ES2874082T3 - Procedimiento de fabricación de película de colágeno con luz ultravioleta, película de colágeno fabricada con el mismo y biomaterial preparado con película de colágeno - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para fabricar una película de colágeno usando luz ultravioleta (UV), que comprende: una etapa de preparación de la disolución de colágeno para preparar una disolución de colágeno disolviendo el colágeno en una disolución ácida; una etapa de reticulación de reticulación física de la disolución de colágeno mediante irradiación UV; y una etapa de secado para secar de forma natural el colágeno reticulado; en el que la etapa de reticulación se realiza usando luz ultravioleta a una longitud de onda de 10 ~ 380 nm; y en el que la luz ultravioleta tiene una intensidad de 0,10 ~ 0,50 mW/cm2; y en el que la luz ultravioleta se aplica durante 12 ~ 48 h; y en el que la etapa de secado natural se realiza a una temperatura de 15 ~ 24 °C; y en el que la etapa de secado natural se realiza sin ventilación.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de fabricación de película de colágeno con luz ultravioleta, película de colágeno fabricada con el mismo y biomaterial preparado con película de colágeno
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar una película de colágeno utilizando luz ultravioleta (UV), una película de colágeno fabricada de este modo y un biomaterial producido utilizando la película de colágeno y, más particularmente, a un procedimiento para fabricar una película de colágeno utilizando luz UV, un película de colágeno fabricada de este modo y un biomaterial producido utilizando la película de colágeno, en el que el colágeno aislado de tejidos animales se reticula utilizando luz UV para formar una película.
Técnica anterior
El biomaterial puede definirse como material artificial que está en contacto intermitente o constante con los tejidos circundantes in vivo y se expone a los fluidos corporales para sustituir las funciones de los tejidos y órganos humanos dañados o defectuosos.
El biomaterial para su uso en el cuerpo humano tiene que ser similar a las porciones de tejidos a restaurar desde el punto de vista del tamaño y la forma, y las propiedades mecánicas y físicas del mismo también deben ser lo más cercanas posible a las de los tejidos originales con el fin de mantener efectos duraderos.
Por lo tanto, el biomaterial se produce en diversas formas para adaptarse a la región de aplicación y al propósito de su uso y, además, se fabrica en una forma de dosificación de una disolución, una película, una esponja, una fibra o un hidrogel cuando utiliza un polímero biológico.
Como productos adecuados para formas de dosificación individuales, la formulación de la disolución puede incluir un material de injerto en la piel, un agente de recubrimiento, un vehículo de administración de fármacos y una matriz para cultivo celular, y la formulación de película se puede proporcionar en forma de un apósito para heridas, un agente de administración de fármacos, una membrana antiadherente, un tímpano o una córnea.
Además, la formulación de esponja se puede aplicar a un apósito para heridas, un agente astringente, piel artificial y un órgano artificial, y la formulación de fibra se puede aplicar a una sutura quirúrgica. La formulación de hidrogel se puede aplicar a una lente de contacto, un implante de tejido blando y una matriz para cultivo celular.
El biomaterial en una forma de dosificación de una disolución, esponja o hidrogel se puede aplicar y comercializar en una variedad de campos. Sin embargo, para un biomaterial de tipo película, existe una necesidad urgente de investigación, desarrollo y comercialización debido a la falta de formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para los productos.
El biomaterial en forma de dosificación de película se puede usar de la siguiente manera.
En el caso de que la epidermis esté dañada en un área amplia debido a una quemadura o abrasión grave, se utiliza un procedimiento terapéutico que usa un apósito para heridas o un procedimiento de injerto de una membrana celular en la que se han cultivado células epiteliales.
El biomaterial en forma de dosificación de película es adecuado para su uso con el propósito de mejorar la velocidad de injerto en la región del tejido afectada fortaleciendo la capa de células epiteliales o desempeñando el papel de un apósito para heridas.
En otorrinolaringología, dicho biomaterial puede proporcionarse apropiadamente en forma de parche que se utiliza en un procedimiento de parche en el tímpano (un procedimiento en el que se coloca un parche en una perforación marginal del tímpano para inducir la regeneración de la capa epitelial a lo largo del parche), lo cual se puede aplicar a los tímpanos lesionados.
En oftalmología, este biomaterial está disponible como una forma de lente útil después de una cirugía de córnea o cuando se produce una lesión de la córnea, y en odontología, está disponible como una membrana de barrera (para impedir la exposición de sitios defectuosos, para impedir la entrada de bacterias y para asegurar un espacio adecuado para la reconstrucción funcional de la regeneración ósea) como una película para su uso en la regeneración tisular guiada.
Además, el biomaterial puede usarse médicamente para un agente de administración de fármacos, una membrana antiadherente, un órgano artificial y similares.
Teniendo en cuenta que lo mejor es regenerar el tejido original en caso de lesión del cuerpo humano, es muy razonable aplicar colágeno entre diversos biomateriales porque el colágeno es una proteína que se distribuye en casi todos los tejidos del cuerpo humano y es esencial para la construcción del cuerpo humano.
Dado que el colágeno tiene una excelente biocompatibilidad y afinidad tisular, baja antigenicidad y buena capacidad de unión celular, acción promotora de la diferenciación y proliferación, efectos hemostáticos y absorción después de la descomposición completa in vivo, el colágeno tiene excelentes propiedades y es adecuado para su uso en un material médico.
Cuando se usa colágeno como biomaterial médico, se debe realizar un proceso de reticulación para mantener la forma y resistencia adecuadas dependiendo de la región de aplicación y el propósito de uso.
La reticulación del colágeno se clasifica en gran medida en reticulación química y reticulación física. Un proceso de reticulación química puede incluir el uso de un agente de reticulación como formaldehído, glutaraldehído, carbodiimida (EDC) o un compuesto poliepoxi. Un proceso de reticulación física puede incluir tratamiento térmico seco, irradiación UV e irradiación gamma.
La patente coreana n.° 10-0536478 concedida a Lifecord International Co. Ltd. divulga un sustrato de polímero biodegradable para la producción de órganos artificiales, en el que el colágeno liofilizado se vuelve a disolver en una disolución de colágeno a una concentración baja de menos del 1 al 2% y el glicosaminoglicano se reticula para formar un sustrato de colágeno biodegradable en forma de película.
La patente coreana n.° 10-1434041 concedida a Genewel Co. Ltd. divulga una membrana regenerativa hecha de un material derivado de biotisidos, en la que el material derivado de biotisidos se hincha, se pulveriza, se filtra y luego se reticula químicamente con diisocianato de hexametileno, un grupo epoxi, carbodiimida o acil azida o, se reticula térmicamente a un nivel de vacío de 50 ~ 100 torr a 50 ~ 200 °C para formar una membrana.
El documento EP 0246013 divulga un procedimiento para producir una película de colágeno que comprende: Reticulación por UV de una película de colágeno hidratada en disolución de ácido clorhídrico y fosfórico y que tiene un pH de 5-9.
La mayoría de los procedimientos de reticulación de colágeno actualmente útiles, incluidos los procedimientos antes mencionados, hacen que sea difícil garantizar la seguridad de los biomateriales debido al uso de un material de reticulación que puede dejarse en el cuerpo vivo para presentar así toxicidad. Además, dado que el proceso de reticulación debe realizarse a través de varias etapas, como la redisolución después de la liofilización y luego una reticulación física adicional, el proceso de producción es complicado, se requiere mucho tiempo y el consumo energético es grande.
Así pues, se ha llevado a cabo una investigación exhaustiva en la presente invención para resolver estos problemas y, por lo tanto, se ha establecido un procedimiento y unas condiciones para fabricar una película de colágeno a partir de una disolución de colágeno utilizando solo reticulación por UV, sin un agente de reticulación químico o un proceso de liofilización.
Divulgación
Problema técnico
La presente invención está destinada a proporcionar un procedimiento para fabricar una película de colágeno utilizando luz UV, en el que una disolución de colágeno puede reticularse utilizando solo luz UV sin un agente de reticulación químico o liofilización para formar una película de colágeno en una forma de dosificación que tenga una superficie lisa.
Además, la presente invención está destinada a proporcionar una película de colágeno, fabricada mediante el procedimiento de la invención descrito anteriormente.
Además, la presente invención está destinada a proporcionar un biomaterial para su uso médico, producido utilizando la película de colágeno.
Solución técnica
Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para fabricar una película de colágeno como se define en la reivindicación 1.
Además, la presente invención proporciona una película de colágeno fabricada mediante el procedimiento anterior.
Además, la presente invención proporciona un biomaterial producido utilizando la película de colágeno, siendo el biomaterial cualquiera seleccionado entre un apósito para heridas, un parche para el tímpano artificial, una membrana de barrera dental, una córnea artificial, una lente artificial, una membrana antiadherente, un agente de administración de fármacos y un órgano artificial.
Efectos ventajosos
De acuerdo con la presente invención, se puede fabricar una película de colágeno en una forma de dosificación que tiene una superficie lisa a partir de colágeno mediante irradiación UV.
Además, la película de colágeno se puede utilizar para producir un apósito para heridas, un parche para el tímpano artificial, una córnea y una lente artificiales, una membrana de barrera dental, un agente de administración de fármacos, una membrana antiadherente y un órgano artificial.
Además, el procedimiento de la invención evita la necesidad de un agente reticulante biotóxico químico y de procesos tales como la liofilización y el tratamiento térmico seco y, por tanto, es eficaz y aplicable industrialmente.
Descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra un proceso de fabricación de una película de colágeno usando luz ultravioleta de acuerdo con un modo de realización de la presente invención;
la FIG. 2 es una fotografía que muestra una película de colágeno fabricada utilizando tejido de piel de cerdo de acuerdo con la presente invención;
la FIG. 3 es una fotografía que muestra una película de colágeno fabricada utilizando tejido de piel de patas de pato de acuerdo con la presente invención;
la FIG. 4 es una fotografía que muestra apósitos para heridas en diversos tamaños, producidos usando la película de colágeno de acuerdo con la presente invención;
la FIG. 5 es una fotografía que muestra membranas de barrera dental en diversos tamaños, producidas usando la película de colágeno de acuerdo con la presente invención;
la FIG. 6 es una fotografía que muestra películas de colágeno que tienen diversas formas para demostrar la flexibilidad de la película de colágeno de acuerdo con la presente invención; y
la FIG. 7 es de fotografías que muestran parches de tímpano artificiales, producidos utilizando la película de colágeno de acuerdo con la presente invención.
[Breve descripción de los números de referencia]
100: película de colágeno
S100: preparación de la disolución de colágeno
S200: desespumación
S300: reticulación
S400: secado
Mejor modo
La presente invención se ha realizado teniendo en cuenta los problemas encontrados en la técnica relacionada, y aborda un procedimiento para fabricar una película de colágeno utilizando luz ultravioleta, que puede realizarse mediante un proceso sencillo sin la necesidad de un material químico o liofilización y, por lo tanto, es eficaz y aplicable industrialmente.
Además, la presente invención se refiere a un biomaterial para su uso médico, producido utilizando una película de colágeno fabricada mediante el procedimiento anterior.
En la presente invención, el colágeno es una proteína extraída de diversos tejidos animales mediante tratamiento con ácido o con una enzima como la pepsina.
De aquí en adelante, se describen realizaciones de la presente invención en referencia a los dibujos adjuntos. La FIG. 1 muestra un proceso de fabricación de una película de colágeno usando luz ultravioleta de acuerdo con un modo de realización de la presente invención. En referencia a la misma, el procedimiento para fabricar la película de colágeno usando luz ultravioleta se describe a continuación.
De acuerdo con la presente invención, una película de colágeno para su uso médico se fabrica mediante:
1) una etapa de preparación de la disolución de colágeno para preparar una disolución de colágeno disolviendo el colágeno en una disolución ácida (S100);
2) una etapa de reticulación de dividir la disolución de colágeno en partes alícuotas en un molde e irradiar las partes alícuotas de la disolución con luz UV para que se reticule físicamente (S300); y
3) una etapa de secado para secar de forma natural el colágeno reticulado (S400).
Las etapas del procedimiento de la presente invención se especifican a continuación.
Primero, se disuelve o se diluye una disolución de colágeno en la disolución ácida en una cantidad de 0,2 ~ 3% y, preferentemente, 0,6 ~ 1%.
La disolución ácida utilizada para disolver o diluir el colágeno es una disolución acuosa de ácido fosfórico o ácido clorhídrico a un pH de 2 ~ 5 y, preferentemente, a un pH de 2 - 3.
El colágeno que es útil en la presente invención incluye diversos tejidos de mamíferos, aves y peces.
La disolución de colágeno diluida, preferentemente, no contiene espuma, pero la espumación puede producirse durante la etapa de preparación de la disolución de colágeno diluido (S100).
Así pues, se puede realizar más la desespumación de la disolución de colágeno diluido (S200).
A continuación, la disolución de colágeno diluida se divide en partes alícuotas en un molde de plástico.
Para formar una película que tenga un espesor de 50 ~ 100 pm usando la disolución de colágeno diluida, la disolución de colágeno se divide en partes alícuotas en una cantidad de 0,4 ~ 1,8 ml/cm2 y, preferentemente, 0,6 ~ 1,2 ml/cm2 en un molde.
Si el grosor de la película es inferior a 50 pm, es difícil obtener una película del molde y la película resultante puede romperse fácilmente y, por lo tanto, su control se vuelve difícil.
Por otro lado, si el espesor de la misma excede de 100 pm, la película resultante es relativamente inflexible, limitando así el rango de aplicación de la misma, y también puede romperse fácilmente y, por tanto, su control se vuelve difícil.
A continuación, el molde en el que se divide la disolución de colágeno diluido se reticula con luz ultravioleta a temperatura ambiente.
Aquí, la longitud de onda de la luz ultravioleta es de 10 ~ 380 nm y, preferentemente, de 200 ~ 280 nm.
La intensidad de la luz ultravioleta que se aplica es 0,10 ~ 0,50 mW/cm2, y, preferentemente, 0,35 ~ 0,38 mW/cm2.
La irradiación UV se realiza durante 12 ~ 48 horas y, preferentemente, 24 ~ 26 horas.
El colágeno reticulado se seca de forma natural (S400), formando así una película de colágeno.
El secado se realiza sin ventilación y a 15 ~ 24 °C.
Además, el secado se realiza durante 72 ~ 168 horas y, preferentemente, 96 ~ 120 horas.
En el caso de que el secado se realice a alta temperatura, puede producirse la desnaturalización de una proteína de colágeno, lo que hace imposible obtener los efectos deseados y dificulta la formación de una película que tenga una superficie lisa.
Además, si el secado se realiza usando viento, la película resultante puede formarse con un espesor no uniforme y puede volverse opaca.
Además, se puede utilizar adicionalmente un dispositivo de deshidratación para eliminar fácilmente el agua. La FIG. 2 es una fotografía que muestra la película de colágeno fabricada utilizando tejido de piel de cerdo de acuerdo con la presente invención, y la FIG. 3 es una fotografía que muestra la película de colágeno fabricada utilizando tejido de piel de patas de pato de acuerdo con la presente invención.
La película de colágeno 100 como se muestra en la FIG. 2 o 3 pueden obtenerse por el procedimiento de la invención, una mejor comprensión del cual se dará a través del siguiente [Ejemplo 1].
[Ejemplo 1]
Se aisló colágeno del tejido de piel de cerdo o tejido de piel de patas de pato y luego se disolvió y se diluyó hasta una concentración de colágeno de 0,6 ~ 1 % usando una disolución ácida a un pH de 2 ~ 3, obtenida mediante la adición de ácido clorhídrico a agua destilada.
Aquí, la concentración de colágeno se midió utilizando un procedimiento de análisis de hidroxiprolina.
Cuando se produjo la formación de espuma tras la disolución o dilución del colágeno, la disolución de colágeno se almacenó a 4 °C durante 24 horas y, por tanto, se desespumó.
La disolución de colágeno sin espuma se dividió en partes alícuotas en un molde de plástico.
Con el fin de obtener una película de colágeno con un espesor de 50 ~ 100 pm, la disolución de colágeno se dividió en partes alícuotas en una cantidad de 0,6 ~ 1,2 ml por unidad de superficie (cm2).
A continuación, el molde en el que se dividieron las partes alícuotas de la disolución de colágeno se irradió con luz UV a una longitud de onda de 253 nm a temperatura ambiente.
Se aplicó luz UV a una intensidad de 0,35 ~ 0,38 mW/cm2 durante 24 ~ 26 horas para transferir energía de 30 ~ 36 J/cm2, reticulando así el colágeno.
A continuación, la disolución de colágeno reticulado se secó en el molde.
La temperatura de 15 ~ 24 °C se mantuvo durante 96 ~ 120 h, y el secado se realizó sin ventilación en ausencia de impurezas.
Una vez completado el secado, como se muestra en las FIG. 2 y 3, se fabricó la película de colágeno 100 en una forma de dosificación que tenía una superficie lisa.
La FIG. 4 es una fotografía que muestra apósitos para heridas en diversos tamaños, producidos usando la película de colágeno de acuerdo con la presente invención. La FIG. 5 es una fotografía que muestra membranas de barrera dental en diversos tamaños, producidas usando la película de colágeno de acuerdo con la presente invención. La FIG. 6 es una fotografía que muestra películas de colágeno que tienen diversas formas para demostrar la flexibilidad de la película de colágeno de acuerdo con la presente invención, y la FIG. 7 es de fotografías que muestran parches de tímpano artificiales, producidos utilizando la película de colágeno de acuerdo con la presente invención.
La película de colágeno se fabricó mediante el proceso anterior, y la película de colágeno reticulada y seca se separó del molde para producir una variedad de biomateriales médicos.
La película de colágeno separada (pelada) 100 se corta a un tamaño predeterminado para producir así un biomaterial de la presente invención, tal como un apósito para heridas, una membrana de barrera dental y un parche de tímpano artificial, del cual se comprenderá mejor a través del siguiente [Ejemplo 2].
[Ejemplo 2]
Como se muestra en las FIG. 4 y 5, la película de colágeno se cortó en diversos tamaños en el intervalo de 1 ~ 20 cm usando un bisturí quirúrgico para tener un tamaño adecuado para su uso como apósito para heridas o membrana de barrera dental.
La película de colágeno 100 formada mediante irradiación UV puede cortarse en diversas formas dependiendo de la región de aplicación o el propósito de uso, y como se muestra en la FIG. 6, la película de colágeno que tiene una alta flexibilidad puede incluso usarse en el estado de estar doblada o plegada.
Además, como se muestra en la FIG. 7, la película de colágeno se cortó a un diámetro de 8 mm y un grosor de 50 ~ 100 pm usando un punzón de biopsia para tener un tamaño adecuado para su uso como parche de tímpano artificial.
Se confirmó que la película de colágeno cortada, que tenía una superficie lisa, era adecuada para su uso en un procedimiento de parche para el tímpano.
Además, el biomaterial producido usando la película de colágeno de la presente invención puede emplearse en una córnea artificial, una lente artificial, un agente de administración de fármacos, una membrana antiadherente, un órgano artificial y similares, y puede usarse al ser cortada en diversas formas y tamaños dependiendo de su uso y, por lo tanto, se omiten ejemplos adicionales de los mismos.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, un procedimiento para fabricar una película de colágeno usando luz ultravioleta se puede realizar mediante un proceso sencillo sin el uso adicional de un material químico o sin la necesidad de procesos como la liofilización y el tratamiento térmico seco y, por lo tanto, es eficaz y aplicable industrialmente.
Además, la película de colágeno de la presente invención se puede utilizar en aplicaciones médicas, como un apósito para heridas, un parche para el tímpano artificial, una córnea y una lente artificiales, una membrana de barrera dental, un agente de administración de fármacos, una membrana antiadherente, un órgano artificial y similares.
Claims (11)
1. Un procedimiento para fabricar una película de colágeno usando luz ultravioleta (UV), que comprende: una etapa de preparación de la disolución de colágeno para preparar una disolución de colágeno disolviendo el colágeno en una disolución ácida;
una etapa de reticulación de reticulación física de la disolución de colágeno mediante irradiación UV; y una etapa de secado para secar de forma natural el colágeno reticulado;
en el que la etapa de reticulación se realiza usando luz ultravioleta a una longitud de onda de 10 ~ 380 nm; y
en el que la luz ultravioleta tiene una intensidad de 0,10 ~ 0,50 mW/cm2; y
en el que la luz ultravioleta se aplica durante 12 ~ 48 h; y
en el que la etapa de secado natural se realiza a una temperatura de 15 ~ 24 °C; y
en el que la etapa de secado natural se realiza sin ventilación.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además desespumar la disolución de colágeno disuelta en la disolución ácida.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el colágeno se disuelve en una cantidad de 0,2 ~ 3 % en la disolución ácida.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el colágeno es colágeno aislado de cualquiera seleccionado entre un mamífero, un pájaro y un pez.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la disolución ácida es una disolución ácida a un pH de 2 ~ 5.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la disolución ácida es una disolución acuosa de ácido fosfórico o ácido clorhídrico.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la disolución de colágeno obtenida en la etapa de preparación de la disolución de colágeno se divide en partes alícuotas en una cantidad de 0,4 ~ 1,8 ml/cm2 en un molde.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la etapa de secado se realiza durante 72 ~ 168 h.
9. Una película de colágeno, fabricada mediante el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un biomaterial, producido utilizando la película de colágeno de la reivindicación 9.
11. El biomaterial de la reivindicación 10, en el que el biomaterial es cualquiera seleccionado entre un apósito para heridas, un parche de tímpano artificial, una membrana de barrera dental, una córnea artificial, una lente artificial, una membrana antiadherente, un agente de administración de fármacos y un órgano artificial.
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