MX2007007744A

MX2007007744A - Barreras, sistemas, y metodos antimicrobianos formados a partir de estructuras polimericas hidrofilicas tales como quitosana.

Info

Publication number: MX2007007744A
Application number: MX2007007744A
Authority: MX
Inventors: Kenton W Gregory; John W Morgan; Simon J Mc Carthy
Original assignee: Hemcon Inc
Priority date: 2004-12-23
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2007-08-17
Also published as: CN101340871A; JP2008525112A; BRPI0519404A2; IL184044A0; IL184044A; ZA200705156B

Abstract

Una barrera antimicrobiana que comprende una estructura que incluye un biomaterial de quitosana. La barrera que incluye un biomaterial de quitosana. La barrera antimicrobiana se puede utilizar, por ejemplo, (i) para contener, sellar o estabilizar un sitio dano a tejido, trauma a tejido, o acceso a tejido; o (ii) para formar una barrera antimicrobiana; o (iii) para formar un parche antiviral; o (iv) para intervenir en un trastorno de sangrado; o (v) para liberar un agente terapeutico; o (vi) para tratar una superficie mucosa; o (vii) combinaciones de los mismos. La estructura de la barrera antimicrobiana se puede densificar mediante compactacion.

Description

BARRERAS, SISTEMAS, Y MÉTODOS ANTIMICROBIANOS FORMADOS A PARTIR DE ESTRUCTURAS POLIMERICAS HIDROFILICAS TALES COMO QUITOSANA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a barreras antimicrobianas, en particular a sistemas y métodos antimicrobianos formados a partir de estructuras poliméricas hidrofílicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aplicación de presión continua con vendas de gasa sigue siendo una técnica de intervención primaria utilizada para detener el flujo de sangre, especialmente el flujo proveniente de heridas con sangrado severo. Sin embargo, este procedimiento no puede detener ni en forma efectiva ni segura el flujo severo de sangre. Esto ha sido, y continua siendo, un problema de supervivencia importante en el caso de sangrado proveniente de una herida que pone en riesgo la vida. Están disponibles vendajes hemostáticos tales como apositos para herida a base de colágena o apositos secos de trombina y fibrina o quitosana y apositos de quitosana, dichos vendajes no son lo suficientemente resistentes a la disolución en el flujo elevado de sangre. Estos tampoco poseen suficientes propiedades adhesivas para que sirvan para algún propósito práctico en la detención de flujo sanguíneo severo. Estos vendajes quirúrgicos hemostáticos actualmente disponibles también son delicados y por lo tanto propensos a fallar en caso de que estos sean dañados por plegamiento o aplicación de carga con presión. Estos también son susceptibles a disolución en el sangrado hemorrágico. Dicha disolución y colapso de estos vendajes puede ser catastrófico, debido a que esto puede producir una pérdida de adhesión a la herida y permitir que el sangrado continúe sin detenerse. Junto con prevenir y limitar en forma adecuada el sangrado y hemorragias, se debe tener cuidado en evitar que surjan infecciones bacterianas en y alrededor de la herida o lesión. Los vendajes actuales no evitan adecuadamente el crecimiento de dichas infecciones y no tratan dichas infecciones . Sigue existiendo una necesidad respecto a apositos hemostáticos mejorados que tengan robustez y longevidad para resistir la disolución durante el uso que ayuden en el tratamiento de infecciones bacterianas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención provee barreras, sistemas y métodos antimicrobianos formados a partir de una estructura que incluye un biomaterial de quitosana. Las barreras antimicrobianas se pueden utilizar, por ejemplo, (i) para contener, sellar o estabilizar un sitio daño a tejido, trauma a tejido, o acceso a tejido; o (ii) para formar una barrera antimicrobiana; o (iii) para formar un parche antiviral; o (iv) para intervenir en un trastorno de sangrado; o (v) para liberar un agente terapéutico; o (vi) para tratar una superficie mucosa; o (vii) combinaciones de los mismos. En una modalidad, de manera deseable la estructura de barrera antimicrobiana se densifica mediante compactación. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes tomando como base la descripción, figuras y reivindicaciones anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es una vista ensamblada en perspectiva de un ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana que puede adherirse al tejido corporal en presencia de sangre, fluido o humedad. La figura 2 es una vista explotada en perspectiva del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana mostrado en la figura 1. La figura 3 es una vista en perspectiva del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana mostrado en la figura 1, empacado en un saco sellado para irradiación y almacenamiento terminales. Las figuras 4 y 5 son vistas en perspectiva del saco sellado mostrado en la figura 3 cuando se abre por desprendimiento para exponer el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana para uso. Las figuras 6 y 7 son vistas en perspectiva del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana sujetado y manipulado mediante doblamiento o plegamiento antes de la aplicación para que se ajuste a la topología de un sitio tisular elegido como blanco. Las figuras 8 a 9A/B son vistas en perspectiva del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana siendo aplicado a un sitio de tejido elegido como blanco para contener el sangrado. Las figuras 10 y 11 son vistas en perspectiva de piezas de un ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana cuando se cortan y ajustan a un sitio de tejido elegido como blanco para contener el sangrado.

Las figuras 12 y 13 son vistas en perspectiva del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana sujetada y manipulada mediante moldeo hasta una forma cóncava o de copa para que se ajuste a un sitio de tejido elegido como blanco. La figura 14 es una vista en diagrama de los pasos de un procedimiento para crear el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana mostrado en la figura 1. Las figuras 15, 16A/B, y 17A/B son vistas en perspectiva de una modalidad de los pasos para acondicionar una estructura de polímero hidrofílico para crear micro-fracturas, las cuales proveen flexibilidad y elasticidad mejoradas . Las figuras 18A y 18B son vistas de una modalidad de los pasos para acondicionar una estructura de polímero hidrofílico mediante formación de patrones en relieve profundos, los cuales proveen flexibilidad y elasticidad mejorados . Las figuras 19A a 19F son vistas en planta de los patrones de relieve que se pueden aplicar para acondicionar una estructura de polímero hidrofílico siguiendo los pasos mostrados en las figuras 18A y 18B. Las figuras 20A y 20B son gráficas que demuestran la mejora en flexibilidad y elasticidad que pueden ser provista por los pasos de tratamiento mostrados en las figuras 18A y 18B. Las figuras 21A y 21B son vistas de una modalidad de los pasos para acondicionar una estructura de polímero hidrofílico mediante formación de canales verticales (perforaciones) , los cuales proveen flexibilidad y elasticidad mejoradas. La figura 22 es una vista en perspectiva ensamblada de un ensamble de lámina de aposito tisular que puede adherirse al tejido corporal en presencia de sangre, fluido, o humedad. La figura 23 es una vista explotada en perspectiva del ensamble de lámina de aposito tisular mostrado en la figura 22. La figura 24A es una vista en perspectiva ensamblada de los ensambles de lámina de aposito tisular arreglados en forma de lámina. La figura 24B es una vista ensamblada en perspectiva de los ensambles de lámina de aposito tisular arreglados en forma de rollo. La figura 25 es una vista en perspectiva del empaquetado de un ensamble de lámina de aposito tisular en forma de rollo dentro de una región de tejido elegida como blanco para contener el sangrado. Las figuras 26A a 26F son vistas en diagrama de los pasos de un procedimiento para crear el ensamble de lámina de aposito tisular mostrado en la figura 22. La figura 27 es una vista en perspectiva del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana mostrado en la figura 16 empacado en un saco sellado para irradiación y almacenamiento terminales. La figura 28 es una gráfica que demuestra la flexibilidad y elasticidad de un ensamble de lámina de aposito tisular, como el mostrado en la figura 22, comparado con un ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana sin tratar mostrado en la figura 1. La figura 29A es una gráfica que muestra las características de sellado de herida simuladas de un ensamble de lámina de aposito tisular, como se muestra en la figura 21 antes de irradiación gamma. La figura 29B es una gráfica que muestra las características de sellado de herida simuladas de un ensamble de lámina de aposito tisular, como se muestra en la figura 21, antes y después de irradiación gamma. La figura 30 es una vista en perspectiva de un ensamble de aposito tisular mixto que se ha configurado y delineado para formar un ensamble de empaque para que se adhiera alrededor de y selle un sitio de acceso para un catéter implantado. La figura 31 es una vista en sección lateral del ensamble de empaque mostrado en la figura 30. La figura 32 es una vista en perspectiva de un ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana del tipo mostrado en la figura 1 al cual se le da forma y se configura para que forme un ensamble de empaque para que se adhiera alrededor de y selle un sitio de acceso para un catéter implantado. La figura 33 es una vista en perspectiva de un ensamble de lámina de aposito tisular del tipo mostrado en la figura 22 al cual se le da forma y se configura para formar un ensamble de empaque que se adhiera alrededor de y selle un sitio de acceso para un catéter implantado. Las figuras 34 y 35 son gráficas que muestran la detección de luminiscencia de un ensamble de aposito de conformidad con la presente invención y que compara con otros productos antimicrobianos disponibles. Las figuras 36, 37, y 38 son gráficas que muestran tasas de supervivencia bacteriana de un ensamble de aposito de conformidad con la presente invención y que se compara con otros productos antimicrobianos.

DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD PREFERIDA Para facilitar un entendimiento de esta descripción, la siguiente lista presenta en forma resumida las áreas tópicas cubiertas, arregladas en el orden en el cual éstas aparecen: Lista de áreas tópicas descritas I. El ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana A. Generalidades 1. La matriz de aposito tisular 2. El respaldo 3. El saco B. El uso del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana Ejemplo 1 C. Fabricación del ensamble de almohadilla de aposito tisular 1. Preparación de una solución de quitosana 2. Desgasificación de la solución de quitosana acuosa 3. Congelamiento de la solución de quitosana acuosa 4. Secado por congelamiento de la matriz de quitosana/hielo 5. Densificación de la matriz de quitosana 6. Aseguramiento del respaldo 7. Colocación en el saco 8. Esterilización terminal D. Alteración de las propiedades de elasticidad de una estructura de polímero hidrofílico 1. Micro-fracturación controlada 2. Macro-texturización controlada Ejemplo 2 3. Formación controlada de canales verticales II. Ensamble de lámina de aposito tisular A. Generalidades B. Uso del ensamble de hoja de aposito tisular C. Fabricación del ensamble de lámina de aposito tisular Ejemplos 3 Y 4 III. Indicaciones y configuraciones adicionales para estructuras de polímero hidrofílico A. Barreras antimicrobianas Ejemplos 5 Y 6 IV. Conclusión Aunque la descripción en la presente invención es detallada y exacta para permitir que los expertos en la técnica practiquen la invención, las modalidades físicas de la presente invención descrita solamente ejemplifican la invención la cual se puede modalizar en otras estructuras específicas. Aunque se ha descrito la modalidad preferida, se pueden cambiar los detalles sin alejarse de la invención, la cual queda definida por las reivindicaciones.

I . Ensamble de almohadilla de aposito tisular A. Generalidades La figura 1 muestra un ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10. Durante el uso, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 puede adherirse al tejido en presencia de sangre, o fluidos corporales, o humedad. El ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se puede utilizar para contener, sellar, y/o estabilizar un sitio de lesión tisular, o trauma de tejido, o acceso a tejido (por ejemplo, un catéter o tubo de alimentación) contra sangrado, filtración o supuración, de fluido, u otras formas de pérdida de fluido. El sitio tisular tratado puede comprender, por ejemplo, sangrado arterial y/o venoso, o una laceración, o una lesión de entrada/ingreso, o una perforación tisular, o un sitio de acceso a catéter, o una quemadura, o una sutura. El ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10, sde manera deseable, también puede formar una barrera protectora antibacteriana y/o antimicrobiana y/o antiviral en o alrededor del sitio de tratamiento de tejido. La figura 1 muestra el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 en su condición antes de uso.

Como se muestra mejor en la figura 2, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 comprende una matriz de aposito tisular 12 y un respaldo de almohadilla 14 que está sobrepuesto a una superficie de la matriz de aposito tisular 12. En forma deseable, la matriz de aposito tisular 12 y el respaldo 14 poseen colores, texturas diferentes, o de alguna otra manera están visual y/o tácticamente diferenciados, para facilitar el reconocimiento por parte de la persona que presta los cuidados. El tamaño, forma y configuración del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 puede variar de conformidad con su uso pretendido. El ensamble de almohadilla 10 puede ser rectilíneo, alargado, cuadrado, redondo, oval o una combinación mixta o compleja de las mismas. En forma deseable, como se describe posteriormente, la forma, tamaño, y configuración del ensamble de almohadilla 10 se puede configurar mediante corte, plegamiento o moldeo, ya sea durante el uso o antes del uso. En la figura 1, se muestra una configuración representativa del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 que es muy útil para el control temporal de sangrado externo o pérdida de fluido. A manera de ejemplo, su tamaño es 10 cm x 10 cm x 0.55 cm. 1. La matriz de aposito tisular La matriz de aposito tisular 12 de preferencia se forma a partir de una matriz de polímero hidrofílico de módulo bajo, es decir, una matriz de aposito tisular 12 "no compactada" inherentemente, que se ha densificado mediante un procedimiento subsiguiente de densificación, el cual se describe más adelante. La matriz de aposito tisular 12, de preferencia, incluye un material biocompatible que reacciona en presencia de sangre, fluido corporal, o humedad para convertirse en un adhesivo o pegamento fuerte. De manera deseable, la matriz de aposito tisular también posee otros atributos benéficos, por ejemplo, características antibacterianas y/o antimicrobianas, antivirales, y/o características que aceleren o de alguna otra manera incrementen la reacción defensiva del cuerpo contra la lesión. La matriz de aposito tisular 12 puede comprender una forma de polímero hidrofílico tal como un poliacrilato, un alginato, quitosana, una poliamina hidrofílica, un derivado de quitosana, poli-lisina, polietilen-imina, xantano, carragenina, polímero de amonio cuaternario, sulfato de condroitina, un almidón, un polímero celulósico modificado, un dextrano, hialuronano o combinaciones de los mismos. El almidón puede ser de amilasa, amilopectina y una combinación de amilopectina y amilasa.

En una modalidad preferida, el material biocompatible de la matriz 12 comprende un material no mamífero, el cual de manera más preferida es poli [ß- (1—»4 ) -2-amino-2-desoxi-D-glucopiranosa] , el cual es comúnmente conocido como quitosana. La quitosana seleccionada para la matriz 12 de preferencia tiene un peso molecular promedio en peso de por lo menos 100 kDa aproximadamente, y de manera más preferida, de por lo menos 150 kD aproximadamente. De manera más preferida, la quitosana tiene un peso molecular promedio en peso de por lo menos 300 kD aproximadamente. Durante la formación de la matriz 12, la quitosana de manera deseable se coloca en solución con un ácido, tal como ácido glutámico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido clorhídrico y/o ácido acético. De entre éstos, el ácido clorhídrico y el ácido acético son los más preferidos, debido a que la sal acetato de quitosana y la sal cloruro de quitosana resisten la disolución en sangre mientras que la sal lactato de quitosana y la sal glutamato de quitosana no lo hacen. Los aniones de peso molecular más grande (Mw) alteran la estructura para-cristalina de la sal de quitosana, ocasionando un efecto de plastificación en la estructura (flexibilidad incrementada) . De manera indeseable, estos también proveen la rápida disolución de estas sales de anión de peso molecular más grande en sangre . Una forma preferida de la matriz 12 comprende una matriz de acetato de quitosana "no compactada" 12 de densidad menor de 0.035 g/cm3 que se ha formado mediante congelamiento y liofilización de una solución de acetato de quitosana, la cual se densifica después mediante compactación hasta una densidad de 0.6 a 0.25 g/cm3, con una densidad más preferida de aproximadamente 0.20 g/cm3. Esta matriz de quitosana 12 también se puede caracterizar como una estructura hidrofílica, comprimida. La matriz de quitosana densificada 12 presenta todas las características antes mencionadas consideradas como deseables. Esta también posee ciertos beneficios estructurales y mecánicos que confieren robustez y longevidad a la matriz durante el uso, como se describe más adelante con mayor detalle. La matriz de quitosana 12 presenta una superficie con carga positiva, de área de superficie específica elevada, permeable, robusta. La superficie con carga positiva crea una superficie altamente reactiva para la interacción con los eritrocitos y plaquetas. Las membranas de los eritrocitos están cargadas negativamente, y éstos son atraídos hacia la matriz de quitosana 12. Las membranas celulares se fusionan a la matriz de quitosana 12 después de entrar en contacto. Se puede formar un coágulo muy rápidamente, sorteando la necesidad inmediata respecto a proteínas de coagulación que normalmente son requeridas para hemostasis. Por esta razón, la matriz de quitosana 12 es efectiva para individuos tanto normales así como anti-coagulados, y también en personas que tienen un trastorno de coagulación tal como hemofilia. La matriz de quitosana 12 también se une a bacterias, endotoxinas y microbios, y puede aniquilar bacterias, microbios, y/o agentes virales al contacto. Los detalles adicionales de la estructura, composición, fabricación, y otras características técnicas de la matriz de quitosana 12 se describen posteriormente. 2. El respaldo El ensamble de almohadilla de aposito tisular se dimensiona y configura para manipulación por parte de los dedos y manos de la persona que brinda cuidados. El respaldo 14 aisla la mano y dedos de la persona que brinda cuidados de la matriz de quitosana reactiva a fluidos 12 (véase, por ejemplo, figura 8) . El respaldo 14 permite que la matriz de quitosana 12 se pueda manejar, manipular, y aplicar en el sitio del tejido sin que se adhiera o pegue a los dedos o manos de la persona que brinde los cuidados. El respaldo 14 puede comprender mallas y/o películas y/o materiales tejidos con módulo bajo de polímeros sintéticos y naturales. En una modalidad preferida para aplicaciones en lesiones externas temporales, el respaldo 14 comprende un material polimérico impermeable a fluidos, por ejemplo, polietileno (cinta médica de espuma de polietileno 1774T de 3M con un espesor de 0.056 cm) , aunque se pueden utilizar otros materiales comparables. Otros polímeros apropiados para uso del respaldo en aplicaciones de heridas temporales incluyen, pero no se limitan a, polímeros de celulosa, polietileno, polipropileno, polímeros de metaloceno, poliuretanos, polímeros de cloruro de polivinilo, poliésteres, poliamidas o combinaciones de los mismos. Para aplicaciones en heridas internas, se puede utilizar un respaldo susceptible de reabsorción en forma de vendaje de esponja hidrofílica. De preferencia dichas formas de vendaje pueden utilizar un material de respaldo biodegradable, biocompatible. Los materiales biodegradables sintéticos pueden incluir, pero no se limitan a, poli (ácido glicólico), poli (ácido láctico), poli ( e-caprolactona) , poli (ácido ß-hidroxibutírico) , poli (ácido ß-hidroxivalérico) , polidioxanona, poli (óxido de etileno), poli (ácido málico), poli (ácido tartrónico), polifosfaceno, copolímeros de polietileno, copolímeros de polipropileno, y los copolímeros de los monómeros utilizados para sintetizar los polímeros antes mencionados o combinaciones de los mismos. Los polímeros biodegradables de origen natural pueden incluir, pero no se limitan a, quitina, algina, almidón, dextrano, colágena, albumen. 3. El saco Como se muestra en la figura 3, la matriz de quitosana 12 de manera deseable se empaca al vacío antes de utilizarse con un contenido bajo de humedad, de preferencia 5% de humedad o menos, en un saco 16 forrado con lamina metálica delgada sellada térmicamente y hermética al aire. El ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se esteriliza finalmente en forma subsiguiente dentro del saco 16 mediante el uso de irradiación gamma. El saco 16 está configurado para que la persona que brinda los cuidados la abra por desprendimiento (véase figuras 4 y 5) al momento de uso. El saco 16 provee acceso por desprendimiento al ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 a lo largo de un extremo. Las orillas opuestas del saco 16 se sujetan y separan para exponer el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 para su uso.

B. Uso del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 Una vez que se retira del saco 16 (véase figura 6) , el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 está inmediatamente listo para que sea adherido al sitio de tejido objetivo. No necesita manipulación de pre-aplicación para promover la adherencia. Por ejemplo, no hay necesidad de retirar ningún material protector para exponer una superficie adhesiva para uso. La superficie adhesiva se forma in si tu, debido a que la matriz de quitosana 12 por sí misma presenta fuertes propiedades adhesivas una vez que entra en contacto con sangre, fluido, o humedad. En forma deseable, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se aplica al sitio de lesión dentro de 1 hora después de abrir el saco 16. Como se muestra en la figura 7, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se puede pre-configurar y adaptar en el sitio para que se ajuste a la topología y morfología del sitio. Como se muestra en las figuras 11 y 12, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se puede moldear deliberadamente en otras configuraciones, por ejemplo, en una forma de copa, para que se conforme mejor a la topología y morfología particular del sitio de tratamiento. Mientras se configura o de alguna otra manera se manipula el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 antes de su colocación sobre el sitio a tratar, la persona que brinda los cuidados debe evitar el contacto entre la humedad de la mano o los dedos y la matriz de quitosana 12. Esto puede ocasionar que la matriz de quitosana 12 se vuelva pegajosa y difícil de manejar. Esto es el propósito principal del respaldo 14, aunque el respaldo 14 también brinda soporte y resistencia mecánica adicionales a la matriz. De manera deseable, como se muestra en la figura 8, se aplica presión firme durante por lo menos dos minutos, para permitir que se desarrolle la actividad adhesiva natural de la matriz de quitosana 12. La fuerza adhesiva de la matriz de quitosana 12 se incrementa con la duración de la presión aplicada, hasta aproximadamente 5 minutos. La presión uniforme aplicada a través del ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 durante este tiempo provee adhesión más uniforme y sellado de herida más uniforme. Se ha demostrado que la aplicación de presión con un rodillo Kerlix 18 (véase figura 9A) es muy efectiva. Debido a las características mecánicas y adhesivas únicas, se pueden traslapar dos o más ensambles de almohadilla de vendaje, si fuera necesario, para llenar el sitio de tejido o herida. La matriz de quitosana 12 de un ensamble de almohadilla 10 se puede adherir al respaldo 14 de un ensamble de almohadilla de vendaje adyacente 10. El ensamble de almohadilla de vendaje 10 también se puede romper o cortar en el sitio (figura 10) para igualar el tamaño de la herida o sitio de tejido. Sería deseable permitir por lo menos un perímetro de 1.27 cm más largo del ensamble de almohadilla para vendaje 10 sobre la herida o sitio de tejido para proveer buena adhesión y sellado del tejido. Piezas de parche, más pequeñas de un ensamble de aposito también se pueden cortar hasta el tamaño en el sitio (véase figura 11), ajustar y adherir a la periferia de otro ensamble de almohadilla 10 para aproximarse todavía más a la topología y morfología del sitio de tratamiento. Si el ensamble de aposito de almohadilla para tejido no puede adherirse al sitio de la lesión, éste se puede retirar y desechar, y aplicar otro ensamble de almohadilla de aposito nuevo 10. En heridas con cortes tisulares sustanciales, con planos de tejido profundo o en heridas profundas, se ha demostrado que es muy efectivo desprender el respaldo 14 y usar la matriz de quitosana como relleno 12 dentro de la herida, seguido por cobertura de la herida con un segundo aposito. Una vez que se aplica la presión durante 2 a 5 minutos y/o se ha logrado el control del sangrado con buena adhesión del aposito y cobertura de la herida o sitio de tejido, de manera deseable se aplica un segundo aposito convencional para asegurar el aposito y para proveer una barrera limpia para la herida (véase figura 9B) . Si la herida se va a sumergir posteriormente bajo agua, se debe aplicar una cubierta hermética al agua para evitar que el aposito se sobre-hidrate. De manera deseable, en el caso de formas de aposito autorizados temporalmente por la FDA, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se retira dentro de 48 horas de la aplicación para reparación quirúrgica definitiva. El ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se puede desprender de la herida y por lo general se separa de la herida en un aposito intacto, individual. En algunos casos, puede permanecer gel de quitosana residual, y éste se puede remover utilizando solución salina o agua con abrasión suave y un aposito de gasa. La quitosana se puede degradar dentro del cuerpo y se disocia en glucosamina, una sustancia benigna, no obstante en el caso de apositos temporales, es deseable que se deban hacer esfuerzos para retirar todas las porciones de quitosana de la herida al momento de reparación definitiva. Como se discutió anteriormente, los apositos biodegradables se pueden configurar para uso interno.

EJEMPLO 1 Reportes de utilización en acción Los reportes de acción por parte de los médicos de combate en operaciones en y durante operaciones de liberación en Afganistán e Iráq han demostrado utilidad clínica exitosa para los ensambles de almohadilla de aposito sin efectos adversos. El Instituto de la Armada Norteamericana para Investigación Quirúrgica en Fort Sam Houston en Texas evaluó el ensamble de almohadilla para aposito 10 en modelos de trauma con sangrado profuso, severo y compara estos apositos con apositos de gasa de algodón de 10.16 cm x 10.16 cm estándar. El ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 reduce en forma significativa la pérdida de sangre y reduce los requerimientos de fluido para resucitación. La supervivencia a una hora se incrementa en el grupo al cual se aplica el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10, en comparación con el grupo de supervivencia con gasa de algodón. Los médicos de combate han tratado con éxito heridas de bala, lesiones por granada, minas terrestres y otras lesiones, cuando los apositos convencionales fallan.

C. Fabricación del ensamble de almohadilla para aposito de tejido Una metodología deseable para elaborar el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se describe a continuación. Esta metodología se muestra en forma esquemática en la figura 16. Se debe considerar, desde luego, que se pueden utilizar otras metodologías. 1. Preparación de una solución de quitosana La quitosana utilizada para preparar la solución de quitosana de preferencia tiene un grado fraccionario de desacetilación mayor de 0.78 pero menor de 0.97. De manera más preferida la quitosana tiene un grado fraccionario de desacetilación mayor de 0.85 pero menor de 0.95. De preferencia, la quitosana seleccionada para procesamiento como la matriz tiene una viscosidad a 25°C en una solución al 1% (p/p) de ácido acético (AA) al 1% (p/p) con husillo LVI a 30 rpm, que es de aproximadamente 100 centipoise hasta aproximadamente 2000 centipoise. De manera más preferida la quitosana tiene viscosidad a 25°C en una solución al 1% (p/p) de ácido acético (AA) al 1% (p/p) con husillo LVI a 30 rpm que es de aproximadamente 125 centipoise hasta aproximadamente 1000 centipoise. Más preferido, la quitosana tiene viscosidad a 25°C en una solución al 1% (p/p) de ácido acético (AA) 1% (p/p) con husillo LVI a 30 rpm, que es de aproximadamente 400 centipoise hasta aproximadamente 800 centipoise. La solución de quitosana de preferencia se prepara a 25 °C mediante adición de agua a hojuelas o polvo de quitosana sólida y el sólido se dispersa en el líquido mediante agitación, oscilación o vibración. Una vez que la quitosana se dispersa en el líquido, se agrega el componente ácido y se mezcla a través de la dispersión para ocasionar la disolución del sólido de quitosana. La velocidad de disolución depende de la temperatura de la solución, el peso molecular de la quitosana y del nivel de agitación. De preferencia, el paso de disolución se efectúa dentro de un reactor de tanque cerrado con cuchillas de agitación o un recipiente giratorio cerrado. Esto asegura la disolución homogénea de la quitosana y elimina la posibilidad de que el residuo de alta viscosidad quede atrapado en el lado del recipiente. De preferencia el porcentaje de solución de quitosana (p/p) es mayor de 0.5% de quitosana y menor de 2.7% de quitosana. De manera más preferida, el porcentaje de solución de quitosana (p/p) es mayor de 1% de quitosana y menor de 2.3% de quitosana. Más preferido aún el porcentaje de la solución de quitosana es mayor de 1.5% de quitosana y menor de 2.1% de quitosana. De preferencia, el ácido utilizado es ácido acético. De preferencia el ácido acético se agrega a la solución para asegurar un porcentaje de solución de ácido acético (p/p) mayor de 0.8% y menor de 4%. De manera más preferida, el ácido acético se agrega a la solución para proveer un porcentaje de solución de ácido acético (p/p) mayor de 1.5% (p/p) y menor de 2.5%. Los pasos para producir la estructura o forma para la matriz de quitosana 12 típicamente se efectúan a partir de la solución y se pueden lograr utilizando técnicas tales como congelación (para ocasionar la separación de fases) , extrusión con dados con no solvente (para producir un filamento) , electro-hilatura (para producir un filamento) , inversión de fase y precipitación con un no solvente (como típicamente, se utiliza para producir membranas para diálisis y de filtro) o revestimiento con solución sobre un producto tipo esponja o tejido preformado. En el caso de congelación, en la cual se forman dos o más fases distintas mediante congelación (típicamente congelando agua en hielo con diferenciación del biomaterial de quitosana en una fase sólida separada) , se requiere otro paso para remover el solvente congelado (típicamente hielo) , y por lo tanto, producir la matriz de quitosana 12 sin perturbar la estructura congelada. Esto se puede lograr mediante un paso de liofilización y/o sustitución congelada. El filamento se puede configurar en una malla tipo esponja no tejida mediante un procedimiento de hilatura no tejida. De manera alternativa, el filamento se puede producir como un tejido afieltrado mediante procedimientos de hilatura y tejido convencionales. Otros procedimientos que se pueden utilizar para elaborar el producto tipo esponja de biomaterial incluyen disolución de compuestos formadores de poro agregados a partir de una matriz de quitosana sólida 12 o mediante barrenado de material a partir de dicha matriz. 2. Desgasificación de la solución acuosa de quitosana De preferencia, (véase figura 14, paso B) el biomaterial de quitosana se desgasifica de los gases atmosféricos generales. Típicamente, desgasificación es retirar gas residual suficiente del biomaterial de quitosana, de modo que, al someterse a una operación de congelación subsiguiente, el gas no escape y forme espacios vacíos grandes indeseados o burbujas de gas atrapadas grandes en el producto de aposito de la presente invención. El paso de desgasificación se puede efectuar mediante calentamiento de un biomaterial de quitosana, típicamente en forma de una solución, y después se aplica un vacío a la misma. Por ejemplo, la desgasificación se puede efectuar calentando una solución de quitosana hasta aproximadamente 45°C inmediatamente antes de aplicar vacío aproximadamente a 500 mTorr durante aproximadamente 5 minutos mientras se agita la solución. En una modalidad, se pueden agregar de regreso algunos gases a la solución para presiones parciales controladas después de la desgasificación inicial. Dichos gases pueden incluir pero no se limitan a argón, nitrógeno y helio. Una ventaja de este paso es que las soluciones que contienen presiones parciales de estos gases forman microespacios al congelarse. El microespacio se arrastra después a través de la esponja a medida que el frente de hielo avanza. Esto deja un canal bien definido y controlado que ayuda a la inter-conectividad de poro de la esponja 3. Congelamiento de la solución de quitosana acuosa Enseguida (véase figura 14, paso C) , el biomaterial de quitosana - el cual típicamente se encuentra en solución acida y desgasificado, como se describió anteriormente, - se somete a un paso de congelamiento. El congelamiento de preferencia se efectúa mediante enfriamiento de la solución de biomaterial de quitosana soportado dentro de un molde y reduciendo la temperatura de solución desde temperatura ambiente hasta una temperatura final por debajo del punto de congelación. De manera preferida, este paso de congelación se efectúa en un congelador de placas con lo cual se introduce un gradiente térmico a través de la solución de quitosana en el molde mediante pérdida de calor a través de la superficie de enfriamiento de la placa. De preferencia, esta superficie de enfriamiento de la placa está en contacto térmico adecuado con el molde. De preferencia, la temperatura de la solución de quitosana y molde antes del contracto con la superficie del congelador de placas están cerca de temperatura ambiente. De preferencia, la temperatura de la superficie del congelador de placas no es mayor de -10°C antes de la introducción del molde + solución. De preferencia, la masa térmica del molde + solución es menor que la masa térmica del entrepaño del congelador de placas + el fluido de transferencia de calor. De preferencia, los moldes se forman a partir de, pero no se limitan a, un elemento metálico tal como hierro, níquel, plata, cobre, aluminio, aleación de aluminio, titanio, aleación de titanio, vanadio, molibdeno, oro, rodio, paladio, platino y/o combinaciones de los mismos. Los moldes también se pueden revertir con revestimientos metálicos inertes, delgados, tales como titanio, cromo, tungsteno, vanadio, níquel, molibdeno, oro, y platino con el fin de asegurar que no exista reacción con el componente ácido de la solución de quitosana y la matriz salina de quitosana. Se pueden utilizar revestimientos o elementos térmicamente aislantes en conjunto con los moldes metálicos para controlar la transferencia de calor en los moldes. De preferencia, las superficies de los moldes no se unen con la solución congelada de quitosana. La superficie interior del molde de preferencia está revestida con un revestimiento de liberación fluorado, unido permanentemente, delgado, formado a partir de politetrafluoroetileno (Teflón) , polímero de etileno fluorado (FEP) u otros materiales poliméricos fluorados.

Aunque son preferidos los moldes metálicos revestidos, los moldes de plástico con pared delgada pueden ser una alternativa conveniente para soportar la solución. Dichos moldes plásticos pueden incluir, pero no se limitan a, moldes preparados mediante moldeo por inyección, maquinado o termoformación a partir de cloruro de polivinilo, poliestireno, copolímeros de acrilonitrilo-butadieno-estireno, poliésteres, poliamidas, poliuretanos y poliolefinas. Una ventaja de los moldes metálicos combinados con la colocación local de elementos térmicamente aislantes es que éstos también proveen la oportunidad para el control mejorado del flujo de calor y estructura dentro de la esponja de congelamiento. Esta mejora en el control de flujo térmico resulta de diferencias de conductividad térmica grandes entre la colocación de elementos térmicamente conductores y térmicamente aislantes en el molde. De esta manera, el congelamiento de la solución de quitosana permite que se pueda preparar la estructura preferida del producto de aposito. Como se demuestra más adelante, la temperatura de congelamiento de la placa afecta la estructura y propiedades mecánicas de la matriz de quitosana 12 final. La temperatura de congelamiento de la placa de preferencia no es mayor de aproximadamente -10 °C, más preferido no mayor de aproximadamente -20 °C, y más preferido aún no mayor de aproximadamente -30°C. Cuando se congela a -10°C, la estructura de la matriz de quitosana 12 no compactada es muy abierta y vertical a través de toda la estructura de esponja abierta. Cuando se congela a -25°C, la estructura de la matriz de quitosana no compactada 12 es mas cerrada, pero sigue siendo vertical. Cuando se congela a -40°C, la estructura de la matriz de quitosana 12 no compactada es cerrada y no vertical. En cambio, la matriz de quitosana 12 comprende más de una estructura entretejida reforzada. Se observa que las propiedades de sellado adhesivo/cohesivo de la matriz de quitosana 12 mejoran a medida que se utilizan temperaturas de congelamiento más bajas. Una temperatura de congelamiento de aproximadamente -40 °C forma una estructura para la matriz de quitosana 12 que tiene propiedades adhesivas/cohesivas superiores. Durante el paso de congelamiento, la temperatura se puede reducir a través de un intervalo de tiempo predeterminado. Por ejemplo, la temperatura de congelamiento de una solución de biomaterial de quitosana se puede reducir desde temperatura ambiente hasta -45°C, mediante aplicación de enfriamiento en placa de una rampa de enfriamiento de temperatura constante de entre aproximadamente -0.4°C/mm hasta aproximadamente -0.8°C/mm durante un periodo de aproximadamente 90 minutos hasta aproximadamente 160 minutos. 4. Liofilización de la matriz de quitosana/hielo La matriz de quitosana/hielo congelada en forma deseable se somete a remoción de agua desde dentro de los intersticios del material congelado (véase figura 14, paso D) . Este paso de remoción de agua se puede lograr sin dañar la integridad estructural del biomaterial de quitosana congelado. Esto se puede lograr sin producir una fase líquida, la cual puede alterar el arreglo estructural de la matriz de quitosana 12 final. Por lo tanto, el hielo en el biomaterial de quitosana congelada pasa desde una fase congelada sólida a una fase gaseosa (sublimación) sin la formación de una fase liquida intermedia. El gas sublimado se atrapa como hielo en una cámara de condensador al vacío a temperatura sustancialmente menor que la del biomaterial de quitosana congelada. La manera preferida para implementar el paso de remoción de agua es mediante liofilización, o secado por congelamiento. La liofilización del biomaterial de quitosana congelado se puede efectuar mediante enfriamiento adicional del biomaterial de quitosana congelada. Típicamente, se aplica después un vacío. Después, el material de quitosana congelado evacuado se puede calentar gradualmente.

De manera más específica, el biomaterial de quitosana congelada se puede someter a congelamiento subsiguiente de preferencia a -15°C, más preferido a -25°C aproximadamente, y más preferido aún a -45°C aproximadamente, durante un intervalo de tiempo preferido de por lo menos 1 hora aproximadamente, más preferido por lo menos 2 horas aproximadamente, y más preferido aún por lo menos 3 horas aproximadamente. Este paso puede ser seguido por enfriamiento del condensador hasta una temperatura menor de -45°C aproximadamente, más preferido a -60°C aproximadamente, y más preferido aún a -85°C aproximadamente. Después, se puede aplicar un vacío en la cantidad de preferiblemente cuando mucho 100 mTorr aproximadamente, más preferido cuando mucho 150 mTorr aproximadamente y más preferido aún por lo menos 200 mTrorr aproximadamente. El material de quitosana congelada evaluado se puede calentar de preferencia a -25°C aproximadamente, más preferido a -15°C aproximadamente, y más preferido aún a -10 °C aproximadamente, durante un intervalo de tiempo preferido de por lo menos 1 hora aproximadamente, más preferido por lo menos 5 horas aproximadamente, y más preferido aún por lo menos 10 horas aproximadamente . Se efectúa una liofilización adicional, manteniendo la presión de vacío cerca de 200 mTorr, a una temperatura de anaquel de aproximadamente 20°C, más preferido a 15 °C aproximadamente, y más preferido aún a 10°C aproximadamente, durante un intervalo de tiempo preferido de por lo menos 36 horas aproximadamente, más preferido por lo menos 42 horas aproximadamente, y más preferido aún por lo menos 48 horas aproximadamente. 5. Densificación de la matriz de quitosana La matriz de quitosana antes de la densificación (densidad cerca de 0.03 g/cm3) se denomina una "matriz de quitosana no compactada". Esta matriz no compactada es ineficaz para contener el sangrado debido a que ésta rápidamente se disuelve en la sangre y tiene propiedades mecánicas bajas. El biomaterial de quitosana se compacta necesariamente (véase figura 16, paso E) . Se puede utilizar carga de compresión en la normal con respecto a la superficie de polímero de matriz hidrofílico con platinas calentadas para compactar la matriz de quitosana seca "no compactada" 12 para reducir el espesor e incrementar la densidad de la matriz. El paso de compresión, el cual algunas veces se denomina para abreviar "densificación", incrementa en forma significativa la fuerza de adhesión, fuerza de cohesión y resistencia a la disolución de la matriz de quitosana 12. Las matrices de quitosana 12 congeladas en forma apropiada compactadas por encima de una densidad umbral (cerca de 0.1 g/cm3) no se disuelven fácilmente en la sangre fluida a 37°C. La temperatura de compactación de preferencia no es menor de 60 °C aproximadamente, más preferido no es menor de 75 °C aproximadamente y no más de 85 °C aproximadamente. Después de la densificación, la densidad de la matriz 12 puede ser diferente en la superficie base ("activa") de la matriz 12 (es decir, la superficie expuesta al tejido) que en la superficie superior de la matriz 12 (la superficie a la cual se aplica el respaldo 14) . Por ejemplo, en una matriz 12 típica en la cual la densidad promedio medida en la superficie activa es o está cerca del valor de densidad más preferido de 0.2 g/cm3, la densidad promedio medida en la superficie superior puede ser significativamente menor, por ejemplo, de 0.05 g/cm3. Se pretende que los intervalos de densidad deseados como los descritos en la presente invención para una matriz 12 densificada, existan en o cerca del lado activo de la matriz 12, en donde ocurre primero la exposición a la sangre, fluido o humedad. De preferencia, el biomaterial de quitosana densificado después se pre-acondiciona mediante calentamiento de la matriz de quitosana 12 en un horno hasta una temperatura de preferencia de hasta 75°C aproximadamente, más preferido a una temperatura de hasta 80°C aproximadamente, y más preferido aún a una temperatura de preferencia de hasta 85°C aproximadamente (figura 14, paso F) . El pre-acondicionamiento típicamente se efectúa durante un período de tiempo de hasta 0.25 horas aproximadamente, de preferencia de hasta 0.35 horas aproximadamente, más preferido de hasta 0.45 horas aproximadamente, y más preferido aún de hasta 0.50 horas aproximadamente. Este paso de pre-acondicionamiento provee mejora significativa adicional en la resistencia a la disolución con un costo pequeño en un 20-30% de pérdida de propiedades de adhesión. 6. Aseguramiento del respaldo a la matriz de quitosana densificada El respaldo 14 se asegura a la matriz de quitosana 12 para formar el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 (véase figura 14, paso G) . El respaldo 14 se puede unir o fijar mediante adhesión directa con una capa superior de la matriz de quitosana 12. De manera alternativa, se puede utilizar un adhesivo tal como el adhesivo para piel a base de acrilato 3M 9942, o pegamento a base de fibrina, o pegamento a base de cianoacrilato. 7. Colocación en el saco El ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiano 10 se puede empacar posteriormente en el saco 16 (véase figura 14, paso H) , el cual se purga en forma deseable con un gas inerte tal como cualquiera de gas argón o gas nitrógeno, se evacúa y se sella térmicamente. El saco 16 actúa para mantener la esterilidad de los contenidos interiores a través de un tiempo prolongado (por lo menos 24 meses) y también provee una barrera muy alta contra la humedad y la infiltración de gas atmosférico a través del mismo período. 8. Esterilización Después de colocar en sacos, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se somete en forma deseable a un paso de esterilización (véase figura 14, paso I) . El ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se puede esterilizar utilizando un número de métodos. Por ejemplo, un método preferido es mediante irradiación, tal como mediante irradiación gamma, lo cual puede incrementar de manera adicional la resistencia a la disolución en sangre, las propiedades de tracción y las propiedades de adhesión del aposito. La irradiación se puede efectuar a un nivel de por lo menos 5 kGy aproximadamente, más preferido por lo menos 10 kGy aproximadamente, y más preferido aún por lo menos 15 kGy aproximadamente.

D. Alteración de las propiedades de flexibilidad de una estructura de polímero hidrofílico Inmediatamente antes del uso, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 se retira de su saco 16 (como se muestra en las figuras 4 a 6) . Debido a su bajo contenido de humedad, el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10, después que se retira del saco 16, puede parecer relativamente inflexible y podría no ajustarse inmediatamente bien con las superficies curvadas e irregulares del sitio de lesión elegido como blanco. Ya se describió y recomendó el doblamiento y/o moldeo del ensamble de almohadilla 10 antes de la colocación sobre el sitio de lesión elegido. La capacidad para configurar el ensamble de almohadilla 10 es especialmente importante cuando se intenta controlar sangrado intenso, debido a que es necesario la aposición del ensamble de almohadilla 10 inmediatamente contra un vaso sanguíneo lesionado para controlar el sangrado severo. En términos generales estos vasos sangrantes están ubicados profundamente dentro de heridas con formas irregulares. En la estructura de esponja de polímero hidrofílico, de la cual el ensamble de almohadilla 10 no es sino un ejemplo, mientras más flexible y elástica sea la estructura, más resistente será al desgarramiento y fragmentación debido a que la estructura se ajusta a la forma de la herida y logra aposición de la estructura de esponja con la superficie irregular subyacente de la lesión. La resistencia a la rasgadura y fragmentación es un beneficio, debido a que mantiene el sellado de la herida y la eficacia hemostática. La elasticidad y flexibilidad brindan una capacidad para cargar una estructura de esponja de polímero hidrofílico (por ejemplo, el ensamble de almohadilla 10), contra una herida profunda o con forma de grieta sin que se agriete o que se presente disolución significativa del ensamble de almohadilla 10. La flexibilidad y elasticidad mejoradas mediante el uso de algunos agentes plastificantes en solución con la quitosana puede ser problemático, debido a que ciertos plastificante pueden cambiar otros atributos estructurales del ensamble de almohadilla 10. Por ejemplo, el glutamato de quitosana y el lactato de quitosana son más elásticos que el acetato de quitosana. Sin embargo, las sales acidas de glutamato y lactato de quitosana se disuelven rápidamente en presencia de sangre, mientras que la sal de acetato de quitosana no lo hace. Por lo tanto, la elasticidad y flexibilidad mejoradas pueden ser desplazadas por robustez y longevidad reducida de resistencia a la disolución.

La elasticidad y flexibilidad mejoradas se pueden lograr mediante manipulación mecánica de cualquier estructura de esponja de polímero hidrofílico después de la fabricación, sin pérdida de características benéficas de robustez y longevidad de resistencia a la disolución. A continuación se describen varias maneras en las cuales se puede lograr dicha manipulación mecánica después de la fabricación. Aunque las metodologías se describen en el contexto de la matriz de quitosana 12, se debe apreciar que las metodologías se pueden aplicar ampliamente para uso con cualquier forma de estructura de esponja de polímero hidrofílico, de la cual la matriz de quitosana 12 es solo un ejemplo. 1. Micro-fracturación controlada de una estructura de esponja de polímero hidrofílico La micro-fracturación controlada de la subestructura de una estructura de esponja de polímero hidrofílico tal como la matriz de quitosana 12 se puede lograr mediante pre-acondicionamiento mecánico sistemático del ensamble de almohadilla 10 seco. Esta forma de preacondicionamiento mecánico controlado del ensamble de almohadilla 10 puede lograr flexibilidad y elasticidad mejoradas, sin engendrar falla grande del ensamble de almohadilla 10 al momento que se utiliza.

En forma deseable, como se muestra en la figura 15, el pre-acondicionamiento se puede efectuar con el ensamble de almohadilla 10 sellado dentro de su bolsa 16. Como se muestra en la figura 15, al mantener la cara activa del ensamble de almohadilla 10 (es decir, la matriz de quitosana 12) hacia arriba, se puede aplicar impresiones digitales repetitivas manuales 48 de 1 a 1.5 mm de profundidad a través de la superficie completa. Después de la aplicación de la presión local, y como lo muestra la figura 16A, se puede unir una orilla del ensamble de almohadilla 10 cuadrado, con la cara activa quedando hacia arriba, al lado de un cilindro 50 de 7.5 cm de diámetro x 12 cm de largo. El cilindro 50 después se hace rodar sobre el ensamble de almohadilla 10 para producir una concavidad de 7.5 cm de diámetro en el ensamble de almohadilla 10. El cilindro 50 se puede liberar y el ensamble de almohadilla 10 se hacer girar 90° (véase figura 16B) para permitir que se pueda formar otra concavidad de 7.5 cm de diámetro en el ensamble de almohadilla 10. Después de este tratamiento, el ensamble de almohadilla 10 se puede voltear (es decir, con el respaldo 14 ahora hacia arriba) (véase figuras 17A y 17B) para permitir que se puedan formar concavidades de 7.5 cm de diámetro con desplazamiento de 90° en el respaldo 14 del ensamble de almohadilla 10. Se contempla que la manipulación del ensamble de almohadilla 10 descrito en la presente invención se puede efectuar mecánicamente durante su procesamiento inmediatamente antes que se cargue y se selle en el material de empaque para embarque final. El pre-acondicionamiento mecánico descrito anteriormente no está limitado al pre-acondicionamiento mediante sondeo digital y/o estiramiento sobre cilindros. El pre-acondicionamiento también puede incluir cualquier técnica que provea cambios mecánicos dentro de cualquier estructura de esponja de polímero hidrofílico que resulten en módulo de flexión mejorado de la esponja sin pérdida significativa de eficacia hemostática de la esponja. Dicho pre-acondicionamiento puede incluir manipulaciones mecánicas de cualquier estructura de esponja hidrofílica incluyendo, pero sin limitarse a, manipulaciones mecánicas mediante doblez, torcimiento, rotación, vibración, sondeo, compactación, extensión, agitación y amasado. 2. Macro-texturización controlada de una estructura de esponja de polímero hidrofílica La macro-texturización controlada (mediante la formación de patrones en relieve profundos) en una estructura de esponja de polímero hidrofílico dada puede lograr flexibilidad y elasticidad mejoradas, sin engendrar falla gruesa del ensamble de almohadilla 10 al momento de su uso. Con respecto a la matriz de quitosana 12, los patrones de relieve profundos se pueden formar ya sea sobre la superficie activa de la matriz de quitosana 12, o en el respaldo 14, o en ambos lados. Como se muestra en las figuras 18A y 18B, se pueden crear patrones de superficie en relieve profundo (0.25-0.50 cm) 52 (superficies macro-texturizadas) en el ensamble de almohadilla 10 mediante compactación térmica de la esponja a 80°C. La compresión térmica de la esponja puede efectuarse utilizando una platina de prensa de relieve positiva 54, la cual incluye un ensamble de calefactor controlado 56. En las figuras 24A a 24D se muestran varios ejemplos representativos de los tipos de patrones de relieve 52 que se pueden utilizar. El negativo del patrón de relieve se forma a partir de un relieve positivo unido a la platina calentada 54. El propósito de los patrones 52 es el de incrementar la elasticidad del ensamble de almohadilla en seco mediante reducción en la resistencia a la flexión ortogonal al relieve 52, de modo que el patrón de relieve actúe en forma muy parecida a un gozne local para permitir una flexión incrementada a lo largo de su longitud. Se prefiere que este relieve 52 se aplique en el respaldo 14 del ensamble de almohadilla 10 y no en la matriz de quitosana 12, cuyo papel es proveer hemostasis mediante sellado de la lesión y promover la formación local de coágulos. Los patrones en relieve profundos 52 macro-texturizados en la matriz de quitosana 12 base pueden proveer pérdidas de sellado al proveer canales para que la sangre escape a través de la matriz de quitosana 12. Con el fin de aminorar esta posibilidad, se pueden utilizar patrones de relieve 52 alternativos del tipo mostrado en las figuras 24E y 24F en un relieve base, lo cual tendría menos probabilidad de ocasionar pérdidas de sellado. Por lo tanto, es posible que el relieve 52 se pueda utilizar en la base de la matriz, sin embargo esto sigue siendo menos preferido en comparación con su uso en el respaldo 14 o superficie superior de la matriz. Mediante el uso de dos superficies de relieve positivas unidas a las platinas superior e inferior durante la compactación de la esponja, también es posible aplicar patrones de relieve en las superficies superior e inferior del ensamble de almohadilla 10 en forma simultánea. Sin embargo, es más preferido que se cree un relieve profundo, individual mediante el uso de un relieve positivo en la superficie superior de la matriz de quitosana 12.

EJEMPLO 2 La evaluación del plegamiento mecánico se efectúa en ensambles de almohadilla de prueba (cada uno de 10 cm x 10 cm x 0.55 cm, con el respaldo adherente 14, cinta médica de espuma de polietileno 3M 1774T, de 0.056 cm de espesor). Un ensamble de almohadilla 10 (almohadilla 1) constituido por una matriz de quitosana 12 que tiene una estructura predominantemente de laminilla vertical (es decir, fabricado a una temperatura de congelamiento relativamente más tibia, como se describe anteriormente) . El otro ensamble de almohadilla 10 (almohadilla 2) constituido por una matriz de quitosana 12 que tiene una estructura predominantemente horizontal, de laminillas entretejidas (es decir, fabricada a una temperatura de congelamiento relativamente más fría, como se describe anteriormente) . Cada almohadilla 1 y 2 se corta a la mitad. Dos mitades (5 cm x 10 cm x 0.55 cm) de cada una de las almohadillas de quitosana compactadas 1 y 2, se comprimen localmente a 80 °C para producir el patrón de relieve en el respaldo 14, en la forma de la figura 19A. Las otras mitades de las almohadillas 1 y 2 se dejan sin tratar para que se utilicen como controles. A partir de cada mitad del ensamble de almohadilla 10 se cortan tres piezas de prueba (10 cm x 1.27 cm x 0.55 cm) utilizando un bisturí. Estas piezas de prueba se someten a pruebas de flexión de tres puntos. Las piezas de prueba tienen indentaciones en relieve de 0.25 cm de profundidad y 0.25 cm de ancho en la superficie superior. Cada indentación está separada de su vecino por 1.27 cm. Se efectúa la evaluación de flexión de tres puntos en un probador mecánico uniaxial Instron, modelo número 5844, con una celda de carga de 50 N para determinar el módulo de flexión para las piezas de prueba de 0.55 cm de espesor con extensión de 5.8 cm y velocidad de cruceta de 0.235 cm/segundo. La carga flexural se gráfica contra el desplazamiento flexural en el punto medio para las dos almohadillas 1 y 2 (tratada y sin tratar) y se muestran, respectivamente, en las figuras 20A y 20B. Los módulos de flexión de las piezas de prueba tratada contra no tratada para las almohadillas 1 y 2 (tratada y sin tratar) se muestran en las tablas 9A y 9B respectivamente. La prueba de flexión demuestra una mejora significativa en la flexibilidad con macro-texturización controlada de cualquier tipo del ensamble de almohadilla seca 10.

TABLA 9A Sumario de evaluación mecánica de la almohadilla tipo 1 (laminillas verticales) TABLA 9A (cont.) Etiqueta de la muestra 1 Orilla derecha - abatible c/fl exión Etiqueta de la muestra 2 Dentro de la orilla derecha - abatible c/flexión Etiqueta de la muestra 3 Central - abatible c/flexión Etiqueta de la muestra 4 Central - control Etiqueta de la muestra 5 Dentro de la orilla izquierda - control Etiqueta de la muestra 6 Orilla izquierda - control TABLA 9B Sumario de la evaluación mecánica de la almohadilla tipo 2 (laminillas horizontales) TABLA 9B Etiqueta de la muestra 1 Orilla derecha - abatible c/flexión Etiqueta de la muestra 2 Dentro de la orilla derecha - abatible c/flexión Etiqueta de la muestra 3 Central - abatible c/flexión Etiqueta de la muestra 4 Central - control Etiqueta de la muestra 5 Dentro de la orilla izquierda - control Etiqueta de la muestra 6 Orilla izquierda - control 3. Formación controlada de canales verticales en una estructura de esponja de polímero hidrofílico Una introducción controlada de sangre dentro, y a través de la masa completa de una estructura de esponja de polímero hidrofílico dada, de la cual la matriz de quitosana 12 es solamente un ejemplo, es deseable para elasticidad estructural inicial mejorada y también para longevidad de resistencia a disolución de la estructura. La formación controlada de canales verticales dentro de una estructura de esponja de polímero hidrofílico dado puede lograr flexibilidad mejorada y elasticidad mejorada, sin engendrar fallas gruesas de la estructura al momento de su uso. Una introducción controlada de sangre dentro, y a través de la masa completa de una estructura de esponja de polímero hidrofílico es deseable para elasticidad inicial mejorada de la estructura y también para longevidad de resistencia a disolución de la estructura. La absorción mejorada de sangre dentro de una estructura de esponja de polímero hidrofílico se puede lograr mediante la introducción de canales verticales dentro de la estructura. Se puede controlar el área de sección transversal de canal, la profundidad de canal y la densidad del número de canales para asegurar una velocidad apropiada de absorción de sangre y distribución de absorción de sangre dentro de la estructura de esponja de polímero hidrofílico. Con respecto a la matriz de quitosana 12, típicamente, un incremento de 200% en la masa de la matriz de quitosana 12 asociado con la absorción de sangre de 5 g hasta 15 g puede ocasionar una reducción en el módulo de flexión de cerca de 72%, desde 7 MPa hasta 2 MPa. Además, la introducción controlada de sangre dentro de la matriz de quitosana 12 puede dar como resultado una matriz más cohesiva. Esta mejora en la resistencia de una matriz de polímero hidrofílico es una consecuencia de la reacción de los componentes de la sangre, tales como plaquetas y eritrocitos, con la misma matriz. Después de la introducción de sangre al interior de la estructura de esponja y de permitir tiempo para que la estructura de la esponja y los componentes de sangre reaccionen para producir una "amalgama" de estructura de esponja de polímero hidrofílico y sangre, la estructura de esponja subsiguiente es resistente a disolución en los fluidos corporales y no se puede disolver fácilmente, especialmente en el caso de una matriz de sal acida de quitosana, mediante la introducción de solución salina. Típicamente, antes de la reacción entre la sangre y la estructura de esponja de polímero hidrofílico, especialmente en el caso de una matriz de sal acida de quitosana, la introducción de solución salina ocasiona la expansión rápida, gelificación y disolución de la estructura de esponja de polímero hidrofílico Incluso, la introducción excesiva de sangre al interior de una estructura de esponja de polímero hidrofílico dada tal como la matriz de quitosana 12 puede dar como resultado el colapso fluidizado. Por lo tanto, se deben controlar el área de sección transversal promedio del canal, la profundidad promedio de canal y la densidad de número de canales para asegurar que la velocidad de absorción de sangre no sobrepase la estructura de la estructura de esponja de polímero hidrofílico. La distribución controlada de canales verticales en la estructura de esponja de polímero hidrofílico se puede lograr durante el paso de congelamiento de la preparación de la estructura de esponja, o de manera alternativa ésta se puede lograr mecánicamente mediante perforación de la estructura de esponja durante el paso de compactación (densificación) . Durante el paso de congelación nucleada de base, se pueden introducir canales verticales en la solución de congelamiento mediante supersaturación de la propia solución con gas residual. El propio gas sirve como núcleo burbujas en la base de la solución en el molde a medida que éste comienza a congelarse. Las burbujas se elevan a través de la solución durante el paso de congelamiento dejando canales verticales. La sublimación del hielo alrededor de los canales durante la liofilización conserva los canales dentro de la matriz de esponja resultante. De manera alternativa, también se pueden formar canales durante el paso de congelación mediante posicionamiento de elementos de varilla verticales en la base de los moldes. De preferencia los moldes se forman a partir de, pero no se limitan a, un elemento metálico tal como hierro, níquel, plata, cobre, aluminio, aleación de aluminio, titanio, aleación de titanio, vanadio, molibdeno, oro, rodio, paladio, platino y/o combinaciones de los mismos. Los elementos de varilla metálica de preferencia se forman a partir de, pero no se limitan a, un elemento metálico tal como hierro, níquel, plata, cobre, aluminio, aleación de aluminio, titanio, aleación de titanio, vanadio, molibdeno, oro, paladio, rodio o platino y/o combinaciones de los mismos. Los moldes también se pueden revestir con revestimientos metálicos inertes, delgados, tales como titanio, cromo, tungsteno, vanadio, níquel, molibdeno, oro y platino con el fin de asegurar que no exista reacción con el componente ácido de la solución de quitosana y la matriz de sal de quitosana. Se pueden utilizar revestimientos o elementos térmicamente aislantes en conjunto con los moldes metálicos y elementos de varilla verticales para controlar la transferencia de calor en los moldes y en los elementos de varilla vertical. Aunque los moldes metálicos y los elementos de varilla metálica vertical son preferidos, los moldes de plástico y los elementos de varilla de molde plástico verticales pueden ser una alternativa conveniente para crear canales. Una ventaja de los moldes metálicos y de sus elementos de varilla metálicos combinados con la colocación local de elementos térmicamente aislantes es que éstos también proveen la oportunidad para un control mejorado del flujo del calor y la estructura dentro de la estructura de esponja de congelamiento. Esta mejora en el control de flujo de calor resulta de diferencias de conductividad térmica grandes entre los elementos térmicamente conductores y térmicamente aislantes en el molde y también de la capacidad para crear gradientes térmicos locales dentro del volumen de la solución de estructura de esponja de polímero hidrofílico a través de los elementos de varilla . Después de liofilización de la estructura de esponja, se pueden introducir canales verticales durante el procedimiento de compactación (densificación) . Por ejemplo, como se muestra en las figuras 21A y 21B, un accesorio para compactación 58 porta un dispositivo con patrón geométrico para marcación de puntos 60 para colocar perforaciones cortas (2.5 mm de profundidad) a distancias iguales 62 en la base de la estructura de esponja. La intención de las perforaciones 62 es el de permitir la infiltración local de sangre a una velocidad lenta controlada al interior y a través de la base de la estructura de esponja de polímero hidrofílico. El propósito de esta infiltración es primero permitir un cambio flexural más rápido en la matriz mediante plastificación de la esponja seca con sangre. En segundo lugar, se pretende proveer una dispersión más uniforme y mezclado de sangre a través de la matriz con el fin de estabilizar la matriz para que resista los agentes de disolución subsiguientes presentes dentro de la cavidad corporal. En ausencia de la superficie de base perforada, se observa que después de 1, 6, 16 y 31 minutos de que la sangre solo penetra superficialmente en la estructura de la esponja (< 1.5 mm de profundidad) mientras que en la presencia de otras perforaciones que la sangre penetra de 1.8 a 2.3 mm de profundidad después de 31 minutos. Existe un decremento resultante más rápido en el módulo de flexión en la matriz perforada en comparación con una matriz sin perforaciones.

II. Ensamble de lámina de aposito para tejido A. Generalidades La figura 22 muestra un ensamble de lámina de aposito tisular 64. Al igual que el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 previamente descrito y mostrado en la figura 1, el ensamble de lámina de aposito tisular 64 puede, durante el uso, adherirse al tejido en presencia de sangre o de fluidos corporales o humedad. El ensamble de lámina de aposito tisular 64 por lo tanto también se puede utilizar para detener, sellar, y/o estabilizar un sitio de lesión o trauma tisular o acceso contra sangrado u otras formas de pérdida de fluido. Al igual que para el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10, el sitio tisular tratado mediante el ensamble de lámina de aposito tisular 64 puede comprender, por ejemplo, sangrado arterial y/o venoso, o laceración, o herida de entrada/ingreso, o perforación de tejido, o sitio de acceso de catéter o quemadura, o suturación. El ensamble de lámina de aposito tisular 64 también puede formar una barrera antibacteriana y/o antimicrobiana y/o antiviral protectora en o alrededor del sitio de tratamiento tisular. La figura 22 muestra al ensamble de lámina de aposito tisular 64 en su condición antes del uso. Como se muestra mejor en la figura 23, el ensamble de lámina de aposito tisular 64 comprende una lámina 66 de material de malla tejida o no tejida envuelta entre capas de una matriz de aposito tisular 68. La matriz de aposito tisular 68 se impregna en la lámina 66. La matriz de aposito tisular 68 en forma deseable comprende una matriz de quitosana 12 como la descrita en conexión con el ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10. Sin embargo, se pueden utilizar otras estructuras de esponja polimérica hidrofílica. El tamaño, forma, y configuración del ensamble de lámina de aposito tisular 64 puede variar de conformidad con su uso pretendido. El ensamble de lámina 64 puede ser rectilíneo, alargado, cuadrado, redondo, ovalado, o combinaciones mixtas o complejas de las mismas. El ensamble de lámina de aposito tisular 64 logra elasticidad rápida de la estructura de esponja de polímero hidrofílico en un campo de sangrado. El ensamble de lámina de aposito tisular 64 de preferencia es delgado (en comparación con el ensamble de almohadilla 10) , estando en el intervalo de entre 0.5 mm a 1.5 mm en espesor. Una forma preferida de la estructura reforzada delgada del ensamble de lámina 64 comprende una matriz de quitosana 12 o esponja, a la densidad típica de matriz de quitosana de 0.10 a 0.20 g/cm3, reforzada mediante creación de malla de vendaje absorbible tal como gasa de algodón y el espesor del vendaje resultante es de 1.5 mm o menor. El ensamble de lámina 64 se puede preparar como una forma de lámina compacta (por ejemplo, 10 cm x 10 cm x 0.1 cm) para que se empaque en forma plana de láminas múltiples 70 (como se muestra en la figura 24A) o como una forma de lámina alargada (por ejemplo, 10 cm x 150 cm x 0.1 cm) para que se empaque en una forma de lámina enrollada compacta 72 (como se muestra en la figura 24B) . La lámina 66 provee reforzamiento a través de todo el ensamble 64, mientras que también presenta disponibilidad de área de superficie de estructura de esponja de polímero hidrofílico específica significativa para absorción de sangre. La presencia de la lámina tejida o no tejida 66 también sirve para reforzar la estructura global de esponja polimérica hidrofílica. La lámina 66 puede comprender materiales de malla tejida y no tejida, formadas, por ejemplo, a partir de material derivado de celulosa tal como malla de algodón para gasa, los ejemplos de materiales de refuerzo preferidos incluyen mallas de bajo módulo absorbentes y/o películas porosas y/o esponjas porosas y/o tejidos de polímeros sintéticos y naturales. Los materiales sintéticos biodegradables pueden incluir, pero no se limitan a, ácido poliglicólico, ácido poli (láctico) , poli (e-caprolactona) , poli (ácido ß-hidroxibutírico) , poli (ácido ß-hidroxivalérico) , polidioxanona, poli (óxido de etileno), poli (ácido málico) , poli (ácido tartrónico) , polifosfaceno, polihidroxibutirato y los copolímeros de los monómeros utilizados para sintetizar los polímeros antes mencionados. Los polímeros naturales pueden incluir, pero no se limitan a, celulosa, quitina, algina, almidón, dextrano, colágena y albumen. Los materiales de refuerzo sintéticos no degradables pueden incluir pero no se limitan a polietileno, copolímeros de polietileno, polipropileno, copolímeros de polipropileno, polímeros de metaloceno, poliuretanos, polímeros de cloruro de polivinilo, poliésteres y poliamidas.

B. Uso del ensamble de lámina de aposito tisular El ensamble de lámina delgada 64 posee muy buena elasticidad y permite la aposición excelente de la estructura de esponja de polímero hidrofílico (por ejemplo, la matriz de quitosana 12) inmediatamente contra el sitio lesionado. Además, el reforzamiento de la lámina permite que el ensamble global resista la disolución en un campo de sangrado fuerte. El ensamble de lámina 64 facilita la estratificación, compactación y/o enrollado - es decir, "relleno" (como se muestra en la figura 25) - de la estructura de esponja de polímero hidrofílico (por ejemplo, la matriz de quitosana 12) dentro de un sitio de herida utilizando presión para reforzar aún más la estructura global contra el sangrado arterial y venoso intenso. Mediante empaquetado de la estructura de lámina sobre sí misma, como se muestra en la figura 32, la interacción de la sangre con el polímero hidrofílico (por ejemplo quitosana) infundida dentro de la malla provee ventajas para la aplicación cuando las heridas son particularmente profundas o de otra manera aparentemente inaccesibles. El empaquetado del ensamble de lámina 64 dentro de una herida sangrante y su compactación sobre sí misma provee una forma de vendaje altamente ajustable, insoluble y altamente adhesivo .

C. Fabricación del ensamble de lámina de aposito tisular Se puede preparar un ensamble lámina de apositos de tejido 64 (10 cm x 10 cm x 0.15 cm) , con matriz de quitosana 12 que tiene densidad cerca de 0.15 gm/cm3, llenando un molde de aluminio de 11 cm x 11 cm x 2 cm de profundidad con una solución de acetato de quitosana al 2% (2%) (véase figura 26, paso A) hasta una profundidad de 0.38 cm. Como se muestra en la figura 26 (paso B) , la lámina 66- que comprende, por ejemplo, una capa de malla de gasa absorbente 10 cm x 10 cm - se puede colocar sobre la parte superior de la solución en el molde y dejar que se remoje con la quitosana. La quitosana impregna la lámina 66. Como se muestra en la figura 26 (paso C) , se puede verter 0.38 cm de profundidad adicionales de quitosana sobre la parte superior de la lámina de gasa impregnada 66. Como se muestra en la figura 26 (paso D) , el molde se coloca en, por ejemplo, una liofilizadora Virtis Génesis 25XL, en un entrepaño a -30°C. Se deja que la solución se congele, después de lo cual el hielo se sublima para la liofilización. Como se muestra en la figura 26 (paso E) , el ensamble de lámina reforzada con gasa resultante 64 se comprime entre dos platinas a 80 °C hasta un espesor de 0.155 cm. El ensamble de lámina prensada 64 después se hornea a 80°C durante 30 minutos (figura 26, paso F) . Los ensambles de lámina resultantes se pueden esterilizar en una manera previamente descrita. Se pueden empacar uno o más ensambles de lámina dentro de un saco forrado con lámina delgada de metal sellado al calor 74 o similares (véase figura 27), ya sea en forma de lámina o en forma de rollo para esterilización y almacenamiento final.

EJEMPLO 3 Caracteristicas de flexión del ensamble de lámina de aposito para tejido Se efectúa las pruebas de doblado de tres puntos flexurales de un ensamble de lámina de aposito para tejido 64. El análisis de flexión de tres puntos se efectúa en un probador mecánico uniaxial Instron, modelo número 5844, con una celda de carga 50N para determinar el módulo flexural de piezas de prueba con extensión de 5.8 cm y velocidad de cruceta de 0.235 cm/s. Los resultados se muestran en la figura 28. En la figura 28 demuestra que los ensamble de lámina de aposito para tejido de 1.5 mm de grueso que se analiza son significativamente más elásticos que los ensamble de almohadilla de aposito para tejido de 5.5 mm de espesor.

EJEMPLO 4 Caracteristicas de adhesión del ensamble de lámina de aposito para tejido Se cortan piezas de prueba (5 cm x 5 cm x 0.15 cm) del ensamble de lámina de aposito para tejido 64 dentro de 96 horas después de su producción. El ensamble de lámina 64 no se somete a esterilización por radiación gamma antes de la evaluación. Las piezas de prueba se remojan en sangre intacta de bovino con citrato durante 10 segundos e inmediatamente se someten a una evaluación SA S. Durante la prueba, 3 piezas de prueba se estratifican juntas, presentando una densidad de quitosana mixta cercana a 0.15 g/cm3. El resultado de esta evaluación se muestra en la figura 29. Como se muestra en la figura 29A, las tres capas de ensamble de lámina para aposito de tejido 64 mantienen una presión sanguínea sustancialmente fisiológica cercana a 80 mm de Hg durante un período extendido (es decir, aproximadamente 400 segundos) . Esto indica la presencia de sellado y coagulación. Tomando como base la experiencia con los ensambles de almohadilla, se espera que se obtengan propiedades mejores de adhesión/cohesión después que el ensamble de lámina de aposito para tejido 64 se somete a irradiación gamma. La figura 29B confirma esto: después de la irradiación gamma, 3 capas de ensamble de lámina de aposito para tejido 64 se desempeñan significativamente como una almohadilla de tejido de quitosana de 0.55 cm de espesor.

III . Indicaciones y configuraciones adicionales para estructuras de esponja de polímero hidrofílico La descripción anterior se enfocó en el uso de un ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 y el ensamble de lámina para aposito tisular 64 principalmente en el escenario de detener sangre y/o pérdida de fluido en un sitio de herida. Se han mencionado otras indicaciones y algunas de éstas y otras indicaciones adicionales se describen a continuación con mayor detalle. Desde luego, se debe apreciar hasta este punto que las características técnicas remarcables que una estructura de esponja polimérica hidrofílica compactada, de la cual la matriz de quitosana es solamente un ejemplo, posee, se pueden incorporar en estructuras de aposito de diversas formas, tamaños, y configuraciones, para servir a un número diverso de indicaciones diferentes. Como se muestra, las formas, tamaños, y configuraciones que puede tomar una estructura de esponja polimérica hidrofílica compactada (por ejemplo, la matriz de quitosana 12) no están limitadas al ensamble de almohadilla 10 y ensamble de lámina 64 descritos, y se pueden transformar de conformidad con las demandas de una indicación particular. A continuación se presentan varios ejemplos representativos, los cuales no pretenden sino ser inclusivos de las limitaciones .

B. Barreras antimicrobianas En algunas indicaciones, el foco de tratamiento se convierte en la prevención del ingreso de bacterias y/o microbios a través de una región tisular que ha quedado comprometida, ya sea por lesión o por la necesidad de establecer un portal de acceso a una región de tejido interior. Los ejemplos de esta última situación incluyen por ejemplo la instalación de un catéter implantado para facilitar la diálisis peritoneal, o la conexión de una bolsa externa para orina y colostomía, o para lograr la nutrición parenteral, o para conectar un dispositivo de muestreo o monitoreo; o después de la creación de una incisión para acceder a la región interior del cuerpo durante, por ejemplo una traqueotomía, o un procedimiento laparoscópico o endoscópico, o la introducción de un instrumento de catéter al interior de un vaso sanguíneo. En las figuras 40 y 41, se muestra una modalidad representativa de un ensamble de empaque antimicrobiano 82.

El ensamble de empaque 82 está dimensionado y configurado para que se coloque sobre un sitio de acceso, y, en particular, un sitio de acceso en el cual se encuentra un catéter implantado 88. El ensamble de empaque antimicrobiano 82 incluye un componente portador adherente a tejido 84, al cual está asegurado un componente antimicrobiano. De manera deseable, el componente antimicrobiano comprende la matriz de quitosana 12 del tipo previamente descrito, la cual ha sido sometida a densificación. Incluso, se pueden utilizar otros tipos de estructura de quitosana, u otras estructuras de esponja de polímero hidrofílico o matrices para aposito de tejido en general. El componente portador 84 incluye en forma deseable una superficie adhesiva 86, para unir el componente antimicrobiano (en forma deseable, la matriz de quitosana 12) sobre el sitio de acceso. En las figuras 30 y 31, el componente antimicrobiano 12 y el portador 84 incluyen un agujero pasante 90, el cual permite el paso del catéter a implantar 88 a través de éste. En este arreglo, el diámetro interior del agujero pasante 90 se aproxima al diámetro exterior del catéter 88 a implantar, para proveer un ajuste sellado, hermético. Se debe apreciar que, en situaciones en las cuales existe solo una incisión o sitio de acceso sin un catéter residente, el componente antimicrobiano no incluirá el agujero pasante. En un arreglo alternativo (véase figura 32), un ensamble de almohadilla de barrera antimicrobiana 10 como el descrito previamente se dimensiona y configura en forma proporcionada al área del sitio de acceso para que comprenda un ensamble de empaque antimicrobiano 82. En esta configuración, el ensamble de almohadilla 10 se puede proveer con un agujero pasante 90 para facilitar el paso de un catéter a insertar, si está presente. En otro arreglo alternativo (véase figura 33) , un ensamble de lámina de aposito para tejido 64 como el descrito previamente se dimensiona y configura en forma proporcionada al área del sitio de acceso para que comprenda un ensamble de empaque antimicrobiano 82. En esta configuración, el ensamble de lamina 64 se puede proveer con un agujero pasante 90 para facilitar el paso de un catéter a implantar, si está presente.

EJEMPLO 5 Caracteristica antimicrobiana La matriz de acetato de quitosana densificada y diversas formas de apositos que pueden incorporar la matriz de acetato de quitosana tienen eficacia antimicrobiana como se demuestra mediante evaluación in vi tro, como se presenta en forma resumida en la tabla 11 TABLA 11 Resultado de la prueba USP 27<51> de la matriz de acetato de quitosana densificada Las excelentes propiedades adhesivas y mecánicas de la matriz de quitosana 12 densificada la hacen eminentemente apropiada para uso en aplicaciones antimicrobianas en la extremidad (uso epidérmico) y dentro del cuerpo. Dichas aplicaciones pueden incluir control de plazo corto a mediano de infección y sangrado en los puntos guía de entrada/salida de catéter, en los puntos de entrada/salida de dispositivos biomédicos para muestreo y aplicación de suministro, y en sitios de lesión severa cuando el paciente está en choque e incapaz de recibir asistencia quirúrgica definitiva.

EJEMPLO 6 Evaluación in vivo de la eficacia antimicrobiana tópica Se efectúa evaluación in vivo adicional de ala matriz de acetato de quitosana 12 densificada y se compara con apositos y tratamientos similares, específicamente aposito de alginato y sulfadiazina de plata. El análisis se efectúa en ratones de género masculino, de la cepa BALB/C, de aproximadamente 6 semanas y edad y que pesan aproximadamente 20-25 gramos. Se depila la porción inferior de los ratones y se anestesian mediante inyección de una relación 9:1 de clorhidrato de cetamina a xilazina (100 mg/kg) . Se efectúan heridas de escisión de espesor completo del tamaño deseado hacia abajo, pero no a través del panniculus carnosus . Los ratones se infectan con las especies Gram negativas Pseudomonas aeruginosa [cepa 19660] y Proteus mirabilis [cepa 51393] que se han transducido establemente con el operón lux bacteriano completo pata permitir la formación de imagen de bioluminiscencia in vivo . Las cepas se utiliza para un cultivo bacteriano, y se utiliza 1 ml del cultivo en 30-40 ml de medio de infusión cerebro-corazón estéril (BHI) . Las bacterias se hacen crecer hasta fase de crecimiento exponencial durante 2 horas en una incubadora a 37 °C con agitación. La D.O. de la suspensión bacteriana se mide contra el medio BHI y se prepara en forma correspondiente la suspensión deseada de bacterias. De efectúa la formación de imagen por bioluminiscencia utilizando una cámara CCD Hamamtsu para detectar la luz emitida a partir de infecciones de herida de ratón. Las heridas por corte (5 x 5 mm) se inoculan con 50 x 106 células. Con el fin de poder medir la transmisión de luminiscencia a través del ensamble de almohadilla de aposito 10, se corta un espesor controlado (1.6-2.4 mm) de la estructura de matriz de quitosana 12 densificada a partir de la superficie de base del aposito (nominalmente 5.5 mm de espesor) para uso en el estudio. Las piezas de prueba de matriz de quitosana 12 utilizadas en el estudio tienen una dimensión de 10 mm x 10 mm por 2.5 mm. Se utilizan tres controles en el estudio: un control positivo de sulfadiazina de plata; un control negativo de esponja de alginato (10 mm x 10 mm x 2.0 mm) ; y otro control negativo de no tratamiento. Todos los tratamientos se aplican dentro de 15 a 30 minutos de la inoculación de la herida con bacterias . Las piezas de prueba de esponja de matriz de quitosana 12 densificada se humectan primero con solución reguladora de acetato de sodio (pH 4) antes de la aplicación. Estas son adhesivas y se ajustan bastante bien a la herida. El control del alginato se humecta con solución de PBS antes de la aplicación. Estas también sea adhieren bien a la lesión. La crema de sulfadiazina de plata (50 mg) se aplica mediante frotación en la herida infectada con un dedo protegido con guante. Se sigue la supervivencia del animal a través de 15 días con observaciones de emisión de bioluminiscencia y actividad animal a intervalos regulares (8-16 horas) . En el caso del grupo de matriz de quitosana 12 densificada (N = 5) , todos los animales sobreviven y muestran una ventaja de supervivencia significativa con respecto al alginato (p < 0.01), sobre no tratamiento (p < 0.005) y sobre sulfadiazina de plata (p < 0.005) (véase figura 38). Además, la matriz de quitosana 12 densificada es el único material que demuestra pérdida significativa en bioluminiscencia a través del período de estudio lo que indica una actividad bactericida marcada de esta aposito (véase figuras 34 y 35) . Ninguno de los animales en el grupo de alginato (N = 6= sobrevive más allá de 5 días y los resultados bioluminiscentes indican proliferación de la bacteria en este grupo (véase figuras 35 y 36) . Los dataos sugieren que la matriz de quitosana 12 densificada rápidamente aniquila las bacterias en al herida antes que se puedan presentar la invasión sistémica, y es superior al aposito de alginato y sulfadiazina de plata en el sentido de que ambas podrían fomentar el crecimiento bacteriano a corto plazo. Como se muestra en la figura 37, la fracción de supervivencia de las bacterias cuando están en contacto con la matriz de quitosana 12 densificada disminuye rápidamente. Dentro de 2 horas de tratamiento, casi todas las bacterias han sido destruidas por la matriz de quitosana 12. La matriz de quitosana 12 se adhiere bien a las áreas de la herida y tiene acción antimicrobiana rápida. La combinación de las cualidades antimicrobianas y hemostáticas provee un aposito para heridas superior con respecto a la técnica antecedente, lo cual es conveniente en el tratamiento de primeros auxilios tempranos, tal como en un combate, campo de batalla, o situación de catástrofe.

IV. Conclusión Se ha demostrado que una estructura de esponja de polímero hidrofílico tal como la matriz de quitosana 12 se puede adaptar fácilmente para asociación con aposito o plataformas de diversos tamaños configuraciones- en forma de almohadilla, en forma de lámina, en forma de material mixto, en forma laminada, en forma elástica-de modo tal que un experto en las artes médica y/o quirúrgica pueda adoptar cualquier estructura de esponja de polímero hidrofílico como la matriz de quitosana 12 para diversas indicaciones en, dentro, o a través del cuerpo. Por lo tanto debe ser evidente que las modalidades antes descritas de esta invención son solo descriptivas de sus principios y no deben estar limitadas. El campo de esta invención en cambio debe ser determinado a partir del campo de las siguientes reivindicaciones, incluyendo sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una barrera antimicrobiana que comprende: una estructura que incluye un biomaterial de quitosana.

2.- La barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha estructura comprende también una estructura de esponja de polímero.

3. - La barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque dicha estructura de esponja de polímero es un material hidrofílico.

4.- La barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque dicha estructura de esponja de polímero también incluye por lo menos uno de (i) micro-fracturación de una porción sustancial de la estructura mediante manipulación mecánica antes del uso, o (ii) un patrón de relieve de superficie formado sobre una porción sustancial de la estructura antes del uso, o (iii) un patrón de canales de entrada de fluido formado en una porción sustancial de la estructura antes del uso.

5.- Una barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la micro-fracturación resulta de por lo menos uno de doblez, torcimiento, rotación, vibración, sondeo, compactación, extensión, agitación y amasado.

6.- Una barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el patrón de relieve de superficie resulta de compactación térmica.

7.- Una barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la estructura incluye una superficie base y una superficie superior, y porque el patrón de relieve de superficie se forma sobre la superficie superior y no sobre la superficie base.

8. - Un aposito para tejido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el patrón de canales de entrada de fluido comprende perforaciones.

9.- Una barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la estructura incluye una superficie base y una superficie superior, y porque una superficie de respaldo está ubicada en la superficie superior.

10.- Un método para elaborar una barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 1.

11. Un método para utilizar una barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 1, para efectuar por lo menos uno de (i) contención, sellado, estabilización de un sitio de lesión a tejido, trauma a tejido, o acceso a tejido; o (ii) formar una barrera antimicrobiana; o (iii) formar un parche antiviral; o (iv) intervenir en un trastorno de sangrado; o (v) liberar un agente terapéutico; o (vi) tratar una superficie mucosa; o (vii) combinaciones de los mismos.

12.- Una barrera antimicrobiana que comprende: una estructura que incluye un biomaterial de quitosana, dicha estructura se densifica mediante compactación.

13.- La barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque dicha estructura se compacta hasta una densidad entre 0.6 a 0.1 g/cm3.

14.- Un método para elaborar una barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 12.

15.- Un método para utilizar una barrera antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 12, para efectuar por lo menos uno de (i) contención, sellado, estabilización de un sitio de lesión a tejido, trauma a tejido, o acceso a tejido; o (ii) formar una barrera antimicrobiana; o (iii) formar un parche antiviral; o (iv) intervenir en un trastorno de sangrado; o (v) liberar un agente terapéutico; o (vi) tratar una superficie mucosa; o (vii) combinaciones de los mismos.

16.- Un método para reducir una cuenta bacteriana, el método comprende: exponer una población de bacterias a un biomaterial de quitosana.

17.- Un método para reducir una cuenta bacteriana hasta un nivel no invasivo, el método comprende: exponer una población de bacterias a un biomaterial de quitosana durante un período menor de 2 horas .