ES2221044T3

ES2221044T3 - Material de colageno laminado y procedimiento para producir el mismo.

Info

Publication number: ES2221044T3
Application number: ES97912506T
Authority: ES
Inventors: Yasuhiko Shimizu
Original assignee: Tapic International Co Ltd
Current assignee: Tapic International Co Ltd
Priority date: 1996-11-20
Filing date: 1997-11-19
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2017-11-19
Also published as: EP1442756A3; DE69729314D1; JP4251665B2; WO1998022157A1; ATE267619T1; US6440167B2; US6277397B1; CN1237913A; DK0943346T3; CA2272905A1; KR20000057131A; TW501934B; CN1158108C; CN1271256C; DE69729314T2; KR100461475B1; EP1442756A2; EP0943346A4; US20010016205A1; CN1550581A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN MATERIAL DE COLAGENO QUE COMPRENDE UN LAMINADO EN EL QUE UNA ESTRUCTURA DE CAPAS MULTIPLES A MODO DE TELA NO TEJIDA FIBROSA Y ULTRAFINA SE COLOCA EN EMPAREDADO ENTRE CAPAS DE COLAGENO NO FIBROSAS, UN MATERIAL A MODO DE HILO QUE CONTIENE DICHO MATERIAL DE COLAGENO, SUS PROCEDIMIENTOS DE PRODUCCION, Y UN MATERIAL MEDICO QUE CONTIENE DICHO MATERIAL DE COLAGENO, Y SOBRE TODO UNA MEMBRANA MEDICA ALTERNATIVA FORMADA POR EL CITADO MATERIAL MEDICO. TODOS ELLOS UTILIZAN COLAGENO COMO SU MATERIA PRIMA SIN COMBINAR EL USO DE UN MATERIAL POLIMERICO SINTETICO, POSEEN PROPIEDADES FISICAS HASTA EL PUNTO DE QUE PERMITEN LA SUTURA SIN DEJAR DE MANTENER LAS PROPIEDADES BIOQUIMICAS QUE POSEE POR SI MISMO EL COLAGENO, Y LA MEMBRANA MEDICA ALTERNATIVA PUEDE UTILIZARSE COMO MATERIAL PARA RELLENO EN LAS PARTES QUE FALTAN DE BIOMEMBRANAS TALES COMO EL ENDOCRANEO, EL PERICARDIO, LA PLEURA, EL PERITONEO O LA MEMBRANA SEDOSA, NO PRESENTA PROBLEMAS ETICOS, SU SUMINISTRO ES ESTABLE, CARECE DE RIESGO DE INFECCION, NO PROVOCA DEGENERACION CELULAR, PERMITE EL CONTROL DE LA VELOCIDAD DE DEGRADACION DESPUES DE APLICACION AL ORGANISMO Y TIENE UNA ACCION QUE FOMENTA LA REGENERACION DE LAS BIOMEMBRANAS.

Description

Material de colágeno laminado y procedimiento para producir el mismo.

Campo de la técnica

La presente invención está relacionada con un material de colágeno que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, fibrosa, ultra fina, es colocada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas, con un material tipo hilo que contiene el citado material de colágeno y con sus procedimientos de obtención, al igual que con un material de uso médico que contiene el citado material de colágeno y, particularmente, con una membrana alternativa de uso médico, compuesta del citado material de uso médico.

Antecedentes de la técnica

De entre los diversos materiales utilizados como materiales de uso médico, el colágeno animal presenta una excelente bioafinidad y compatibilidad histológica, una baja antigenicidad, tiene la acción de favorecer la diferenciación de células huésped y el crecimiento, tiene una acción hemostática, y es completamente descompuesto y absorbido en el organismo. Por consiguiente, el mismo presenta propiedades que resultan particularmente adecuadas para ser utilizado como material de uso médico. Actualmente, se han descubierto diversos tipos de material colágeno animal, que van del tipo I al XIX, los tipos de colágeno I a V son utilizados a través de diferentes vías como materiales de uso médico. En particular, el colágeno de tipo I, el cual resulta útil como matriz extracelular, es utilizado muy habitualmente. Estos colágenos son extraídos y purificados a partir del tejido conjuntivo de diversos órganos, tales como piel, hueso, cartílago, tendón, y vísceras de animales, tales como vacas, cerdos, pájaros, canguros y similares, mediante solubilización ácida, solubilización alcalina, solubilización neutra y solubilización enzimática. El colágeno extraído utilizado habitualmente es uno que ha sido descompuesto en monómeros y oligómeros a nivel molecular, y es almacenado en forma de polvo o de líquido. Dado que estos colágenos extraídos se encuentran en un estado en el cual las moléculas de colágeno son descompuestas en monómeros y oligómeros, cuando los mismos entran en contacto con el agua, los fluidos corporales o la sangre, forman una solución de una forma extremadamente rápida. Por consiguiente, cuando se utilizan estos colágenos para moldeado, como materiales de uso médico, los mismos se utilizan ya sea mediante la cobertura de la superficie de un material polímero sintético, tal como Nylon o silicona, con colágeno, para proporcionarle al material un determinado grado de resistencia durante el procesado, o son utilizados para someter el producto moldeado del colágeno extraído a tratamiento de reticulación químico, utilizando un agente reticulador o a un tratamiento de reticulación físico utilizando radiación, haz eléctrico, rayos ultravioleta o calor, con vistas a mantener la forma de los materiales durante un determinado período de tiempo, en el caso de aplicación al organismo. Además, si bien estos colágenos extraídos pueden ser utilizados como hilos para tratamiento de uso médico, mediante la adopción de la forma de un hilo, para su hilatura se utiliza la hilatura húmeda.

No obstante, en el caso de un material en el cual el colágeno es combinado con un material polimérico sintético, el material polimérico sintético permanece en el organismo como un objeto extraño, dando lugar a susceptibilidades con la ocurrencia de trastornos tales como granulación e inflamación y este tipo de material no puede ser aplicado a todas las células y vísceras. Además, aunque se lleve a cabo un tratamiento de reticulación sobre materiales de colágeno, dado que apenas se produce incremento en las propiedades físicas del material de colágeno, y particularmente en la resistencia a la rotura, no resulta posible procesar este tipo de material para ser utilizado como material de uso médico que requiere sutura. Además, cuando se utiliza un agente reticulador, tal como glutaraldehído o epoxi, no tan solo se convierte en problema la toxicidad del agente reticulador sobre el organismo, sino que existe también la desventaja de las propiedades bioquímicas poseídas de forma inherente por el colágeno, y particularmente, se pierden los efectos promocionales sobre el crecimiento celular. Además, en el caso de tratamiento reticulador físico, la velocidad de reticulación es inestable y es incapaz de proporcionar propiedades físicas adecuadas para un material de colágeno. Además, ha resultado también difícil llevar a cabo un tratamiento de reticulación a los efectos de que pueda ser controlada la velocidad de absorción en el organismo. Por otro lado, dado que el colágeno hilado no tiene la suficiente resistencia, el mismo no resulta adecuado para ser utilizado como sutura.

Por otro lado, si bien resulta necesario cerrar mediante resuturación un endocráneo, pericardio, pleura, peritoneo o membrana serosa abiertos, cuando se cierra una herida quirúrgica después de realizar cirugía sobre el cerebro o sobre diversas vísceras para el tratamiento de diversas enfermedades o traumatismos, existen muchos casos en los cuales, en la membrana se forma una parte desaparecida, que evita el que una herida quirúrgica se cierre completamente, debido a la formación de una parte reducida, en función de la longitud de la superficie o de la membrana que está siendo parcialmente separada. Si la parte desaparecida se deja si corregir, las vísceras tales como el cerebro, el corazón, el pulmón y el intestino pueden herniarse desde el área donde la membrana ha desaparecido, ocasionándose un trastorno grave, o el agua o el aire pueden escaparse de las vísceras o del área que rodea las vísceras, evitado que la herida quirúrgica cicatrice. Además, teniendo en cuenta que la víscera puede adherirse a los tejidos del entorno, el tejido puede resultar perjudicado, evitándose con ello la obtención de una prognosis favorable. Como consecuencia, endocráneo humano liofilizado, extraído de cadáveres, o película porosa elástica de politetrafluoroetileno (EPTFE) (Tissue Goretex, marca comercial), malla de polipropileno, lámina de Teflon o lámina de Dacron y similares son utilizadas como membranas de uso médicos alternativas, las cuales pueden ser utilizadas como materiales de relleno para estas partes desaparecidas. Además, se esta desarrollando actualmente un copolímero de ácido láctico y de \varepsilon-caprolactona (50:50). Además, como último recurso se acude a procedimientos que conllevan la utilización de la propia fascia lata del paciente o del propio pericardio, piel o músculo y similares del paciente.

No obstante, en lo que concierne a la utilización de endocráneo humano, la adherencia se produce entre el endocráneo humano relleno y el tejido parenquimatoso del cerebro. No tan solo conlleva esto el riesgo de provocar ataques epilépticos después de practicada la cirugía, sino que existe también el problema de obtener especimenes a partir de cadáveres humanos, al igual que el problema del suministro resulta ser extremadamente limitado. Más recientemente, se ha informado acerca de la aparición de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (CJD) en pacientes que habían recibido trasplantes de endocráneo (J. Neurosurgery, 21(2):167-170, 1993). En Japón, el endocráneo humano no se utiliza en la actualidad. Además, dado que los materiales de tipo EPTFE y similares no se descomponen en el organismo sino que permanecen en forma de objetos extraños, los mismos provocan fácilmente infecciones o, cuando son puestos en contacto con el tejido humano, acaban provocando la degeneración grasa de las células del tejido y similares, y se sabe que provocan frecuentemente complicaciones post-operatorias. Los copolímeros de ácido láctico y de \varepsilon-caprolactona son degradables en el organismo.

Si bien los mismos se descomponen gradualmente una vez aplicados al organismo, se requiere un largo período de tiempo, de alrededor de aproximadamente dos años, antes de que los mismos se descompongan completamente y sean absorbidos. Por consiguiente, los mismos permanecen en el organismo durante un corto período de tiempo en forma de objetos extraños, provocan inflamación en el tejido durante el proceso de degradación y forman granulomas. Dado que este copolímero utiliza como monómero la forma (L) del ácido láctico, el ácido láctico puede cristalizar en el copolímero provocando inflamación. Además, tanto el EPTFE como el copolímero de ácido láctico y \varepsilon-caprolactona no presentan la acción de favorecer la regeneración de las biomembranas. Además, los procedimientos que utilizan la propia fascia lata y similares del paciente, representan una carga significativa tanto para el paciente como para el de uso médico.

Si bien en el pasado se han utilizado materiales tales como el EPTFE mencionado anteriormente, malla de polipropileno (Marlex), endocráneo secado humano y pericardio ovino tratado con glutaraldehído (GA), como material de relleno para el pericardio, el EPTFE y el pericardio humano secado presentan las desventajas descritas anteriormente. Además, la malla de polipropileno provoca una fuerte adherencia entre ella misma y el corazón. Dado que el pericardio bovino tratado con GA permanece en el organismo sin ser absorbido o descompuesto, el mismo provoca el deterioro debido a la deposición mineral y se han observado también complicaciones debidas a neumonía intersticial provocada por una reacción inmune al pericardio bovino.

Además, si bien el ácido poliglicólico, la tela no tejida y el pericardio bovino se han utilizado como materiales de relleno para pleura y para auto-sutura, para reducir la pérdida de aire procedente del punto quirúrgico después de la realización de cirugía de pulmón, el ácido poliglicólico provoca una fuerte adherencia y, dado que el mismo no es transparente, resulta difícil de utilizar para auto-sutura. Además, el pericardio bovino presenta las desventajas ya mencionadas con anterioridad.

Por esas razones, ha surgido la necesidad de desarrollar un material de colágeno que utilice colágeno como materia prima, sin combinar la utilización de un material polimérico sintético, posea propiedades físicas hasta el extremo de que permita la sutura, conservando todavía las propiedades bioquímicas poseídas por el colágeno de manera inherente y que conserve su forma durante un determinado período de tiempo, incluso después de la aplicación al organismo; su procedimiento de producción; y un material médico sobre el que se basa, entre cuyos ejemplos se incluyen un tubo neural periférico, espina artificial, esófago artificial, tráquea artificial, vaso sanguíneo artificial, válvula artificial o membranas de uso médico alternativas, tales como endocráneo artificial, ligamentos artificiales, tendones artificiales, suturas quirúrgicas, materiales de relleno quirúrgicos, reforzamiento quirúrgico, materiales protectores de heridas, piel artificial y córnea artificial. En particular, ha surgido una gran necesidad, en el campo de los arreglos clínicos, de desarrollar diversos tipos de materiales de uso médico que puedan ser utilizados como membranas de uso médicos alternativas, los cuales no presenten problemas de tipo ético, sean un suministro estable, eviten la adherencia de las heridas quirúrgicas subsiguientes a la aplicación de cirugía al organismo, no presenten riesgo de infección, no provoquen la degeneración el tejido, permitan el control de la velicidad de degradación después de la aplicación y desarrollen una acción que favorezca la regeneración de las biomembranas, especialmente el endocráneo, el pericardio, la pleura, el peritoneo o la membrana serosa.

Descripción de la invención

Como resultado de una seria investigación dirigida a solucionar los problemas mencionados anteriormente, los inventores de la presente invención averiguaron que un material de colágeno que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, fibrosa, ultrafina, colocada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas, presenta excelentes propiedades como material de uso médico, al igual que propiedades físicas que permiten la sutura, conduciendo por todo ello a completar la presente invención. Es decir, la presente invención está relacionada con un material de colágeno que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, de tela no tejida, fibrosa, ultrafina, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas. Además, la presente invención está relacionada con un procedimiento de producción del material de colágeno mencionado anteriormente, el cual comprende la congelación de una capa de solución de colágeno, la liofilización para formar una capa de colágeno fibrosa fina, la compresión, la repetición de un procedimiento que comprende la inmersión en una solución de colágeno y el secado al aire; seguido del sometimiento a tratamiento de reticulación. Además, la presente invención está relacionada con un material de tipo hilo que contiene un material de colágeno que comprende un laminado, en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, fibrosa, ultrafina, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas y un procedimiento de producción del material de tipo hilo mencionado anteriormente, que comprende el hilado húmedo de una solución de colágeno para obtener hilos de colágeno; la congelación de los hilos de colágeno; la liofilización,: la compresión de los hilos de colágeno; la repetición del procedimiento que comprende la inmersión en solución de colágeno y el secado con aire; seguido del sometimiento a tratamiento de reticulación. Además, la presente invención está relacionada con un material de uso médico que contiene un material de colágeno que comprende un laminado, en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, ultrafina, fibrosa, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas, una membrana de uso médico alterativa compuesta por el citado material de uso médico y, particularmente, una membrana de uso médico alternativa que tiene una capa de gel de gelatina reticulado o una capa de ácido hialurónico sobre una o sobre ambas caras.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la estructura del material de colágeno de la presente invención.

Las Figuras 2 a 5 son micrográficas electrónicas que muestran la forma de cada una de las fibras del material de colágeno de la presente invención.

Mejor procedimiento para llevar a cabo la invención

La Figura 1 ilustra la estructura del material de colágeno de la presente invención. En este material de colágeno, las fibras ultrafinas 15, compuestas de diversas moléculas de colágeno y que tienen un diámetro de aproximadamente 5 nm, se utilizan como unidad básica para formar las fibras finas 14 que tienen un diámetro de aproximadamente 50 nm y estas forman las fibras estrechas 13a y 13b, que tienen un diámetro de aproximadamente 2 \mum. Tal como se muestra en los dibujos, estas fibras estrechas 13a y 13b forman las fibras 12, que tienen un diámetro de aproximadamente 6 \mum, mediante solapamiento alternativo como pliegue y trama y estas se solapan en la dirección coaxial para formar las fibras de placa 11, que tienen un diámetro de aproximadamente 20-50 \mum. Estas fibras de placa 11 forman la estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, ultrafina, fibrosa 10 y las capas de colágeno no fibrosas 20a y 20b, en las cuales son dispersadas las moléculas de colágeno en forma de monómeros y oligómeros, se encuentran presentes sobre su parte exterior. Además, las moléculas de colágeno son también incorporadas entre las fibras de placa de la estructura multicapa similar a tela no tejida. La Figura 2 es una micrografía electrónica de una sección transversal del material de colágeno de la presente invención. La figura 3 indica una fibra 12, formada por solapamiento alternativo de fibras estrechas 13a y 13b. La Figura 4 indica fibras ultrafinas y la fibra fina 14, la cual se forma mediante la utilización de las fibras ultrafinas 15 como unidad básica. La Figura 5 indica la fibra ultrafina 15.

Entre los ejemplos de colágenos que pueden ser utilizados como materia prima para el material de colágeno compuesto de un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, ultrafina, fibrosa, colocada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas, se incluyen diversos tipos de colágeno utilizados en el estado de la técnica, y preferiblemente, de colágeno solubilizado neutro, colágeno solubilizado ácido, colágeno solubilizado alcalino, o colágeno solubilizado enzimático. De entre estas, resulta particularmente preferido el colágeno solubilizado enzimático, dado que el mismo conlleva el tratamiento de colágeno insoluble con enzima (por ejemplo, pepsina tripsina, quimotripsina, papaina y pronasa), provocando el que la parte telopéptida fuertemente antígena en las moléculas de colágeno sea extraída, dando lugar a un descenso en la antigenicidad. No existen restricciones particulares sobre el origen este colágeno y, en general, el colágeno de tipo I o las mezclas de colágeno de tipo I y de tipo III pueden ser utilizadas, pudiéndose obtener mediante extracción y purificación a partir de la piel, el hueso, el cartílago, el tendón, las vísceras y similares de animales tales como vacas, cerdos, conejos, ovejas, canguros, pájaros y peces, etc.

Cuando el material de colágeno de la presente invención, que tiene una estructura fibrosa ultrafina tal como se ha descrito anteriormente, es comparado con un material compuesto únicamente de colágeno no fibroso que tiene una estructura amorfa en la cual las moléculas de colágeno están dispersas en estado de monómeros y oligómeros utilizados en el pasado como diversos tipos de materiales de uso médico, si bien el primero de ellos conserva la acción sobre el organismo poseída de forma inherente por el colágeno, en comparación con el último, no tan solo presenta excelentes propiedades físicas, y particularmente una excelente resistencia a la rotura, sino que la velocidad de absorción en el organismo es resulta también prolongada de forma adecuada. Además, un material en forma de hilo que contiene el material de colágeno de la presente invención se encuentra en forma de material de hilo de colágeno que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, ultrafina, fibrosa, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas, en varios tipos de materiales de uso médico. Entre los ejemplos de formas de materiales de uso médico se incluyen membranas, tubos, bolsas y agregados. Un ejemplo particular de aplicación de este material de uso médico es una membrana de uso médico alternativa y, más específicamente, un ejemplo preferido es una membrana de uso médico alternativa que tiene una capa de gel de gelatina reticulada o una capa de ácido hialurónico, sobre una o sobre ambas caras. En este caso, el espesor está preferiblemente comprendido entre 0,1-5 mm.

La capa de gel de gelatina que es capaz de estar presente sobre la superficie de la membrana de uso médico alternativa de la presente invención actúa como una capa que evita la adherencia, para evitar la extensión de las células procedentes del tejido corporal de los alrededores hacia puntos en los cuales se requiere evitar la adherencia, debido a la acción de la gelatina que imparte adherencia celular y crecimiento. Además, el ácido hialurónico tiene el efecto de mejorar la estabilidad del colágeno, al igual que el efecto de evitar la adherencia. En la membrana de uso médico alternativa de la presente invención, dado que resulta necesario que la capa de gelatina o la capa de ácido hialurónico se mantengan sin ser desgrasadas o absorbidas durante un período de aproximadamente 3-4 semanas después de su aplicación al organismo, esta capa de gel de gelatina o la capa de ácido hialurónico es tratada mediante
reticulación.

Con vistas a obtener el material de colágeno de la presente invención, que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, ultrafina, fibrosa, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas, se prepara una solución de colágeno en ácido clorhídrico 1N (pH aproximadamente 3), después de la extracción y purificación, tal como se ha descrito anteriormente (la concentración de colágeno esta comprendida entre aproximadamente el 0,5-3% en peso, y particularmente preferiblemente en torno al 1% en peso), y se forma una capa de solución de colágeno en ácido clorhídrico en un recipiente, tal como un plato de Petri, a los efectos de que la capa líquida tenga un espesor uniforme arbitrario, utilizando cualquier procedimiento rutinario, tal como el vertido. Si bien el espesor de la capa de solución de colágeno en ácido clorhídrico es determinado según la aplicación del material de colágeno de la presente invención, en el caso de utilización, por ejemplo, como membrana de uso médico alternativa en forma de endocráneo, el espesor está preferiblemente comprendido entre 1 y 5 cm, resultando particularmente preferido un espesor de entre 1-3 cm. Esta es después congelada preferiblemente entre aproximadamente -10 y -196ºC, y preferiblemente a aproximadamente -20ºC, durante un período de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 6-48 horas, siendo particularmente preferido un período de congelación de aproximadamente 24 horas. Como resultado de la congelación, se forman finas pieza de hielo entre las moléculas de colágeno dispersadas en la solución de ácido clorhídrico y se produce la separación de capas en la solución de colágeno en ácido clorhídrico, dando lugar a la formación de fibras, debido a la reordenación de las moléculas de colágeno. Si el tiempo de congelación es inferior a las 6 horas, dado que la solución de colágeno en ácido clorhídrico no se ha congelado adecuadamente, existe una formación insuficiente de la mencionada solución de colágeno en ácido clorhídrico congelada, lo cual evita la obtención de las propiedades físicas adecuadas. Seguidamente, la solución de colágeno en ácido clorhídrico congelada mencionada anteriormente es liofilizada al vacío, preferiblemente a entre aproximadamente -40 y -80ºC y particularmente preferiblemente a aproximadamente -80ºC, preferiblemente durante un período de aproximadamente 24-48 horas, resultando particularmente preferido un período de aproximadamente 48 horas. Como resultado de la liofilización, conjuntamente con las piezas finas de hielo entre las moléculas de colágeno que se vaporizan, las fibras ultrafinas compuestas de moléculas de colágeno sirven como unidades básicas para obtener una capa de colágeno similar a tela no tejida compuesta por fibras finas, fibras estrechas, fibras y fibras de placas, tal como se ha descrito anteriormente.

Seguidamente, la capa de colágeno similar a tela no tejida obtenida de la forma descrita anteriormente es objeto de compresión hasta obtener un grosor uniforme, utilizando un aparato de presión. Como resultado de la compresión, se controla el tiempo residual del material de tipo colágeno de la presente invención en el organismo. Por ejemplo, en el aso de utilizarse una solución al 1% en peso de colágeno en ácido clorhídrico, la compresión se lleva a cabo durante un período de 15 segundos, a una presión de, por ejemplo, 200 kg/cm^{2}, en una banda de relación de compresión comprendida entre 30 y 60. Seguidamente, la capa de colágeno comprimida es sumergida en una solución de colágeno en ácido clorhídrico y secada al aire. El paso de inmersión y secado al aire se repite entre 5 y 20 veces. La solución de colágeno en ácido clorhídrico utilizada aquí es una solución de colágeno no fibroso que contiene entre aproximadamente el 0,5 y el 3% en peso, y particularmente alrededor del 2% en peso de colágeno extraído y purificado en ácido clorhídrico aproximadamente 1N, en el cual se dispersan las moléculas de colágeno es estado de monómeros y oligómeros y, como resultado de la inmersión de la capa de colágeno comprimida en esta solución de colágeno, las moléculas de colágeno dispersadas en la solución de colágeno son incorporadas entre las fibras de las placas y la capa de colágeno similar a tela no tejida. Como resultado, se demuestran efectos ancla, los cuales, además de proporcionar resistencia, incrementan la estabilidad en agua. Si bien resulta adecuado el repetir el paso de inmersión y de secado con aire durante 5-20 veces, el número de repeticiones puede ser determinado de manera adecuada dentro de la banda según la aplicación del material de colágeno de la presente invención. Seguidamente, la capa de colágeno sumergida secada al aire es sometida a tratamiento de reticulación para obtener el material de colágeno de la presente invención, que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, ultrafina, fibrosa, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas. Como resultado de la realización del tratamiento de reticulación, un material de uso médico que contiene el material de colágeno de la presente invención puede ser ajustado con vistas a permanecer durante un período de tiempo deseado, después de su aplicación al organismo. Resulta preferible llevar a cabo reticulación por deshidratación térmica para facilitar el control del grado de reticulación y eliminar el efecto del agente reticulante sobre el organismo. Con vistas a llevar a cabo la reticulación por deshidratación térmica, la capa de colágeno sumergida y secada al aire obtenida anteriormente es calentada al vacío, preferiblemente entre aproximadamente 105 y 150ºC, y particularmente preferiblemente a aproximadamente 140ºC, preferiblemente durante un período de 6-48 horas y particularmente preferiblemente durante aproximadamente 24 horas. Si se calienta a temperaturas por debajo de 105ºC, no tiene lugar una reacción de reticulación suficiente. Si se calienta a temperaturas por encima de los 150ºC, el colágeno termina por desnaturalizarse. Seguidamente, el material de colágeno de la presente invención, obtenido según el procedimiento mencionado anteriormente, puede ser esterilizado, según resulte necesario, mediante tratamiento con óxido de etileno, irradiación ultravioleta o irradiación de rayos gamma. El material de colágeno de la presente invención producido según la manera descrita anteriormente tiene, en estado seco, una tensión de apoyo de punto único de al menos aproximadamente 23 N y particularmente de 45 N o superior, una tensión de resistencia a la rotura de al menos aproximadamente 170 N y particularmente de 230 N o superior y, en estado húmedo, una tensión de apoyo de punto único de al menos 2 N particularmente 6 N o superior y una tensión de resistencia a la rotura de al menos 12 N y particularmente de 23 N o superior (en el caso de un material de colágeno que tenga una gravedad específica de 0,74 g/cm^{3} y un grosor de 1 mm). Dado que este material de colágeno tiene una resistencia superior a la de los materiales colágeno del estado de la técnica, puede ser procesado en diversos tipos de materiales de uso médico y puede ser también objeto de sutura. Además, el mismo conserva las propiedades inherentes del colágeno como material de uso médico.

Dado que el material de colágeno de la presente invención tiene una excelente resistencia, el mismo puede ser también utilizado como sutura quirúrgica. Un material de tipo hilo que contiene el material de colágeno de la presente invención puede ser preparado de la forma descrita seguidamente. Se prepara una solución de ácido clorhídrico aproximadamente 1N (pH de aproximadamente 3) de colágeno extraído y purificado (la concentración de colágeno está preferiblemente comprendida entre aproximadamente el 0,5 y el 3% en peso, y resulta particularmente preferida una concentración de aproximadamente el 1% en peso), y la misma es aplicada mediante rociado a un baño de coagulación procedente de una boquilla con una abertura comprendida entre preferiblemente 50 y 300 \mum, y resultando particularmente preferida una concentración de aproximadamente 100 \mum, para llevar a cabo el hilado húmedo. El hilo de colágeno resultante es congelado y liofilizado bajo las mismas condiciones que las descritas anteriormente, para formar un hilo de colágeno. Seguidamente, el hilo de colágeno comprimido es sumergido en una solución de colágeno con ácido clorhídrico (aproximadamente del 2% en peso, en ácido clorhídrico 1N) y secada al aire. Este paso es repetido entre 5 y 20 veces. Seguidamente, el hilo de colágeno sumergido y secado al aire es sometido a un tratamiento de reticulación en las mismas condiciones que las descritas anteriormente, para obtener un material tipo hilo que contiene el material de colágeno de la presente invención.

En el caso de procesado del material de colágeno de la presente invención, preparado de la forma descrita anteriormente, en una membrana de uso médico alternativa que tiene una capa de gel de gelatina reticulada o una capa de ácido hialurónico sobre una o ambas caras, en el caso de una capa de gel de gelatina, la capa de gel de gelatina se forma mediante la utilización de una solución de gelatina acuosa de preferiblemente aproximadamente entre el 2 y el 70% en peso, resultando particularmente preferida una solución de aproximadamente el 60% en peso. No obstante, en el caso de utilizarse una solución de gelatina acuosa de aproximadamente el 60% en peso, la capa de gel de gelatina se forma hasta un grosor de preferiblemente entre 0,1 y 5 mm, resultando particularmente preferido un grosor de aproximadamente 1 mm, cuando está húmeda, o preferiblemente entre 0,06 y 3 mm, resultando particularmente preferido un grosor de aproximadamente 0,6 mm, en condiciones de sequedad. Si bien puede obtenerse la capa de gel de gelatina a través de un procedimiento tal como el revestimiento o la inmersión, por ejemplo, la solución de gelatina acuosa puede ser vertida en un recipiente tal como un plato de Petri hasta lograr el grosor requerido, y el material de colágeno de la presente invención obtenido de la forma descrita anteriormente puede ser colocado sobre la superficie del mismo y dejado en reposo para permitir la gelificación de la gelatina. En el caso de formarse una capa de gel de gelatina sobre ambas caras, se lleva a cabo también un procedimiento similar sobre la otra cara, para formar la capa de gel de gelatina sobre ambas caras.

Seguidamente, el material de colágeno sobre el cual se ha formado la capa de gel de gelatina, en una o ambas caras, obtenido de esta forma, es sometido a un segundo tratamiento de reticulación. Como resultado de llevar a cabo este tratamiento de reticulación, se controla la velocidad de degradación y de absorción de la capa de gel de gelatina. Para el procedimiento de reticulación, resulta preferible la reticulación por deshidratación térmica, por las mismas razones que las descritas anteriormente. Con vistas a lograr que la capa de gel de gelatina permanezca por espacio de entre aproximadamente 3 y 4 semanas después de la aplicación al organismo, el material de colágeno sobre el cual se ha formado la capa de gel de gelatina mencionada anteriormente es sometido a un tratamiento de reticulación por deshidratación térmica en vacío, preferiblemente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 105 y 150ºC, resultando particularmente preferida una temperatura de aproximadamente 140ºC, durante un perdido de preferiblemente aproximadamente entre 6 y 48 horas, resultando particularmente preferido un perdido de aproximadamente 24 horas. Si la temperatura se sitúa por debajo de aproximadamente 105ºC, la reacción de reticulación no se desarrolla de manera adecuada y si la temperatura excede de 150ºC, el colágeno termina por desnaturalizarse.

La capa de gel de gelatina reticulada formada de esta forma tiene por función evitar que la parte de colágeno de la presente membrana de uso médico alternativa se adhiera al tejido circundante, hasta que cada una de las biomembranas se haya regenerado, y la capa de gel de gelatina permanece sin degradarse o absorberse durante un período aproximado de entre 3 y 4 semanas, hasta que se biomembrana se extiende y regenera a partir de los alrededores de la parte desaparecida y rellena la parte desaparecida de la membrana.

En el caso de preparación de una capa de ácido hialurónico, se forma una solución de hialuronato sódico acuoso, a través de un procedimiento tal como revestimiento o inmersión sobre una o sobre ambas caras del material de colágeno de la presente invención, obtenido de la forma descrita anteriormente, mediante la utilización de una solución de hialuronato sódico acuosa con una concentración comprendida preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 2,0 mg/ml y, preferiblemente, de aproximadamente 1,0 mg/ml, después de lo cual esta capa de solución acuosa es secada al aire para formar una capa de ácido hialurónico. La capa de solución acuosa de ácido hialurónico se forma hasta alcanzar un grosor de preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 4,0 mm, resultando particularmente preferido un grosor de aproximadamente 2 mm en estado húmedo, o preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 2,0 mm, resultando particularmente preferido un grosor de aproximadamente 1,0 mm en estado seco (en el caso de una solución acuosa de aproximadamente 1,0 mg/ml), con la finalidad de que la capa de ácido hialurónico sea capaz de permanecer sin ser degradada o absorbida durante un período aproximado de entre 3 y 4 semanas, hasta que la biomembrana se extienda y sea regenerada desde los alrededores de la parte desaparecida de la membrana que tiene que ser reparada y rellene la parte desaparecida de la membrana. Con vistas a fijar el ácido hialurónico sobre la superficie del material de colágeno y formar la capa de ácido hialurónico, se lleva a cabo un segundo tratamiento de reticulación. No obstante, en el caso del ácido hialurónico, resulta preferible llevar a cabo el tratamiento de reticulación con carbodiimida soluble en agua (WSC). En este caso, resulta preferible mezclar previamente la WSC con la solución acuosa de hialuronato sódico y aplicarla al material de colágeno con hialuronato sódico, para reticular los grupos carboxilo del colágeno con los grupos amino del ácido hialurónico. La concentración de WSC contenida en la solución acuosa de hialuronato sódico esta preferiblemente comprendida entre aproximadamente 5 y 20 mg/ml, estando comprendida la concentración más preferida entre aproximadamente 8 y 15 mg/ml. Se prepara una solución acuosa que contiene el hialuronato sódico y la WSC, se agita bien y se reviste sobre uno o ambos lados de un material de colágeno, preferiblemente hasta alcanzar un grosor de aproximadamente 1 mm, seguido de secado con aire para formar la capa de ácido hialurónico.

El material de colágeno de la presente invención, preparado de la forma descrita anteriormente, presenta propiedades físicas superiores y, en particular, una superior resistencia a la rotura, en comparación con los materiales de colágeno del estado de la técnica y puede ser procesado en forma de diversos materiales de uso médico utilizando únicamente el material de colágeno sin laminación para materiales poliméricos sintéticos y similares, y puede ser utilizado también como sutura. Además, en el caso de aplicar el material de colágeno de la presente invención al organismo, el mismo resulta capaz de conservar su forma durante un período aproximado de entre 3 y 8 semanas sin disolución inmediata. Por estas razones, mediante el procesado del material de colágeno de la presente invención en forma de membrana, tubo, bolsa o agregado, según la particular aplicación de que se trate, el mismo puede ser utilizado para diversos tipos de materiales de uso médico. Por ejemplo, el mismo puede ser utilizado como tubo neural periférico, médula espinal artificial, esófago artificial, traquea artificial, vaso sanguíneo artificial, válvula artificial, membrana de uso médico alternativa artificial, tal como endocráneo alternativo, ligamento artificial, tendón artificial, sutura quirúrgica, material de relleno quirúrgico, reforzamiento quirúrgico, material protector de heridas, piel artificial, córnea artificial y puede acelerar la recuperación y la regeneración del tejido corporal lesionado.

Alternativamente, el mismo puede ser también utilizado como estíptico a la presión o como medio tridimensional en cultivos celulares.

Además, una membrana de uso médico alternativa que comprende el material de uso médico de la presente invención, obtenida de la forma descrita anteriormente, puede ser utilizada para evitar la adherencia de las vísceras y tejido circundante, en partes de la membrana desaparecidas mediante el relleno de las partes desaparecidas después de diversos tipos de cirugía. En la membrana de uso médico alternativa de la presente invención, se utiliza una membrana de uso médico alternativa de la presente invención, en la cual se forma una capa de gel de gelatina o una capa de ácido hialurónico sobre una o sobre ambas caras, a los efectos de que la capa de gel de gelatina reticulada o la capa de ácido hialurónico reticulada se encuentren en posición frontal en relación con la cara que entra en contacto con el tejido circundante, para lo cual resulta necesario evitar la adherencia. En el caso de utilizarse la presente membrana de uso médico alternativa como membrana de uso médico alternativa del pericardio, se utiliza una membrana alternativa en la cual se forma una capa de gel de gelatina o una capa de ácido hialurónico sobre ambas caras, a los efectos de que la capa de gel de gelatina o la capa de ácido hialurónico se encuentre en posición frontal en relación con las caras que entran en contacto con el tejido circundante, mientras que en el caso de utilizarse la presente membrana de uso médico alternativa como membrana alternativa de la pleura, el peritoneo o la membrana serosa, se utiliza una membrana alternativa en la cual se forma la capa de gel de gelatina o la capa de ácido hialurónico sobre una cara, a los efectos de que el gel de gelatina o la capa de ácido hialurónico se encuentre en posición frontal en relación con la cara que entra en contacto con el tejido circundante. En el caso de utilizarse una membrana de uso médico alternativa del endocráneo, puede utilizarse una membrana de uso médico alternativa en la cual se forma una capa de gel de gelatina o una capa de ácido hialurónico sobre una o ambas caras. En el caso de utilizarse una membrana alternativa en la cual se forme una capa de gel de gelatina o una capa de ácido hialurónico sobre una cara, la membrana se utiliza a los efectos de que la capa de gel de gelatina o la capa de ácido hialurónico se encuentre en posición frontal en relación con la cara que entra en contacto con el tejido del parenquimo cerebral. Además, este material de membrana alternativa puede ser también utilizado como refuerzo para la sutura de vasos sanguíneos, tracto digestivo, tráquea, uretra, vejiga urinaria, membrana serosa o membrana periodontal.

La membrana de uso médico alternativa de la presente invención que se utiliza como material para rellenado de partes desaparecidas de biomembranas de la forma descrita anteriormente, puede ser utilizada como membrana alternativa del endocráneo, pericardio, pleura, peritoneo o membrana serosa. Cuando la presente membrana alternativa es aplicada a una herida quirúrgica, si bien las biomembranas tales como el endocráneo, el pericardio, la pleura, el peritoneo o la membrana serosa que permanecen alrededor de la herida quirúrgica se extienden y regeneran a partir del punto en contacto con la presente membrana alternativa, mediante la utilización de la parte de colágeno de la presente membrana alternativa como asidero para regeneración, se evita la adherencia en puntos en los cuales el tejido corporal entra en contacto con la capa de gel de gelatina o con la capa de ácido hialurónico para evitar la invasión celular y la extensión, a los efectos de que, en última instancia, la parte desaparecida sea rellenada por la membrana regenerada, después de lo cual la presente membrana alternativa es eliminada completamente, como consecuencia de un resultado de degradación y de absorción por el organismo.

Tal y como se ha descrito anteriormente, si bien el material de colágeno de la presente invención, al igual que un material de uso médico que contiene el colágeno natural de la presente invención, y particularmente una membrana de uso médico alternativa, tienen una resistencia a la rotura que es superior a la de los materiales de colágeno convencionales y materiales de uso médicos en los cuales están contenidos, existen casos en los cuales se requiere incluso una resistencia más elevada. Por consiguiente, el material de colágeno de la presente invención y un material de uso médico que contiene el material de colágeno de la presente invención pueden tener, cuando resulte necesario, una malla intermedia similar a una lámina, compuesta de un material biodegradable, absorbible, en el interior. Entre los ejemplos de materiales biodegradables absorbibles se incluyen el ácido poliglicólico, el ácido poliláctico, el copolímero de ácido glicólico y el ácido láctico, la polidioxanona, el copolímero de ácido glicólico y carbonato de trimetileno, o una mezcla de ácido poliglicólico y de ácido poliláctico. Las mallas intermedias similares a láminas compuestas por estos materiales se encuentran en forma de lámina malla, tela tejida, tela no tejida o lámina que contiene agujeros efectuados con punzón que tienen un diámetro de, por ejemplo, entre aproximadamente 50 y 2000 \mum. Si bien su espesor está comprendido, por ejemplo, entre aproximadamente 100 y 2000 \mum, el diámetro del agujero y el espesor de la malla intermedia pueden ser adecuadamente modificados según cual sea su aplicación específica.

Con vistas a preparar un material de colágeno que tenga una malla intermedia similar a una lámina compuesta de un material absorbible, biodegradable, en el interior, una malla intermedia similar a una lamina parecida a la descrita anteriormente es sumergida en una solución de colágeno y ácido clorhídrico, cuando se forma la estructura multicapa de colágeno similar a tela no tejida, fibrosa, ultrafina, después de lo cual, la capa de solución de colágeno y ácido clorhídrico es sometida a los siguientes pasos, tales como congelación y liofilización .

Se proporciona a continuación una explicación de la presente invención, a través de sus ejemplos.

Ejemplo 1

Se preparó una solución de ácido clorhídrico 1N con un 1% de colágeno en peso utilizando colágeno de piel de cerdo, la solución fue vertida en un plato de Petri para preparar capas de solución de colágeno que tenían un espesor de 6, 12 y 18 mm, respectivamente. Las capas fueron después congeladas durante un período de 24 horas a -80ºC. Seguidamente, las capas fueron comprimidas en caliente, durante un período de 15 segundos, a temperatura ambiente y una presión de 200 kg/cm^{2}, utilizando una prensa, para obtener que tienen un grosor de aproximadamente 0,2; 0,3 y 0,5 mm, respectivamente. Se preparó una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N con el 2% en peso de colágeno, utilizando el colágeno mencionado anteriormente como materia prima, y las capas de colágeno comprimidas obtenidas anteriormente fueron sumergidas en la solución de colágeno y secadas al aire. El paso de inmersión y secado con aire fue repetido entre 5 y 10 veces, después de lo cual las capas sumergidas y secadas con aire fueron sometidas a un tratamiento de reticulación térmica en vacío, a 140ºC durante un período de 24 horas, para obtener los materiales de colágeno de la presente invención.

Se midieron la tensión de apoyo de punto único y la resistencia a la rotura en los estados húmedo y seco, para los materiales de colágeno de la presente invención, preparados anteriormente, según los procedimientos descritos más adelante.

Se prepararon pequeñas piezas de prueba que medían 15 x 40 mm. Se aplicó tensión de manera uniforme a una velocidad ISO B (5 mm/min) en la dirección axial de las piezas de prueba, utilizando un calibrador en contrafase digital (calibrador Aikoh Engineering CPU), en un baño temperatura y humedad constantes, a 25ºC y humedad del 50%, según el procedimiento descrito más adelante, y se determinó la tensión máxima a la cual se rompe la membrana, tanto en el estado seco como en el húmedo (hidratado después de 1 minuto, en solución salina fisiológica a 37ºC o hidratado durante un período de 24 horas en solución salina fisiológica, a temperatura ambiente).

1. Tensión de apoyo de punto único

Un hilo (prolina 4-0 o dexon 2) fue objeto de sutura y anclado en un punto situado a 5 mmm del interior, a partir del centro de la terminación de cada una de las piezas de prueba, mientras se le aplicaba tensión en el otro extremo mediante fijación uniforme por medio de un clip.

2. Tensión de resistencia a la rotura

Se aplicó tensión a ambos extremos de cada una de las piezas de prueba mediante fijación uniforme de ambos extremos con clips.

Los resultados se muestran en la tabla que sigue a continuación.

1

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2

Según los resultados indicados anteriormente, los materiales de colágeno de la presente invención demostraron poseer unas excelentes propiedades, las cuales eran capaces de resistir la sutura.

Aplicabilidad industrial

Teniendo en cuenta que el material de colágeno de la presente invención, que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, fibrosa, ultrafina, ubicada entre capas de colágeno no fibrosas, tiene propiedades físicas que permiten la sutura, a pesar de que el mismo conserva las propiedades bioquímicas poseídas por el colágeno de forma inherente, puede ser utilizado ampliamente para diversos tipos de materiales de uso médico. Además, la membrana de uso médico alternativa de la presente invención no presenta problemas éticos, puede ser proporcionada como suministro estable y utilizada como sutura en una herida quirúrgica, como material que rellena las partes desaparecidas de una biomembrana o como material que evita la adherencia. Además, si bien muestra efectos que evitan la adherencia, dado que permanece durante un determinado período de tiempo una vez aplicada la sutura, hasta que la membrana se regenera y es posteriormente degradada y absorbida gradualmente, no provoca inflamación ni efectos similares como resultado de permanecer en el tejido corporal durante un largo período de tiempo, permitiendo por todo ello que pueda ser utilizada con seguridad.

Claims

1. Material de colágeno que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, fibrosa, ultrafina, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas.

2. Material de colágeno según la reivindicación 1, en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, fibrosa, ultrafina, se forma a partir de fibras de placa de colágeno.

3. Material de colágeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que tiene una malla intermedia en forma de lámina, compuesta de un material biodegradable, absorbible en el interior.

4. Procedimiento de producción de un material de colágeno según la reivindicación 1, que consiste el congelado de una capa de solución de colágeno; la liofilización para formar una capa de colágeno fibrosa fina; la compresión; la repetición de un procedimiento que comprende la inmersión en una solución de colágeno y el secado con aire; seguido del sometimiento a un tratamiento de reticulación.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el cual dicho tratamiento de reticulación es un tratamiento de reticulación térmico.

6. Material en forma de hilo que contiene un material de colágeno que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, fibrosa, ultrafina, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas.

7. Procedimiento de producción de un material en forma de hilo según la reivindicación 6, que comprende la obtención de hilos de colágeno mediante hilado en fase húmeda de una solución de colágeno; la congelación de los hilos de colágeno; la liofilización; la compresión de los hilos de colágeno; la repetición de un procedimiento que consiste en la inmersión en una solución de colágeno y el secado en aire; seguido de sometimiento a tratamiento de reticulación.

8. Material médico que contiene un material de colágeno que comprende un laminado en el cual una estructura multicapa de colágeno, similar a tela no tejida, fibrosa, ultrafina, es ubicada en forma de bocadillo entre capas de colágeno no fibrosas.

9. Material médico según la reivindicación 8, que tiene una malla intermedia de tipo lámina compuesta por un material biodegradable, absorbible en el interior.

10. Membrana médica alternativa, compuesta por un material de uso médico según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9.

11. Membrana médica alternativa según la reivindicación 10, que tiene una capa de gel de gelatina reticulado o una capa de ácido hialurónico sobre una o ambas caras.

12. Material de colágeno como el indicado en la reivindicación 1 que tiene, en estado seco, una tensión de apoyo en punto único de al menos 23 N y una tensión de resistencia a la rotura de al menos 170 N y, en estado húmedo, una tensión de apoyo en punto único de al menos 2 N y una tensión de resistencia a la rotura de al menos 12 N (en el caso de un grosor de 1 mm).

13. Material médico que tiene una malla intermedia de tipo lámina compuesta por un material biodegradable, absorbible en el interior de una estructura multicapa de colágeno, similar a una tela no tejida, fibrosa, ultrafina.

14. Membrana médica alternativa, que comprende un material médico como el indicado en la reivindicación 13.

15. Membrana médica alternativa como la indicada en la reivindicación 14, que tiene una capa de gel de gelatina reticulado o una capa de ácido hialurónico sobre una o sobre ambas caras.