ES2299423T3 - Nuevo material basado en colageno natural con propiedades mejoradas para uso en medicina humana y veterinaria, y metodo de fabricacion del mismo. - Google Patents

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ES2299423T3 ES00916914T ES00916914T ES2299423T3 ES 2299423 T3 ES2299423 T3 ES 2299423T3 ES 00916914 T ES00916914 T ES 00916914T ES 00916914 T ES00916914 T ES 00916914T ES 2299423 T3 ES2299423 T3 ES 2299423T3
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Abstract

Material basado en colágeno con propiedades mecánicas, físicas, funcionales y de manipulación mejoradas para uso en medicina humana y veterinaria tanto en condiciones in vivo como in vitro y en el cual el material es un colágeno de origen animal, y/o humano y/o recombinante y/o transgénico que contiene además opcionalmente (a) sustancias biológicamente activas tales como agentes hemostáticos, factores de crecimiento, citoquinas, hormonas, fármacos (tales como antibióticos, agentes antiinflamatorios) etc., y/o (b) sustancias inorgánicas y/u orgánicas biológicamente importantes y compatibles con los tejidos, y/o sus derivados, que pueden mejorar las propiedades mecánicas, funcionales, biológicas, y de manipulación del material, que puede obtenerse por tratamiento simultáneo de un material básico de esponja de colágeno producido a partir de una dispersión y/o suspensión de 0,5-5% en peso de colágeno a 50ºC-200ºC y 0,5 a 1000 kg/cm 2 para formar un material semejante a una membrana y, en caso aplicable, adición de la o las sustancias biológicas adicionales de a) y/o b) al material de colágeno antes del o después del tratamiento por calor y presión.

Description

Nuevo material basado en colágeno natural con propiedades mejoradas para uso en medicina humana y veterinaria, y método de fabricación del mismo.
La presente invención se refiere a un nuevo material basado en colágeno con propiedades mecánicas, físicas, funcionales y de manipulación mejoradas para uso en medicina humana y veterinaria en condiciones tanto in vivo como in vitro, y a métodos para la fabricación de dicho material.
El uso de diversos materiales xenógenos, alógenos o autólogos basados en colágeno diferentes en medicina humana y veterinaria en condiciones tanto experimentales (es decir ex vivo) como en condiciones in vivo es conocido. Un material de colágeno de este tipo puede utilizarse por ejemplo como agente hemostático, como sustituto de tejido ausente, como equivalente de piel, como material para crecimiento de tejidos o como vehículo para sustancias biológicamente activas o fármacos.
El colágeno purificado alogénico o xenógeno purificado es casi totalmente biocompatible con el tejido humano colagenoso y conjuntivo, y puede incorporarse en y/o remodelarse subsiguientemente a un tejido hospedador sin reacción de cuerpo extraño ni rechazo inmunológico.
Si se utiliza como agente hemostático, el material basado en colágeno debe tener características a la vez biológicas y mecánicas que promuevan la hemostasis, es decir, fibras de colágeno intactas y una porosidad óptima.
Si se utiliza como sustituto (equivalente) de tejido, el material basado en colágeno debe tener propiedades de matriz óptimas que promuevan la formación de tejido de granulación, angiogénesis, vascularización y epitelización.
Si se utiliza como vehículo de sustancias biológicamente activas, el material basado en colágeno debe tener características que permitan una liberación óptima del o de los agentes incorporados, así como propiedades de matriz satisfactorias.
En todos los casos, sin embargo, la manipulación del material basado en colágeno, su estabilidad mecánica, flexibilidad y, en caso necesario, su capacidad para ser suturado o sellado son factores importantes que caracterizan un material satisfactorio, fácil de utilizar y cómodo para el usuario.
Los materiales basados en colágeno más populares disponibles comercialmente son esponjas, membranas o soluciones inyectables de diversos contenidos de fibrillas y viscosidad.
Para la hemostasis, la sustitución de tejido y como vehículo para sustancias biológicamente activas, son las más populares esponjas liofilizadas basadas en colágeno y/o membranas secadas al aire.
Sin embargo, todos estos materiales conocidos no son suficientemente estables para ser suturados, laminados, enroscados o pegados, o para ser utilizados en áreas de tensión mecánica.
Para mejorar las propiedades mecánicas de tales materiales de colágeno, se han desarrollado diferentes procedimientos de reticulación adicional. Los más populares son: reticulación química (p. ej. con aldehídos) o reticulación física (p. ej. tratamiento deshidro-térmico).
La reticulación basada en aldehídos puede influir negativamente en la biocompatibilidad del colágeno y puede conducir a residuos de aldehídos (o sus derivados) en el producto final.
El tratamiento deshidro-térmico, que se utiliza en la mayoría de los casos para las esponjas de colágeno, tiene también su limitación natural y no conduce a materiales con propiedades suficientemente mejoradas.
Para resolver estos problemas, se han descrito diferentes procesos de fabricación alternativos.
La Patente US 4.655.980 describe la posible fabricación de una membrana de colágeno basada en una suspensión de gel de colágeno soluble. La membrana puede obtenerse por aplicación de presión al gel, o por rotura del gel y separación del precipitado resultante para colada. Dependiendo de la dimensión y forma del molde de colada, puede obtenerse una membrana o un sólido. De hecho, la fabricación de dicha membrana está basada en un producto comercialmente disponible, soluble e inyectable atelocolágeno de Collagen Aesthetics, Palo Alto, CA, EE.UU.
La Patente US 5.219.576 describe un material de implantación de colágeno útil como matrices para curación de heridas y sistema de suministro para agentes bioactivos. Aparte de la fabricación de las esponjas de colágeno tradicionales basadas en colada y secado de una suspensión soluble de gel de colágeno, la patente describe la fabricación de material multicapa por colada y congelación de las capas individuales seguido inmediatamente por liofilización de la composición entera. Se expone también una posibilidad de reticulación adicional por procesamiento a la vez con aldehído y deshidro-térmico del producto final.
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La Patente US 4.522.753 describe, por ejemplo, un método para preservar la porosidad y aumentar la estabilidad de las esponjas de colágeno por tratamiento a la vez con aldehído y deshidro-térmico. La presión negativa (vacío) utilizada puede variar desde aproximadamente 1 mtorr hasta ligero vacío inmediatamente por debajo de la presión atmosférica.
La Patente US 4.578.067 describe un apósito de colágeno hemostático-adhesivo en forma de bandas autosoportantes aplicadas en seco, no tejidas, de fibras de colágeno. La fabricación de dicho material está basada en las técnicas Rando-feeder y Rando-webber. Las fibras de colágeno del tipo Rando-feeder se introducen en la corriente de aire del equipo Rando-webber y forman una masa de fibras de densidad uniforme. Dicha masa puede procesarse luego por presión o embutición o por calandrado a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 95ºC.
La Patente US 5.206.028 describe una membrana de colágeno que tiene propiedades físicas y biológicas mejoradas. Dicha membrana no se hincha apreciablemente después de ser mojada y mantiene su densidad. La fabricación de dicho material translúcido basado en colágeno Tipo I está basada en la compresión de esponjas de colágeno en una prensa de rodillos con una abertura calibrada seguida por reticulación con aldehído. Para estabilización mecánica adicional, la membrana reticulada puede re-humectarse, re-liofilizarse y comprimirse de nuevo en condiciones estándar.
La Patente US 4.948.540 describe un material laminar mecánicamente estable y cómodo de colágeno utilizado como apósito para heridas fabricado por liofilización de una composición de colágeno (partes de colágeno soluble e insoluble en la proporción de 1:20 a 10:1) y compresión de la almohadilla porosa a una presión comprendida entre aproximadamente 15.000 y 30.000 psi (1054,5 y 2109 kg/cm^{2}). El material puede reticularse también por tratamiento deshidro-térmico a fin de mejorar la estabilidad mecánica.
En el momento actual, la totalidad de los métodos de fabricación de material basado en colágeno con propiedades mecánicas, físicas y biológicas mejoradas (como se describe arriba) no se utilizan para la fabricación industrial de material basado en colágeno.
Existe necesidad, sin embargo, tanto en medicina humana como en medicina veterinaria, de utilizar e introducir un material basado en colágeno fabricado industrialmente, listo para ser utilizado, y cómodo para el usuario, que sea totalmente biocompatible, mecánicamente estable, flexible, fácil de manipular, y que pueda suturarse y/o sellarse, laminarse y/o enroscarse, cortarse y/o enredarse.
Además, sería ventajoso que dicho material pudiera contener sustancias y/o agentes biológicamente activos, v.g. para promover la curación o proteger contra (o curar) infecciones.
De suma importancia, sin embargo, es que el nuevo producto debe ser económico y fácil de fabricar.
Un objeto de la presente invención, por tanto, ha sido crear un nuevo producto basado en colágeno con propiedades mecánicas y/o físicas y/o bio-fisiológicas mejoradas que puede ser fabricado fácilmente por métodos industriales.
Además, un objeto adicional de la presente invención ha sido crear un material con nuevas propiedades mecánicas y/o físicas y/o bio-fisiológicas que permite el uso con éxito del material en áreas y/o indicaciones en las cuales son necesarias tales propiedades.
Estos objetos se resuelven de acuerdo con la invención proporcionando un material basado en colágeno con propiedades mecánicas, físicas, funcionales y de manipulación mejoradas para uso en medicina humana y veterinaria tanto en condiciones in vivo como in vitro y en el cual
el material es un colágeno de origen animal, y/o humano y/o recombinante y/o transgénico que contiene además opcionalmente
(a)
sustancias biológicamente activas tales como agentes hemostáticos, factores de crecimiento, citoquinas, hormonas, fármacos (tales como antibióticos, agentes antiinflamatorios) etc., y/o
(b)
sustancias inorgánicas y/u orgánicas biológicamente importantes y compatibles con los tejidos, y/o sus derivados, que pueden mejorar las propiedades mecánicas, funcionales, biológicas, y de manipulación del material,
que puede obtenerse por tratamiento simultáneo de un material básico de esponja de colágeno producido a partir de una dispersión y/o suspensión de 0,5-5% en peso de colágeno a 50ºC-200ºC y 0,5 a 1000 kg/cm^{2} para formar un material semejante a una membrana y, en caso aplicable, adición de la o las sustancias biológicas adicionales de a) y/o b) al material de colágeno antes del o después del tratamiento por calor y presión.
De acuerdo con la invención, se aplican una presión mecánica definida y un calor definido de una manera que protege las fibrillas (nativas y/o renaturalizadas) del colágeno o los otros polímeros naturales contra la degradación y/o desnaturalización y/o fusión y que conservan las propiedades biológicas naturales del colágeno (es decir propiedades hemostáticas o propiedades de matriz). Además, el método por el cual se prepara el material basado en colágeno de la invención, permite crear y fabricar material basado en colágeno con propiedades mecánicas mejoradas tales como estabilidad, tensión en estado seco y en estado húmedo, aptitudes de suturación, flexibilidad mejorada, con propiedades hemostáticas excelentes, aptitudes de mojado mejoradas, absorción mejorada de agua y/u otros fluidos fisiológicos y que puede enroscarse y/o enroscarse en condición tanto seca como húmeda, y que puede cortarse o enredarse sin relajamiento de su forma y sus propiedades básicas.
Además, la presente invención permite la fabricación de productos basados en colágeno que pueden contener agentes biológicamente activos y/o sustancias inorgánicas y/u orgánicas de la clase que se ha descrito arriba y que pueden servir adicionalmente como vehículo para células vivas, sellador de tejidos, etc.
La presente invención abre nuevas posibilidades para el uso de materiales basados en colágeno en aquellas áreas del cuerpo humano o animal o en aquellas indicaciones in vivo y ex vivo en las cuales el uso de un material biológico de este tipo no era posible o aplicable previamente debido a, p.ej. propiedades mecánicas insuficientes.
Los pasos de fabricación utilizados para la preparación del material y descritos en la presente invención pueden incorporarse fácilmente a un proceso de fabricación rutinario y permiten ahorrar tiempo y costes si se comparan con otros métodos utilizados actualmente (véase arriba).
El uso de presión mecánica definida para la fabricación industrial de productos semejantes a membrana de colágeno basados en esponjas de colágeno liofilizadas que contienen sustancias activas, v.g., antibióticos (p.ej. gentamicina) es conocido per se (p. ej. el documento EP 0069260, expedido el 25 de septiembre de 1985, propiedad de Syntacoll AG, Herisau, Suiza).
La influencia de un calor moderado, especialmente si se utiliza junto con una presión negativa (vacío), para la inducción de sitios de reticulación adicionales en esponjas de colágeno ha sido descrita previamente como tratamiento deshidro-térmico (véase arriba).
La presente invención combina ahora calor y presión positiva (presión mecánica) para el tratamiento de los materiales básicos de acuerdo con la invención, que no ha sido propuesto nunca en la técnica anterior, pero conduce a productos con propiedades sumamente inesperadas y excelentes como se ha descrito arriba.
El colágeno utilizado para fabricación del material mejorado basado en colágeno de la invención puede ser de origen animal (xenógeno) o humano (autólogo o alógeno) o puede obtenerse a partir de organismos manipulados genéticamente (técnicas recombinantes u organismos transgénicos) que pueden producir proteínas recombinantes o transgénicas, o pueden obtenerse por otras técnicas de ingeniería genética, equivalentes o similares.
El material de colágeno utilizado para fabricación del material mejorado basado en colágeno puede estar constituido por diversos tipos de colágeno conocidos (preferentemente de al menos y/o la totalidad de los siguientes: Tipos I, II, III, IV, VII o IX solos o en mezcla). El colágeno más importante en el cuerpo humano y animal es el colágeno Tipo-I. Este material puede obtenerse fácilmente por ejemplo a partir de tejido animal (piel, tendones, etc.), por métodos industriales de acuerdo con la técnica anterior, según métodos de conformación GMP de la técnica anterior.
Puede utilizarse para la fabricación colágeno tanto tratado enzimáticamente como no tratado enzimáticamente. Si se tratan con enzimas proteolíticas, las partes no helicoidales de la molécula de colágeno se separarán de la cadena o cadenas de colágeno de triple hélice (atelocolágeno).
El material base para la fabricación de un material mejorado basado en colágeno es una esponja de colágeno. La base para dicho material puede ser dispersión y/o suspensión de colágeno (a saber, en agua u otro disolvente no orgánico) de 0,5 a 5,0% en peso de colágeno seco. Una esponja de porosidad definida puede obtenerse por liofilización. La esponja de colágeno puede fabricarse utilizando diversos métodos de la técnica anterior.
Para mejorar las propiedades mecánicas, tales como manipulación, y conseguir nuevas características del material basado en colágeno, esponjas de colágeno con diversos contenidos diferentes pero definidos de agua (disolvente) se tratarán simultáneamente con calentamiento definido continuo y presión mecánica definida continua durante un periodo de tiempo definido.
Preferiblemente, de acuerdo con la presente invención, el contenido de agua o disolvente está comprendido entre 2% y 40% en peso.
La temperatura utilizada está comprendida dentro del intervalo de 50ºC a 200ºC.
La presión utilizada está comprendida en el intervalo de 0,5 kg/cm^{2} a 1000 kg/cm^{2}.
El periodo de tiempo para el tratamiento de calor y presión está comprendido preferiblemente dentro del intervalo de 0,1 segundo a 1 hora.
Como resultado de dicho tratamiento de acuerdo con la invención, se prensará una esponja basada en colágeno para dar una estructura semejante a una membrana. Este producto tiene propiedades hemostáticas excelentes, capacidad de absorción excelente y mejorada, propiedades mecánicas excelentes y mejoradas (laminación, enroscado, suturación, etc.).
Además, un producto de este tipo exhibe propiedades de manipulación mucho mejores que otros productos basados en colágeno conocidos tales como esponjas liofilizadas o membranas secadas al aire.
Adicionalmente, las nuevas propiedades de dicho material permiten su uso en aquellos sitios anatómicos o indicaciones médicas, en las cuales el uso de esponjas o membrana tradicionales basadas en colágeno no era posible o no era practicable hasta ahora.
Además, las nuevas propiedades del material de la invención permiten el uso de suturas u otros métodos de fijación mecánica in situ, lo cual no era posible en el caso de los materiales tradicionales basados en colágeno.
El producto final de acuerdo con la presente invención puede empaquetarse utilizando cualquier paquete adecuado, y esterilizarse finalmente mediante, p.ej. vapores de óxido de etileno, radiación gamma, radiación de haces electrónicos o cualquier otro procedimiento de esterilización adecuado para dicho material.
Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la fabricación de un material basado en colágeno que tiene propiedades mecánicas y/o físicas, y/o funcionales y/o de manipulación mejoradas para uso en medicina humana y veterinaria en condiciones tanto in vivo como in vitro y descrito arriba con mayor detalle, por tratamiento simultáneo de un material básico de colágeno con calor definido y presión definida.
La fabricación del nuevo material basado en colágeno es fácil y puede incorporarse en líneas de producción industrial estándar. El equipo necesario está disponible comercialmente.
Para el proceso de acuerdo con la invención, como material básico de colágeno se utiliza una esponja fabricada a partir de una dispersión y/o suspensión con un contenido de colágeno de 0,5 a 5% en peso. La temperatura utilizada para el tratamiento térmico está comprendida en el intervalo de 50 a 200ºC y la presión utilizada para el tratamiento de presión está comprendida dentro del intervalo de 0,5 a 1000 kg/cm^{2}. Preferiblemente, el tiempo de tratamiento está comprendido entre 0,1 segundo y 1 hora.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar adicionalmente la invención.
Ejemplo 1
Fabricación de un nuevo material semejante a una membrana basado en colágeno
Una esponja de colágeno liofilizada, como p.ej. Collatamp® (fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza) con un espesor de 5 mm y un contenido de colágeno de 5,6 mg/cm^{3} se acondiciona en una cámara de humedad hasta un contenido de agua de 14% en peso.
Después del acondicionamiento, se aplican simultáneamente a la esponja una presión mecánica definida y un calor definido utilizando una prensa apropiada.
La presión de 5 kg/cm^{2} se aplica continuamente a ambos lados de la esponja durante un periodo de tiempo de 10 segundos; la temperatura de las superficies precalentadas de la prensa es 80ºC y se mantiene constante durante la compresión. Después de tal procedimiento de compresión térmica (ThermPress^{TM}), la membrana de colágeno semejante a papel resultante tiene un espesor de 0,1 mm. Las propiedades físicas del nuevo producto creado se mejoran notablemente, si se comparan con una esponja de colágeno estándar: (1) el producto es fácil de manipular y puede laminarse o enroscarse sin rotura, (2) el tiempo de hinchamiento del producto se reduce espectacularmente, (3) la absorción de fluidos aumenta, (3) [sic] el producto húmedo (después de absorción de fluido y/o hinchamiento) se mantiene muy flexible, (4) el producto húmedo tiene una elasticidad mucho mejor y una resistencia excelente a la tracción en estado húmedo.
Las nuevas características del producto hacen que el mismo sea muy interesante para uso en cirugía general, cirugía vascular, neurología y neurocirugía, ortopedia y cirugía ortopédica, cardiocirugía, cirugía ginecológica, oftalmología, laringología, y en todas las otras disciplinas médicas y veterinarias que incluyen la curación de heridas y quemaduras.
Además, el nuevo producto puede ser ventajoso si se utiliza como sustituto de tejidos o como matriz para crecimiento celular, especialmente en ingeniería de tejidos y creación de órganos artificiales.
Ejemplo 2
Fabricación de una nueva hoja de colágeno con propiedades de hinchamiento mejoradas
Una esponja liofilizada basada en colágeno (contenido de colágeno 30 mg/cm^{3}) con un espesor de 5 mm se acondiciona en una cámara de humedad hasta tener un contenido de agua de 14% en peso.
Después del acondicionamiento, se aplican simultáneamente presión y calor a la esponja.
La presión de 5 kg/cm^{2} se aplica por ambos lados de la esponja durante un tiempo de 10 segundos. La temperatura de las superficies precalentadas de la prensa es 80ºC, y se mantiene constante durante la compresión.
Después de dicho procedimiento de compresión térmica (ThermPress^{TM}), la hoja de colágeno resultante tiene un espesor de 0,6 mm y tiene el aspecto de un papel fuerte, o se asemeja a cuero. Si se compara con una esponja de colágeno liofilizada estándar, dicha hoja de colágeno tiene propiedades de hinchamiento espectacularmente mejoradas. Además, el tiempo de hinchamiento se reduce notablemente y la capacidad de fijación de fluidos se incrementa.
Dicha hoja de colágeno puede hincharse hasta 30 veces su peso en un tiempo máximo de 10 segundos. Adicionalmente, las propiedades hemostáticas se incrementan notablemente. En estado hinchado, la hoja de colágeno es mecánicamente estable y tiene una alta resistencia a la tracción en estado húmedo. Tanto la hoja seca como la húmeda son muy fáciles de manipular, y pueden cortarse a cualquier forma deseada o adecuada. Debido a sus altas rigidez y elasticidad, la misma es más fácil de aplicar a diferentes lugares del cuerpo.
Las nuevas características de este producto hacen que sea muy interesante especialmente para uso en hemostasis (propiedades mucho mejores que todos los agentes hemostáticos estándar como, v.g., esponja de colágeno estándar, esponja de gelatina, celulosa regenerada, gasa de algodón, etc.). Además, el producto puede presentar ventajas en cirugía general, cirugía vascular, neurología y neurocirugía, ortopedia y cirugía ortopédica, cardiocirugía, cirugía ginecológica, oftalmología, laringología, y en todas las restantes disciplinas médicas y veterinarias que incluyan curación de heridas y quemaduras.
Además, el nuevo producto puede ser ventajoso si se utiliza como sustituto de tejido o como matriz para crecimiento celular, especialmente en ingeniería de tejidos y creación de órganos artificiales.
Adicionalmente, el nuevo producto puede ser útil como vehículo para sustancias biológicamente activas como p. ej. factores de crecimiento, citoquinas, hormonas, fármacos, etc. que pueden añadirse extemporáneamente y/o incorporarse al producto por absorción.
Dado que la esponja básica de colágeno utilizada para el procedimiento de compresión térmica puede contener sustancias biológicamente activas como, p.ej. factores de crecimiento, citoquinas, hormonas, fármacos, etc., el producto nuevo creado por el método descrito por la presente invención puede contener también tales sustancias. Sin embargo, en tales casos, las condiciones de fabricación deben adaptarse para conservar la actividad biológica del aditivo particular.

Claims (4)

1. Material basado en colágeno con propiedades mecánicas, físicas, funcionales y de manipulación mejoradas para uso en medicina humana y veterinaria tanto en condiciones in vivo como in vitro y en el cual
el material es un colágeno de origen animal, y/o humano y/o recombinante y/o transgénico que contiene además opcionalmente
(a)
sustancias biológicamente activas tales como agentes hemostáticos, factores de crecimiento, citoquinas, hormonas, fármacos (tales como antibióticos, agentes antiinflamatorios) etc., y/o
(b)
sustancias inorgánicas y/u orgánicas biológicamente importantes y compatibles con los tejidos, y/o sus derivados, que pueden mejorar las propiedades mecánicas, funcionales, biológicas, y de manipulación del material,
que puede obtenerse por tratamiento simultáneo de un material básico de esponja de colágeno producido a partir de una dispersión y/o suspensión de 0,5-5% en peso de colágeno a 50ºC-200ºC y 0,5 a 1000 kg/cm^{2} para formar un material semejante a una membrana y, en caso aplicable, adición de la o las sustancias biológicas adicionales de a) y/o b) al material de colágeno antes del o después del tratamiento por calor y presión.
2. Material basado en colágeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el tiempo de aplicación simultánea de calor y presión continuos está comprendido entre 0,1 segundo y 1 hora.
3. Proceso para la fabricación de un material basado en colágeno de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por tratar simultáneamente un material de esponja basado en colágeno fabricado a partir de una dispersión y/o suspensión de 0,5 a 5% en peso de colágeno a 50ºC-200ºC y 0,5 a 1000 kg/cm^{2}.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual el tiempo de aplicación simultáneo de calor y presión continuos está comprendido entre 0,1 segundo y 1 hora.
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