ES2293407T3

ES2293407T3 - Cateter de balon para terapia fotodinamica.

Info

Publication number: ES2293407T3
Application number: ES05007480T
Authority: ES
Inventors: Bob Bower; Michael David Leslie Stonefield; Joseph Yan
Original assignee: QLT Inc; Quadra Logic Technologies Inc
Current assignee: Novelion Therapeutics Inc
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1997-05-16
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2017-05-16
Also published as: AU2759797A; JP2005046640A; JP2001505443A; ATE299673T1; HK1019548A1; NZ332863A; EP0902653A1; TW368419B; WO1997043965A1; KR20000011161A; CN1154444C; NO985331D0; EP1563871A1; CA2255058A1; DE69738119T2; EP1563871B1; EP0902653B1; JP3618358B2; CN1222841A; DE69733754D1

Abstract

Un aparato de terapia fotodinámica para proporcionar irradiación a un área definida, cuyo aparato comprende un catéter de balón que tiene una ventana de tratamiento definida, comprendiendo dicho catéter de balón: i) un canal central transparente en el que puede insertarse una sonda de fibra óptica; y ii) un manguito exterior, de uso para inflar un balón, que tiene un extremo proximal y un extremo distal, conteniendo dicho manguito además el balón inflable próximo a dicho extremo distal; en el que el balón tiene una abertura; y en el que dicho balón está revestido en ambos extremos con un material para definir la ventana de tratamiento que es menor que la longitud de dicho balón; caracterizado porque dicho material es un material reflector que está dispuesto para reflejar t/o dispersar luz a la abertura del balón para aumentar la intensidad y uniformidad global de la luz transmitida a través de la ventana de tratamiento.

Description

Catéter de balón para terapia fotodinámica.

Campo técnico

La presente invención está en el campo de dispositivos médicos usados en la administración de luz a una localización dentro del cuerpo de un paciente, tal como en terapia fotodinámica (PDT). La presente invención proporciona dispositivos de catéteres de balón mejorados que distribuyen más uniformemente luz a través del área de una ventana de tratamiento.

Técnica fundamental

Hay una variedad de procedimientos médicos que requieren administrar luz o energía irradiada a un paciente dentro del cuerpo. Un ejemplo es métodos terapéuticos que usan un compuesto activado por luz para destruir selectivamente células objetivo en un paciente, denominado quimioterapia fotoactivada. Otros ejemplos incluyen métodos de diagnóstico óptico, tratamiento de hipotermia y bioestimulación. En métodos quimioterapéuticos fotoactivados, se inyecta un fármaco sensible a la luz en un paciente, y se usa una fuente de luz con objetivo fijado para activar selectivamente el fármaco sensible a la luz. Cuando se activa por luz de una longitud de onda apropiada, el fármaco sensible a la luz produce un agente citotóxico que media en la destrucción de las células o tejido circundante.

La principal aplicación de la terapia fotoactivada, tal como PDT, es para la destrucción de masas de células malignas. La terapia fotoactivada se ha usado eficazmente en el tratamiento de una variedad de tumores y estados precancerosos humanos que incluyen células basales y escamosas, cánceres de piel, cáncer de pecho, metastáticos para la piel, tumores cerebrales, malignidad de cabeza y cuello, estómago y tracto genital femenino, cánceres y estados precancerosos del esófago tales como esófago de Barrett. Un examen de la historia y progreso de la terapia fotoactivada se proporciona por Marcus, S. Photodynamic Therapy of Human Cancer: Clinical Status, Potential, and Needs. En Gomer, C.J. (red.); "Future Directions and Applications in Photodynamic Therapy". Bellingham, W.A. SPIE Optical Engineering Press (1990) págs. 5-56 y se proporcionan aplicaciones específicas de PDT por Overholt et al., Sem. Surg. Oncol. 11:1-5 (1995).

Un área de enfoque en el desarrollo de métodos y aparatos fototerapéuticos es el desarrollo de fuentes de luz con objetivo fijado que proporcionan iluminación uniforme a un área de tratamiento dada.

Allardice et al. Gastroinjtestinal Endoscopy 35: 548-551 (1989) y Rowland et al. Solicitud PCT WO 90/00914 describen un tipo de sistemas de entrega de luz diseñado para su uso con PDT. El sistema descrito implica un tubo flexible que comprende un dilatador y una ventana de tratamiento transparente que define un área de tratamiento usando tapones extremos opacos de acero inoxidable. Un elemento de fibra óptica que está conectado a un láser y termina en una punta difusora se usa en combinación con el dilatador para entregar luz a una fuente de tejido. Allardice et al. describen que las ventajas de este aparato sobre el uso de catéter de tipo balón son proporcionar una distribución más uniforme de luz.

Nseyo et al. Urology 36:398-402 (1990) y Lundahl, Patentes de los EE.UU. Nº 4.998.930 y 5.125.925, describen un dispositivo de catéter de balón para proporcionar irradiación uniforme a las paredes interiores de órganos huecos. El dispositivo se basa en un diseño de catéter de balón e incluye un balón en un extremo del aparato y una fibra óptica que termina en una punta de difusión que está insertada en la abertura del balón a través del catéter. Se describía el uso del tubo de centrado del catéter como que proporcionaba una distribución más uniforme de la luz del láser centrando la fibra óptica en el balón inflado. Los dispositivos de catéter descritos en estas referencias incorporan además fibras de sensibilidad óptica en la pared del balón para proporcionar medios para medir la iluminación. Sin embargo, no hay descripción sobre el uso de materiales de revestimiento específicos en el balón para mejorar la uniformidad de luz o el uso de una punta de difusión larga que es más larga que una ventana de tratamiento delineada.

Panjehpour et al. Lasers and Surgery in Medicine 12:631-638 (1982) describen el uso de un catéter de balón de centrado para mejorar terapia fotodinámica esofágica. Panjehpour describe un catéter de balón cilíndrico en el que se inserta una sonda de fibra óptica que termina en un difusor de luz. El balón cilíndrico que contiene el catéter es transparente y no está modificado con un revestimiento reflector para mejorar la difusión de luz dentro del balón o para definir una ventana de tratamiento.

Overholt et al. Lasers and Surgery in Medicine 14:27-33 (1994), sobre el que se basa el preámbulo de la reivindicación 1ª, describen formas modificadas del dispositivo de catéter de balón descrito por Panjehpour. El catéter de balón cilíndrico se modificó revistiendo ambos extremos del balón con un revestimiento opaco negro para definir una ventana de tratamiento de 360 grados. Overholt describe adicionalmente un balón modificado en el que la mitad de la circunferencia de la ventana de tratamiento se hace opaca a la luz usando el material de revestimiento negro. Esta configuración proporciona una ventana de tratamiento de 180º. El protector de color negro usado en el balón para definir la ventana objetivo no era un material reflector y no aumentaba la uniformidad de la luz que pasaba a través de la ventana de tratamiento.

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Rowland et al., Solicitud PCT WO 90/00420, describen un sistema de entrega de luz para irradiar una superficie. El dispositivo comprende una envoltura semiesférica cuyo interior está revestido totalmente con un reflector difuso y una fuente de luz que está montada dentro de la envoltura. La fuente de luz puede contener una fuente difusora en la punta que permite la difusión de la luz dentro de la envoltura reflectora.

Spears, Patente de los EE.UU. Nº 5.344.419, describe aparatos y métodos para fabricar catéteres de láser-balón. Spears utiliza un procedimiento que ataca químicamente un extremo de un cable de fibra óptica para proporcionar en el cable óptico una punta de difusión. El cable óptico que contiene la punta atacada se asegura dentro de un canal central de un catéter de balón usando un revestimiento de adhesivo que contiene microbalones. La posición de la punta dentro del canal central y los microbalones contenidos en el adhesivo proporcionan una eficacia aumentada para difundir la radiación láser en un modelo cilíndrico, proporcionando una iluminación más uniforme en el lugar objetivo.

Bayer et al., Patente de los EE.UU. Nº 5.354.293, describen un aparato de catéter de balón para entregar luz de uso en PDT. El dispositivo de catéter de balón descrito emplea un cable de fibra óptica de punta cónica para proporcionar medios para desviar un haz de luz radialmente hacia fuera a través de una porción transparente de un catéter
inflado.

En resumen, ha habido numerosos dispositivos que se han desarrollado para su uso en PDT que emplean un catéter de balón para soportar una fuente de luz en un punto central ideal dentro de un área objetivo que ha de iluminarse (Spears, Overholt, Beyer, Lundahl y Allardice). Los principales beneficios del uso de un balón de tipo de centrado son que 1) el clínico no tiene que mantener la fibra óptica en la localización central, esto se hace automáticamente por el catéter de balón, 2) la dosis de luz es más uniforme a través del tratamiento completo de lo que sería el caso de luz entregada por una fibra óptica que se mantuviera central al volumen de tratamiento sin ayuda de un balón (aunque esto es cierto con diseños existentes de catéteres de balón, se demuestra aquí que la uniformidad puede mejorarse significativamente), 3) el campo de tratamiento se mantiene limpio de contaminantes, por ejemplo, sangre, orina que podría absorber la luz y afectar así al resultado de PDT final y 4) el procedimiento de tratamiento global puede acortarse considerablemente porque es más simple disponer la fibra óptica y conseguir la dosis de luz correcta. Sin embargo, la desventaja de usar balones de centrado cilíndricos actuales con difusores de fibra óptica existentes es la incapacidad para obtener que se transmita luz uniforme a través del balón al lugar objetivo.

Aunque cada una de las descripciones anteriores proporciona medios para proporcionar luz a un lugar objetivo, no hay sugerencia de usar un revestimiento reflector en los extremos de un catéter de balón como medio para aumentar la uniformidad en la distribución de la luz transmitida. Además, ninguno de los dispositivos emplea una punta de difusión en el extremo del cable de fibra óptica que es más larga que la ventana de tratamiento. El primer aspecto solo, o ambos aspectos en combinación, están presentes en el aparato de la presente invención y proporcionan dispositivos de catéter de balón mejorados que distribuyen luz más uniforme y eficazmente sobre un área de tratamiento.

Sumario de la invención

Según la presente invención, se proporciona un aparato de terapia fotodinámica para proporcionar irradiación a un área definida, cuyo aparato comprende un catéter de balón que tiene una ventana de tratamiento definida, comprendiendo dicho catéter de balón:

i): un canal central transparente en el que puede insertarse una sonda de fibra óptica; y

ii): un manguito exterior, de uso para inflar un balón, que tiene un extremo proximal y un extremo distal, conteniendo dicho manguito además el balón inflable próximo a dicho extremo distal; en el que el balón tiene una abertura; y

en el que dicho balón está revestido en ambos extremos con un material para definir la ventana de tratamiento que es menor que la longitud de dicho balón;

caracterizado porque dicho material es un material reflector que está dispuesto para reflejar y/o dispersar luz en la abertura del balón para aumentar la intensidad y uniformidad global de la luz transmitida a través de la ventana de tratamiento.

Las realizaciones preferidas descritas e ilustradas en adelante del aparato de catéter de balón son de uso en métodos terapéuticos que requieren iluminación con luz a un lugar específico. El aparato comprende un balón que tiene una ventana de tratamiento definida en el que la ventana se delinea usando material que refleja y/o dispersa luz de vuelta hacia la abertura del balón y la zona definida como ventana de tratamiento. El aparato comprende además un cable de fibra óptica que termina en una punta de difusión en el que la punta de difusión es más larga que la ventana de tratamiento.

Se describirán ahora realizaciones de la presente invención, sólo a modo de ejemplo, con referencia a los siguientes dibujos:

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 proporciona una representación esquemática de los componentes del balón del aparato de la presente invención. El Panel A muestra un balón que proporciona una ventana de tratamiento de 360 grados. El Panel B muestra un balón que proporciona una ventana de tratamiento que no es de 360 grados.

La Figura 2 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos negros, no reflectores (catéter de Overholt) que tienen una ventana de 30 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 25 mm, con y sin papel blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 3 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos negros, no reflectores (catéter de Overholt) que tienen una ventana de 30 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 30 mm, con y sin papel blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 4 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos negros, no reflectores (catéter de Overholt) que tienen una ventana de 30 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 50 mm, con y sin papel blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 5 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos blancos, reflectores, que tienen una ventana de 30 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 25 mm, con y sin papel blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 6 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos blancos, reflectores, que tienen una ventana de 30 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 30 mm, con y sin papel blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 7 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos blancos, reflectores, que tienen una ventana de 30 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 50 mm, con y sin papel blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 8 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos negros, no reflectores, que tienen una ventana de 50 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 50 mm, con y sin diversos papeles coloreados para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 9 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos negros, no reflectores, que tienen una ventana de 50 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 70 mm, con y sin diversos papeles coloreados para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 10 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos blancos, reflectores, que tienen una ventana de 50 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 50 mm, con y sin diversos papeles coloreados para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 11 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos blancos, reflectores, que tienen una ventana de 50 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 70 mm, con y sin diversos papeles coloreados para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 12 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos negros, no reflectores, que tienen una ventana de 70 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 50 mm, con y sin papel coloreado de blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 13 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos negros, no reflectores, que tienen una ventana de 70 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 70 mm, con y sin papel coloreado de blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 14 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos blancos, reflectores, que tienen una ventana de 70 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 50 mm, con y sin papel coloreado de blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 15 muestra exploraciones de catéteres revestidos de extremos blancos, reflectores, que tienen una ventana de 70 mm, usando un cable de fibra óptica que termina en un difusor de 70 mm, con y sin papel coloreado de blanco para simular el efecto de dispersión de tejido.

La Figura 16 muestra exploraciones de catéteres revestidos, reflectores, en los que la longitud de la región activa de fibra y la ventana del balón son equivalentes.

La Figura 17 muestra exploraciones de catéteres revestidos, reflectores, en los que la longitud de la región activa de fibra es 2 cm más larga que la ventana del balón.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona dispositivos de catéter de balón mejorados para proporcionar irradiación por luz a un área definida. Los catéteres de balón conocidos de la técnica anterior, tales como los descritos por Overholt et al. Lasers and Surgery in Medicine 14: 27-33 (1994), utilizan un revestimiento absorbente, tal como Color Guard negro suministrado por Permatex Industrial Corp. Avon, CT, en porciones del balón para impedir transmitirse la luz a través de porciones del balón. Las porciones no ennegrecidas del balón definen así una ventana de tratamiento que puede ser de 360 grados o puede segmentarse para que sea menor que la circunferencia completa del balón, por ejemplo una ventana de tratamiento de 180 grados. Se ha encontrado que la intensidad y uniformidad total de la luz transmitida a través de la ventana de tratamiento puede aumentarse drásticamente usando un revestimiento que refleja y/o dispersa luz a la abertura del balón en lugar del revestimiento absorbente negro usado en el catéter de Overholt.

Adicionalmente, los dispositivos de catéter de balón descritos previamente usados en métodos fototerapéuticos emplean un cable de fibra óptica que termina en una punta de difusión que está centrada en el balón para proporcionar distribución radial uniforme de la luz transmitida a través del cable. La presente invención mejora esta configuración describiendo que la intensidad y uniformidad total de la luz transmitida a través de la ventana de tratamiento pueden aumentarse empleando una punta de difusión que es más larga que la ventana de tratamiento.

Utilizando estas observaciones, la presente invención proporciona catéteres de balón mejorados de uso para proporcionar irradiación por luz a un área definida. Según se usan aquí, irradiación por luz, luz o irradiación se refieren a luz de longitudes de onda de alrededor de 300 nm a aproximadamente 1200 nm. Ésta incluye luz UV, visible e infrarroja. La elección de la longitud de onda se basará en el uso pretendido, es decir, seleccionándose para igualar la longitud de onda de activación del fármaco fotoactivado o la longitud de onda usada para irradiación cuando no se emplea un compuesto fotoactivado. Los Ejemplos de compuestos fotoactivados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ALA, SnET2, ftalocianinas, BPD, PHOTOFRIN, MACE, psoraleno y derivados de ellos.

El aparato comprende un canal central transparente ópticamente en el que puede insertarse una sonda de fibra óptica y un manguito exterior que tiene un extremo proximal y un extremo distal y que contiene un balón inflable proximal al extremo distal.

La porción de balón del aparato de la presente invención puede fabricarse para que tenga cualquiera de una variedad de formas cuando se infle. Tales formas incluyen, aunque sin limitarse a ellas, formas esféricas y cilíndricas con extremos en punta. La forma preferida dependerá de la forma y naturaleza del área de tratamiento. Por ejemplo, cuando se trata el tracto esofágico, por ejemplo, cuando se trata esófago de Barrett, se prefiere una forma cilíndrica con extremos en punta.

El tamaño y forma del balón y el tratamiento dependerán del uso pretendido. Por ejemplo, cuando el dispositivo de la presente invención se usa para tratar esófago de Barrett, la forma preferida es cilíndrica y tendrá de alrededor de 10 mm a aproximadamente 200 mm de longitud y de alrededor de 10 mm a 35 mm de diámetro cuando se infle. Se selecciona el diámetro para allanar los pliegues del esófago.

Puede usarse cualquier material semielástico que pueda formar un balón cuando se infle usando aire o fluido para fabricar el componente balón del presente aparato. El material puede ser transparente o translúcido. El material preferido será transparente y no dilatable. El material preferido es una membrana de poliuretano de un espesor de aproximadamente 0,11 mm. Sin embargo, puede usarse fácilmente en los dispositivos de la presente invención cualquier material que se use en la construcción de otros catéteres de balón inflables conocidos en la técnica.

El balón usado en esta realización del aparato de la presente invención contiene un material reflector que refleja y preferiblemente dispersa también luz a la abertura y ventana de tratamiento del balón. El material está contenido en los extremos del balón y el área que no está revestida con el material reflector define un área o ventana de tratamiento.

Según se usa aquí, se dice que un material es reflector si el material impide la transmisión de luz a través del material desviando la luz que incide en el material. El material preferido también será capaz de dispersar la luz desviada, proporcionando una reflexión difusa de la luz que golpea el material. La función del material reflector es proporcionar una uniformidad y eficacia aumentadas en la luz transmitida a través de la ventana de tratamiento y evitar exponerse a la luz áreas no objetivo fuera de la ventana de tratamiento.

La Figura 1 proporciona una representación esquemática de un catéter de balón que contiene un revestimiento reflector en ambos extremos (panel a), o un revestimiento reflector en ambos extremos y un revestimiento reflector sobre una porción de la circunferencia de la ventana de tratamiento del balón (panel b).

Puede usarse cualquier material de revestimiento que sea reflector y, además, pueda dispersar preferiblemente la luz reflejada, como revestimiento reflector para el componente balón de esta realización del aparato de la presente invención. Los ejemplos de material de revestimiento incluyen, aunque sin limitarse a ellos, bióxido de titanio, aluminio, oro, plata y películas dieléctricas. La elección del material reflector usado dependerá, en gran medida, del material usado en el balón, del método usado para fabricar el balón y de la longitud de onda de la luz usada en la fototerapia. Un técnico experto puede adaptar fácilmente materiales reflectores conocidos para incorporar al componente balón del aparato de la presente invención.

El material reflector preferido reflejará y dispersará luz e impedirá que pase a través del material aproximadamente del 20% al 100% de la luz que incide en el material. El más preferido reflejará y dispersará de alrededor del 70% a aproximadamente el 100% de la luz.

El material reflector puede incorporarse al componente balón del aparato de la presente invención de una variedad de formas. Por ejemplo, el material reflector puede aplicarse a la superficie del balón después de formarse el balón, usando por ejemplo un procedimiento de inmersión. Alternativamente, el material reflector puede incorporarse directamente al material usado para formar el balón durante la fabricación del balón. El método usado para incorporar el material reflector al balón se basará principalmente en el material reflector usado, del material del balón y del método usado para fabricar el componente balón. Un técnico experto puede emplear fácilmente procedimientos conocidos en la técnica para incorporar un material reflector dentro o sobre una superficie de un balón.

Además de un revestimiento reflector, el componente balón puede tener adicionalmente un revestimiento opaco adicional sobre el revestimiento reflector. Se usa un revestimiento opaco para impedir adicionalmente que la luz salga del balón fuera de la ventana de tratamiento definida.

El componente balón puede contener adicionalmente sensores ópticos. Los sensores ópticos que son integrales del componente balón pueden usarse para medir la intensidad de iluminación cuando se usa el catéter terapéuticamente. Se han descrito sensores ópticos, tales como una sonda de fibra óptica o un fotodiodo como parte de un catéter de balón, en la Patente de los EE.UU. Nº 5.125.925.

El aparato de la presente invención puede comprender adicionalmente un cable de fibra óptica, un haz de fibra óptica o una guía de luz líquida, por conveniencia, a los que se hace referencia en adelante colectivamente como un cable de fibra óptica. El cable de fibra óptica contendrá un extremo que sea unible fácilmente a una fuente de luz láser o no láser y un segundo extremo al que se une un difusor.

La sección que lleva luz del cable de fibra óptica, en lo sucesivo el núcleo de fibra óptica, puede ser de cualquier diámetro siempre que el cable de fibra óptica pueda insertarse en el canal central del catéter de balón. El núcleo de fibra óptica preferido será de alrededor de 50 a aproximadamente 1000 micrómetros de diámetro, preferiblemente alrededor de 400 micrómetros. La elección del diámetro de núcleo dependerá de la luminosidad de la fuente de luz y de la capacidad de poder óptico requerida desde la punta del difusor de fibra óptica.

Como se ha indicado antes, el cable de fibra óptica terminará en una punta de difusión o difusor. Según se usa aquí, un difusor o punta de difusión se define como un elemento que puede unirse al extremo de un cable de fibra óptica, o una estructura que puede formarse en el extremo de un cable de fibra óptica, que proporciona un medio para difundir (dispersar) la luz transmitida a través del cable de fibra óptica de manera que se radie hacia fuera de la fibra. Los difusores de fibra óptica están disponibles fácilmente y pueden crearse mediante una variedad de métodos que incluyen, aunque sin limitarse a ellos, rodear un núcleo central con un medio de dispersión o una película de dispersión, conificar la punta del cable de fibra óptica para formar una punta cónica o insertar una punta de fibra óptica conificada en un cuerpo cilíndrico que contiene medios de dispersión óptica. Se describe una variedad de puntas de difusión para uso en un aparato de PDT en las Patentes de los EE.UU. Nº 5.431.647, 5.269.777, 4.660.925, 5.074.632 y 5.303.324. La punta difusora preferida para el cable de fibra óptica contenido en el aparato de la presente invención es la punta de difusión cilíndrica descrita en la concesión de solicitud SBIR 2R44CA60225/02 y está disponible de Laserscope (CA). La longitud de la punta de difusión puede variarse con relación al tamaño de la ventana de tratamiento definida por el material reflector en los extremos del componente balón. Se ha encontrado que la intensidad y uniformidad de la luz transmitida a través de la ventana de tratamiento puede optimizarse seleccionando una punta de difusión que sea más larga que la ventana de tratamiento. Adicionalmente, la punta de difusión más larga elimina la necesidad de posicionamiento preciso de la fibra óptica en el centro de la ventana de tratamiento. En los Ejemplos que siguen, se encontró que una punta de difusión que sea más larga que la ventana de tratamiento proporcionaba un aumento de la uniformidad de la luz transmitida a través de la ventana de tratamiento. Preferiblemente, la punta de difusión se extenderá de alrededor de 0,3 cm a aproximadamente 5 cm sobre cada lado de la ventana de tratamien-
to.

Los desarrollos recientes para producir pequeños diodos emisores de luz (LEDs) eficaces permiten el uso de una sonda que tenga múltiples LEDs montados en un extremo para formar una disposición distribuida. Tal sonda puede sustituir al cable de fibra óptica y al difusor insertándose, primero el extremo de LEDs, en el canal central. Los LEDs emiten un haz de luz divergente sin necesidad de un difusor, aunque puede incorporarse un difusor a tal sonda para aumentar la difusión. En tal configuración, los LEDs cubren la sonda hasta una longitud equivalente a la punta difusora, y es equivalente a, y se hace referencia a ella como, el cable o sonda de fibra óptica.

Los catéteres de la presente invención pueden usarse con cualquier longitud de onda de luz. La elección de la longitud de onda será determinada por el uso pretendido. En los Ejemplos que siguen, se usó una luz de longitud de onda 633 nm, suministrada usando un láser de helio neón. Ésta es la longitud de onda de activación para una variedad de compuestos fotoactivados usados en PDT. La elección de los materiales usados en cada uno de los componentes de los catéteres de la presente invención, y en particular el revestimiento reflector y la geometría global del conjunto terminado, pueden adaptarse específicamente para proporcionar las propiedades deseadas para una longitud de onda de tratamiento dada y la indicación tratada.

Cada componente de los catéteres de balón mejorados de la presente invención, es decir, el revestimiento reflector y una punta de difusión que sea más larga que la ventana de tratamiento, proporciona una uniformidad y eficacia aumentadas en la transmisión de luz a un área de tratamiento definida. Cada componente puede usarse independientemente con catéteres disponibles actualmente, por ejemplo, puede usarse una punta más larga con un catéter de estilo Overholt, o pueden usarse en combinación ambos componentes.

También se describen métodos mejorados para irradiar una superficie con luz. Específicamente, los métodos mejorados cuentan con el uso de los catéteres de balón de la presente invención. Los catéteres de balón de la presente invención son particularmente útiles en PDT para el tratamiento de malignidades del esófago, particularmente esófago de Barrett, para bioestimulación y tratamiento de hipotermia. Los dispositivos de la presente invención pueden usarse fácilmente por un técnico experto en todas las aplicaciones fototerapéuticas y de iluminación conocidas para las que puede usarse un catéter de iluminación de balón.

Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la invención.

Ejemplo 1

Los siguientes datos proporcionan una comparación de los presentes catéteres de balón descritos y catéteres de balón esencialmente como se describe por Overholt et al. Lsers and Surgery in Medicine 14:27-33 (1994). Los datos resumen estudios realizados usando balones con extremos negros (B) o extremos blancos reflectores (W) en una condición con y sin un reflector de tejido simulado en la pared del balón (a los que se hace referencia como papel:ninguno o papel:blanco). Adicionalmente, se proporciona una comparación de diferentes longitudes de ventana del balón/longitudes de difusor de fibra óptica.

Se recogieron datos usando un sistema de exploración automatizado que utiliza un fotodiodo UDT modificado (Grasaby Optronics (FL)) como detector, esencialmente como se describe por Kozodoy et al., "New system for Characterising the Light Distribution of Optical Fiber Diffusers for PDT Application" Proc. SPIE OE/LASE 2131A-16 (Enero de 1994) y modificado para recoger exploraciones lineales para los fines de estos ensayos. Se proporcionó luz de longitud de onda 633 nm a la sonda de fibra óptica usando un láser de helio neón (Aerotech, PA). Los catéteres de balón se suministraron por Polymer Technology Group (CA). Las puntas difusoras ópticas se suministraron por Laserscope (CA).

Los datos de este Ejemplo se obtuvieron simulando un balón rematado con extremos reflectores pintando papel líquido blanco (Gillette (MA)) en los extremos de un balón de PTG transparente. Los datos presentados en los Ejemplos 2 y 3 usaron catéteres de balón que contenían un revestimiento de TiO reflector que era fabricado específicamente por PTG.

Las Figuras 2-15 resumen los datos recogidos. Cada figura muestra una o más exploraciones a lo largo de la longitud de la ventana del balón para una variedad de parámetros diferentes. Las figuras muestran la proporción intensidad de luz normalizada/fluencia (eje y) representada frente a la posición a lo largo de la ventana del balón (eje x). Todas las figuras se representan de modo que puede compararse directamente el eje y de una figura a otra. El eje x es igual a la longitud de la ventana del catéter de balón (x = 0 es el centro de la ventana de tratamiento).

Como puede verse, la intensidad de luz cae a medida que el detector comienza a cortar los bordes de la ventana (zona de "efecto del borde de la ventana"). El punto en el que la intensidad cae en esta zona es determinado por el diámetro finito del detector (2 mm en este caso). El diámetro de 2 mm factoriza en el promediado de luz en tejido que resulta de dispersión. Con el fin de analizar los datos y compararlos de una geometría a otra, se ignoró la sección de la exploración más allá de las áreas marcadas como "efecto del borde de la ventana" y sólo se utilizó la sección central de las exploraciones. Cada exploración ha mostrado también a su lado la intensidad media, y el título en la parte inferior identifica los parámetros investigados.

Las figuras pueden dividirse en 3 grupos amplios: las Figuras 2-7 muestran todos los datos de ventana de balón de 30 mm; las Figuras 8-11 muestran todos los datos de ventana de balón de 50 mm; las Figuras 12-15 muestran todos los datos de ventana de balón de 70 mm.

Las Tablas 1 y 2 resumen los números que se han recopilado de los datos presentados en las Figuras 2-15. La Tabla 1 proporciona los datos obtenidos con un difusor de fibra óptica que iguala la longitud de la ventana del balón mientras que la Tabla 2 proporciona los datos obtenidos con un difusor de fibra óptica que es 2 cm más largo que la ventana del balón.

Además de la descripción básica de los parámetros usados y la media y desviación típica, ambas tablas proporcionan valores calculados para "buena calidad de uniformidad". Esta se define como el porcentaje de la longitud de exploración dentro de una banda más/menos definida desde la media. Se escogió deliberadamente un cierto número de tolerancias más/menos (+ 10%, + 20%, + 30%) para ver que impacto tendría esto en los valores calculados. La región que era de particular interés en la "Región tratada apropiadamente" (PTR), y los valores próximos a 1,0 se consideraron excelentes (toda la potencia dentro de los límites de tolerancia), y los números inferiores a éste que tenían alguna potencia fuera de las tolerancias. La PRT se entiende que se refiere a si la luz con una intensidad local dentro de esta tolerancia producirá la respuesta a PDT deseada en tejido.

Una de las dificultades a que se enfrenta el desarrollo de PDT eficaz para tratar trastornos del esófago es que hay poca información de lo crítica que necesita ser la uniformidad de luz en métodos fototerapéuticos tales como tratamiento de PDT de esófago de Barrett. Sin embargo, es razonable concluir que una uniformidad aumentada de la luz transmitida debe producir una respuesta más uniforme en el área tratada, evitando potencialmente la necesidad de volver a tratar una región dada. En base a lo anterior, usando los datos de \pm 10% de las Tablas 1 y 2 como los datos que se usan para determinar la geometría del catéter de balón y la fibra óptica ideales, con un criterio de aceptación nominal de > 0,70 como un valor bueno para la PTR, las configuraciones del catéter de balón de fibra óptica que cumplen necesidades clínicas típicas 1) tendrán una punta de difusión de fibra óptica que sea aproximadamente 2 cm más larga que la ventana de tratamiento y 2) tendrán material de extremo reflector que defina los límites de la ventana de tratamiento.

Una característica importante adicional se refiere al valor medio de la intensidad I_{med}) para cada combinación de catéter de balón/fibra óptica medida en la ventana del balón. Con catéteres de extremos blancos, revestidos reflectores y papel blanco alrededor del balón para estimular dispersión de tejido: una ventana de 3 cm y un difusor de 5 cm tenían una I_{med} = 3,6; una ventana de 5 cm y un difusor de 5 cm tenían una I_{med} = 3,5; una ventana de 7 cm y un difusor de 7 cm tenían una I_{med} = 3,5; una ventana de 3 cm y un difusor de 5 cm tenían una I_{med} = 3,6; y una ventana de 5 cm y un difusor de 7 cm tenían una I_{med} = 4,0.

Sin papel alrededor del balón para simular dispersión de tejido: una ventana de 3 cm y un difusor de 5 cm tenían una I_{med} = 1,8; una ventana de 5 cm y un difusor de 5 cm tenían una I_{med} = 1,3; una ventana de 7 cm y un difusor de 7 cm tenían una I_{med} = 1,3; una ventana de 3 cm y un difusor de 5 cm tenían una I_{med} = 1,8; y una ventana de 5 cm y un difusor de 7 cm tenían una I_{med} = 1,3.

Para todos los datos dados antes, la potencia de salida de cada longitud de difusor de fibra óptica se normalizó a una potencia de salida/cm simple desde la punta difusora P, (mw/cm), de manera que pueden compararse directamente los datos de I_{med} de las diversas combinaciones dadas antes.

Dentro de cada grupo de datos (papel blanco frente a papel no blanco), los valores normales de I_{med} son razonablemente similares (dentro de \pm 10-20% de su media). Esto implica que puede establecerse un valor de J/cm simple para cada fibra óptica, es decir, el clínico mide la potencia requerida según unos mw/cm conocidos para cada fibra óptica.

La I_{med} obtenida para catéteres revestidos de extremos negros, no reflectores, usando papel blanco para simular dispersión de tejido es: una ventana de 3 cm y un difusor de 2,5 cm tenían una I_{med} = 1,1; y una ventana de 5 cm y un difusor de 5 cm tenían una I_{med} = 2,1. Sin papel para simular reflejo de tejido: una ventana de 3 cm y un difusor de 2,5 cm tenían una I_{med} = 0,7; y una ventana de 5 cm y un difusor de 5 cm tenían una I_{med} = 1,0 (véase Tabla 2).

Clínicamente, Overholt ha encontrado necesario usar 250-300 J/cm para el balón de 3 cm y 125-150 J/cm para el balón de 5 cm (____). Las dosis de luz de Overholt definen una relación de 1,67-2,4:1 (media de 2:1) para las diferentes combinaciones de catéteres de balón que usó. Esto es comparable a los valores medidos antes observando la relación calculada con y sin papel de dispersión blanco, es decir, 1,4-2,0:1.

Otro punto clave a señalar es que la anterior medida de intensidad normal con las diversas geometrías es más alta que las obtenidas usando un catéter de Overholt. Esto significa, muy significativamente, que cuando Overholt está usando una dosis de luz de aproximadamente 275 J/cm con su balón de 3 cm, el presente catéter usaría sólo

275 x (1,1/3,6) = 84 J/cm

para conseguir el mismo resultado clínico y la misma dosis de luz (J/cm^{2}) en el tejido con alguna de las longitudes de balón descritas. Esto puede usarse como beneficio de dos maneras. Con catéteres de balón existentes (de extremos negros) se usan típicamente 400 mw/cm, produciendo un tiempo de tratamiento de 11,5 minutos para 275 J/cm. Con el balón de extremos reflectores y la punta difusora que es más larga que la ventana de tratamiento, puede reducirse el tiempo de tratamiento (por ejemplo, a 7 minutos con 200 mw/cm) o pueden reducirse los mw/cm a 84 mw/cm. Esto último es extremadamente importante porque permitiría el uso de diodos de láser económicos, incluso cuando se usa un difusor de 9 cm (se necesitaría un diodo de láser de 1,1 w suponiendo una pérdida del 30% en la fibra óptica).

En base a los resultados anteriores, un balón con extremos blancos proporciona una dosis de luz más uniforme en el tejido, y esto, junto con fibra óptica de longitud de difusor cilíndrico apropiada permitirá una P1 simple (mw/cm) y una E1 (J/cm) a usar para tratamiento de PDT con todas las combinaciones de catéter de balón/fibra óptica así. Un beneficio adicional es que el efecto de integración producido por los extremos del balón reflectantes permite la reducción del tiempo de tratamiento o la capacidad de usar láseres de menor potencia, menos caros.

En resumen, un ensayo extensivo ha mostrado que, muy inesperadamente, cambiando los extremos del catéter de balón de estilo Overholt Barrett de un material absorbente negro a material reflectante/dispersante, junto con el uso de fibras ópticas que se extienden sobre la ventana de tratamiento, se mejora significativamente la uniformidad de la luz en la superficie del balón. Antes de la presente investigación de las características ópticas de catéteres de balón, se suponía que debían usarse extremos de catéteres de balón opacos simplemente para impedir que pasase la luz más allá de la zona de tratamiento ideal y se creía que la dosimetría de luz sería similar para cada catéter de balón independientemente de la longitud. Recientemente, Overholt y Panjehpour han recogido datos clínicos que confirman la suposición de que con un catéter de balón de extremos negros, no puede usarse una dosis de luz simple EL (____).

Cuando se midió el campo de luz fuera del catéter de balón con extremos negros, se observó que la luz iba decayendo a medida que se aproximaban los bordes de las ventanas, y así los extremos del balón negros se cambiaron a material reflectante. Se observó una mejora del perfil de uniformidad, aunque la uniformidad caía aún en los extremos. Cuando el difusor de fibra óptica se extendía más allá de la longitud de la ventana, se observó una mejora adicional del perfil de uniformidad. Usando esta configuración, era posible definir una geometría de catéter de balón/fibra óptica que permite definir un valor simple de EL.

Un beneficio sorprendente adicional era que el efecto de integración obtenido con los catéteres de la presente invención es lo suficientemente grande para que puedan ser utilizables ahora láseres de baja potencia en áreas en las que era imposible previamente. Esto abre muchas oportunidades para PDT porque la necesidad de láseres de alta potencia costosos ha sido una limitación significativa. En particular, es probable que diodos de láser con una potencia de salida de 1,5 w y trabajando a 630 nm serán utilizables ahora para tratar esófago de Barrett, incluso aunque las longitudes de tratamiento planificadas actualmente sean de hasta 7 cm de longitud. Previamente esto sería impensable como medio para entregar la dosis de luz requerida para métodos de PDT típicos porque el tiempo de tratamiento necesitaría ser de aproximadamente 1 hora usando de 3 a 4 segmentos de tratamiento para cubrir la longitud completa de 7 cm.

Ejemplo 2

Los siguientes datos se generaron usando balones de extremos blancos, de TiO_{2}, revestidos reflectores (proporcionados por el Polymer Technology Group).

Los resultados se presentan en la Tabla 3. Los datos se han normalizado de tal manera que pueden compararse directamente con los datos proporcionados en los ejemplos previos.

Enfocando en las exploraciones que se generan usando papel blanco para simular dispersión de tejido de la luz administrada, los factores claves a señalar son:

1. El resultado confirma los resultados obtenidos en el Ejemplo 1 usando un balón que incorpora un dispersor viable clínicamente en la pared, a saber, TiO_{2}.

2. La media normal es aproximadamente constante (de 4,34 a 4,44; una diferencia de sólo un pequeño porcentaje). Previamente, la incertidumbre sobre la variabilidad del factor de integración fue causa de preocupación. La constante de integración es también más alta que para mediciones previas (los extremos tienen mayor reflectividad).

3. La región tratada apropiadamente (PTR) permanece alta, no menos del 88,7%.

4. El coeficiente de variación es bajo y aproximadamente constante (la desviación típica es no mayor que el 7% de la media).

Esto demuestra que con un diseño bien pensado, igualando la reflectividad de los balones de extremos blancos a las longitudes, puede mantenerse constante la media normal independientemente de la longitud de la ventana del balón. El mayor factor de integración ayudará a reducir los requisitos del sistema de luz usado para entregar luz a la fibra óptica.

Ejemplo 3

Las Figuras 16 y 17 proporcionan exploraciones gráficas que pueden usarse para comparar la uniformidad de luz a través de la ventana de tratamiento, obtenidas con diferentes combinaciones de tamaño de ventana/tamaño de difusor. La Figura 16 muestra las exploraciones para casos en los que las longitudes del difusor y la ventana del balón son equivalentes. La Figura 17 muestra las exploraciones para casos en los que la longitud del difusor es 2 cm más larga que la ventana del balón. Ambas exploraciones se realizaron en presencia de un papel dispersador blanco para simular efectos dispersadores de tejidos.

Los datos presentes en las Figuras 15 y 16 se resumen en la Tabla 3. La Tabla 3 contiene además un resumen de los resultados obtenidos cuando no se usó un papel dispersador blanco.

Estos resultados proporcionados confirman y sostienen adicionalmente las conclusiones proporcionadas en el Ejemplo 3, es decir, las ventajas de usar fibras ópticas más largas y un revestimiento reflector.

1

2

3

Claims

1. Un aparato de terapia fotodinámica para proporcionar irradiación a un área definida, cuyo aparato comprende un catéter de balón que tiene una ventana de tratamiento definida, comprendiendo dicho catéter de balón:

caracterizado porque dicho material es un material reflector que está dispuesto para reflejar t/o dispersar luz a la abertura del balón para aumentar la intensidad y uniformidad global de la luz transmitida a través de la ventana de tratamiento.

2. El aparato de la reivindicación 1, en el que la ventana de tratamiento de dicho balón es de forma cilíndrica.

3. El aparato de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicha ventana de tratamiento tiene una longitud de aproximadamente 1 cm a 20 cm.

4. El aparato de la reivindicación 2, en el que dicha ventana de tratamiento cilíndrica tiene de alrededor de 3 mm a aproximadamente 200 mm de longitud y de aproximadamente 1 mm a 100 mm de diámetro cuando se infla.

5. El aparato de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho revestimiento reflector se selecciona del grupo constituido por TiO_{2}, aluminio, plata y oro.

6. El aparato de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho balón es de poliuretano de alta densidad.

7. El aparato de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha ventana de tratamiento es transparente.

8. El aparato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha ventana de tratamiento es translúcida.

9. El aparato de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además uno o más sensores ópticos incorporados a la pared de dicho balón.

10. El aparato de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho aparato comprende además la sonda de fibra óptica y una fuente de luz para proporcionar luz a la sonda de fibra óptica.

11. El aparato de la reivindicación 10, en el que dicha fuente de luz es un diodo de láser de menos de aproximadamente 1,5 w.