ES2301171T3 - Agente anti-helicobacter pylori. - Google Patents

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ES2301171T3 ES96942589T ES96942589T ES2301171T3 ES 2301171 T3 ES2301171 T3 ES 2301171T3 ES 96942589 T ES96942589 T ES 96942589T ES 96942589 T ES96942589 T ES 96942589T ES 2301171 T3 ES2301171 T3 ES 2301171T3
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Osamu Fukuchiyama Plant Nagase ChemteX Corporation KAMODA
Toshiharu Kobe Product Developm. Center Nagase ChemteX Corporation YANAGI
Eiji-Teikoku Chemical Industries Co. Ltd. TAMAKI
Seiji Fukuchiyama Plant Nagase ChemteX Corporation SATO
Jun-ichi Kobe Product Development Center Nagase Chemtex Corporation MIZOGUCHI
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Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION DE FARMACO QUE INCLUYE UNA COMBINACION DE TRANS - 4 - GUANIDINOMETILCICLOHEXANCARBOXILATO DE 4 - [4 - (4 - METILBENCILOXICARBONIL)FENIL]FENILO O UNA SAL DE ADICION DE ACIDO DEL MISMO, Y UNA CICLODEXTRINA, EN ESPECIAL BE - CICLODEXTRINA, Y RESULTA ADECUADA PARA ELIMINAR O EXTERMINAR A HELICOBACTER PYLORI; Y UN PRODUCTO COMPUESTO DE LA MISMA.

Description

Agente anti-Helicobacter pylori.
Campo técnico
La presente invención da a conocer una composición farmacéutica que es eficaz en la erradicación de Helicobacter pylori que vive en el estómago humano y, de acuerdo con ello, la citada invención encuentra utilización en el campo médico.
La presente invención también da a conocer un complejo de trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo o una sal de adición de ácido del mismo con \beta-ciclodextrina.
Estado de la técnica
La Helicobacter pylori es una bacteria que últimamente ha atraído una considerable atención a la vista de su relación con las enfermedades del aparato digestivo. Ha llegado a convertirse en un factor importante a tener en cuenta especialmente cuando se investigan enfermedades del estómago y del duodeno, en particular úlceras.
Como fármacos eficaces para la inhibición del crecimiento de la Helicobacter pylori, se conocen sustancias antibióticas tales como la ampicilina, amoxicilina, cefalexina y claritromicina y antibacterianos sintéticos tales como la ofloxacina y la ciprofloxacina. Se ha aclarado que la Helicobacter pylori ha participado en la recidiva de úlceras y, al mismo tiempo, se ha investigado la prevención de la recidiva de úlceras mediante la utilización combinada de aquellos antibacterianos con agente antiúlcera.
A este respecto, cuando se administran antibióticos o antibacterianos sintéticos, éstos se absorben desde el aparato digestivo hacia la sangre y llegan al lugar deseado para lograr el efecto, aunque parte de ellos se excretan después de pasar a través del aparato digestivo. Cuando el fármaco pasa a través del tracto intestinal, mata a muchas bacterias que viven en el intestino, por lo que la flora enterobacteriana se desequilibra. Por consiguiente, se debe evitar la administración a largo plazo de dicho fármaco.
Como la Helicobacter pylori es una bacteria que vive en el estómago, ha habido una demanda de un compuesto que tenga la propiedad de que su actividad hacia la citada bacteria se alcance de forma eficaz en el estómago y, después de eso, la actividad antibacteriana disminuya cuando el compuesto se mueve hasta el duodeno y a continuación hasta el intestino delgado, desapareciendo finalmente la citada actividad. A este respecto, hay un compuesto cuyo nombre genérico es clorhidrato de benexato y que se conoce que el citado compuesto tiene una actividad anti-Helicobacter pylori con CIMs que varían entre 25 y 50 \mug/ml ("Diseases of Digestive Organs and Helicobacter pylori", page 91; published by Medical Review ("Enfermedades del Aparato Digestivo y Helicobacter pylori", página 91; publicada por Medical Review)).
El documento EP 0078599 da a conocer un complejo de clorhidrato de benexato y ciclodextrina para su utilización en el tratamiento de úlceras.
El solicitante de la presente invención ha descubierto anteriormente un compuesto que muestra una actividad antibacteriana eficaz que es específica para la Helicobacter pylori, aunque el descubrimiento fue el resultado de un ensayo in vitro (WO 96/06825) y, en vista del hecho de que el resultado in vivo no siempre concluye con el resultado in vitro, se investigó el modo de utilización del compuesto mediante el cual se ha alcanzado la presente invención.
Descripción de la invención
La presente invención da a conocer una composición de trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo o una sal de adición de ácido del mismo (en lo sucesivo se denominará como "el compuesto de la presente invención") que es adecuada para exterminar o erradicar la Helicobacter pylori en un cuerpo vivo mediante la utilización de la misma.
Se conoce que, aunque el compuesto de la presente invención muestra una acción antibacteriana bastante específica hacia la Helicobacter pylori en un ensayo in vitro (WO 96/06825), dicha actividad antibacteriana in vitro no se encuentra disponible de hecho en un ensayo in vivo. Como una de las causas, los autores tomaron en cuenta la solubilidad del compuesto de la presente invención aunque, después de varias investigaciones, se ha descubierto que una mejora solo de la solubilidad no es capaz de alcanzar el efecto de la erradicación o el exterminio de la Helicobacter pylori y, al mismo tiempo, los autores han descubierto que una utilización combinada del compuesto de la presente invención con ciclodextrina, especialmente con \beta-ciclodextrina, es eficaz en la erradicación o el exterminio de la Helicobacter pylori en un cuerpo vivo con lo cual se ha logrado la presente invención.
La presente invención da a conocer una composición farmacéutica que tiene una acción anti-Helicobacter pylori que contiene trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo o una sal de adición de ácido del mismo y \beta-ciclodextrina.
La presente invención también da a conocer un complejo de trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metil-benciloxicarbonil)fenil]fenilo o una sal de adición de ácido del mismo con \beta-ciclodextrina.
El material compuesto que es un objetivo de la presente invención también es un componente eficaz de la composición farmacéutica de la presente invención y consta del compuesto de la presente invención y de \beta-ciclodextrina, y se puede preparar mediante la molienda de las dos sustancias o preparándolas en una disolución acuosa, seguido de someter la disolución a un tratamiento de secado por pulverización, secado por liofilización o a secado mediante concentración.
Además, incluso en el caso en el que simplemente se mezclen, la mezcla es eficaz en la erradicación o en el exterminio de la Helicobacter pylori, lo que es un objetivo de la presente invención, a condición de que la citada mezcla se disuelva en agua. Por consiguiente, dicha mezcla también está cubierta por la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención da a conocer una mezcla o un complejo (compuesto de inclusión) de trans-4-guanidinometilciclohexano carboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxi carbonil)fenil]fenilo o de una sal de adición del mismo y \beta-ciclodextrina y ofrece también una composición que los contiene que tiene una acción anti-Helicobacter pylori.
Breve explicación de los dibujos
La figura 1 muestra el pico de difracción procedente de difracción de rayos X realizada sobre muestra en polvo del complejo de la presente invención. Los gráficos de SAMP-C y SAMP-D en la figura 1 son los del complejo de la presente invención, el de SAMP-B es para la \beta-ciclodextrina y el de SAMP-A es el de un clorhidrato del compuesto de la presente invención.
La figura 2 muestra el resultado del análisis termogravimétrico y térmico diferencial del complejo de la presente invención.
La figura 3 muestra el resultado del análisis termogravimétrico y térmico diferencial del compuesto de la presente invención (clorhidrato).
La figura 4 muestra el resultado del análisis termogravimétrico y térmico diferencial de la \beta-ciclodextrina.
La figura 5 muestra el análisis termogravimétrico y térmico diferencial de una simple mezcla 1:1 del compuesto de la presente invención (clorhidrato) con \beta-ciclodextrina.
La figura 6 muestra un espectro de resonancia magnética nuclear de átomos de hidrógeno que están unidos directamente a átomos de carbono de la \beta-ciclodextrina.
La figura 7 muestra un espectro de resonancia magnética nuclear de átomos de hidrógeno que están unidos directamente a átomos de carbono de un radical de \beta-ciclodextrina en el complejo de la presente invención.
Mejores formas de llevar a cabo la invención
El compuesto de la presente invención ya se conoce (WO 96/06825) y se puede fabricar mediante un procedimiento conocido. Por ejemplo, el 4-(4-hidroxifenil)benzoato de 4-metilbencilo se prepara mediante un procedimiento convencional a partir de ácido 4-(4-hidroxifenil) benzoico y de bromuro de 4-metilbencilo y se hace reaccionar con ácido trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico o con un derivado reactivo del mismo para proporcionar el compuesto de la presente invención.
Además, en caso de necesidad el compuesto de la presente invención se puede utilizar como una sal de adición de ácido. Los ejemplos de las sales preferentes son sales con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
En relación con la ciclodextrina, se puede utilizar la que se encuentre disponible comercialmente. Entre las ciclodextrinas, se prefiere en particular la utilización de la \beta-ciclodextrina. La cantidad de la ciclodextrina utilizada está comprendida entre 0,5-10 moles, preferentemente entre 1-4 moles, más preferentemente entre 1-3 moles y un mol del compuesto de la presente invención. Cuando la proporción molar de ciclodextrina es menor de 0,5, la solubilidad disminuye y así se alcanza la estabilidad química del compuesto de la presente invención, que es el ingrediente principal en estado de disolución. Cuando la cantidad utilizada de ciclodextrina es demasiado grande, el contenido del ingrediente principal por unidad de peso llega a ser pequeño, por lo que la cantidad total a administrar para proporcionar una determinada cantidad del ingrediente principal se hace grande y ello no es preferente.
La composición farmacéutica de la presente invención se caracteriza porque contiene un complejo del compuesto de la presente invención con ciclodextrina, en particular con \beta-ciclodextrina. En caso de necesidad, se pueden añadir de forma adicional distintos componentes y vehículos a la composición farmacéutica de la presente invención.
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La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar en una forma farmacéutica que sea adecuada para su administración mediante la adición del producto combinado mencionado anteriormente y, si es necesario, de distintos componentes y vehículos.
El producto combinado de la presente invención se puede ofrecer en forma de un polvo que se prepara mediante la molienda de la mezcla del compuesto de la presente invención y \beta-ciclodextrina en un dispositivo de molino de bolas, o se puede preparar mediante su disolución en agua con calentamiento o mediante la disolución del compuesto de la presente invención mediante la adición a \beta-ciclodextrina disuelta en agua con calentamiento seguido de someter a la disolución resultante a concentración a vacío, secado por liofilización o secado por pulverización para su solidificación.
Con el producto combinado de acuerdo con la presente invención, la estructura química del producto preparado mediante molienda con un dispositivo de molino de bolas o la del complejo del compuesto de la presente invención con \beta-ciclodextrina obtenido mediante disolución con calentamiento seguido de solidificación, no ha sido dilucidada de forma definitiva, aunque se habrá de entender a partir de los datos de las propiedades físicas medidas que se mencionarán más adelante que el compuesto de la presente invención y la \beta-ciclodextrina interactúan entre sí para formar un estado unido (tal como un compuesto de inclusión).
Así, tal como se muestra en la figura 1 en la que se proporcionan los gráficos de los resultados de difracción de rayos X sobre muestra en polvo del clorhidrato del compuesto de la presente invención (SAMP-A), \beta-ciclodextrina (SAMP-B) y del complejo de la presente invención (SAMP-C y SAMP-D), es obvio que no hay pico de difracción procedente de cristales del compuesto de la presente invención y de la \beta-ciclodextrina en el caso del complejo de la presente invención, que están en una forma amorfa en el complejo de la presente invención y, por consiguiente, que hay una clara diferencia entre los dos.
Además, tal como se muestra en las figuras 2-5 donde se proporcionan el resultado del análisis termogravimétrico y térmico diferencial del complejo de la presente invención (figura 2), el del compuesto de la presente invención (figura 3), el de la \beta-ciclodextrina (figura 4) y el de una simple mezcla del compuesto de la presente invención y \beta-ciclodextrina (figura 5), el compuesto de la presente invención muestra picos endotérmicos a 151,5ºC y 184,0ºC (figura 3), la \beta-ciclodextrina muestra un pico endotérmico a 90,1ºC (figura 4; (a este respecto, en la figura 4, no se muestra una curva de pérdida por minuto en el centro de la figura tal como se observa en las figuras 2, 3 y 5)), y una simple mezcla de los mismos muestra picos endotérmicos en los tres puntos correspondientes a los componentes de la misma (figura 5). Por el contrario, el complejo de la presente invención solo muestra un pico endotérmico suave y único a 53,7ºC, por lo que a partir de los resultados del análisis termogravimétrico y térmico diferencial es obvio que el complejo de la presente invención no es una simple mezcla, sino que es un complejo en el que ambos compuestos interactúan.
Además, en las figuras 6-7 se muestran los espectros de resonancia magnética nuclear de átomos de hidrógeno que están unidos directamente a átomos de carbono de la \beta-ciclodextrina (figura 6) y los de los átomos de hidrógeno en las mismas posiciones del complejo de la presente invención (figura 7). Lo que se debe indicar en particular en los espectros es el pico que aparece a 3,8-4,0 ppm y que es característico del átomo de hidrógeno unido a átomos de carbono en las posiciones 3-, 5- y 6- de la \beta-ciclodextrina.
En el complejo de la presente invención, el citado valor característico se desplaza hacia el lado del campo magnético más alto en una magnitud de 0,1 ppm y existe a 3,7-3,9 ppm. Este hecho respalda la existencia de una interacción entre el compuesto de la presente invención y la \beta-ciclodextrina.
Como tal, se cree que el complejo de la presente invención no es una simple mezcla del compuesto de la presente invención y \beta-ciclodextrina, sino que es un complejo en el que ambos interactúan.
La presente invención se ilustrará de forma adicional por medio de los siguientes ejemplos específicos.
Ejemplo de referencia
Fabricación del compuesto de la presente invención
El clorhidrato de trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo que se utiliza en la presente invención se sintetizó del modo siguiente. Así, se añadieron 1,11 g de cloruro de tionilo a una mezcla de 5,95 g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato de 4-metilbencilo [punto de fusión 128-130ºC] que se había sintetizado mediante un procedimiento convencional a partir de ácido 4-(4-hidroxifenil)benzoico y de bromuro de 4-metilbencilo, 1,48 g de piridina y 30 ml de tetrahidrofurano seco bajo enfriamiento con hielo. Esta mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiente, se separaron los cristales de la misma, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. Se añadió piridina seca (30 ml), la mezcla se enfrió con hielo y a la misma se añadieron 2,00 g de clorhidrato de ácido trans-4-guanidinometilciclohexano carboxílico. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a vacío y los cristales separados de ella mediante la adición de acetona se recogieron mediante filtración y se lavaron bien con isopropanol para proporcionar clorhidrato de trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo.
Rendimiento: 3,19 g.
Punto de fusión: 171-173ºC.
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A. Preparación de Fármacos para su Ensayo y Disolución para su Administración
Ejemplo 1
Se disolvió \beta-ciclodextrina (8,469 g) en 120 ml de agua con calentamiento, a eso se añadieron 4 g del compuesto de la presente invención (clorhidrato) (siendo la proporción molar del mismo 1:1) y la mezcla se calentó a 60-70ºC durante una hora para lograr la disolución. La disolución se secó por liofilización.
La solubilidad de este producto a 25ºC fue como sigue.
En agua: 408 \mug/ml
En el primer fluido (Farmacopea Japonesa)
(pH 1,2) : 9 \mug/ml
En tampón de acetato 0,1 M (pH 4,0): 158 \mug/ml
En tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5): 9 \mug/ml.
La mezcla se disolvió en agua destilada con calentamiento para generar la cantidad del compuesto de la presente invención (clorhidrato) de 100 mg/10 ml y se administró como tal.
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Ejemplo 2
Se disolvieron el compuesto de la presente invención (clorhidrato) (100 mg) y 212 mg de \beta-ciclodextrina en 10 ml de agua destilada con calentamiento y se administró como tal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Se molió una mezcla del compuesto de la presente invención (clorhidrato) (5 g) y 11,7 g de \beta-ciclodextrina (siendo la proporción molar 1:1) durante siete horas utilizando un MOLINO CENTRÍFUGO DE BOLAS (fabricado por Retsch) bajo condiciones en las que se utilizaron las tres bolas y en las que la escala de la velocidad se ajustó en 70.
El polvo resultante se sometió a difracción de rayos X realizada sobre muestra en polvo y a medidas de análisis termogravimétricos y térmico diferencial y se investigó su estado.
Los datos se compararon con los del compuesto de la presente invención per se, con los de la \beta-ciclodextrina y con los de una simple mezcla 1:1 (proporción molar) de los mismos.
En el espectro de difracción de rayos X realizado sobre muestra en polvo no se percibió ningún pico de difracción procedente de los cristales del compuesto de la presente invención y, por consiguiente, es obvio que el producto del procedimiento de la invención era amorfo (consultar la figura 1).
Con el espectro de absorción de radiación infrarroja, las absorciones características procedentes de los dos tipos de enlace éster a aproximadamente 1742 cm^{-1} y 1702 cm^{-1} percibidas con el compuesto de la presente invención se movieron hacia el lado de números de onda más altos. Esto muestra que tuvo lugar alguna interacción fisicoquímica entre el compuesto de la presente invención y la \beta-ciclodextrina.
Además, a partir de los datos analíticos del análisis termogravimétrico y térmico diferencial se percibió que los picos endotérmicos mostrados en las figuras 3-5 que se percibieron en el compuesto de la presente invención per se (figura 3), en la \beta-ciclodextrina (figura 4) y en una simple mezcla (siendo la fracción molar 1:1) de los mismos (figura 5) desaparecían con el polvo aquí producido (consultar la figura 2). Además, casi no se percibió cambio en las señales del átomo de hidrógeno en las posiciones de C_{1}, C_{2} y C_{4}, en el espectro de resonancia magnética nuclear (frecuencia de la resonancia de ^{1}H: 400 MHz; concentración para la medida: 2,8 mmol/litro; disolvente: agua pesada; sustancia estándar externa: TSP; temperatura para la medida: 303K). Por otra parte, las señales del átomo de hidrógeno que son valores característicos para la \beta-ciclodextrina que aparece a 3,8-4,0 ppm para C_{3}, C_{5} y C_{6} procedentes de la estructura de la hexosa se desplazan hasta 3,7-3,9 ppm. Cuando se tiene en cuenta la dirección de enlace de los átomos de hidrógeno en las posiciones mencionadas anteriormente en la hexosa que constituye la \beta-ciclodextrina, dicho cambio en el citado espectro sugiere fuertemente que tiene lugar la inclusión entre la \beta-ciclodextrina y el compuesto de la presente invención.
La solubilidad de este producto en agua fue de 4 mg/ml (25ºC).
\newpage
El producto se disolvió en agua destilada para generar el contenido del compuesto de la presente invención (clorhidrato) de 100 mg/10 ml y se administró como tal.
Ejemplo 4
El compuesto de la presente invención (clorhidrato) (4 g) y 18,7 g de \beta-ciclodextrina (siendo la proporción molar 1:2) se trataron de la misma forma que en el ejemplo 3 para proporcionar un polvo. El polvo resultante mostró las mismas propiedades físicas que las del polvo del ejemplo 3, a excepción de la solubilidad (8,9 mg/ml).
El polvo resultante se disolvió en agua destilada de manera que el contenido del compuesto de la presente invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como tal.
Ejemplo 5
El compuesto de la presente invención (2 g) y 18,7 g de \beta-ciclodextrina (siendo la proporción molar 1:4) se trataron de la misma forma que en el ejemplo 3 para proporcionar un polvo. El polvo resultante mostró las mismas propiedades físicas que las del polvo del ejemplo 3, a excepción de la solubilidad (9,4 mg/ml).
El polvo resultante se disolvió en agua destilada de manera que el contenido del compuesto de la presente invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como tal.
Ejemplo 6
El compuesto de la presente invención (2 g) y 14,0 g de \beta-ciclodextrina (siendo la proporción molar 1:3) se disolvieron en 200 ml de agua caliente y se secó por pulverización (temperatura en la entrada: 130ºC; caudal de aire: 6 ml/minuto) para proporcionar un polvo. El polvo resultante mostró las mismas propiedades físicas que las del polvo del ejemplo 3, a excepción de la solubilidad (8,0 mg/ml).
El polvo resultante se disolvió en agua destilada de manera que el contenido del compuesto de la presente invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como tal.
Ejemplo 7
Se disolvió \gamma-ciclodextrina (9,678 g) en 100 ml de agua con calentamiento, a la disolución resultante se añadieron 4 g del compuesto de la presente invención (clorhidrato) (siendo la proporción molar 1:1) y la mezcla se calentó a 60-70ºC durante una hora seguido de secado por liofilización.
La solubilidad del producto a 25ºC fue como sigue.
En agua: 729 \mug/ml
En el primer fluido (Farmacopea Japonesa)
(pH 1,2): 15 \mug/ml
En tampón de acetato 0,1 M (pH 4,0): 431 \mug/ml
En tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5): 2 \mug/ml.
El producto se disolvió en agua destilada con calentamiento de forma que el contenido del compuesto de la presente invención (clorhidrato) fue de 100 mg/10 ml y se administró como tal.
Ejemplo 8
El compuesto de la presente invención (clorhidrato) (2 g) y 14,0 g de \beta-ciclodextrina (siendo la proporción molar 1:3) se trataron de la misma forma que en el ejemplo 3 para proporcionar un polvo. El polvo resultante mostró las mismas propiedades físicas que las del polvo del ejemplo 3, a excepción de la solubilidad (9,0 mg/ml).
El polvo resultante se disolvió en agua destilada de manera que el contenido del compuesto de la presente invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como tal.
Ejemplo comparativo 1
El compuesto de la presente invención (clorhidrato) también se administró per se, siendo su solubilidad a 25ºC como sigue.
En agua: 24 \mug/ml
En el primer fluido (Farmacopea Japonesa)
(pH 1,2): <0,1 \mug/ml
En tampón de acetato 0,1 M (pH 4,0): <0,1 \mug/ml
En tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5): <0,1 \mug/ml.
El compuesto de la presente invención se disolvió en agua destilada que contenía el 0,5% de metil celulosa de manera que el contenido del compuesto de la presente invención (clorhidrato) fue de 100 mg/ml y se administró como tal.
Ejemplo comparativo 2
Una mezcla de 3 g del compuesto de la presente invención (clorhidrato) y 6 g de polivinilpirrolidona K30 se disolvió en metanol y la disolución se evaporó a vacío hasta sequedad para proporcionar un polvo. Su solubilidad a 25ºC fue como sigue.
En agua: 761 \mug/ml
En el primer fluido (Farmacopea Japonesa)
(pH 1,2): 253 \mug/ml
En tampón de acetato 0,1 M (pH 4,0): 320 \mug/ml
En tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5): 2 \mug/ml.
La mezcla se disolvió en agua destilada para generar el contenido del compuesto de la presente invención (clorhidrato) de 100 mg/ml y se administró como tal.
De forma específica, el procedimiento para la medida de la solubilidad en cada ejemplo es como sigue. Así, se añadió una cantidad en exceso del compuesto de la presente invención a una cierta cantidad de disolvente, la mezcla se agitó durante una hora, el líquido sobrenadante se eliminó y se midió la cantidad del compuesto de la presente invención allí contenida, mediante lo cual se calculó la solubilidad.
Ejemplo de ensayo
(1) Preparación de animales infectados por Helicobacter pylori
Se inoculó Helicobacter pylori ATCC 43504 (100 \muL) en caldo de infusión de cerebro y corazón que contenía 10% de suero bovino y se incubó a 37ºC durante 24 horas en una atmósfera microaerofílica. El caldo de cultivo (0,5 ml que contenían aproximadamente 3 X 10^{8} UFC/ml) se administró por vía oral a jerbos mongoles (MON/Jms/Gba Slc: machos de seis semanas de edad) después de privarlos de alimento durante 24 horas, a continuación no se les proporcionó ni alimento ni agua durante cuatro horas y, después, se les proporcionó a los animales alimento y agua durante diez días.
(2) Administración del fármaco a ensayar
Se utilizaron tres animales infectados preparados tal como se mostró en (1) por cada grupo. Los animales se privaron de alimento durante 20 horas antes del día 11º (aunque tomaron agua libremente) y, durante la etapa de ayuno, se les administraron por vía oral 10 ml/kg de cada uno de los fármacos de ensayo para administración preparados en los ejemplos y en los ejemplos comparativos a las 9:00, 13:00 y 17.00 horas en punto del día 11º. La alimentación se inició a partir de las 21:00 horas en punto y, después de 20 horas desde la administración final, se retiraron los estómagos de los animales y se sometió a la Helicobacter pylori que vivía allí a conteo de células viables.
(3) Procedimiento de conteo de células viables
Los estómagos se abrieron con un corte y los contenidos se extrajeron (no se llevó a cabo lavado) y se homogeneizaron en 20 ml de tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,2) para proporcionar una muestra para el conteo de células viables. Esta muestra se diluyó con tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,2) (0, -1, -2, -3), se frotaron sobre un medio selectivo 0,1 ml de la misma y se incubó a 37ºC en una atmósfera microaerofílica. Después de 6 días se contaron las colonias en crecimiento.
(4) La composición del medio seleccionado que se utilizó aquí fue como sigue. Así, el medio estaba compuesto por 43 g de agar brucella, 100 ml de sangre de caballo, 10 mg de vancomicina, 2500 U de polimixina B, 5 mg de trimetoprim, 2 mg de amfotecilina B, 50 mg de cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio y 900 ml de agua destilada y su pH era de 7,2 \pm 0,2.
El caso en el que no se administró el fármaco de ensayo se utilizó como control (se le administró sólo agua destilada que contenía 0,5% de metil celulosa) y se comparó el efecto resultante con el efecto del caso en el que se administró el fármaco de ensayo utilizando la tasa de erradicación. El resultado se muestra en la Tabla 1.
De forma específica, la tasa de erradicación se calculó de acuerdo con la siguiente expresión de cálculo.
Tasa de Erradicación = {[(Número de Células Viables en el Control) - (Número de Células Viables en
el Grupo al que se le Administró Fármaco)]/[Número de Células Viables en el Control]} X 100
El número de células viables en los estómagos de los jerbos mongoles infectados en el grupo de control fue de 3,7 X 10^{4} UFC/estómago (media de tres animales).
TABLA 1 Resultado de la medida de la tasa de erradicación
1
Número de células viables en el control: 3,7 X 10^{4} UFC/estómago (media de tres animales).

Claims (5)

1. Composición farmacéutica que tiene una acción anti-Helicobacter pylori que contiene trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo o una sal de adición de ácido del mismo y ciclodextrina.
2. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, que tiene una acción anti-Helicobacter pylori que contiene trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo o una sal de adición de ácido del mismo y ciclodextrina en una proporción de combinación de 1:1-4 (proporción molar).
3. Composición farmacéutica que tiene una acción anti-Helicobacter pylori que contiene un compuesto de inclusión de trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo o una sal de adición de ácido del mismo con ciclodextrina.
4. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la ciclodextrina es \beta-ciclodextrina.
5. Complejo de trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de 4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenilo o una sal de adición de ácido del mismo con \beta-ciclodextrina.
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