluso cuando el alumbre se toma por vía oral, éste no
es absorbido desde las membranas mucosas del estómago y el intestino
sino que simplemente presenta una acción local en la membrana
mucosa. Por otro lado, el ácido tánico normalmente se obtiene de
agallas o nuez de agalla y es un polvo u hojas pequeñas o masa
esponjosa amorfa de color blanco amarillento a marrón pálido. El
ácido tánico se conoce para coagular proteínas en solución ácida o
neutra, mostrar una acción astringente y tener acciones
antisépticas y antibacterianas.
Puesto que la preparación para inyección
anteriormente citada usa alcohol triclorobutílico, existe la
posibilidad de causar los siguientes problemas. Así, el alcohol
triclorobutílico es un producto de combinación de carbono con cloro
y produce un radical por absorción de luz a ácido tánico óxido,
después de lo cual el ácido tánico cambia de color a marrón o negro
formando un precipitado. El alcohol triclorobutílico también tiene
una propiedad que, cuando se aplica al mismo una energía intensa
(tal como calor o luz), se rompe la unión cambiando a una sustancia
inestable. No es apropiado el uso de alcohol triclorobutílico que
tiene tales propiedades para medicamentos y existe el inconveniente
de que una preparación para inyección que comprenda dicha
composición tiene muchas posibilidades de formar un precipitado
durante su conservación y dicha conservación se deberá llevar a cabo
con el máximo cuidado.
En la patente japonesa abierta a consulta Nº
04/225.920, se describe un agente esclerosante para tejido anormal
lesionado de órganos digestivos en los que un extracto de planta
medicinal tradicional que contiene compuesto de fenol, flavona o
flavonoide, compuesto de catequina o poli(ácido carboxílico) está
contenido como estabilizante en una composición en la que sulfato
alumínico potásico y ácido tánico están mezclados como medicamento
para esclerosar el tejido anormal lesionado de órganos digestivos
tales como varices esofágicas, hemorroides, prolapso rectal de
espesor completo, prolapso de la mucosa rectal y tejido lesionado
por protrusión intestinal o rectal. Sin embargo, puesto que está
contenido en la composición como estabilizante un extracto de
plantas medicinales tradicionales, es muy difícil preparar un
estabilizante que tenga una composición predeterminada e, incluso
después de complicadas etapas de extracción y purificación, todavía
existe un riesgo de contaminación por pequeñas cantidades de
componente no identificado y que constituye un problema en términos
de una preparación farmacéutica. Además, incluso cuando un extracto
de plantas medicinales tradicionales está contenido como
estabilizante, una composición en la que están mezclados sulfato
alumínico potásico y ácido tánico puede colorearse o, en algunos
casos, precipitar cuando se conserva durante un largo período en
estado de solución acuosa y esto es un problema en una preparación
farmacéutica para inyección.
En el documento WO 94/06443 (Abierto a consulta
internacional, fecha 31 de marzo de 1994), se describe una
preparación para inyección para el tratamiento de tejido anormal
lesionado que comprende una concentración molar de 0,01 a 0,5 de un
compuesto de aluminio soluble en agua, 0,5% a 25,0% (respecto al
compuesto de aluminio soluble en agua anterior) de ácido tánico,
hidrógenosulfito sódico y alcohol polihidroxilado o sacárido que
tiene un pH de 1,5 a 3,5. Sin embargo, en un procedimiento para la
fabricación de la citada composición mencionada en dicha patente,
todos los componentes constitutivos de la composición se disuelven
justo en el mismo momento o de forma aleatoria. Así, el
procedimiento para la fabricación de la preparación para inyección
mencionada en dicha patente está constituido de modo tal que todos
los componentes se colocan en un tubo de ensayo, se añade agua para
inyección al mismo con agitación hasta que se origina una cantidad
predeterminada, se coloca la solución acuosa resultante en un
recipiente tal como un frasco de vidrio, se elimina el oxígeno
disuelto en la solución, se reemplaza en el recipiente por gas
nitrógeno, se lleva a cabo una esterilización con vapor a alta
presión y se conserva el producto en un lugar fresco. Sin embargo,
se encontró que, en el procedimiento general para la fabricación de
solución para inyección descrita en la citada patente como tal, es
difícil preparar una composición que tenga una composición
constante que sea estable en términos de la preparación
farmacéutica, por lo que existe un problema para fabricar de forma
práctica dicha composición.
El sulfato alumínico potásico (alumbre) usado
como uno de los componentes para la composición de la presente
invención se ha usado como un agente hemostático aunque, en las
Observaciones de la Farmacopea Japonesa, se cita que su uso como
medicamento mezclando con ácido tánico está prohibido o, en otras
palabras, es incompatible. No obstante, aunque se ha intentado,
como ya se ha citado, mezclar ambos y usarlo como medicamento,
cuando se mezclan como tales, se origina una coloración y se genera
precipitado por lo que el producto es extremadamente inestable. El
uso de dicha composición inestable como preparación para inyección
no es adecuado y, además, esto es un problema de cara a la
seguridad.
El sulfato alumínico potásico normalmente
contiene hierro que deriva de la bauxita usada como materia prima.
Por tanto, en la Farmacopea Japonesa, la cantidad permitida de
hierro cuando se usa como material farmacéutico para sulfato
alumínico potásico se regula para que sea igual o inferior a 20 ppm.
Además, el sulfato alumínico potásico se disocia en una solución
generando iones aluminio tales como Al^{3+},
Al(OH)^{2+} y Al(OH)_{2}^{+} y
reaccionan con ion hidroxilo OH^{-} produciendo hidróxido de
aluminio Al(OH)_{3} que da lugar a un precipitado
en la solución. Cuando se produce un precipitado en una solución
como tal, ésta queda inhabilitada como una preparación para
inyección para el tratamiento por lo que naturalmente no puede
usarse para el tratamiento.
Por otro lado, el ácido tánico se oxida al
ponerse en contacto con oxígeno en aire o con oxígeno disuelto en
la solución dando óxidos tales como compuestos de quinona que dan
lugar a un precipitado en la preparación para inyección. Cuando
dichos productos insolubles precipitan en una preparación para
inyección, no es necesario decir que dicha solución está
inhabilitada como preparación para inyección. Además, la oxidación
por aire de ácido tánico está promovida para dar un precipitado
como un óxido, en especial cuando coexiste en la solución hierro.
Por consiguiente, cuando coexisten en una solución ácido tánico y
sulfato alumínico potásico, no hay ion hierro derivado del sulfato
alumínico potásico en la solución como se ha citado antes por lo que
el citado ion hierro reacciona con ácido tánico para formar un
precipitado y, al mismo tiempo, se promueve la oxidación. Por otro
lado, cuando coexiste ion aluminio en una solución, el ácido tánico
reacciona directamente con dicho ion aluminio para formar un
precipitado por lo que éste es apto para someterse a oxidación por
aire. Por consiguiente, cuando los componentes se mezclan
simplemente, es imposible fabricar una solución que contenga ácido
tánico y sulfato alumínico potásico de un modo tal que no se forme
precipitado y que la composición sea constante y sea estable.
Con el fin de solucionar lo anterior, ya se ha
descrito fabricar una preparación para inyección que tenga una
composición constante y estable que es una composición para tratar
tejido anormal lesionado tal como hemorroides considerando con
detalle el orden de disolución, condiciones de disolución y
condiciones similares, de los componentes (patente japonesa abierta
a consulta Nº 08/92.106).
Una preparación para inyección para tratar
tejido rectal anormal con submucosa lesionada tal como hemorroides
normalmente se administra bajo la mucosa rectal que se cree que no
tiene sensación de dolor aunque a veces aparece sensación de
incomodidad en el ano o dolor en el nervio vago que se cree
participa. Por tanto, como medio para mitigar el dolor local o la
sensación de incomodidad en el ano del paciente, normalmente se
lleva a cabo el uso combinado con anestésico local. Si embargo,
dicho uso tiene la posibilidad de afectar el efecto del tratamiento
y la seguridad del compuesto de aluminio soluble en agua y ácido
tánico y también la posibilidad de incompatibilidad. Por tanto,
dosis de compuesto de aluminio soluble en agua y ácido tánico y la
selección de la dosis de anestésico local tienen que decidirse
teniendo en cuenta la relación con la biodisponibilidad del fármaco
y el efecto farmacológico del compuesto de aluminio soluble en agua
y ácido tánico. La materia que la presente invención va a
solucionar es llevar a cabo un estudio para la interacción de una
preparación para inyección local para tratar tejido rectal anormal
con submucosa lesionada con anestésico local determinando de este
modo los medios óptimos de utilización.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo investigaciones sobre si los anestésicos locales afectan la
eficacia y seguridad del compuesto de aluminio soluble en agua y
ácido tánico cuando se usa junto con anestésico local una
preparación para inyección local para tratar tejido rectal anormal
con submucosa lesionada que contiene compuesto de aluminio soluble
en agua y ácido tánico. Para dicho propósito, se llevaron a cabo
investigaciones sobre la selección y relación de mezcla de uso del
anestésico local para la acción de encarnar (índice para la
esclerosis de tejido) y biodisponibilidad del fármaco de aluminio y
se ha encontrado que el anestésico local se puede usar
conjuntamente sin que afecte la eficacia del compuesto de aluminio
soluble en agua y ácido tánico sencillamente utilizando un medio
muy específico. Se ha encontrado también que, cuando se preparan
con antelación en un kit de composición médica, se puede mantener la
precisión de su relación de mezcla y, para ser específicos, se
puede evitar la incomodidad en el tratamiento por médicos lo que
resulta muy conveniente por lo que la presente invención se puede
llevar a la práctica.
Así, la presente invención comprende:
- (1)
- En un kit de composición para el tratamiento en el que recipientes respectivos no están herméticamente cerrados después de haberse usado y los contenidos respectivos se mezclan para obtener una preparación para inyección, un kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada que se caracteriza porque las respectivas dosis únicas de preparación terapéutica y de anestésico local están cargadas por partes en recipientes, conteniendo la citada preparación terapéutica 1-10% de un compuesto de aluminio soluble en agua y 0,01-2% de ácido tánico y el anestésico local contiene 0,1-1% de clorhidrato de lidocaína.
- (2)
- En un kit de composición para el tratamiento en el que los respectivos recipientes no están herméticamente cerrados tras haberse usado y los respectivos contenidos se mezclan para obtener una preparación para inyección, un kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada que se caracteriza porque las respectivas dosis únicas de una preparación terapéutica y de anestésico local están cargadas por partes en recipientes, conteniendo la citada preparación terapéutica 1-10% de un compuesto de aluminio soluble en agua y 0,01-2% de ácido tánico y el citado anestésico local contiene 0,5-5% de clorhidrato de procaína.
- (3)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (1) o (2) anteriormente citados, en el que el compuesto de aluminio soluble en agua, el ácido tánico y el clorhidrato de lidocaína o clorhidrato de procaína se han cargados con antelación en partes de modo que las concentraciones finales de los mismos en la preparación final preparada como una preparación para inyección mezclando los mismos son 1,5-2,5%, 0,01-0,1% y 0,05-0,5% o 0,1-1%, respectivamente.
- (4)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (3) anteriormente citado, en el que el pH de la preparación para el tratamiento es 2-3.
- (5)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (3) anteriormente citado, en el que el compuesto de aluminio soluble en agua es sulfato alumínico potásico.
- (6)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (3) anteriormente citado, en el que la preparación para el tratamiento contiene un agente quelante y un aditivo para estabilización.
- (7)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (6) anteriormente citado, en el que la preparación final en la que cada componente se mezcla para dar una preparación para inyección se prepara de modo que contiene 0,5-1% de citrato sódico, 0,1-1% de dextrano 40, 3-8% de glicerol y 0,01-0,1% de hidrógenosulfito sódico, además del compuesto de aluminio soluble en agua y ácido tánico.
- (8)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (3) anteriormente citado, en el que cada uno de la preparación para inyección local y el anestésico local está cargado en un recipiente de conservación en una atmósfera de gas inerte.
- (9)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (3) anteriormente citado, en el que el recipiente del kit es del tipo en el que hay dos cámaras unidas.
- (10)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (3) anteriormente citado, en el que el recipiente del kit no es permeable al oxígeno.
- (11)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (3) anteriormente citado, en el que el recipiente del kit tiene una estructura de doble capa que comprende una capa externa y una interna y entre las capas interna y externa hay encerrado herméticamente un antioxidante.
- (12)
- El kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de acuerdo con (3) anteriormente citado, en el que el recipiente del kit es un recipiente para inyección para conservación.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 es un dibujo que muestra la acción
de encarnación del kit de composición médica de la presente
invención en términos de peso de la granulación. Los datos muestran
el valor medio \pm la desviación típica de 8 ejemplos para cada
grupo y, en el dibujo, N. S. significa "diferencia no
significativa".
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 2 es un dibujo que muestra los cambios
en la concentración de aluminio en suero después de la
administración del kit de composición médica de la presente
invención. Los datos muestran el valor medio \pm la desviación
típica de 5 ejemplos para cada grupo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuesto de aluminio soluble en
agua en la presente invención son cloruro de aluminio, sulfato de
aluminio, carbonato de aluminio, acetato de aluminio, nitrato de
aluminio, lactato de aluminio, tartrato de aluminio, salicilato de
aluminio, sulfato alumínico sódico, sulfato alumínico potásico,
sulfato de aluminio y cesio y sulfato alumínico amónico. Los
compuestos de aluminio solubles en agua se pueden usar bien solos,
o se pueden usar conjuntamente dos o más de los mismos. Entre ellos
es particularmente óptimo el sulfato alumínico potásico. Su acción
es bloquear el flujo sanguíneo de tejido hemorroidal por lo que se
consigue una acción hemostática rápidamente y la hemorroide se
degenera. Además, el tejido intersticial hemorroidal se fibrosa a
través de una acción que induce inflamación aséptica y la capa
mucosa y submucosa de la hemorroide (incluyendo los vasos
sanguíneos sobreextendidos y sustentaculo) se fusionan y fijan a la
capa muscular por lo que la hemorroide se esclerosa y degenera.
Se prefiere que el compuesto de aluminio soluble
en agua anteriormente citado durante la carga por partes esté en
una concentración molar de 0,01 a 0,5 o, con preferencia una
concentración molar de 0,03 a 0,3. La concentración eficaz en la
preparación cargada por partes varía en el intervalo de
aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, preferiblemente
aproximadamente 2% a aproximadamente 5% o, más preferiblemente,
aproximadamente 4%. La citada preparación cargada por partes es uno
de los dos constituyentes del kit de composición médica de la
presente invención y su preparación se lleva a cabo de una manera
tal que la concentración final del compuesto de aluminio soluble en
agua en la preparación final mezclada sea de aproximadamente 2%.
En lo que respecta al ácido tánico en la
presente invención, los derivados de diversas plantas y similares,
se pueden usar y se prefiere particularmente el derivado de nuez de
agallas. Este ácido tánico desempeña la función de no suprimir la
acción esclerosante del tejido del compuesto de aluminio soluble en
agua pero reduce la reacción de inflamación aguda excesiva que
tiene la posibilidad de causar trastorno en el tejido. Durante la
carga por partes, éste se combina junto con el compuesto de aluminio
soluble en agua y su relación de mezcla en términos de
concentración eficaz en la preparación cargada por partes varía en
el intervalo de 0,01% a 2%, preferiblemente, 0,05% a 1,5% y, más
preferiblemente, aproximadamente 0,15%. Dicha concentración se
ajusta de forma tal que la concentración final de ácido tánico en
la preparación final mezclada es de aproximadamente 0,075%. En
ocasiones, se puede añadir ácido tánico en mayor cantidad que el
intervalo anterior con la condición de que se ajuste la cantidad de
otros componentes, en particular el hidrógenosulfito sódico pero, en
dicho caso, pueden producirse coloración y precipitación cuando la
composición preparada se conserve durante un largo período y será
conveniente poner el máximo cuidado para la preparación y
conservación.
En la preparación cargada por partes que
contiene el compuesto de aluminio soluble en agua, se añade un
agente quelante tal como citrato sódico de modo que los iones
metálicos de pequeño volumen en la solución quedan atrapados y, al
mismo tiempo se intenta estabilizar el compuesto de aluminio soluble
en agua. La cantidad añadida en la preparación cargada por partes
con respecto a la cantidad de compuesto de aluminio soluble en agua
varía en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 80%
o, preferiblemente, aproximadamente 20% a aproximadamente 50%
aunque esto se puede modificar de forma apropiada dependiendo del
tipo, cantidad añadida y similares del compuesto de aluminio
soluble en agua. La concentración añadida preferida es
aproximadamente 1,5% y se ajusta para que tenga una concentración
final de 0,75% después de la mezcla. En ocasiones, la adición del
agente quelante se lleva a cabo añadiendo a una solución que
contiene el compuesto de aluminio soluble en agua antes de mezclar
el ácido tánico con el compuesto de aluminio soluble en agua.
Además, el ácido tánico es inestable a la luz y
al aire incluso en su estado sólido y, por tanto, se cree que será
más inestable en solución a la vista de la velocidad de difusión
entre las sustancias de la reacción. Por tanto, con el objeto de
evitar la oxidación de ácido tánico, se añade un antioxidante tal
como hidrógenosulfito sódico. En la presente invención, la relación
contenida de hidrógenosulfito sódico usada como antioxidante es
normalmente aproximadamente 50% a aproximadamente 200% o,
preferiblemente, aproximadamente 70% a aproximadamente 150%
respecto al ácido tánico. La concentración añadida preferida en la
preparación cargada por partes es aproximadamente 0,15% y se ajusta
para hacer la concentración final aproximadamente 0,075% después de
la mezcla.
Con el fin de estabilizar aun más la preparación
cargada por partes que contiene el compuesto de aluminio soluble en
agua como tal, también es posible añadir generalmente un alcohol
polihidroxilado y/o sacáridos a la composición para el tratamiento
de hemorroides a la composición anterior si es necesario. Ejemplos
de dicho alcohol polihidroxilado y sacáridos son glicerol, glucosa,
fructosa, xilitol, manosa, manitol, galactosa y dextrano. Dextrano
es particularmente útil para ajustar la viscosidad de la
preparación. Dicho alcohol polihidroxilado y sacárido se pueden
usar solos, o se pueden usar conjuntamente dos o más de los mismos
mezclándolos. Haciendo referencia a la proporción contenida de
dicho alcohol polihidroxilado y/o sacárido, aunque no hay limitación
particular con tal que la presión osmótica comparada con una
solución salina fisiológica sea de aproximadamente 3 a
aproximadamente 15 veces o, preferiblemente, aproximadamente 4 a
aproximadamente 8 veces, está preferiblemente contenido en un
intervalo de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% o,
preferiblemente, aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en
términos de concentración eficaz. La concentración añadida preferida
en la preparación cargada por partes es de aproximadamente 0,7% de
dextrano tal como dextrano 40 y aproximadamente 10% de glicerol y
se prepara para que sus concentraciones finales sean aproximadamente
0,35% y aproximadamente 5%, respectivamente después de la
mezcla.
La preparación cargada por partes que contiene
el compuesto de aluminio soluble en agua conforme a la presente
invención está constituida por una composición que está
sustancialmente formada por compuesto de aluminio soluble en agua,
ácido tánico, agente quelante e hidrógenosulfito sódico y se ajusta
el pH a 1,0-3,5 o, preferiblemente,
2-3. Si es necesario, se puede usar un ácido o
álcali farmacéuticamente no tóxico que se use corrientemente en la
fabricación de la preparación para ajustar el pH de la preparación
cargada por partes que contiene el compuesto de aluminio soluble en
agua de la presente invención hasta un grado del intervalo
anteriormente citado. Para ajustar el pH como tal, es posible usar
un ácido mineral como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico,
hidrógenocarbonato sódico, hidróxido sódico y similares. Como
resultado de controlar el pH de la preparación resultante dentro
del intervalo anteriormente citado, dicha preparación no da lugar a
coloración o precipitación durante su conservación por un período
prolongado y es bastante estable y esto se prefiere. Se prefiere un
procedimiento de preparación por el que se mantiene el pH
anteriormente citado incluso después de mezclar la preparación para
el tratamiento con el anestésico local.
El procedimiento para la fabricación de la
preparación cargada por partes que contiene un compuesto de aluminio
soluble en agua de acuerdo con la presente invención es como sigue.
Así, todos los componentes salvo el ácido tánico se combinan con
hidrógenosulfito sódico en cualquier orden y finalmente el ácido
tánico se combina con aquel o se preparan por separado un producto
combinado obtenido mezclando un compuesto de aluminio soluble en
agua con un agente quelante y otro producto combinado obtenido
mezclando ácido tánico con hidrógenosulfito sódico, y luego se
combinan estos compuestos y, si es necesario, se añade(n)
alcohol polihidroxilado y/o sacárido a cada uno de los productos
combinados anteriores o a una mezcla de dichos productos combinados.
Cuando los componentes se combinan como tal, se puede evitar la
oxidación del ácido tánico y, además se puede evitar la reacción
directa del ácido tánico con ion metálico como ion aluminio derivado
de sulfato alumínico potásico por lo que se puede preparar una
preparación estable para la carga por partes en la que la
composición que contiene compuesto de aluminio soluble en agua y
ácido tánico es constante.
Como constitución del kit, el kit de composición
médica para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada de
acuerdo con la presente invención está constituido por la
preparación para inyección local anteriormente citada para tratar
tejido rectal anormal con submucosa lesionada (una preparación
conservada por partes que contiene un compuesto de aluminio soluble
en agua) que contiene un compuesto de aluminio soluble en agua y
ácido tánico y una inyección de clorhidrato de lidocaína o inyección
de clorhidrato de procaína como anestésico local. La inyección de
clorhidrato de lidocaína o clorhidrato de procaína son los
anestésicos que ya son bien conocidos en Japón y se seleccionan en
la presente invención debido a la razón de que éstos tienen menos
fenómenos tóxicos de anafilaxis al compararlos con otros anestésicos
locales conocidos. Más preferiblemente, se usa una inyección de
clorhidrato de lidocaína. Cuando se investigó la influencia del
anestésico local en la acción de encarnación de la preparación que
contiene el compuesto de aluminio soluble en agua y sobre la
biodisponibilidad del fármaco de aluminio, tanto la inyección de
clorhidrato de lidocaína como la inyección de clorhidrato de
procaína no mostraron influencia particular. Su concentración en la
preparación para la carga por partes es de 0,1-1%
o, preferiblemente, aproximadamente 0,5% en el caso de inyección de
clorhidrato de lidocaína. Se prepara de forma que la concentración
sea 0,05-0,5% o, preferiblemente, aproximadamente
0,25% después de mezclar. Con respecto al clorhidrato de lidocaína,
también se utilizan apropiadamente clorhidrato de
lidocaína-epinefrina, clorhidrato de
lidocaína-bitartrato de epinefrina y clorhidrato de
lidocaína-1-norepinefrina. En el
caso de inyección de clorhidrato de lidocaína, la concentración es
0,5-5% o, preferiblemente, aproximadamente 1%. Esta
se prepara para que la concentración sea 0,1-1% o,
preferiblemente, aproximadamente 0,5% después de mezclar.
Cada una de las preparaciones para cargar por
partes preparadas como tales se fabrica en una forma de kit en una
forma cargada por partes (preparación conservada por partes) para
cada una de las dosis para una aplicación y ambas preparaciones se
usan mezclando en el momento de uso real. La carga por partes se
lleva a cabo previamente de forma tal que, cuando se mezclan, la
concentración final en la preparación final de compuesto de aluminio
soluble en agua es aproximadamente 2%, la de ácido tánico es
aproximadamente 0,075% y la de clorhidrato de lidocaína o
clorhidrato de procaína es aproximadamente 0,25% o aproximadamente
0,5%, respectivamente. Cada una de las preparaciones para cargar
por partes se carga por partes en 2,5-30 ml o,
preferiblemente, aproximadamente 5-20 ml y ambas
preparaciones se usan mezclándolas en el momento de uso real.
Con respecto al recipiente para cargar la
preparación de cada una de las preparaciones para cargar por partes
de un kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal
con submucosa lesionada de acuerdo con la presente invención, se
puede usar una bolsa, recipiente de plástico, ampolla, vial o
recipiente de vidrio. El recipiente puede ser tal que sea objeto de
simple conservación o puede ser un recipiente de inyección para
conservación (un tipo de jeringa precargada). En un procedimiento
para la fabricación de la preparación cargada en un recipiente de
inyección para conservación, cada uno o cualquiera de los
componentes que constituyen las preparaciones anteriormente citadas
para la carga por partes se fabrica en una atmósfera de gas inerte
(en unas condiciones tales que el oxígeno en la atmósfera o en el
agua que se usa esté sustancialmente ausente o solo esté presente
en una cantidad limitada que no afecta adversamente a la composición
resultante). Con respecto al gas inerte, puede ser un ejemplo
nitrógeno gas.
La preparación para cargar por partes de acuerdo
con la presente invención fabricada como tal se carga en un
recipiente después de filtración aséptica convencional, luego se
somete a esterilización con vapor a alta presión si es necesario y
se conserva a temperatura ambiente. También se prefiere que este
procedimiento de carga se lleve a cabo en atmósfera de gas inerte
tal como nitrógeno gas. Normalmente, se elimina el oxígeno disuelto
en la preparación para inyección por un procedimiento convencional y
luego la sustitución por nitrógeno se lleva a cabo introduciendo
nitrógeno gas en la misma.
También es posible que la preparación para
inyección que es una preparación cargada por partes de acuerdo con
la presente invención se someta a liofilización de una forma
convencional para preparar un kit junto con un agente disolvente
después de lo cual se usa disolviendo en el momento de uso real.
Respecto al líquido disolvente para la preparación en el momento de
uso real, es posible usar una solución en la que se
disuelve(n) alcohol polihidroxilado y/o sacárido.
En un kit de composición médica para tratar
tejido rectal anormal con submucosa lesionada de la presente
invención, un recipiente para cargar para una preparación para
inyección local que contiene compuesto de aluminio soluble en agua
y un anestésico local está constituido por un recipiente de dos
cámaras de tipo integral y puede ser un recipiente en el que la
separación entre las dos cámaras se retire en el momento de uso real
tras lo cual es posible la mezcla o pueden ser dos recipientes
separados y la mezcla se lleva a cabo en el momento de uso real,
aunque es más conveniente el primero. Un recipiente de dos cámaras
de tipo integral se usa corrientemente en el caso de que las
sustancias que necesitan una conservación por separado se mezclen y
se puede utilizar dicho tipo.
Además, se prefiere que el recipiente usado para
el kit de la presente invención no sea permeable al oxígeno. Por
otro lado, es apropiado para la conservación de la preparación
cargada usar un recipiente que tenga una estructura de doble capa
que comprende capas externa e interna en las que se mantiene un
antioxidante entre las capas interna y externa.
La preparación para inyección local que contiene
un compuesto de aluminio soluble en agua y el anestésico local de
un kit de composición médica para tratar tejido rectal anormal con
submucosa lesionada de acuerdo con la presente invención
proporcionado como tal se mezcla en el uso real, tiene una acción
fibrosante para los sitios de administración de órganos digestivos,
en particular el intestino delgado y el recto y puede esclerosar y
degenerar el tejido lesionado al entrar en contacto con el tejido
lesionado tal que como el que sufre hemorroides internas o prolapso
rectal y tejido lesionado tal como el tejido lesionado protrusionado
por lo que es una preparación que consigue una excelente
conveniencia y seguridad en el uso real.
La presente invención se ilustrará a
continuación con detalle por medio de los siguientes Ejemplos y
Ejemplos Experimentales.
Los componentes de la preparación de tratamiento
y el anestésico local contenidos en el kit y sus procedimientos de
fabricación son como sigue.
Se usaron sulfato alumínico potásico (400 mg),
150 mg de citrato sódico, 15 mg de hidrógenosulfito sódico, 15 mg
de ácido tánico, 70 mg de dextrano 40, 1000 mg de glicerol y una
cantidad apropiada de agua destilada para inyección para hacer un
volumen total de 10 ml. Esta preparación se denomina
OC-108.
Cada componente se pesa para dar la mezcla de
combinación anterior y la preparación de tratamiento se preparó por
el siguiente procedimiento de fabricación.
En primer lugar se calentó a 100ºC durante 5
minutos para eliminar el oxígeno disuelto agua para inyección que
cumple la normativa de la Farmacopea Japonesa. Después de finalizar
el calentamiento, se dejó enfriar a temperatura ambiente junto con
la introducción de nitrógeno gas. Puesto que el dextrano 40 es
apenas soluble en agua, se separó y se disolvió totalmente con
antelación en agua para inyección y se usó la solución resultante.
Después de esto, se disolvió hidrógenosulfito sódico en una cantidad
apropiada de agua para inyección, luego se añadieron a la solución
resultante una solución de dextrano 40, citrato sódico, sulfato
alumínico potásico y glicerol, después de esto, se añadió ácido
tánico tras lo cual cada componente se disolvió. Durante la etapa
de disolución, se introdujo nitrógeno gas en la solución. La
solución resultante se agitó entonces durante aproximadamente 30
minutos y se filtró usando un filtro. Se introdujo continuamente
nitrógeno gas en la solución filtrada para dar la composición
deseada. El pH de esta composición fue 2,7. Se cargaron 10 ml de la
composición en un vial o ampolla. Durante la carga, se llevaron a
cabo una sustitución previa y una sustitución posterior con
nitrógeno gas y dicho recipiente se selló herméticamente y se
conservó a temperatura ambiente. El líquido resultante era incoloro
a amarillo pálido y transparente, siendo ligeramente viscoso. En
condiciones de ensayo de conservación acelerada a 40ºC, éste fue
estable durante seis meses. Como resultado, se encontró que éste
era estable durante tres años a temperatura ambiente. También era
estable a la luz.
Se añadió a lidocaína (Farmacopea Japonesa) la
cantidad correspondiente de ácido clorhídrico para preparar una
inyección de lidocaína al 0,5% de acuerdo con el procedimiento
conocido para la fabricación de preparaciones para inyección, luego
se añadió a la misma un conservante tal como
p-hidroxibenzoato de metilo o
p-hidroxibenzoato de butilo y se cargaron 10 ml del
mismo en un vial o ampolla en atmósfera de nitrógeno gas seguido por
un sellado hermético.
Se preparó un kit de composición médica para
tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada que comprende
una preparación para cargar por partes que contiene 10 ml de
inyección de clorhidrato de lidocaína al 0,5% y una preparación
para cargar por partes que contiene 10 ml de solución de inyección
local que contiene sulfato alumínico potásico.
Se llevo a cabo la misma operativa que en el
Ejemplo 1 salvo porque se usó inyección de clorhidrato de procaína
al 1% en lugar de inyección de clorhidrato de lidocaína al 0,5% para
preparar un kit de composición médica para tratar tejido rectal
anormal con submucosa lesionada que comprende una preparación de
conservación para cargar por partes que contiene 10 ml de inyección
de clorhidrato de procaína al 1% y una preparación de conservación
para cargar por partes que contiene 10 ml de solución de inyección
local que contiene sulfato alumínico potásico.
Ejemplo Experimental
1
Se usaron el kit preparado en el Ejemplo 1 y el
kit preparado en el Ejemplo 2 para fabricar cada una de las
preparaciones mezcladas. La cantidad del compuesto de aluminio
soluble en agua en cada una de las preparaciones mezcladas fue 2%.
Como control, se preparó una preparación en la que la cantidad de
compuesto de aluminio soluble en agua se llevó a 2% usando solución
salina fisiológica (10 ml) en lugar de anestésico local en cada
kit. Se formó una bolsa de aire bajo la piel del lomo de una rata
macho, se extrajo el aire de dicha bolsa después de 2 días, se
administraron 2 ml de la solución de ensayo preparada anteriormente
en dicho lugar, se extirpó el tejido de granulación que había
crecido en el sitio de la bolsa después de 14 días desde la
administración y se midió el peso. El resultado se muestra en la
Figura 1 y, en cualquiera de las soluciones preparadas, hubo una
acción formadora de granulación en el mismo grado y no se apreció la
influencia por el anestésico local.
Como otro sistema experimental, se preparó la
misma preparación que antes y se administró subcutáneamente a una
rata macho en una dosis de 20 ml/kg como sulfato alumínico potásico
y se midieron los cambios en la concentración de aluminio en suero.
A propósito, el valor medido se expresó en términos de concentración
de aluminio donde se dedujo el valor en suero de la rata a la que
no se había administrado nada. El resultado se muestra en la Figura
2 y cualquiera de las soluciones preparadas mostró los mismos
cambios en la concentración de aluminio en suero en las que no hubo
influencia significativa por el anestésico local.
Ejemplo Experimental
2
Se usó el kit preparado en el Ejemplo 2 y se
administró directamente la preparación mezclada en las hemorroides
de pacientes que sufren hemorroides internas en un estado severo de
hemorroides internas de grados III y IV de acuerdo con la
clasificación de hemorroides internas de Goligher y se investigaron
la biodisponibilidad del fármaco, eficacia y seguridad. Los casos
analizados fueron 15.
Después de 28 días desde la administración, se
llevaron a cabo investigaciones para determinar el grado de mejora
en el prolapso, sangrado y tamaño de las hemorroides que fueron los
parámetros principales de evaluación y, como resultado, mejoras no
menores que el grado medio fueron 100%, 92% y 100%, respectivamente.
En todos los casos no se apreció prolapso y la mayoría de las
hemorroides también se esclerosaron y degeneraron en todos los
casos.
Con respecto a la seguridad en conjunto, la
"seguridad" fue del 80%. En lo que se refiere a efectos
secundarios, hematuria, polaquiuria y poliuria se apreciaron en uno
de 15 casos como síntomas subjetivos y objetivos. En todos los
casos no hubo quejas de dolor durante y después de la administración
de la solución para inyección, sensación de incomodidad en el ano y
malestar en el ano.
La dosis total del objeto a analizar fue
27-42 ml y el tiempo para la administración fue de
4-17 minutos. La concentración en suero después de
la administración y la tasa excretada en orina se expresaron
deduciendo los valores antes de la administración en cada caso. La
concentración de aluminio en suero antes de la administración fue
menor que el límite de cuantificación (0,01 \mug/ml) en todos los
casos. Cuando se administraron 8,4-13,7 mg/kg como
sulfato alumínico potásico en la preparación mezclada en las
hemorroides, el nivel alcanzó C_{max} (1,80 \pm 0,51 \mug/ml)
después de 0,71 \pm 0,37 horas desde que finalizó la
administración, luego en la fase final, desapareció con una
semivida de 149,3 \pm 170,7 horas. Los valores de
AUC_{0-24h} y AUC_{0-4} fueron
13,8 \pm 3,7 y 38,7 \pm 14,7 \mug/ml, respectivamente. Se
apreció una correlación de la dosis entre la dosis (mg/kg) y los
valores de C_{max} y AUC_{0-24h}. La tasa
excretada de aluminio en orina hasta 96 horas después de la
administración fue 56,6 \pm 11,1%.
Se ha apreciado de lo anterior que el kit de
composición médica de acuerdo con la presente invención es una
preparación muy eficaz para hemorroides internas en un grado severo
y que están garantizados tanto la seguridad como el carácter
indoloro.
Como se ilustra en la presente antes, se
llevaron a cabo investigaciones en la selección y relación de mezcla
de uso del anestésico local en una preparación de inyección local
para tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada que
contiene un compuesto de aluminio soluble en agua y ácido tánico,
encontrándose que la inyección de clorhidrato de lidocaína o
clorhidrato de procaína, en particular, la inyección de clorhidrato
de lidocaína, se podía usar con la misma como un anestésico local
muy útil. Cuando se preparan con antelación en un kit de
composición médica, la precisión de la relación de mezcla se puede
mantener y, además, se puede disponer de una preparación en la que
están garantizados la seguridad y el carácter indoloro. Además, la
presente invención puede evitar las molestias de los médicos en el
tratamiento y es muy conveniente.
Claims (6)
1. Un kit de composición médica para tratar
tejido rectal anormal con submucosa lesionada, comprendiendo dicho
kit:
- una dosis de una composición de un compuesto de aluminio soluble en agua (i) y ácido tánico (ii), y una dosis de clorhidrato de lidocaína o clorhidrato de procaína (iii); en el que una composición de los componentes (i) y (ii) está cargada por partes en un recipiente de carga y el componente (iii) se proporciona por separado, los componentes se mezclan en el uso en curso para proporcionar una preparación inyectable, siendo las concentraciones finales de los componentes (i), (ii) y (iii) en dicha preparación inyectable:
- 1,5-2,5% de compuesto de aluminio soluble en agua,
- 0,01-0,1% de ácido tánico y o bien
- 0,05-0,5% de clorhidrato de lidocaína o
- 0,1-1% de clorhidrato de procaína.
2. El kit de composición médica para tratar
tejido rectal anormal con submucosa lesionada según la
reivindicación 1, en el que el recipiente de conservación tiene dos
cámaras y puede mezclar los componentes retirando la separación
entre las dos cámaras.
3. El kit de composición médica para tratar
tejido rectal anormal con submucosa lesionada según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de
aluminio soluble en agua es sulfato alumínico potásico.
4. El kit de composición médica para tratar
tejido rectal anormal con submucosa lesionada según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que el recipiente del kit tiene
una estructura de dos capas que comprende capas externa e interna y
hay un desoxidante encerrado herméticamente entre las capas interna
y externa.
5. El kit de composición médica para tratar
tejido rectal anormal con submucosa lesionada según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada una de las preparaciones
para la carga por partes está cargada en un recipiente de
conservación bajo una atmósfera de gas inerte.
6. Uso de un compuesto de aluminio soluble en
agua, ácido tánico y bien clorhidrato de lidocaína o clorhidrato de
procaína para la preparación de un kit de composición médica para
tratar tejido rectal anormal con submucosa lesionada, estando dicho
kit de composición caracterizado porque está cargada por
partes en un recipiente una composición de compuesto de aluminio
soluble en agua y ácido tánico y está cargado separado de la misma
el clorhidrato de lidocaína o el clorhidrato de procaína, los
componentes se mezclan en el momento real de uso para proporcionar
una preparación inyectable y en el que las concentraciones finales
de los componentes (i), (ii) y (iii) en dicha preparación
inyectable son:
- 1,5-2,5% de compuesto de aluminio soluble en agua,
- 0,01-0,1% de ácido tánico y o bien
- 0,05-0,5% de clorhidrato de lidocaína o
- 0,1-1% de clorhidrato de procaína.
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