ES2301171T3 - Agente anti-helicobacter pylori. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UNA COMPOSICION DE FARMACO QUE INCLUYE UNA COMBINACION DE TRANS - 4 - GUANIDINOMETILCICLOHEXANCARBOXILATO DE 4 - [4 - (4 - METILBENCILOXICARBONIL)FENIL]FENILO O UNA SAL DE ADICION DE ACIDO DEL MISMO, Y UNA CICLODEXTRINA, EN ESPECIAL BE - CICLODEXTRINA, Y RESULTA ADECUADA PARA ELIMINAR O EXTERMINAR A HELICOBACTER PYLORI; Y UN PRODUCTO COMPUESTO DE LA MISMA.
Description
Agente anti-Helicobacter pylori.
La presente invención da a conocer una
composición farmacéutica que es eficaz en la erradicación de
Helicobacter pylori que vive en el estómago humano y, de
acuerdo con ello, la citada invención encuentra utilización en el
campo médico.
La presente invención también da a conocer un
complejo de
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo
o una sal de adición de ácido del mismo con
\beta-ciclodextrina.
La Helicobacter pylori es una bacteria
que últimamente ha atraído una considerable atención a la vista de
su relación con las enfermedades del aparato digestivo. Ha llegado a
convertirse en un factor importante a tener en cuenta especialmente
cuando se investigan enfermedades del estómago y del duodeno, en
particular úlceras.
Como fármacos eficaces para la inhibición del
crecimiento de la Helicobacter pylori, se conocen sustancias
antibióticas tales como la ampicilina, amoxicilina, cefalexina y
claritromicina y antibacterianos sintéticos tales como la
ofloxacina y la ciprofloxacina. Se ha aclarado que la
Helicobacter pylori ha participado en la recidiva de úlceras
y, al mismo tiempo, se ha investigado la prevención de la recidiva
de úlceras mediante la utilización combinada de aquellos
antibacterianos con agente antiúlcera.
A este respecto, cuando se administran
antibióticos o antibacterianos sintéticos, éstos se absorben desde
el aparato digestivo hacia la sangre y llegan al lugar deseado para
lograr el efecto, aunque parte de ellos se excretan después de
pasar a través del aparato digestivo. Cuando el fármaco pasa a
través del tracto intestinal, mata a muchas bacterias que viven en
el intestino, por lo que la flora enterobacteriana se desequilibra.
Por consiguiente, se debe evitar la administración a largo plazo de
dicho fármaco.
Como la Helicobacter pylori es una
bacteria que vive en el estómago, ha habido una demanda de un
compuesto que tenga la propiedad de que su actividad hacia la
citada bacteria se alcance de forma eficaz en el estómago y,
después de eso, la actividad antibacteriana disminuya cuando el
compuesto se mueve hasta el duodeno y a continuación hasta el
intestino delgado, desapareciendo finalmente la citada actividad. A
este respecto, hay un compuesto cuyo nombre genérico es clorhidrato
de benexato y que se conoce que el citado compuesto tiene una
actividad anti-Helicobacter pylori con CIMs que varían entre
25 y 50 \mug/ml ("Diseases of Digestive Organs and
Helicobacter pylori", page 91; published by Medical Review
("Enfermedades del Aparato Digestivo y Helicobacter
pylori", página 91; publicada por Medical Review)).
El documento EP 0078599 da a conocer un complejo
de clorhidrato de benexato y ciclodextrina para su utilización en
el tratamiento de úlceras.
El solicitante de la presente invención ha
descubierto anteriormente un compuesto que muestra una actividad
antibacteriana eficaz que es específica para la Helicobacter
pylori, aunque el descubrimiento fue el resultado de un ensayo
in vitro (WO 96/06825) y, en vista del hecho de que el
resultado in vivo no siempre concluye con el resultado in
vitro, se investigó el modo de utilización del compuesto
mediante el cual se ha alcanzado la presente invención.
La presente invención da a conocer una
composición de
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo
o una sal de adición de ácido del mismo (en lo sucesivo se
denominará como "el compuesto de la presente invención") que
es adecuada para exterminar o erradicar la Helicobacter
pylori en un cuerpo vivo mediante la utilización de la
misma.
Se conoce que, aunque el compuesto de la
presente invención muestra una acción antibacteriana bastante
específica hacia la Helicobacter pylori en un ensayo in
vitro (WO 96/06825), dicha actividad antibacteriana in
vitro no se encuentra disponible de hecho en un ensayo in
vivo. Como una de las causas, los autores tomaron en cuenta la
solubilidad del compuesto de la presente invención aunque, después
de varias investigaciones, se ha descubierto que una mejora solo de
la solubilidad no es capaz de alcanzar el efecto de la erradicación
o el exterminio de la Helicobacter pylori y, al mismo tiempo,
los autores han descubierto que una utilización combinada del
compuesto de la presente invención con ciclodextrina, especialmente
con \beta-ciclodextrina, es eficaz en la
erradicación o el exterminio de la Helicobacter pylori en un
cuerpo vivo con lo cual se ha logrado la presente invención.
La presente invención da a conocer una
composición farmacéutica que tiene una acción anti-Helicobacter
pylori que contiene
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo
o una sal de adición de ácido del mismo y
\beta-ciclodextrina.
La presente invención también da a conocer un
complejo de
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metil-benciloxicarbonil)fenil]fenilo
o una sal de adición de ácido del mismo con
\beta-ciclodextrina.
El material compuesto que es un objetivo de la
presente invención también es un componente eficaz de la composición
farmacéutica de la presente invención y consta del compuesto de la
presente invención y de \beta-ciclodextrina, y se
puede preparar mediante la molienda de las dos sustancias o
preparándolas en una disolución acuosa, seguido de someter la
disolución a un tratamiento de secado por pulverización, secado por
liofilización o a secado mediante concentración.
Además, incluso en el caso en el que simplemente
se mezclen, la mezcla es eficaz en la erradicación o en el
exterminio de la Helicobacter pylori, lo que es un objetivo
de la presente invención, a condición de que la citada mezcla se
disuelva en agua. Por consiguiente, dicha mezcla también está
cubierta por la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención da a
conocer una mezcla o un complejo (compuesto de inclusión) de
trans-4-guanidinometilciclohexano
carboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxi
carbonil)fenil]fenilo o de una sal de adición del
mismo y \beta-ciclodextrina y ofrece también una
composición que los contiene que tiene una acción
anti-Helicobacter pylori.
La figura 1 muestra el pico de difracción
procedente de difracción de rayos X realizada sobre muestra en polvo
del complejo de la presente invención. Los gráficos de
SAMP-C y SAMP-D en la figura 1 son
los del complejo de la presente invención, el de
SAMP-B es para la
\beta-ciclodextrina y el de SAMP-A
es el de un clorhidrato del compuesto de la presente invención.
La figura 2 muestra el resultado del análisis
termogravimétrico y térmico diferencial del complejo de la presente
invención.
La figura 3 muestra el resultado del análisis
termogravimétrico y térmico diferencial del compuesto de la
presente invención (clorhidrato).
La figura 4 muestra el resultado del análisis
termogravimétrico y térmico diferencial de la
\beta-ciclodextrina.
La figura 5 muestra el análisis
termogravimétrico y térmico diferencial de una simple mezcla 1:1 del
compuesto de la presente invención (clorhidrato) con
\beta-ciclodextrina.
La figura 6 muestra un espectro de resonancia
magnética nuclear de átomos de hidrógeno que están unidos
directamente a átomos de carbono de la
\beta-ciclodextrina.
La figura 7 muestra un espectro de resonancia
magnética nuclear de átomos de hidrógeno que están unidos
directamente a átomos de carbono de un radical de
\beta-ciclodextrina en el complejo de la presente
invención.
El compuesto de la presente invención ya se
conoce (WO 96/06825) y se puede fabricar mediante un procedimiento
conocido. Por ejemplo, el
4-(4-hidroxifenil)benzoato de
4-metilbencilo se prepara mediante un procedimiento
convencional a partir de ácido 4-(4-hidroxifenil)
benzoico y de bromuro de 4-metilbencilo y se hace
reaccionar con ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico
o con un derivado reactivo del mismo para proporcionar el compuesto
de la presente invención.
Además, en caso de necesidad el compuesto de la
presente invención se puede utilizar como una sal de adición de
ácido. Los ejemplos de las sales preferentes son sales con ácidos
orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como
ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico,
ácido fumárico, ácido oxálico, ácido bromhídrico y ácido
sulfúrico.
En relación con la ciclodextrina, se puede
utilizar la que se encuentre disponible comercialmente. Entre las
ciclodextrinas, se prefiere en particular la utilización de la
\beta-ciclodextrina. La cantidad de la
ciclodextrina utilizada está comprendida entre
0,5-10 moles, preferentemente entre
1-4 moles, más preferentemente entre
1-3 moles y un mol del compuesto de la presente
invención. Cuando la proporción molar de ciclodextrina es menor de
0,5, la solubilidad disminuye y así se alcanza la estabilidad
química del compuesto de la presente invención, que es el
ingrediente principal en estado de disolución. Cuando la cantidad
utilizada de ciclodextrina es demasiado grande, el contenido del
ingrediente principal por unidad de peso llega a ser pequeño, por lo
que la cantidad total a administrar para proporcionar una
determinada cantidad del ingrediente principal se hace grande y
ello no es preferente.
La composición farmacéutica de la presente
invención se caracteriza porque contiene un complejo del compuesto
de la presente invención con ciclodextrina, en particular con
\beta-ciclodextrina. En caso de necesidad, se
pueden añadir de forma adicional distintos componentes y vehículos a
la composición farmacéutica de la presente invención.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede preparar en una forma farmacéutica que sea
adecuada para su administración mediante la adición del producto
combinado mencionado anteriormente y, si es necesario, de distintos
componentes y vehículos.
El producto combinado de la presente invención
se puede ofrecer en forma de un polvo que se prepara mediante la
molienda de la mezcla del compuesto de la presente invención y
\beta-ciclodextrina en un dispositivo de molino
de bolas, o se puede preparar mediante su disolución en agua con
calentamiento o mediante la disolución del compuesto de la presente
invención mediante la adición a
\beta-ciclodextrina disuelta en agua con
calentamiento seguido de someter a la disolución resultante a
concentración a vacío, secado por liofilización o secado por
pulverización para su solidificación.
Con el producto combinado de acuerdo con la
presente invención, la estructura química del producto preparado
mediante molienda con un dispositivo de molino de bolas o la del
complejo del compuesto de la presente invención con
\beta-ciclodextrina obtenido mediante disolución
con calentamiento seguido de solidificación, no ha sido dilucidada
de forma definitiva, aunque se habrá de entender a partir de los
datos de las propiedades físicas medidas que se mencionarán más
adelante que el compuesto de la presente invención y la
\beta-ciclodextrina interactúan entre sí para
formar un estado unido (tal como un compuesto de inclusión).
Así, tal como se muestra en la figura 1 en la
que se proporcionan los gráficos de los resultados de difracción de
rayos X sobre muestra en polvo del clorhidrato del compuesto de la
presente invención (SAMP-A),
\beta-ciclodextrina (SAMP-B) y
del complejo de la presente invención (SAMP-C y
SAMP-D), es obvio que no hay pico de difracción
procedente de cristales del compuesto de la presente invención y de
la \beta-ciclodextrina en el caso del complejo de
la presente invención, que están en una forma amorfa en el complejo
de la presente invención y, por consiguiente, que hay una clara
diferencia entre los dos.
Además, tal como se muestra en las figuras
2-5 donde se proporcionan el resultado del análisis
termogravimétrico y térmico diferencial del complejo de la presente
invención (figura 2), el del compuesto de la presente invención
(figura 3), el de la \beta-ciclodextrina (figura
4) y el de una simple mezcla del compuesto de la presente invención
y \beta-ciclodextrina (figura 5), el compuesto de
la presente invención muestra picos endotérmicos a 151,5ºC y
184,0ºC (figura 3), la \beta-ciclodextrina muestra
un pico endotérmico a 90,1ºC (figura 4; (a este respecto, en la
figura 4, no se muestra una curva de pérdida por minuto en el centro
de la figura tal como se observa en las figuras 2, 3 y 5)), y una
simple mezcla de los mismos muestra picos endotérmicos en los tres
puntos correspondientes a los componentes de la misma (figura 5).
Por el contrario, el complejo de la presente invención solo muestra
un pico endotérmico suave y único a 53,7ºC, por lo que a partir de
los resultados del análisis termogravimétrico y térmico diferencial
es obvio que el complejo de la presente invención no es una simple
mezcla, sino que es un complejo en el que ambos compuestos
interactúan.
Además, en las figuras 6-7 se
muestran los espectros de resonancia magnética nuclear de átomos de
hidrógeno que están unidos directamente a átomos de carbono de la
\beta-ciclodextrina (figura 6) y los de los átomos
de hidrógeno en las mismas posiciones del complejo de la presente
invención (figura 7). Lo que se debe indicar en particular en los
espectros es el pico que aparece a 3,8-4,0 ppm y que
es característico del átomo de hidrógeno unido a átomos de carbono
en las posiciones 3-, 5- y 6- de la
\beta-ciclodextrina.
En el complejo de la presente invención, el
citado valor característico se desplaza hacia el lado del campo
magnético más alto en una magnitud de 0,1 ppm y existe a
3,7-3,9 ppm. Este hecho respalda la existencia de
una interacción entre el compuesto de la presente invención y la
\beta-ciclodextrina.
Como tal, se cree que el complejo de la presente
invención no es una simple mezcla del compuesto de la presente
invención y \beta-ciclodextrina, sino que es un
complejo en el que ambos interactúan.
La presente invención se ilustrará de forma
adicional por medio de los siguientes ejemplos específicos.
Ejemplo de
referencia
El clorhidrato de
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo
que se utiliza en la presente invención se sintetizó del modo
siguiente. Así, se añadieron 1,11 g de cloruro de tionilo a una
mezcla de 5,95 g de
4-(4-hidroxifenil)benzoato de
4-metilbencilo [punto de fusión
128-130ºC] que se había sintetizado mediante un
procedimiento convencional a partir de ácido
4-(4-hidroxifenil)benzoico y de bromuro de
4-metilbencilo, 1,48 g de piridina y 30 ml de
tetrahidrofurano seco bajo enfriamiento con hielo. Esta mezcla se
agitó durante tres horas a temperatura ambiente, se separaron los
cristales de la misma, se filtró y el filtrado se concentró a
vacío. Se añadió piridina seca (30 ml), la mezcla se enfrió con
hielo y a la misma se añadieron 2,00 g de clorhidrato de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano
carboxílico. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente y se concentró a vacío y los cristales separados de ella
mediante la adición de acetona se recogieron mediante filtración y
se lavaron bien con isopropanol para proporcionar clorhidrato de
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo.
Rendimiento: 3,19 g.
Punto de fusión: 171-173ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvió
\beta-ciclodextrina (8,469 g) en 120 ml de agua
con calentamiento, a eso se añadieron 4 g del compuesto de la
presente invención (clorhidrato) (siendo la proporción molar del
mismo 1:1) y la mezcla se calentó a 60-70ºC durante
una hora para lograr la disolución. La disolución se secó por
liofilización.
La solubilidad de este producto a 25ºC fue como
sigue.
En agua: 408 \mug/ml
En el primer fluido (Farmacopea Japonesa)
(pH 1,2) : 9 \mug/ml
En tampón de acetato 0,1 M (pH 4,0): 158
\mug/ml
En tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5): 9
\mug/ml.
La mezcla se disolvió en agua destilada con
calentamiento para generar la cantidad del compuesto de la presente
invención (clorhidrato) de 100 mg/10 ml y se administró como
tal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disolvieron el compuesto de la presente
invención (clorhidrato) (100 mg) y 212 mg de
\beta-ciclodextrina en 10 ml de agua destilada
con calentamiento y se administró como tal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se molió una mezcla del compuesto de la presente
invención (clorhidrato) (5 g) y 11,7 g de
\beta-ciclodextrina (siendo la proporción molar
1:1) durante siete horas utilizando un MOLINO CENTRÍFUGO DE BOLAS
(fabricado por Retsch) bajo condiciones en las que se utilizaron
las tres bolas y en las que la escala de la velocidad se ajustó en
70.
El polvo resultante se sometió a difracción de
rayos X realizada sobre muestra en polvo y a medidas de análisis
termogravimétricos y térmico diferencial y se investigó su
estado.
Los datos se compararon con los del compuesto de
la presente invención per se, con los de la
\beta-ciclodextrina y con los de una simple
mezcla 1:1 (proporción molar) de los mismos.
En el espectro de difracción de rayos X
realizado sobre muestra en polvo no se percibió ningún pico de
difracción procedente de los cristales del compuesto de la presente
invención y, por consiguiente, es obvio que el producto del
procedimiento de la invención era amorfo (consultar la figura
1).
Con el espectro de absorción de radiación
infrarroja, las absorciones características procedentes de los dos
tipos de enlace éster a aproximadamente 1742 cm^{-1} y 1702
cm^{-1} percibidas con el compuesto de la presente invención se
movieron hacia el lado de números de onda más altos. Esto muestra
que tuvo lugar alguna interacción fisicoquímica entre el compuesto
de la presente invención y la
\beta-ciclodextrina.
Además, a partir de los datos analíticos del
análisis termogravimétrico y térmico diferencial se percibió que
los picos endotérmicos mostrados en las figuras 3-5
que se percibieron en el compuesto de la presente invención per
se (figura 3), en la \beta-ciclodextrina
(figura 4) y en una simple mezcla (siendo la fracción molar 1:1) de
los mismos (figura 5) desaparecían con el polvo aquí producido
(consultar la figura 2). Además, casi no se percibió cambio en las
señales del átomo de hidrógeno en las posiciones de C_{1}, C_{2}
y C_{4}, en el espectro de resonancia magnética nuclear
(frecuencia de la resonancia de ^{1}H: 400 MHz; concentración
para la medida: 2,8 mmol/litro; disolvente: agua pesada; sustancia
estándar externa: TSP; temperatura para la medida: 303K). Por otra
parte, las señales del átomo de hidrógeno que son valores
característicos para la \beta-ciclodextrina que
aparece a 3,8-4,0 ppm para C_{3}, C_{5} y
C_{6} procedentes de la estructura de la hexosa se desplazan
hasta 3,7-3,9 ppm. Cuando se tiene en cuenta la
dirección de enlace de los átomos de hidrógeno en las posiciones
mencionadas anteriormente en la hexosa que constituye la
\beta-ciclodextrina, dicho cambio en el citado
espectro sugiere fuertemente que tiene lugar la inclusión entre la
\beta-ciclodextrina y el compuesto de la presente
invención.
La solubilidad de este producto en agua fue de 4
mg/ml (25ºC).
\newpage
El producto se disolvió en agua destilada para
generar el contenido del compuesto de la presente invención
(clorhidrato) de 100 mg/10 ml y se administró como tal.
Ejemplo
4
El compuesto de la presente invención
(clorhidrato) (4 g) y 18,7 g de
\beta-ciclodextrina (siendo la proporción molar
1:2) se trataron de la misma forma que en el ejemplo 3 para
proporcionar un polvo. El polvo resultante mostró las mismas
propiedades físicas que las del polvo del ejemplo 3, a excepción de
la solubilidad (8,9 mg/ml).
El polvo resultante se disolvió en agua
destilada de manera que el contenido del compuesto de la presente
invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como
tal.
Ejemplo
5
El compuesto de la presente invención (2 g) y
18,7 g de \beta-ciclodextrina (siendo la
proporción molar 1:4) se trataron de la misma forma que en el
ejemplo 3 para proporcionar un polvo. El polvo resultante mostró
las mismas propiedades físicas que las del polvo del ejemplo 3, a
excepción de la solubilidad (9,4 mg/ml).
El polvo resultante se disolvió en agua
destilada de manera que el contenido del compuesto de la presente
invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como
tal.
Ejemplo
6
El compuesto de la presente invención (2 g) y
14,0 g de \beta-ciclodextrina (siendo la
proporción molar 1:3) se disolvieron en 200 ml de agua caliente y
se secó por pulverización (temperatura en la entrada: 130ºC; caudal
de aire: 6 ml/minuto) para proporcionar un polvo. El polvo
resultante mostró las mismas propiedades físicas que las del polvo
del ejemplo 3, a excepción de la solubilidad (8,0 mg/ml).
El polvo resultante se disolvió en agua
destilada de manera que el contenido del compuesto de la presente
invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como
tal.
Ejemplo
7
Se disolvió
\gamma-ciclodextrina (9,678 g) en 100 ml de agua
con calentamiento, a la disolución resultante se añadieron 4 g del
compuesto de la presente invención (clorhidrato) (siendo la
proporción molar 1:1) y la mezcla se calentó a
60-70ºC durante una hora seguido de secado por
liofilización.
La solubilidad del producto a 25ºC fue como
sigue.
En agua: 729 \mug/ml
En el primer fluido (Farmacopea Japonesa)
(pH 1,2): 15 \mug/ml
En tampón de acetato 0,1 M (pH 4,0): 431
\mug/ml
En tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5): 2
\mug/ml.
El producto se disolvió en agua destilada con
calentamiento de forma que el contenido del compuesto de la
presente invención (clorhidrato) fue de 100 mg/10 ml y se administró
como tal.
Ejemplo
8
El compuesto de la presente invención
(clorhidrato) (2 g) y 14,0 g de
\beta-ciclodextrina (siendo la proporción molar
1:3) se trataron de la misma forma que en el ejemplo 3 para
proporcionar un polvo. El polvo resultante mostró las mismas
propiedades físicas que las del polvo del ejemplo 3, a excepción de
la solubilidad (9,0 mg/ml).
El polvo resultante se disolvió en agua
destilada de manera que el contenido del compuesto de la presente
invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como
tal.
Ejemplo comparativo
1
El compuesto de la presente invención
(clorhidrato) también se administró per se, siendo su
solubilidad a 25ºC como sigue.
En agua: 24 \mug/ml
En el primer fluido (Farmacopea Japonesa)
(pH 1,2): <0,1 \mug/ml
En tampón de acetato 0,1 M (pH 4,0): <0,1
\mug/ml
En tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5): <0,1
\mug/ml.
El compuesto de la presente invención se
disolvió en agua destilada que contenía el 0,5% de metil celulosa
de manera que el contenido del compuesto de la presente invención
(clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como tal.
Ejemplo comparativo
2
Una mezcla de 3 g del compuesto de la presente
invención (clorhidrato) y 6 g de polivinilpirrolidona K30 se
disolvió en metanol y la disolución se evaporó a vacío hasta
sequedad para proporcionar un polvo. Su solubilidad a 25ºC fue como
sigue.
En agua: 761 \mug/ml
En el primer fluido (Farmacopea Japonesa)
(pH 1,2): 253 \mug/ml
En tampón de acetato 0,1 M (pH 4,0): 320
\mug/ml
En tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5): 2
\mug/ml.
La mezcla se disolvió en agua destilada para
generar el contenido del compuesto de la presente invención
(clorhidrato) de 100 mg/ml y se administró como tal.
De forma específica, el procedimiento para la
medida de la solubilidad en cada ejemplo es como sigue. Así, se
añadió una cantidad en exceso del compuesto de la presente invención
a una cierta cantidad de disolvente, la mezcla se agitó durante una
hora, el líquido sobrenadante se eliminó y se midió la cantidad del
compuesto de la presente invención allí contenida, mediante lo cual
se calculó la solubilidad.
Ejemplo de
ensayo
Se inoculó Helicobacter pylori ATCC 43504
(100 \muL) en caldo de infusión de cerebro y corazón que contenía
10% de suero bovino y se incubó a 37ºC durante 24 horas en una
atmósfera microaerofílica. El caldo de cultivo (0,5 ml que
contenían aproximadamente 3 X 10^{8} UFC/ml) se administró por vía
oral a jerbos mongoles (MON/Jms/Gba Slc: machos de seis semanas de
edad) después de privarlos de alimento durante 24 horas, a
continuación no se les proporcionó ni alimento ni agua durante
cuatro horas y, después, se les proporcionó a los animales alimento
y agua durante diez días.
Se utilizaron tres animales infectados
preparados tal como se mostró en (1) por cada grupo. Los animales se
privaron de alimento durante 20 horas antes del día 11º (aunque
tomaron agua libremente) y, durante la etapa de ayuno, se les
administraron por vía oral 10 ml/kg de cada uno de los fármacos de
ensayo para administración preparados en los ejemplos y en los
ejemplos comparativos a las 9:00, 13:00 y 17.00 horas en punto del
día 11º. La alimentación se inició a partir de las 21:00 horas en
punto y, después de 20 horas desde la administración final, se
retiraron los estómagos de los animales y se sometió a la
Helicobacter pylori que vivía allí a conteo de células
viables.
Los estómagos se abrieron con un corte y los
contenidos se extrajeron (no se llevó a cabo lavado) y se
homogeneizaron en 20 ml de tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,2) para
proporcionar una muestra para el conteo de células viables. Esta
muestra se diluyó con tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,2) (0, -1, -2,
-3), se frotaron sobre un medio selectivo 0,1 ml de la misma y se
incubó a 37ºC en una atmósfera microaerofílica. Después de 6 días se
contaron las colonias en crecimiento.
(4) La composición del medio
seleccionado que se utilizó aquí fue como sigue. Así, el medio
estaba compuesto por 43 g de agar brucella, 100 ml de sangre de
caballo, 10 mg de vancomicina, 2500 U de polimixina B, 5 mg de
trimetoprim, 2 mg de amfotecilina B, 50 mg de cloruro de
2,3,5-trifeniltetrazolio y 900 ml de agua destilada
y su pH era de 7,2 \pm
0,2.
El caso en el que no se administró el fármaco de
ensayo se utilizó como control (se le administró sólo agua
destilada que contenía 0,5% de metil celulosa) y se comparó el
efecto resultante con el efecto del caso en el que se administró el
fármaco de ensayo utilizando la tasa de erradicación. El resultado
se muestra en la Tabla 1.
De forma específica, la tasa de erradicación se
calculó de acuerdo con la siguiente expresión de cálculo.
Tasa de Erradicación = {[(Número de
Células Viables en el Control) - (Número de Células Viables
en
el Grupo al que se le Administró Fármaco)]/[Número de Células Viables en el Control]} X 100
el Grupo al que se le Administró Fármaco)]/[Número de Células Viables en el Control]} X 100
El número de células viables en los estómagos de
los jerbos mongoles infectados en el grupo de control fue de 3,7 X
10^{4} UFC/estómago (media de tres animales).
Número de células viables en el control: 3,7 X
10^{4} UFC/estómago (media de tres animales).
Claims (5)
1. Composición farmacéutica que tiene una acción
anti-Helicobacter pylori que contiene
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo
o una sal de adición de ácido del mismo y ciclodextrina.
2. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 1, que tiene una acción anti-Helicobacter
pylori que contiene
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo
o una sal de adición de ácido del mismo y ciclodextrina en una
proporción de combinación de 1:1-4 (proporción
molar).
3. Composición farmacéutica que tiene una acción
anti-Helicobacter pylori que contiene un compuesto de
inclusión de
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo
o una sal de adición de ácido del mismo con ciclodextrina.
4. Composición farmacéutica, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que la ciclodextrina es
\beta-ciclodextrina.
5. Complejo de
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo
o una sal de adición de ácido del mismo con
\beta-ciclodextrina.
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