ES2290998T3 - Derivados de azolina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula en donde X y Y son, independientemente uno del otro, flúor o cloro, y Z es O o S; y cuando sea apropiado sus posibles tautómeros, en cada caso en forma libre o en la forma de una sal.
Description
Derivados de azolina.
El objeto de la presente invención es un
compuesto de fórmula
en
donde
X y Y son, independientemente uno del otro,
flúor o cloro, y
Z es O o S; y
cuando sea apropiado sus posibles tautómeros, en
cada caso en forma libre o en la forma de una sal; un método para
la preparación y aplicación de estos compuestos, sus sales y sus
tautómeros; pesticidas cuyo ingrediente activo se selecciona de
estos compuestos y sus tautómeros; y un método para la preparación y
aplicación de estas composiciones, intermediarios, en forma libre o
en la forma de una sal, para la preparación de estos compuestos,
cuando sea apropiado tautómeros, en forma libre o en la forma de una
sal.
En la literatura, por ejemplo en la
DE-A 195 23 388, ciertos derivados de oxazolina se
proponen como sustancias activas insecticidamente en pesticidas.
Las propiedades biológicas de estos compuestos conocidos, sin
embargo, no son completamente satisfactorios para el control de
insectos; en el campo del control de plagas, que es por lo que
existe una necesidad de producir compuestos adicionales con
propiedades pesticidas, especialmente para el control de insectos;
este problema se resuelve de acuerdo con la invención con el
desarrollo de los presentes compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar
presentes parcialmente en la forma de derivados tautoméricos. De
acuerdo con esto, cualquier referencia a compuestos de fórmula (I)
antes y después se entiende que incluye también sus tautómeros
correspondientes, aún si el último no se menciona específicamente en
cada caso.
Los compuestos de fórmula (I) y cuando sea
apropiado sus tautómeros pueden formar sales, por ejemplo sales de
adición ácida. Estos se forman por ejemplo con ácidos inorgánicos
fuertes, típicamente ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico,
un ácido fosfórico o un ácido de halógeno, o con ácidos carbónicos
orgánicos fuertes, típicamente ácidos alcanocarbónicos
C_{1}-C_{4} sustituidos cuando sea apropiado por
ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos
dicarbónicos que son insaturados cuando es necesario, por ejemplo
ácido oxálico, malónico, maléico, fumárico o ftálico, típicamente
ávido hidroxicarbónicos, por ejemplo ácido ascórbico, láctico,
málico, tartárico o cítrico, o ácido benzoico, o con ácidos
sulfónicos orgánicos, típicamente alcano
C_{1}-C_{4} o ácidos arilsulfónicos sustituidos
cuando sea apropiado por ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido
metanosulfónico o p-toluenosulfónico. En un sentido
más amplio, los compuestos de fórmula (I) con al menos un grupo
ácido puede formar sales con bases que son por ejemplo sales de
metal, típicamente sales de metales álcali o alcalinotérreos, por
ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o
una amina orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una
mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo
etilo, dietilo, trietilo o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o
tri-hidroxialquilamina inferior, por ejemplo mono-,
di- o tri-etanolamina. Adicionalmente, cuando sea
apropiado también se pueden formar las sales internas
correspondientes. Se prefiere la forma libre. Entre las sales de los
compuestos de fórmula (1), se prefieren las sales benéficas
agroquímicamente. Antes y después, los compuestos libres de fórmula
(I) y sus sales se entienden que cuando sea apropiado incluyen
también por analogía las sales o compuestos libres de fórmula (I)
correspondientes. Lo mismo aplica para los derivados tautoméricos de
los compuestos de fórmula (I) y sales de estos.
Se prefieren, los compuestos de fórmula (1), en
donde X y Y son flúor. En forma similar se prefieren los compuestos
de fórmula (1), en donde Z es O.
Los compuestos individuales de esta
reivindicación de acuerdo con la invención son preferiblemente
(1)
2-(2,6-Diclorofenil)-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol;
o
(2)
2-(2,6-Cloro,6-fluorofenil)-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol;
o
(3)
2-(2,6-Difluorofenil)-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol.
Un objeto adicional de la invención es un método
para preparar los compuestos de fórmula (I) y cuando sea apropiado
sus tautómeros, en cada caso en forma libre o en la forma de una
sal, que comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
que se conoce o se puede preparar
de acuerdo con métodos conocidos, y en donde X y Y son como se
definen para la fórmula (I) y Q es bromo o yodo, con un compuesto de
fórmula
Que es conocido; y
b) cuando sea apropiado, para preparar un
compuesto de fórmula (I), en donde Z es S, la reacción del compuesto
resultante de fórmula (I), en donde Z es O, con reactivo de
Lawesson
[2,4-bis(metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro]
o con penta-sulfuro de fósforo; y en cada caso, si
se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) se obtiene
de acuerdo con el método o por otros medios, o un tautómero de este,
presente en forma libre o en la forma de una sal, en un compuesto
diferente de fórmula (I) o un tautómero de este, se obtiene la
separación de una mezcla de isómeros de acuerdo con el método y
aislamiento del isómero deseado y/o la conversión de un compuesto
libre de fórmula (I) que se obtiene de acuerdo con el método, o un
tautómero de este, en una sal, o una sal se obtiene de acuerdo con
el método a partir un compuesto de fórmula (I), o un tautómero de
este, en el compuesto libre de fórmula (I), o un tautómero de este,
o en una sal diferente.
El informe hecho aquí anteriormente con respecto
a los tautómeros y sales de fórmula (I) se aplican por analogía con
respecto de los tautómeros y sales de los materiales de partida
mencionados aquí antes y después.
Las reacciones descritas antes y después se
llevan a cabo en una forma conocida, por ejemplo en la ausencia o
usualmente en la presencia de un disolvente o diluyente adecuado o
una mezcla de estos, se procede según se requiere bajo condiciones
de enfriamiento, de temperatura ambiente, o de calor, por ejemplo en
un rango de temperatura de aproximadamente -80ºC a la temperatura
de ebullición del medio de reacción, preferiblemente
aproximadamente 0ºC a aproximadamente +150ºC, y cuando sea apropiado
en un vaso cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte,
y/o bajo condiciones no acuosas. Condiciones de reacción
especialmente ventajosas se describen en los
Ejemplos.
Ejemplos.
Los materiales de partida listados antes y
después para la preparación de compuestos de fórmula (I) y cuando
sea apropiado los tautómeros de estos, en forma libre o en la forma
de una sal, se conocen o se puede preparar de acuerdo con métodos
conocidos, por ejemplo como se describe aquí más adelante.
Variante
a)
Catalizadores adecuados son los catalizadores de
metales de transición, especialmente catalizadores de hierro,
paladio, rutenio, rodio, níquel, zinc, o platino. Particularmente
adecuados son catalizadores de hierro (I), níquel (0) y paladio
(0), especialmente Pd(PPh_{3})_{4}.
Las bases adecuadas para facilitar la reacción
son por ejemplo hidróxidos de metales álcali o de metales
alcalinotérreos, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos,
carbonatos, dialquilamidas o alquilsililamidas, alquilaminas,
alquilenodiaminas, cicloalquilaminas
(N-alquilatadas cuando sea apropiado e insaturadas
cuando sea apropiado), heterociclos básicos, hidróxidos de amonio y
aminas carbocíclicas. Ejemplos son: hidróxido de sodio, hidruro,
amida, metanolato, acetato, y carbonato,
terc-butanolato de potasio, hidróxido, carbonato,
hidruro, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio, hidruro de calcio,
trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina,
ciclohexilamina,
N-ciclohexil-N,N-dimetilamina,
N,N-dietilanilina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina,
N-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio
y
1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno
(DBU). Se prefieren carbonatos álcali o alcalinotérreos,
especialmente carbonato de potasio.
Los compañeros de reacción se pueden hacer
reaccionar uno con el otro como ellos son, es decir, sin la adición
de un disolvente o diluyente, por ejemplo en la fusión. En la
mayoría de los casos, sin embargo, es ventajosa la adición de un
disolvente o diluyente inerte, o una mezcla de estos,. Ejemplos de
tales disolventes o diluyentes son: hidrocarburos aromáticos,
alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, típicamente
benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno,
diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano,
ciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano,
dicloroetano, tricloroeteno o tetracloroeteno; ésteres, tales como
acetato de etilo; éteres, tales como dietil éter, dipropil éter,
diisopropil éter, dibutil éter, terc-butil metil
éter, etilenglicol monometil éter, etilenglicol monoetil éter,
etilenglicol dimetil éter (dimetoxietano), dimetoxidietil éter,
tetrahidrofurano o dioxano; cetonas, tales como acetona, metil etil
cetona o metil isobutil cetona; alcoholes, tales como metanol,
etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenglicol o glicerol;
amidas, tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dietilformamida,
N,N-di-metilacetamida,
N-metilpirrolidona o ácido hexametilfosfórico
triamida; nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; y
sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Si la reacción tiene
lugar en la presencia de una base, entonces las bases utilizadas en
exceso, tales como trietilamina, piridina,
N-metilmorfolina, o
N,N-dietilanilina, pueden también servir como
disolventes o diluyentes. Disolventes preferidos son: éteres
miscibles en aguay agua, especialmente mezclas de estos, en
particular etilenglicol dimetil éter + H_{2}O +
tetrahidrofurano.
La reacción se lleva a cabo ventajosamente
dentro de un rango de temperatura de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 120ºC, en muchos casos en el rango entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción y preferiblemente a presión normal.
La reacción puede ocurrir sin una atmósfera de
gas inerte; sin embargo, se lleva a cabo preferiblemente bajo una
atmósfera tal, por ejemplo bajo nitrógeno o argón, especialmente
nitrógeno.
El tiempo de reacción no es crítico; se prefiere
un tiempo de reacción de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 24
horas, especialmente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10
horas.
El aislamiento del producto ocurre de acuerdo
con los métodos usuales, por ejemplo por filtración, cristalización,
destilación, o cromatografía, o cualquier combinación adecuada de
estos métodos.
Condiciones preferidas especialmente para la
reacción se describen en el Ejemplo H1-5.
\vskip1.000000\baselineskip
Variante
b)
Los compañeros de reacción se pueden hacer
reaccionar uno con el otro como ellos son, es decir, sin la adición
de un disolvente o diluyente, por ejemplo en la fusión. En la
mayoría de los casos, sin embargo, es ventajosa la adición de un
disolvente o diluyente inerte, o una mezcla de estos,. Ejemplos de
tales disolventes o diluyentes son: hidrocarburos aromáticos,
alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, típicamente
benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno,
diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano,
ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetano, tricloroeteno o tetracloroeteno; éteres, tales como
dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter,
terc-butil metil éter, etilenglicol monometil éter,
etilenglicol monoetil éter, etilenglicol dimetiléter,
dimetoxidietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; y sulfóxidos, tales
como sulfóxido de dimetilo.
La reacción se lleva a cabo ventajosamente
dentro de un rango de temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente +120ºC, preferiblemente 80ºC a aproximadamente
+120ºC y preferiblemente a presión normal.
La reacción puede ocurrir sin una atmósfera de
gas inerte; sin embargo, se lleva a cabo preferiblemente bajo tal
una atmósfera, por ejemplo bajo nitrógeno o argón, especialmente
nitrógeno.
Se prefiere el tiempo de reacción de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, especialmente
aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
El aislamiento del producto ocurre de acuerdo
con los métodos usuales, por ejemplo por filtración, cristalización,
destilación o cromatografía o cualquier combinación adecuada de
estos métodos.
Condiciones de método ventajosas se describen en
el Ejemplo H2.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar en una forma conocida. Las sales de adición ácida,
por ejemplo, se obtienen de compuestos de fórmula (I) al tratarlos
con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio de ión adecuado
y sales con bases se obtienen al tratar con una base adecuada o un
reactivo de intercambio de ión adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden convertir en los compuestos libres de fórmula (I) por los
medios usuales, sales de adición ácida por ejemplo al tratar con una
composición básica adecuada o con un reactivo de intercambio de ión
adecuado, y sales con bases por ejemplo al tratar con un ácido
adecuado o un reactivo de intercambio de ión adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden convertir en otras sales de los compuestos de fórmula (I) en
una forma conocida; sales de adición ácida se pueden convertir por
ejemplo en otras sales de adición ácida, por ejemplo al tratar una
sal de un ácido inorgánico, tal como un clorhidrato, con una sal de
metal adecuada, tal como una sal de sodio, bario, o plata, de un
ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un disolvente adecuado,
en el que una sal inorgánica resultante, por ejemplo cloruro de
plata, es insoluble y así se precipita hacia afuera de la mezcla de
reacción.
Dependiendo del método y/o condiciones de
reacción, los compuestos de fórmula (I) con características de
formación de sales se pueden obtener en forma libre o en la forma
de sales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar
presentes en la forma de uno de los posibles isómeros o como una
mezcla de estos, o como isómeros puros o mezclas isoméricas, es
decir como una mezcla racémica; la invención se relaciona con los
isómeros puros y con las mezclas racémicas, y se entiende antes y
después como haciendo eso, incluso si los detalles estereoquímicos
no son específicamente mencionados en cada caso.
La resolución de los racematos se puede lograr
por métodos conocidos, por ejemplo por recristalización de un
disolvente ópticamente activo, por cromatografía en adsorbentes
quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta presión (HPLC)
en acetil celulosa, mediante el uso de microorganismos adecuados,
mediante clivaje con enzimas inmovilizadas específicas, a través de
la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando
éter corona quiral, en donde solo un isómero se compleja.
De acuerdo con la presente invención, a parte
del aislamiento de las mezclas de isómero correspondientes,
métodos, generalmente conocidos, de síntesis enantioselectiva
también se pueden aplicar para obtener isómeros ópticos puros, por
ejemplo al llevar a cabo el método de la presente invención
utilizando productos de descomposición con estequiometría adecuada
correspondiente.
Es ventajoso aislar o sintetizar el isómero más
biológicamente activo en cada caso, si los componentes individuales
muestran diferencias en la eficacia biológica.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
obtener en la forma de sus hidratos y/o también se pueden incluir
otros disolventes, se utiliza por ejemplo cuando se necesita para la
cristalización de los compuestos presentes en forma sólida.
La presente invención se relaciona con todas
aquellas formas del método, de acuerdo con lo cual uno inicia un
compuesto que se obtiene como un material primario o un
intermediario en cualquier etapa del método y se llevan a cabo
todas o algunas de las etapas faltantes o usos, o especialmente bajo
las condiciones de reacción producidas, un material de partida en la
forma de un derivado o una sal y/o su racemato o enantiómero.
En el método de la presente invención, los
materiales de partida e intermediarios utilizados son
preferiblemente aquellos que llevan a los compuestos de fórmula (I)
descritos al comienzo según sean especialmente útiles.
La invención se relaciona especialmente con el
método de preparación descrito en el Ejemplo H1.
Los métodos para la preparación de compuestos de
fórmula (II) y de los precursores indispensables son familiares
para aquellas personas expertas en la técnica. En particular, un
método para preparar compuestos de la fórmula tipo (II) a partir de
un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, Y y Q tienen los mismos
significados como se definen para la fórmula (II), se describe por
ejemplo en Chem. Rev. (1971),
71,483-505.
\newpage
Un método para preparar un compuesto de fórmula
(III) a partir de un compuesto de fórmula
en donde X, Y y Q tienen los mismos
significados como se definen para la fórmula II), se describe por
ejemplo en Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry (1984),
136.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método para preparar un compuesto de fórmula
(IV) a partir de un compuesto de fórmula
en donde X, Y y Q tienen los mismos
significados como se definen para la fórmula (II), se describe por
ejemplo en Synthesis (1984), 85-110. Un método para
preparar compuestos de fórmula (V) se conoce de Tetrahedron (1975)
31,863-866, y Tetrahedron (1977)
33,881-883.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto adicional de la invención es un
compuesto de fórmula
en donde X y Y son,
independientemente uno del otro, flúor o cloro, y Q es bromo o
yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
invención son sustancias activas para uso en control de plaga
ofreciendo eficacia biocida muy favorable y un amplio espectro de
actividad preventiva y/o cualidad curativa con tolerabilidad
favorable en animales de sangre caliente, peces, y plantas incluso
en bajas concentraciones. Sorprendentemente, son igualmente
adecuados para el control de parásitos que dañan los cultivos, de
ectoparásitos y endoparásitos en humanos, y sobre todo en ganado,
animales domésticos y mascotas. Ellos son activos contra todas las
etapas de desarrollo o contra el desarrollo individual de plagas
animales que muestran sensibilidad normal, así como también
aquellas que muestran resistencia, tal como insectos y miembros del
orden acarina, móluscos tal como representantes de la clase
Gastropoda; nemátodos, cestodos y tremátodos. Los ingredientes
activos de acuerdo con la invención son activos contra todas las
etapas de desarrollo o etapas de desarrollo individuales de plagas
animales que muestran sensibilidad normal, así como también aquellas
que muestran resistencia, tal como insectos y miembros del orden
acarina. El efecto acaricida o insecticida de las sustancias activas
de la invención pueden manifestarse en si misma directamente, es
decir la muerte de las plagas inmediatamente o después de que ha
transcurrido algún tiempo, por ejemplo cuando ocurre la muda, o
indirectamente, por ejemplo reduciendo el número de huevos puestos
y/o la tasa de incubación, la buena eficacia que corresponde al
índice pesticida (mortalidad) de al menos 50 a 60%.
El control exitoso dentro del alcance del sujeto
de la invención es posible, en particular, de las plagas de los
órdenes Lepidóptera, Coleóptera, Ortóptera, Isóptera, Psocóptera,
Anoplura, Mallophaga, Tisanóptera, Heteróptero, Homóptera,
Himenóptera, Díptera, Siphonáptera, Tisanura y Acarina,
principalmente Lepidóptera y Coleóptera. Es posible especialmente
muy buen control de las siguientes familias, géneros y especies de
plagas: Abagrotis spp., Abraxas spp., Acantholeucania spp.,
Acanthoplusia spp., Acarus spp., Acarus siro, Aceria spp., Aceria
sheldoni, Acleris spp., Acoloithus spp., Acompsia spp., Acossus
spp., Acria spp., Acrobasis spp., Acrocercops spp., Acrolepia spp.,
Acrolepiopsis spp., Acronicta spp., Acropolitis spp., Actebia spp.,
Aculus spp., Aculus schlechtendali, Adoxophyes spp., Adoxophyes
reticulana, Aedes spp., Aedes aegypti, Aegeria spp., Aethes spp.,
Agapeta spp., Agonopterix spp., Agriopis spp., Agriotes spp.,
Agriphila spp., Agrochola spp., Agroperina spp., Alabama spp.,
Alabama argillaceae, Agrotis spp., Albuna spp., Alcathoe spp., Alcis
spp., Aleimma spp., Aletia spp., Aleurothrixus spp., Aleurothrixus
floccosus, Aleyrodes spp., Aleyrodes brassicae, Allophyes spp.,
Alsophila spp., Amata spp., Amathes spp., Amblyomma spp.,
Amblyptilia spp., Ammoconia spp., Amorbia spp., Amphion spp.,
Amphipoea spp., Amphipira spp., Amyelois spp., Anacamptodes spp.,
Anagrapha spp., Anarsia spp., Anatrychyntis spp., Anavitrinella
spp., Ancylis spp., Andropolia spp., Anhimella spp., Anobiidae,
Anobium punctatum, Antheraea spp., Antherigona spp., Antherigona
soccata, Anthonomus spp., Anthonomus grandis, Anticarsia spp.,
Anticarsia gemmatalis, Aonidiella spp., Apamea spp., Aphania spp.,
Aphelia spp., Aphididae, Aphis spp., Aphis pomi, A. craccivora, A.
gossypiella, Apidae, Apotomis spp., Aproaerema spp., Archippus spp.,
Archips spp., Acromyrmex, Arctia spp., Argas spp., Argolamprotes
spp., Argyrestia spp., Argyrogramma spp., Argyroploce spp.,
Argyrotaenia spp., Arotrophora spp., Ascotis spp., Aspidiotus spp.,
Aspilapteryx spp., Asthenoptycha spp., Aterpia spp., Athetis spp.,
Atomaria spp., Atomaria linearis, Atta spp., Atypha spp., Autographa
spp., Axylia spp., Bactra spp., Barbara spp., Batrachedra spp.,
Battaristis spp., Bembecia spp., Bemisia spp., Bemisia tabaci,
Bibio spp., Bibio hortulans, Bisigna spp., Blastestia spp., Blatta
spp., Blatella spp., Blattella germanica, Blepharosis spp.,
Bleptina spp., Boarmia spp., Bombyx spp., Bomolocha spp., Boophilus
spp., Bovicola spp., Brachmia spp., Bradina spp., Brevipalpus spp.,
Brithys spp., Bryobia spp., Bryobia praetiosa, Bryotropha spp.,
Bupalus spp., Busseola spp., Busseola fusca, Cabera spp.,
Cacoecimorpha spp., Cadra spp., Cadra cautella, Caenurgina spp.,
Calipitrimerus spp., Callierges spp., Calliphora spp., Calliphora
erythrocephala, Calophasia spp., Caloptilia spp., Calybites spp.,
Capnoptycha spp., Capua spp., Caradrina spp., Caripeta spp.,
Carmenta spp., Carposina spp., Carposina nipponensis, Catamacta
spp., Catelaphris spp., Catoptria spp., Caustoloma spp., Celaena
spp., Celypha spp., Cenopis spp., Cephus spp., Ceramica spp.,
Cerapteryx spp., Ceratitis spp, Ceratophyllus spp., Ceroplaster
spp., Chaetocnema spp., Chaetocnema tibialis, Chamaesphecia spp.,
Charanvca spp., Cheimophila spp., Chersotis spp., Chiasmia spp.,
Chilo spp., Chionodes spp., Chorioptes spp., Choristoneura spp.,
Chrysaspidia spp., Chrysodeixis spp., Chrysomyla spp., Chrysomphalus
spp., Chrysomphalus dictyospermi, Chrysomphalus aonidium,
Chrysoteuchia spp., Cilix spp., Cimex spp., Clysia spp., Clysia
ambiguella, Clepsis spp., Cnaemidophorus spp., Cnaphalocrocis spp.,
Cnephasia spp., Coccus spp., Coccus hesperidum, Cochylis spp.,
Coleophora spp., Colotois spp., Commophila spp., Conistra spp.,
Conopomorpha spp., Corcyra spp., Cornutiplusia spp., Cosmia spp.,
Cosmopolites spp., Cosmopterix spp., Cossus spp., Costaeonvexa spp.,
Crambus spp., Creatonotos spp., Crocidolomia spp., Crocidolomia
binotalis, Croesia spp., Crymodes spp., Cryptaspasma spp.,
Cryptoblabes spp., Cryptocala spp., Cryptophlebia spp.,
Cryptophlebia leucotreta, Cryptoptila spp., Ctenocephalides felis,
Ctenocephalides canis, Ctenopseustis spp., Cucullia spp., Curculio
spp., Culex spp., Cuterebra spp., Cydia spp., Cydia pomonella,
Cymbalophora spp., Dactylethra spp., Dacus spp., Dadica spp.,
Damalinea spp., Dasychira spp., Decadarchis spp., Decodes spp.,
Deilephila spp., Deltodes spp., Dendrolimus spp., Depressaria spp.,
Dermacentor spp., Dermatobia spp., Dermatophagoides spp., Dermestes
spp., Dermanyssus spp., Dermanyssus gallinae, Diabrotica spp., D.
balteata, Diachrysia spp., Diaphania spp., Diarsia spp., Diasemia
spp., Diatraea spp., Diceratura spp., Dichomeris spp., Dichrocrocis
spp., Dichrorampha spp., Dicycla spp., Dioryctria spp., Diparopsis
spp., Diparopsis castanea, Dipleurina spp., Diprion spp.,
Diprionidae, Discestra spp., Distantiella spp., Distantiella
theobroma, Ditula spp., Diurnea spp., Doratopteryx spp., Drepana
spp., Drosphila spp., Drosphila melanogaster, Dysauxes spp.,
Dysdercus spp., Dysstroma spp., Eana spp., Earias spp., Ecclitica
spp., Ecdytolopha spp., Ecpirrhorrhoe spp., Ectomyelois spp.,
Eetropis spp., Egira spp., Elasmopalpus spp., Emmelia spp., Empoasca
spp., Empireuma spp., Enargia spp., Enarmonia spp., Endopiza spp.,
Endothenia spp., Endotricha spp., Eoreuma spp., Eotetranychus spp.,
Eotetranychus carpini, Epagoge spp., Epelis spp., Epilachna spp.,
Ephestia spp., Ephestia kuehniella, Ephestiodes spp., Epiblema
spp., Epiehoristodes spp., Epinotia spp., Epiphyas spp., Epiplema
spp., Epipsestis spp., Epirrhoe spp., Episimus spp., Epitymbia spp.,
Epilachna spp., Erannis spp., Erastria spp., Eremnus spp.,
Ereunetis spp., Eriophyes spp., Eriosoma spp., Eriosoma lanigerum,
Erythroneura spp., Estigmene spp., Ethmia spp., Etiella spp.,
Euagrotis spp., Eucosma spp., Euehlaena spp., Euelidia spp., Eueosma
spp., Euchistus spp., Eucosmomorpha spp., Eudonia spp., Eufidonia
spp., Euhyponomeutoides spp., Eulepitodes spp., Eulia spp.,
Eulithis spp., Eupithecia spp., Euplexia spp., Eupoecilia spp.,
Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Eupsilia spp., Eurhodope
spp., Eurois spp., Eurygaster spp., Eurythmia spp., Eustrotia spp.,
Euxoa spp., Euzophera spp., Evergestis spp., Evippe spp., Exartema
spp., Fannia spp., Faronta spp., Feltia spp., Filatima spp., Fishia
spp., Frankliniella spp., Fumibotys spp., Gaesa spp., Gasgardia
spp., Gastrophilus spp., Gelechia spp., Gilpinia spp., Gilpinia
polytoma, Glossina spp., Glyphipterix spp., Glyphodes spp.,
Gnorimoschemini spp., Gonodonta spp., Gortyna spp., Gracillaria
spp., Graphania spp., Grapholita spp., Grapholitha spp.,
Gravitarmata spp., Gretchena spp., Griselda spp., Gryllotalpa spp.,
Gynaephora spp., Gypsonoma spp., Hada spp., Haemaphysalis spp.,
Haematopinus spp., Halisidota spp., Harpipteryx spp., Harrisina
spp., Hedya spp., Helicoverpa spp., Heliophobus spp., Heliothis
spp., Heliothis virescens, Hellula spp., Hellula undalis, Helotropa
spp., Hemaris spp., Hercinothrips spp., Herculia spp., Hermonassa
spp., Heterogenea spp., Hodotermitidae, Holomelina spp., Homadaula
spp., Homoeosoma spp., Homoglaea spp., Homohadena spp., Homona spp.,
Homonopsis spp., Hoplocampa spp., Hoplodrina spp., Hoshinoa spp.,
Hyalomma spp., Hydraecia spp., Hydriomena spp., Hyles spp., Hyloicus
spp., Hypagyrtis spp., Hypatima spp., Hyphantria spp., Hyphantria
cunea, Hypocala spp., Hypocoena spp., Hypoderma spp., Hypobosca
spp., Hypsipyla spp., Hyssia spp., Hysterosia spp., Idaea spp., Idia
spp., Ipimorpha spp., Isia spp., Isochorista spp., Isophrictis
spp., Isopolia spp., Isotrias spp., Ixodes spp., Itame spp., Jodia
spp., Jodis spp., Kalotermitidae, Kawabea spp., Keiferia spp.,
Keiferia lycopersicella, Labdia spp., Lacinipolia spp., Lambdina
spp., Lamprothritpa spp., Laodelphax spp., Lasius spp., Laspeyresia
spp., Leptinotarsa spp., Leptinotarsa decemlineata, Leptocorisa
spp., Leptostales spp., Lecanium spp., Lecanium cornii, Lepidosaphes
spp., Lepisma spp., Lepisma saccharina, Lesmone spp., Leucania
spp., Leucinodes spp., Leucophaea spp., Leucophaea maderae,
Leucoptera spp., Leucoptera scitella, Linognathus spp., Liposcelis
spp., Liriomyza spp., Lissorhoptrus spp., Lithacodia spp.,
Lithocolletis spp., Lithomoia spp., Lithophane spp., Lixodessa spp.,
Lobesia spp., Lobesia botrana, Lobophora spp., Locusta spp.,
Lomanaltes spp., Lomographa spp., Loxagrotis spp., Loxostege spp.,
Lucilia spp., Lucilia cuprina, Lyctidae, Lymantria spp., Lymnaecia
spp., Lyonetia spp., Lyriomyza spp., Macdonnoughia spp., Macrauzata
spp., Macronoctua spp., Macrosiphus spp., Malacosoma spp., Maliarpha
spp., Mamestra spp., Mamestra brassicae, Manduca spp., Manduca
sexta, Marasmia spp., Margaritia spp., Matratinea spp.,
Matsumuraeses spp., Melanagromyza spp., Melipotes spp., Melissopus
spp., Melittia spp., Melolontha spp., Meristis spp., Meritastis
spp., Merophyas spp., Mesapamea spp., Mesogona spp., Mesoleuca spp.,
Metanoma spp., Metendothenia spp., Metzneria spp., Micardia spp.,
Microcorses spp., Microleon spp., Mnesictena spp., Mocis spp.,
Monima spp., Monochroa spp., Monomorium spp., Monomorium pharaonis,
Monopsis spp., Morrisonia spp., Musca spp., Mutuuraia spp., Myelois
spp., Myobia spp., Myocoptes spp., Mythimna spp., Myzus spp., Myzus
persicae, Naranga spp., Nedra spp., Nemapogon spp., Neodiprion
spp., Neosphaleroptera spp., Nephelodes spp., Nephotettix spp.,
Nephotettix cincticeps, Nezara spp., Nilaparvata spp., Nilaparvata
lugens, Niphonympha spp., Nippoptilia spp., Noctua spp., Nola spp.,
Notocelia spp., Notodonta spp., Nudaureiia spp., Ochropieura spp.,
Ocnerostoma spp., Oestrus spp., Olethreutes spp., Oligia spp.,
Olindia spp., Olygonychus spp., Olygonychus gallinae, Oncocnemis
spp., Operophtera spp., Ophisma spp., Opogona spp., Oraesia spp.,
Ornithodorus spp., Orgyia spp., Oria spp., Orseolia spp., Orthodes
spp., Orthogonia spp., Orthosia spp., Oryzaephilus spp., Oscinella
spp., Oscinella frit, Osminia spp., Ostrinia spp., Ostrinia
nubilalis, Otiorhynchus spp., Ourapteryx spp., Pachetra spp.,
Pachysphinx spp., Pagyda spp., Paleacrita spp., Paliga spp., Palthis
spp., Pammene spp., Pandemis spp., Panemeria spp., Panolis spp.,
Panolis flammea, Panonychus spp., Panonychus ulmi, Parargyrestia
spp., Paradiarsia spp., Paralobesia spp., Paranthrene spp.,
Parapandemis spp., Parapediasia spp., Parastichtis spp.,
Parasyndemis spp., Paratoria spp., Pareromeme spp., Pectinophora
spp., Pectinophora gossypiella, Pediculus spp., Pegomyia spp.,
Pegomyia hyoscyami, Pelochrista spp., Pennisetia spp., Penstemonia
spp., Pemphigus spp., Peribatodes spp., Peridroma spp.,
Perileucoptera spp., Periplaneta spp., Perizoma spp., Petrova spp.,
Pexicopia spp., Phalonia spp., Phalonidia spp., Phaneta spp.,
Phlyctaenia spp., Phlyctinus spp., Phorbia spp., Phragmatobia spp.,
Phricanthes spp., Phthorimaea spp., Phthorimaea operculella,
Phyllocnistis spp., Phyllocoptruta spp., Phyllocoptruta oleivora,
Phyllonorycter spp., Phyllophila spp., Phylloxera spp., Pieris spp.,
Pieris rapae, Piesma spp., Planococus spp., Planotortrix spp.,
Platyedra spp., Platynota spp., Platyptilia spp., Platysenta spp.,
Plodia spp., Plusia spp., Plutella spp., Plutella xylostella,
Podosesia spp., Polia spp., Popillia spp., Polymixis spp.,
Polyphagotarsonemus spp., Polyphagotarsonemus latus, Prays spp.,
Prionoxystus spp., Probole spp., Proceras spp., Prochoerodes spp.,
Proeulia spp., Proschistis spp., Proselena spp., Proserpinus spp.,
Protagrotis spp., Proteoteras spp., Protobathra spp., Protoschinia
spp., Pselnophorus spp., Pseudaletia spp., Pseudanthonomus spp.,
Pseudaternelia spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudexentera spp.,
Pseudococus spp., Pseudohermenias spp., Pseudoplusia spp.,
Psorergates spp., Psoroptes spp., Psylla spp., Psylliodes spp.,
Pterophorus spp., Ptycholoma spp., Pulex spp., Pulvinaria spp.,
Pulvinaria aethiopica, Piralis spp., Pirausta spp., Pirgotis spp.,
Pirreferra spp., Pirrharctia spp., Quadraspidiotus spp., Rancora
spp., Raphia spp., Reticulitermes spp., Retinia spp., Rhagoletis
spp, Rhagoletis pomonella, Rhinotermitidae, Rhipicephalus spp.,
Rhizoglyphus spp., Rhizopertha spp., Rhodnius spp., Rhopalosiphum
spp., Rhopobota spp., Rhyacia spp., Rhyacionia spp., Rhynchopacha
spp., Rhyzosthenes spp., Rivula spp., Rondotia spp., Rusidrina spp.,
Rynchaglaea spp., Sabulodes spp., Sahlbergella spp., Sahlbergella
singularis, Saissetia spp., Samia spp., Sannina spp., Sanninoidea
spp., Saphoideus spp., Sarcoptes spp., Sathrobrota spp.,
Scarabeidae, Sceliodes spp., Schinia spp., Schistocerca spp.,
Schizaphis spp., Schizura spp., Schreckensteinia spp., Sciara spp.,
Scirpophaga spp., Scirtothrips aurantii, Scoparia spp., Scopula
spp., Scotia spp., Scotinophara spp., Scotogramma spp., Scrobipalpa
spp., Scrobipalpopsis spp., Semiothisa spp., Sereda spp., Sesamia
spp., Sesia spp., Sicya spp., Sideridis spp., Simyra spp.,
Sineugraphe spp., Sitochroa spp., Sitobion spp., Sitophilus spp.,
Sitotroga spp., Solenopsis spp., Smerinthus spp., Sophronia spp.,
Spaelotis spp., Spargaloma spp., Sparganothis spp., Spatalistis
spp., Sperchia spp., Sphecia spp., Sphinx spp., Spilonota spp.,
Spodoptera spp., Spodoptera littoralis, Stagmatophora spp.,
Staphylinochrous spp., Stathmopoda spp., Stenodes spp., Sterrha
spp., Stomoxys spp., Strophedra spp., Sunira spp., Sutyna spp.,
Swammerdamia spp., Syllomatia spp., Sympistis spp., Synanthedon
spp., Synaxis spp., Syncopacma spp., Syndemis spp., Syngrapha spp.,
Synthomeida spp., Tabanus spp., Taeniarchis spp., Taeniothrips spp.,
Tannia spp., Tarsonemus spp., Tegulifera spp., Tehama spp.,
Teleiodes spp., Telorta spp., Tenebrio spp., Tenebrio molitor,
Tephrina spp., Teratoglaea spp., Termitidae, Terricula spp., Tethea
spp., Tetranychus spp., Tetranychus ulmi, Thalpophila spp.,
Thaumetopoea spp., Thiodia spp., Thrips spp., Thrips palmi, Thrips
tabaci, Thyridopteryx spp., Thyris spp., Tineola spp., Tipula spp.,
Tortricidia spp., Tortrix spp., Trachea spp., Trialeurodes spp.,
Trialeurodes vaporariorum, Triatoma spp., Triaxomera spp.,
Tribolium spp., Trichodectes spp., Trichoplusia spp., Trichoplusia
ni, Trichoptilus spp., Trioza spp., Trioza erytreae, Triphaenia
spp., Triphosa spp., Trogoderma spp., Tyria spp., Udea spp.,
Unaspis spp., Unaspis citri, Utetheisa spp., Valeriodes spp., Vespa
spp., Vespamima spp., Vitacea spp., Vitula spp., Witlesia spp.,
Xantia spp., Xanthorhoe spp., Xanthotype spp., Xenomicta spp.,
Xenopsylla spp., Xenopsylla cheopsis, Xestia spp., Xylena spp.,
Xylocopa virginica, Xylomyges spp., Xyrosaris spp., Yponomeuta spp.,
Ypsolopha spp., Zale spp., Zanclognathus spp., Zeiraphera spp.,
Zenodoxus spp., Zeuzera spp., Zygaena spp.; de la clase de los
nemátodos, por ejemplo, las familias Filariidae y Setariidae y el
género Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus,
Cooperia, Ascaris, Bunostumum, Oesophagostonum, Chabertia,
Trichuris, especialmente Trichuris vulpis, Strongylus, Trichonema,
Dictyocaulus, Capillaria, Strongyloides, Heterakis, Toxocara,
insbesondere Toxocara canis, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma,
especialmente Ancylostoma caninum, Uncinaria, Toxascaris y
Parascaris; Dirofilaria, especialmente Dirofilaria immitis (gusano
del corazón); del filum de los moluscos especialmente
representativos de la clase Gastrópoda; particularmente las
siguientes familias, géneros y especies: Ampullariidae; Arion
(A. ater, A. circumscriptus, A. hortensis, A. rufus);
Bradybaenidae (Bradybaena fruticum); Cepaea (C.
hortensis, C. Nemoralis); Cochlodina; Deroceras (D. agrestis,
D. empiricorum, D. laeve, D. reticulatum); Discus (D.
rotundatus); Euomphalia; Galba (G. trunculata); Helicella
(H. itala, H. obvia); Helicidae (Helicigona
arbustorum); Helicodiscus; Helix (H. aspersa); Limax
(L. cinereoniger, L. flavus, L. marginatus, L. maximus, L.
tenellus); Lymnaea; Milax (M. gagates, M. marginatus, M.
sowerbyi); Opeas; Pomacea (P. canaticulata); Vallonia y
Zanitoides.
Los ciclos de vida de varios parásitos que
pueden infectar humanos o animales son conocidos por ser muy
complejos, lo cual hace extremadamente difícil el control de los
parásitos. Las garrapatas por ejemplo se pueden alimentar
exclusivamente de un único anfitrión o de varios. Ellas mismas se
adhieren al anfitrión animal y se alimentan de su sangre. Las
hembras, cuando devoran, caen del animal anfitrión y luego ponen una
gran cantidad de huevos en un sitio protegido del ambiente
circundante. Las larvas desarrolladas buscan un nuevo animal
anfitrión, en donde ellas se desarrollan por vía de la etapa de
ninfa en adultos, los cuales en cambio toman una comida de sangre
hasta devorarla. Ciertas especies se alimentan en dos y algunas de
tres anfitriones durante su ciclo de vida.
Las garrapatas de importancia económica son
sobre todo aquellas que pertenecen a la especies Amblyomma,
Boophilus, Hyalomma, Ixodes, Rhipicephalus y Dermacentor,
especialmente las especies Boophilus microplus y B.
annulatus, y más especialmente B. microplus. Ellas son
responsables de la transmisión de numerosas enfermedades que pueden
afectar humanos y animales. Las enfermedades que son más
transmitidas son bacterianas, protozoarias, rickettsiales y
virales. Los patógenos de tales enfermedades son transmitidos
especialmente por garrapatas que se alimentan de más de un
anfitrión. Estas enfermedades pueden llevar al debilitamiento o
incluso a la muerte de los animales anfitriones. En la mayoría de
los casos ellas causan un daño económico considerable, por ejemplo
al disminuir el valor de la carne del ganado, dañando la piel
utilizable o reduciendo la producción de leche.
Las garrapatas de las especies anteriores se
controlan usualmente al tratar los animales infestados con una
composición acaricidamente activa dependiendo del tipo de
infestación involucrada, es decir por medios curativos. La
presencia de garrapatas, por ejemplo en pastaderos, es altamente
dependiente, sin embargo, en condiciones climáticas temporales, y
la infestación de los animales en si mismos depende de su
resistencia a las garrapatas. Esto significa que el control
preventivo de garrapatas es difícil y consume tiempo, porque es
difícil estimar el grado de infestación por los parásitos y la
resistencia de los animales a ellos. Adicionalmente, cuando se
intenta el control preventivo de parásitos, la vigilancia muy larga
para posible infestación es necesaria, lo cual crea problemas
adicionales. El control curativo de los parásitos no es usualmente
el objetivo primario porque, en el tiempo cuando el control
comienza a trabajar, a menudo ya ha ocurrido daño considerable.
Debido al ciclo vital igualmente complejo de las
pulgas, ninguno de los métodos conocidos para controlar estos
parásitos es completamente satisfactorio, en particular porque la
mayor parte de los métodos de control conocidos se enfocan en
aplicar el ingrediente activo al hábitat en las varias etapas del
desarrollo de la pulga. Este método es muy complejo y
frecuentemente poco fiable, sin embargo, por causa de las diferentes
etapas del desarrollo que una pulga tiene y que responde de forma
bastante diferente a las diferentes clases de sustancias.
La infestación de pulgas en los animales, en
particular de perros y gatos, está acompañada por efectos
desagradables no solo para el animal a ser tratado, sino también
para el encargado del animal.
Estos efectos desfavorables pueden resultar por
ejemplo en irritación local, prurito molesto, o incuso alergias, y
a menudo lleva a rascado intenso. Más aún, los animales infestados
con pulgas se exponen constantemente al riesgo de llegar a ser
infectados con Dipylidium spp. (es decir tenias, cestodos),
que son transmitidos por las pulgas.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
ciertas formas de aplicación, por ejemplo aplicación tópica, pero
especialmente administración sistémica de los compuestos de fórmula
(I), cuando sea apropiado con la adición de uno o más compuestos de
otras calses de sustancias, por ejemplo metopreno, hidropreno,
diciclanil y citioato, o sus sales, para potenciar el efecto, puede
eliminar los dichos ectoparásitos muy rápida y completamente, así
interviniendo para bloquear el ciclo de desarrollo complejo de los
parásitos, y al mismo tiempo lograr un control eficiente de los
endoparásitos. Estas composiciones son aún capaces ejercer su efecto
parasítico excelente completo cuando se da al animal anfitrión
sistémicamente, es decir oralmente, parenteralmente,
subcutáneamente, intramuscularmente o intravenosamente. Es posible
ahora, a través de administración periódica selectiva de estos
compuestos, romper el ciclo de reinfestación constante de los
animales anfitriones con los varios parásitos en una forma simple y
lograr una erradicación permanente de los parásitos. Los parásitos
se matan o se evita que se reproduzca, o se evita que las etapas
juveniles se desarrollen y no puedan dañar más al animal
anfitrión.
Un objeto preferido adicional de la presente
invención es así un método para el control de parásitos en y sobre
humanos, animales domésticos, ganado y mascotas, que comprende una
composición que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), o
una sal veterinariamente aceptable de este, y se administra al
animal anfitrión oralmente, parenteralmente o por implante en una
dosis parasiticídamente efectiva.
Lo esencial de la invención es el hecho de que
la composición de la invención se administra en tal una forma que
los ingredientes activos de la composición comprende se pueden
tomar en cantidad suficiente con la sangre del animal anfitrión por
endoparásitos, ectoparásitos y otros parásitos los cuales se pueden
considerar como vectores para la transmisión de endoparásitos, de
modo que la puesta de huevos por los parásitos adultos y/o las
larvas incubadas allí no sean capaces de desarrollarse.
Esto se logra con la composición de la invención
utilizando diferentes formas de aplicación, por ejemplo a través de
la administración oral de la composición que comprende los
ingredientes activos. La formulación en este caso significa por
ejemplo la presentación en la forma de un polvo, un comprimido,
gránulos, una cápsula, una emulsión, una espuma, o en una forma
microencapsulada, etc., aunque no es absolutamente necesario para
la preparación a ser dada directamente al animal - se puede también
agregar al alimento del animal cuando es conveniente. Por supuesto,
todas las composiciones a ser dadas por la ruta oral pueden
contener, junto con los ayudantes de formulación usuales, aditivos
adicionales diseñados para fomentar la toma por el animal
anfitrión, por ejemplo aromas y sabores apropiados. Debido a de su
simplicidad de aplicación, la ruta oral de administración es uno de
los objetos preferidos de esta invención. Una forma adicional de
administración es la ruta parenteral, por ejemplo inyección
subcutánea o intravenosa, aplicación tópica, implantación largo
plazo (depósito), o una inyección de microcápsulas (llamada
microesferas).
La administración oral incluye por ejemplo dar
alimento al animal, por ejemplo alimento para perro o gato, en la
cual ya están mezclados los ingredientes activos, por ejemplo en la
forma de galletas, comprimidos masticables, cápsulas o comprimidos
solubles en agua, en una forma soluble en agua que se puede aplicar
en gotas en el alimento o en otras formas que son miscibles con el
alimento del animal. Los implantes incluyen todos dispositivos que
se pueden insertar en el cuerpo del animal para suministro de la
sustancia.
Las formas de administración percutánea incluyen
por ejemplo administración subcutánea, dérmica, intramuscular y aún
intravenosa de formas inyectables. Aparte de las jeringas de
inyección usuales con agujas, sistemas sin agujas y formulaciones
para untar y manchar pueden ser también convenientes.
A través de la selección de una formulación
adecuada, es posible promover la permeabilidad de los ingredientes
activos a través del tejido vivo del animal y mantener su
disponibilidad. Esto es de importancia si, por ejemplo, se utilizan
uno o más ingredientes activos pobremente solubles cuyas necesidades
de solubilidad se promueven debido a que el fluido corporal del
animal sólo es capaz de disolver pequeñas cantidades de los
ingredientes activos en cualquier ocasión.
Adicionalmente, los ingredientes activos pueden
estar presentes en una formulación de matriz, que físicamente
previene su descomposición y mantiene la disponibilidad de los
ingredientes activos. Esta formulación de matriz se inyecta dentro
del cuerpo y se permanece allí como una forma de depósito del que
los ingredientes activos se liberan continuamente. Tales
formulaciones de matriz son conocidas por personas expertas en la
técnica. Ellas están generalmente en forma de ceras, excipientes
semisólidos, tales como por ejemplo ceras vegetales y
polietilenglicoles de alto molecular de peso o copolímeros de
poliésteres degradables.
Una biodisponibilidad alta de los ingredientes
activos también se obtiene insertando un implante de los
ingredientes activos dentro del animal. Tales implantes se
generalicen en medicina veterinaria y a menudo consisten de caucho
que contiene silicio. En estos implantes, los ingredientes activos
se dispersan en el caucho sólido o se localizan dentro de un cuerpo
de caucho hueco. Se debería notar que los ingredientes activos se
seleccionan que sean solubles en el implante de caucho, porque
ellos se disuelven primero en el caucho y luego se liberan
continuamente de la materia de caucho en el fluido corporal del
animal para ser tratado.
La tasa en la que los ingredientes activos se
liberan del implante y así el tiempo durante el cual el implante
ejerce un efecto se determina generalmente por la exactitud con la
cual el implante se calibra (la cantidad de ingrediente activo en
el implante), el ambiente del implante, y la formulación del
polímero del cual el implante es hecho.
El suministro de ingredientes activos utilizando
un implante es un objeto preferido adicionalmente de la presente
invención. La administración de esta clase es extremadamente
económica y efectiva debido a un implante de las dimensiones
correctas que aseguran una concentración constante de las sustancias
activas en el tejido del animal anfitrión. Los implantes hoy se
pueden diseñar e implantar en tal una forma que ellos sean capaces
de suministrar los ingredientes activos durante un período de varios
meses.
La mezcla de adyuvantes veterinarios con
alimento animal es bien conocida en el campo de la salud animal.
Usualmente una premezcla llamada así se prepara primero, en la cual
los ingredientes activos se dispersan en un líquido o se
distribuyen finamente en un medio portador sólido. Esta premezcla
contiene normalmente aproximadamente 1 a 800 g de las sustancias
por kg de premezcla dependiendo de la concentración final deseada en
el alimento.
Se conoce más aún que los ingredientes activos
se pueden hidrolizar o atenuar sus efectos por los componentes del
alimento. Estas sustancias activas son formuladas rutinariamente en
una matriz protectora, por ejemplo en gelatina, antes de ser añadida
a la premezcla.
Los compuestos de fórmula (I) se administran
usualmente en una dosis de 0.01 a 800, preferiblemente de 0.1 a
200, y especialmente de 0.5 a 50 mg/kg de peso corporal con respecto
al sujeto humano y/o el animal anfitrión, se prefiere la
administración oral.
Una dosis buena de un compuesto de fórmula (I)
que se puede administrar regularmente al animal anfitrión es
especialmente 2.5-5 mg/kg de peso corporal en el
gato y 0.5-15 mg/kg por kg de peso corporal en el
perro. Es conveniente llevar a cabo la administración en intervalos
regulares, por ejemplo cada dos o tres días, semanalmente, o
mensualmente.
La dosis total puede variar contra el mismo
ingrediente activo ambos entre y dentro de las especies animales,
ya que la dosis depende entre otras cosas del peso y la constitución
del animal.
Para la formulación de las composiciones que se
administran a los humanos, animales domésticos, ganado, mascotas,
se pueden utilizar los adyuvantes conocidos de la práctica
veterinaria para formas de implante orales y parenterales. Lo
siguiente es una lista no-exhaustiva de algunos
ejemplos.
Los portadores adecuados son en particular
llenadores, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa,
manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de
calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogen fosfato de
calcio, en un sentido amplio también aglomerantes, tales como pastas
de almidón utilizando por ejemplo almidón de maíz, trigo, papa o
arroz, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o, si se desea,
desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente,
en un sentido más amplio también almidón de carboximetilo,
polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de
este, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente
acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido
silícico, talco, ácido esteárico o sales de estos, tal como
estearato de calcio o magnesio y/o polietilenglicol. Los núcleos del
comprimido se pueden suministrar con recubrimientos, entéricos
apropiados, adecuados utilizando inter alia soluciones de azúcar
concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o
soluciones recubiertas en disolventes orgánicos adecuados o mezclas
de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos,
soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como
ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Los colorantes, saborizantes o pigmentos se pueden agregar a los
comprimidos o los recubrimientos de los comprimidos, por ejemplo
para propósitos de identificación o para indicar dosis diferentes de
ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas administrables
oralmente adicionales incluyen cápsulas duras que consisten de
gelatina, y también cápsulas selladas, suaves que consisten de
gelatina y un plastificante, tal como sorbitol o glicerol. Las
cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en la forma de
gránulos, por ejemplo en una mezcla con llenadores, tales como
lactosa, aglomerantes, tales como almidones, y/o glidantes, tales
como talco o estearato de magnesio, y cuando es apropiado
estabilizadores. En las cápsulas suaves, los ingredientes activos
preferiblemente se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados,
tales como aceites grasos, aceite de parafina, polietilenglicoles
líquidos, se agregan los estabilizadores en forma similar. Entre
otras formas, se prefieren las cápsulas que pueden ser fácilmente
masticadas y también tragadas completas.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral son especialmente soluciones acuosas de los ingredientes
activos en forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en
agua, en el sentido más amplio también las suspensiones de los
ingredientes activos, tales como suspensiones inyectables aceitosas
apropiadas utilizando vehículos o disolventes lipófilos adecuados ,
tales como aceites , por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de
ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o
triglicéridos, o suspensiones inyectables acuosas que contienen
agentes que incrementan la viscosidad, por ejemplo
carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y cuando sea
apropiado estabilizadores.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar en una forma conocida, por ejemplo por medios de
métodos de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución y
liofilización convencionales. Las composiciones farmacéuticas para
la administración oral se pueden obtener, por ejemplo, al combinar
los ingredientes activos con portadores sólidos, granular una
mezcla resultante cuando sea apropiado, y procesar la mezcla o
gránulos, si se desea o es necesario, para formar comprimidos o
núcleos de comprimidos luego de la adición de excipientes
adecuados.
El uso de los compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con la invención para la protección de plantas contra plagas
parasíticas forma un foco particular de la presente invención.
Las plagas de dicho tipo que ocurren en plantas,
especialmente en cultivos y ornamentales en agricultura,
horticultura y silvicultura, o en partes de tales plantas, tales
como frutas, flores, hojas, tallos, tubérculos o raíces se pueden
controlar, es decir mantener en revisión o en erradicación,
utilizando los ingredientes activos de la invención, esta
protección permanece para las partes de algunas plantas cuyo
crecimiento no ocurre sino hasta después.
Los cultivos objetivo dentro de alcance de este
solicitud incluyen especialmente cereales, tales como trigo,
cebada, centeno, avena, arroz, maíz o sorgo; remolacha, remolacha de
azúcar o remolacha forrajera; frutas, por ejemplo pomos, drupas y
frutas de pepita, tales como , manzanas, peras, ciruelas,
melocotones, almendras, cerezas o bayas, por ejemplo, fresas,
frambuesas o zarzamoras; leguminosas, tales como frijoles, lentejas,
guisantes soya; frutas oleaginosas, tales como, colza, mostaza,
amapola, aceitunas, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino,
cacao, maní; plantas cucurbitáceas, tales como calabazas, pepinos o
melones; plantas fibrosas, tales como algodón, lino, cáñamo o yute;
frutas cítricas tales como naranjas, limones, toronja o mandarinas;
verduras, tales como espinacas, lechuga, espárrago, coles,
zanahorias, cebollas, tomates, papas o paprika; lauráceas, tales
como aguacate, canela o alcanfor; y tabaco, nueces, café,
berenjenas, caña de azúcar, té, pimienta, vides, lúpulos, plantas de
plátano, plantas de caucho natural y ornamentales.
Los ingredientes activos de la invención son
especialmente adecuados para controlar Nila parvata lugens,
Heliothis virescens, Spodoptera littoralis, Diabrotica balteata,
Panonychus ulmi y Tetranychus urticae en vegetales,
frutas, y cultivos de arroz.
Otras áreas de indicación para los ingredientes
activos de la invención son la protección de los suministros y el
almacenamiento del material, así como también en el sector de la
higiene, especialmente la protección de animales domésticos y ganado
contra plagas de dicho tipo.
La invención por lo tanto también se relaciona
con pesticidas, tales como concentrados emulsificables, concentrados
de suspensión, soluciones diluibles o directamente rociables,
pastas recubiertas, emulsiones diluidas, polvos de rociado, polvos
solubles, polvos dispersibles, polvos humectables, pulverizados,
granulados o encapsulados (escogido de acuerdo con los objetivos
destinados y las circunstancias predominantes), que comprende por lo
menos un ingrediente activo de la invención.
El ingrediente activo se utiliza en estas
composiciones en forma pura y un ingrediente activo sólido por
ejemplo en un tamaño de partícula específico, o preferiblemente
junto con -por lo menos- uno de los adyuvantes empleados
convencionalmente en el técnica de la formulación, tales como da
extendedores, por ejemplo disolventes o portadores sólidos, o los
compuesto de superficie activa (tensoactivos). Para el control de
parásitos en humanos, animales domésticos, el ganado, y mascotas se
utilizan por supuesto sólo adyuvantes fisiológicamente
aceptables.
En la protección de un cultivo, los disolventes
adecuados incluyen por ejemplo: hidrocarburos aromáticos,
parcialmente hidrogenado cuando es necesario, preferiblemente
fracciones de alquilbencenos que tienen de 8 a 12 átomos de
carbono, tales como mezclas de xileno, nafalteno alquilatado o
tetrahidronaftaleno, hidrocarburos alifáticos o
ciclo-alifático, tales como parafinas o ciclohexano,
alcoholes, tales como etanol, propanol o butanol, glicoles y sus
éteres y ésteres, tales como propilenglicol, dipropilenglicol éter,
etilglicol o etilenglicol monometilo o etil éter, cetonas, tales
como ciclohexanona, isoforona o diacetanol alcohol, solventes
fuertemente polares, tales como
N-metilpirrolid-2-ona,
sulfóxido de dimetilo o N,N-dimetilformamida, agua,
aceites vegetales epoxidizados cuando sea apropiado, tal como
aceite epoxidizado de colza, ricino, coco, o soya cuando sea
apropiado, y aceites de silicona.
Los portadores sólidos utilizados por ejemplo
para polvos dispersibles y pulverizados, son normalmente llenadores
minerales naturales tales como calcita, talco, caolín,
montmorilonita o atapulgita. Con el fin de mejorar las propiedades
físicas también es posible agregar ácido silícico altamente disperso
o polímeros absorbentes altamente dispersos. Portadores absorptivos
granulados son de tipo poroso, por ejemplo piedra pómez, polvo de
ladrillo, sepiolita o bentonita, y portadores no sorbentes adecuados
son materiales tales como calcita o arena. Adicionalmente, se
pueden utilizar un gran número de materiales pregranulados de
naturaleza orgánica e inorgánica, por ejemplo especialmente
dolomita o residuos de plantas pulverizados.
Dependiendo de la naturaleza del ingrediente
activo a ser utilizado en la formulación, compuestos de superficie
activa adecuados que son tensoactivos no iónicos, catiónicos y/o
aniónicos tienen buenas propiedades emulsificantes, dispersantes y
humectantes. Los tensoactivos especificados adelante se consideran
solo como ejemplos; la literatura relevante describe muchos otros
tensoactivos que son comúnmente utilizados en la tecnología de
formulación y son adecuados de acuerdo con la invención.
Los tensoactivos no iónicos son preferiblemente
derivados de poliglicol éter de alcoholes alifáticos o
cicloalifáticos, o ácidos grasos saturados e insaturados y
alquilfenoles, dichos derivados contienen de 3 a 30 grupos de glicol
éter y 8 a 20 átomos de carbono en la porción de hidrocarburo
(alifática) y 6 a 18 átomos de carbono en la poción alquilo de los
alquilfenoles.
Tensoactivos no iónicos adecuados adicionales
son aductos solubles en agua de óxido de polietileno con
polipropilenglicol, etilenodiamina propilenglicol y
alquilpolipropilenglicol que contiende de 1 a 10 átomos de carbono
en la cadena alquilo, cuyos aductos contienen de 20 a 250 grupos de
etilenglicol éter y 10 a 100 grupos de propilenglicol éter. Estos
compuestos usualmente contienen de 1 a 5 unidades de etilenglicol
por unidad de propilenglicol. Los tensoactivos no iónicos adecuados
son nonilfenolpolietoxietanoles, poliglicol éteres de aceite de
ricino, aductos de óxido de polipropileno/polietileno,
tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y
octilfenoxietoxietanol. Ésteres de ácidos grasos de polioxietilen
sorbitan y trioleato polioxietilen sorbitan también son tensoactivos
no iónicos adecuados.
Los tensoactivos catiónicos son preferiblemente
sales de amonio cuaternario que tienen como sustituyente por lo
menos un radical alquilo C_{8}-C_{22} y, como
sustituyentes adicionales, alquilo halogenados -cuando sea
apropiado- inferiores, bencilo o radicales hidroxialquilo
inferiores. Las sales están preferiblemente en la forma de haluros,
metilsulfatos o etilsulfatos. Ejemplos son cloruro de
esteariltrimetilamonio y bromuro de
bencildi(2-cloroetil)etilamonio.
Los tensoactivos aniónicos adecuados pueden ser
jabones solubles en agua y compuestos tensoactivos sintéticos
solubles en agua. Los jabones adecuados son las sales de metales
álcali, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio
sustituidas o no sustituidas de ácidos grasos mayores
(C_{10}-C_{22}), por ejemplo las sales de sodio
o potasio de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos
naturales que se pueden obtener por ejemplo de aceite de coco o
aceite de sebo; se pueden también utilizar las sales de metiltaurina
de ácido graso. Más frecuentemente, sin embargo, se utilizan
tensoactivos sintéticos, especialmente sulfonatos grasos, sulfatos
grasos, derivados de benzimidazol sulfonatados o
alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos están
usualmente en la forma de sales de metal álcali, sales de metales
alcalinotérreos o sales de amonios sustituidas y no sustituidas y
tiene un radical alquilo de 8 a 22 carbonos que también incluye la
porción alquilo de los radicales alquilo, por ejemplo, la sal de
sodio o calcio de ácido lignonsulfónico, de dodecilsulfato o de una
mezcla de sulfatos de alcohol grasos obtenidos a partir de ácidos
grasos naturales. Estos compuestos también comprenden las sales de
ésteres de ácido sulfúrico y ácido sulfónicos de aductos de
alcohol/ óxido de etileno grasos. Los derivados de benzimidazol
sulfonatados preferiblemente contienen 2 grupos de ácido sulfónico
y un radical de ácido graso que contiene de 8 a 22 átomos de
carbono. Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales de
sodio, calcio o trietanolamina de ácido dodecilbencenosulfónico,
ácido dibutilnaftalenosulfónico, o de un producto de condensación de
ácido naftalenosulfónico/formaldehído. También adecuados son los
fosfates correspondientes, por ejemplo sales de los ésteres de ácido
fosfórico de un aducto de p-nonilfenol con 4 a 14
moles de óxido de etileno.
Las composiciones para uso en la protección de
cultivos y en humanos, animales domésticos, ganado, y mascotas
usualmente contiene de 0.1 a 99%, especialmente 0.1 a 95%, del
ingrediente activo y 1 a 99.9%, especialmente 5 a 99.9%, -por lo
menos- un adyuvante sólido o líquido, usualmente 0 a 25%,
especialmente 0.1 a 20%, de la composición que comprende
tensoactivos (% en cada caso significa por ciento en peso). Por
cuanto se prefieren las composiciones concentradas como producto
comercial, el consumidor final usualmente utiliza composiciones
diluidas, que exhiben sustancialmente concentraciones bajas del
ingrediente activo.
La composición de agentes de protección de
cultivo preferidos es especialmente como sigue (% = porcentaje en
peso):
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La actividad de los agentes de protección del
cultivo de la presente invención se pueden ampliar y adaptar
sustancialmente a las circunstancias prevalentes al agregar otras
sustancias insecticidas. Los ingrediente activos adicionales son,
por ejemplo, sustancias de las siguientes clases: compuestos de
fósforo orgánico, nitrofenoles y sus derivados, formamidinas,
acilureas, carbamatos, piretroides, nitroenaminas y sus derivados,
pirroles, tioureas y sus derivados, hidrocarburos clorinados y
preparaciones de Bacillus thuringiensis. Las composiciones
de la invención también pueden contener adyuvantes sólidos o
líquidos, tales como estabilizadores, por ejemplo aceites
vegetales, epoxidizados cuando sea apropiado (por ejemplo aceite de
coco epoxidizado, aceite de semilla de colza o aceite de soya),
agentes antiespumantes, por ejemplo aceite de silicona,
conservantes, moduladores de viscosidad, aglomeradores y/o
adhesivos, así como también fertilizantes u otros ingredientes
activos para lograr efectos específicos, por ejemplo acaricidas,
bactericidas, fungicidas, nematocidas, moluscocidas o herbicidas
selectivos.
Los agentes de protección de cultivo de la
presente invención se preparan en una forma conocida, en la ausencia
de adyuvantes por ejemplo al moler, tamizar y/o comprimir un
ingrediente activo sólido o mezcla de ingrediente activo, por
ejemplo para un tamaño de partícula específico, y en la presencia de
por lo menos un adyuvante, por ejemplo al mezclar íntimamente y/o
moler para el ingrediente activo o mezcla de ingrediente activo con
el adyuvante (s). Estos métodos para preparar composiciones de la
presente invención y el uso de los compuestos de la fórmula (I) para
preparar estas composiciones forman igualmente un objeto de la
invención.
Los métodos para aplicar los agentes de
protección del cultivo, es decir los métodos para controlar plagas
de dicho tipo, tal como rociado, atomizado, pulverizado,
recubrimiento, revestimiento, dispersado o vertido (escogido de
acuerdo con los objetivos previstos y las circunstancias
prevalentes), y el uso de las composiciones para controlar plagas
de dicho tipo son objetos de la invención. Las concentraciones
típicas del ingrediente activo están entre 0.1 y 1000 ppm,
preferiblemente entre 0.1 y 500 ppm. Los índices de aplicación son
generalmente de 1 a 2000 g del ingrediente activo (a. i.) por
hectárea (ha = aproximadamente 2.471 acres), especialmente 10 a 1000
g a. i./ha, y preferiblemente 20 a 600 g a. i./ha.
Un método preferido de aplicación para la
protección del cultivo es aplicar el ingrediente activo a las hojas
de la planta (aplicación de hoja), el número de aplicaciones y la
tasa de la aplicación depende en la intensidad de la infestación
por el patógeno correspondiente. Sin embargo, los ingredientes
activos se pueden penetrar también en la planta a través de las
raíces por vía del suelo (acción sistémica) al impregnar el locus de
la planta con una composición líquida, o al aplicar los compuestos
en la forma sólida en el suelo, por ejemplo en la forma granular
(aplicación al suelo). Con cultivos de arroz ordinarios, los
granulados se pueden también dosificar en el campo de arroz
inundado.
Los agentes de protección del cultivo de la
invención también son convenientes para proteger el material
reproductor vegetativo, por ejemplo las semillas, tal como frutas,
tubérculos o granos, o semilleros de planta, de plagas animales. El
material reproductor se puede tratar con la composición antes del
inicio del cultivo, las semillas por ejemplo se recubren antes de
ser sembradas. Los ingredientes activos de la invención también se
pueden aplicar a semillas (recubrimiento) al empapar las semillas
en una composición líquida o recubrirlas con una composición
sólida. La composición también se puede dar cuando el material
reproductor se introduce en el lugar del cultivo, por ejemplo
cuando las semillas se siembran en el surco de siembra. Los
procedimientos de tratamiento para el material reproductor
vegetativo y el material reproductor vegetativo así tratado son
objetos adicionales de la invención.
En los siguientes ejemplos de formulación para
uso en humanos, animales domésticos, ganado, y mascotas, el término
"ingrediente activo" se entiende que significa uno o más
ingredientes activos de fórmula (I) o una sal de estos, y
preferiblemente
2-(2,6-difluorofenil)-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol.
Comprimidos: que contienen uno de los
ingredientes activos de fórmula (I) se pueden preparar como
sigue:
\newpage
Preparación: Todos los ingredientes pasan
primero a través de un cedazo con un tamaño de malla de 0.6 mm. Se
mezclan luego el ingrediente activo, la lactosa, el talco, y la
mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml
de agua, y esta suspensión se agrega a una solución fundida del
polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta de almidón resultante
se agrega a la mezcla, y esta entonces se granula, se agrega el
agua cuando es apropiado. El granulado se seca durante la noche a
35º, se pasa a través de un cedazo con un tamaño de malla de 1,2
mm, se mezcla con el es-
tearato de magnesio, y se comprime para formar comprimidos cóncavos en ambos lados y con un diámetro de 6 Mm.
tearato de magnesio, y se comprime para formar comprimidos cóncavos en ambos lados y con un diámetro de 6 Mm.
Comprimidos: cada uno contiene un total de
0.0183 g de ingrediente activo se preparan como sigue:
Una mezcla del ingrediente activo, la lactosa y
274.70 g de almidón de potasio se moja con una solución etanólica
de ácido esteárico y se granula a través de un cedazo. Después de
secado, se agregan el almidón de potasio restante, el talco, el
estearato de magnesio, y la sílice coloidal y la mezcla se comprime
para formar comprimidos de 0.1 g de cada uno en peso, que -si se
desea-se puede clasificar para permitir un ajuste
más fino de la dosis.
Cápsulas: cada una contiene un total de 0.022 g
del ingrediente activo se puede preparar como sigue:
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa,
la mezcla se moja uniformemente con una solución acuosa de la
gelatina y se granula a través de un cedazo con un tamaño de malla
de 1.2-1.5 mm. El granulado se mezcla con el almidón
de maíz seco y el talco, y se llenan cápsulas de gelatina dura con
porciones de 300 mg (tamaño 1).
Premezcla (aditivo alimenticio)
- 0.16 partes por peso del ingrediente activo
- 4.84 partes por peso de fosfato de calcio secundario, alúmina, aerosil, carbonato o carbonato de calcio se mezclan hasta homogeneidad con
- 95 o partes por peso de un alimento animal
- 0.41 partes por peso del ingrediente activo
- 5.00 partes por peso de aerosil/carbonato de calcio (1: 1) se mezclan hasta homogeneidad con
- 94.59 partes por peso de un alimento disponible comercialmente.
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Bolos:
La metilcelulosa se agita primero en agua.
Después que los materiales se han hinchado, el ácido silícico se
agita en y la mezcla se suspende homogéneamente. Se mezclan el
ingrediente activo y el almidón de maíz. La suspensión acuosa se
trabaja en esta mezcla y se amasa en una pasta. La masa resultante
se granula a través de un cedazo de 12 M y se seca. En una etapa
adicional los 4 adyuvantes se mezclan completamente. Finalmente,
las premezclas resultantes de las primeras dos etapas parciales se
mezclan y se y se comprimen para formar bolos.
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Inyectables:
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Preparación: El ingrediente activo se disuelve
en parte del aceite con agitación y cuando sea apropiado se
calienta gentilmente, luego se elabora al volumen deseado y se
filtra esteriliza a través de un filtro de membrana adecuado con in
tamaño de poro de 0.22 \mum.
Los siguientes ejemplos de preparación y
aplicación sirven para explicar la invención sin limitarse a los
aspectos individuales de estos ejemplos.
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\newpage
Ejemplo
H1-1
78.5 g (0.5 mol) de
2,6-Difluorobenzamida se refluye durante 1 hora con
61.3 g (0.6 moi) de glioxilato de etilo en 400 ml de tolueno.
Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluye
con la misma cantidad de tolueno y se filtra. La materia sólida se
lava con hexano y se seca bajo un vacío a 60ºC. Esto produce el
compuesto del título con un punto de fusión de
156-157ºC.
Ejemplo
H1-2
26 g de éster de etilo de ácido
(2,6-Difluorobenzoilamino)hidroxiacético se
agita con 20.4 g de yodobenceno en 120 ml de ácido sulfúrico 98%
durante 24 horas a una temperatura de aproximadamente 35ºC. La
mezcla se vierte en hielo y se extrae 3 veces con diclorometano, se
seca y el disolvente se evapora en un evaporador rotatorio. El
residuo se toma en 200 ml de metanol, se agrega 5 ml de cloruro de
tionilo, y la mezcla se hierve durante 2 horas bajo reflujo. La
solución se concentra por evaporación y se cromatografía sobre gel
de sílice con acetato de etilo: hexano 1: 3. La solución se evapora
y el residuo se recristaliza de tolueno. Esto produce el compuesto
del título con un punto de fusión de 155-156ºC.
Ejemplo
H1-3
17g de éster de metilo de ácido
(2,6-Difluorobenzoilamino)-p-yodofenilacético
se agita durante 1 hora bajo reflujo en 200 ml de etanol con 1.5 g
de borohidruro de sodio. La mezcla se concentra por evaporación y el
residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se lava con agua y solución salina, se seca y se concentra
por evaporación.
Cromatografía sobre gel de sílice con acetato de
etilo: hexano, 2: 3, produce el compuesto del título con un punto de
fusión de 153-155ºC.
Ejemplo
H1-4
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\vskip1.000000\baselineskip
7.0 g (0.0174 mol) de
2,6-Difluoro-.N.-(2-hidroxi-1-[p-yodofenil]etil)benzamida
se suspende en 20 ml de tolueno, se agrega 2.9 ml de cloruro de
tionilo, y este se refluye durante 45 minutos. La mezcla se
concentra por evaporación y el residuo se disuelve en 40 ml de
metanol. Se agrega 5 ml de solución de hidróxido de sodio al 50% y
esta se hierve durante 30 minutos bajo reflujo. La mezcla de
reacción se evapora, el residuo se toma en diclorometano, y la fase
orgánica se lava con agua, luego se seca y el disolvente se evapora.
Cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo: hexano, 1:
10, produce el compuesto del título con un punto de fusión de
101-103ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
H1-5
Dimetoxietano, tetrahidrofurano y agua se
desgasifican durante 30 minutos con argón antes del inicio de la
reacción. 25 g
2-(2,6-Difluorofenil)-4-yodofenil-4,5-dihidro-oxazol
se suspende en 14.8 g de
ácidon4-trifluorometilbencenobórico, 27 g de
carbonato de potasio y 7.5 g de Pd (PPh_{3})_{4} en 700
ml de dimetoxietano, 400 ml de tetrahidrofurano y 700 ml de agua.
Bajo una atmósfera de argón, la mezcla se agita durante 3 horas bajo
reflujo.despues de enfriamiento se concentra por evaporación, el
residuo se pone en acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con
agua y solución salina, luego se seca y se concentra por
evaporación.
La cromatografía sobre gel de sílice con
diclorometano produce el compuesto del título. Punto de fusión
148-149ºC.
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Se agregan 1 g de
2-(2,6-Difluorofenil)-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol
y 0.505 g de reactivo de Lawesson a 15 ml de tolueno y la mezcla se
agita durante 18 horas a temperatura de reflujo. Esta luego se
enfría a 0ºC, se filtran y el residuo filtrado se recristaliza de
dietiléter/hexano (1: 1). Esto produce el compuesto del título con
un punto de fusión de 153-154ºC.
\newpage
Los otros compuestos de fórmula (I) también se
pueden preparar en una forma similar a aquellos en los Ejemplos H1 y
H2.
Ejemplos de formulación de aplicación en la
protección de cultivos (% = porcentaje en peso)
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La mezcla del ingrediente activo molido
finamente y adyuvantes resulta en un concentrado de emulsión que se
diluye con agua para producir emulsiones de la concentración
deseada.
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MW es el peso molecular. La mezcla del
ingrediente activo molido finamente y adyuvantes resulta en una
solución que es adecuada para aflicción en la forma de gotitas
finas.
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El ingrediente activo se disuelve en
diclorometano, la solución se rocía en la mezcla portadora, y el
disolvente se evapora bajo vacío.
Al mezclar el ingrediente activo y los
portadores resulta en pulverizados listos para uso.
Los ingrediente activo y adyuvantes se mezclan y
la mezcla se muele en un molino adecuado.
Los polvos humectables se obtienen los cuales se
pueden diluir con agua para dar suspensiones de la concentración
deseada.
La mezcla del ingrediente activo molido
finamente y adyuvantes resulta en un concentrado de emulsión el cual
se diluye con agua para producir emulsiones de la concentración
deseada.
\newpage
Se obtienen los pulverizados listos para uso al
mezclar la sustancia activa y el portador, luego se muele la mezcla
en un molino adecuado.
Se mezclan el ingrediente activo y los
adyuvantes, la mezcla se muele, se moja con agua, se extruye y se
granula y el granulado se seca en una corriente de aire.
La aplicación homogénea del ingrediente activo
molido finamente en el caolín mojado con polietilenglicol en una
mezcla resulta en granulados recubiertos libres de polvo.
La mezcla del ingrediente activo molido
finamente y adyuvantes resulta en un concentrado de suspensión que
se diluye con agua para producir suspensiones de la concentración
deseada.
Los huevos de Heliothis virescens puestos
en un filtro de papel se sumergen durante un corto tiempo en una
solución de ensayo acuosa acetónica que contiene 400 ppm del
ingrediente activo a ser ensayado. Después de secado de la solución
de ensayo, los huevos se incuban en Platos de Petri. Después de 6
días, el porcentaje de la tasa de incubación de los huevos se
compara con aquella de los controles no tratados (% reducción en
tasa de incubación).
Los compuestos reivindicados instantáneamente
muestran la buena eficacia en el ensayo. En particular, el compuesto
del Ejemplo H1-5 muestra una reducción de más de
80%.
Las plántulas de maíz se rocían con una
emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después
de secado del depósito de rociado, las semillas de maíz se inoculan
con 10 larvas en la segunda etapa de Diabrotica balteata y
se transfieren a un recipiente plástico. Seis días después se
evalúan. El porcentaje de reducción de la población (% de
respuesta) se determina al comparar el número de larvas muertas en
las plantas tratadas con aquellas en las plantas no tratadas.
Los compuestos reivindicados instantáneamente
muestran buena eficacia contra Diabrotica balteata en este
ensayo. En particular, el compuesto del Ejemplo H1-5
muestra una respuesta de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Plantas de fríjol joven se inoculan con una
población mezclada de Tetranychus urticae y, un día después,
se rocían con una emulsión acuosa que contiene 400 ppm de
ingrediente activo. Las plantas se incuban durante 6 días a 25ºC y
luego se evalúan. El porcentaje de reducción de la población (% de
respuesta) se determina al comparar el número de huevos, larvas y
adultos muertos en las plantas tratadas con aquellas en las plantas
no tratadas.
Los compuestos reivindicados instantáneamente
muestran buena eficacia contra Tetranychus urticae en este ensayo.
En particular, el compuesto del Ejemplo H1-5 muestra
una respuesta de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Plantas de soya joven se rocían con una emulsión
acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de
secado del depósito de rociado, las plantas de soya se inoculan con
10 orugas de primera etapa de Heliothis virescens y se
transfieren a un recipiente plástico. Seis días después se evalúan.
El porcentaje de reducción de la población (% de respuesta) se
determina al comparar el número de orugas muertas y el grado de daño
de alimentación en las plantas tratadas con aquellas plantas no
tratadas.
Los compuestos reivindicados instantáneamente
muestran buena eficacia contra Heliothis virescens en este
ensayo. En particular, el compuesto del Ejemplo H1-5
muestra una respuesta de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Plantas de col joven se rocían con una emulsión
acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Después de
secado del depósito de rociado, las plantas de col se inoculan con
10 orugas de tercera etapa de Plutella xylostella y se
transfieren a un recipiente plástico. Tres días después se evalúan.
El porcentaje de reducción de la población (% de respuesta) se
determina al comparar el número de orugas muertas y el grado de daño
de alimentación en las plantas tratadas con aquellas en las plantas
no tratadas.
Los compuestos reivindicados instantáneamente
muestran buena eficacia en este ensayo. En particular, el compuesto
del Ejemplo H1-5 muestra una respuesta de más de
80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los huevos de Heliothis virescens puestos
en algodón se rocían con una emulsión acuosa que contiene 400 ppm
de ingrediente activo. Después de 8 días, el porcentaje de la tasa
de incubación de los huevos y la tasa de supervivencia de las orugas
se comparan con aquellos controles no tratados (% reducción de
población)
Los compuestos reivindicados instantáneamente
muestran buena eficacia contra Heliothis virescens. En
particular, el compuesto del Ejemplo H1-5 muestra
una respuesta de más de 80%.
Plantas de fríjol joven se inoculan con hembras
de Tetranychus urticae, que se remueven de nuevo después de
24 horas. Las plantas colonizadas con huevos se rocían con una
emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo. Las
plantas se incuban durante 6 días a 25ºC y luego se evalúan. El
porcentaje de reducción de la población (% de respuesta) se
determina al comparar el número de huevos, larvas y adultos muertos
en las plantas tratadas con aquellas en las plantas no tratadas.
Los compuestos reivindicados instantáneamente
muestran buena eficacia contra Tetranychus urticae en este
ensayo. En particular, el compuesto del Ejemplo H1-5
muestra una respuesta de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Plántulas de manzana se inoculan con hembras
adultas de Panonychus ulmi. Después de siete días, las
plantas infectadas se rocían con una emulsión acuosa que contiene
400 ppm del compuesto de ensayo hasta que se forman gotas y se
cultivan en el invernadero. Después de 14 días, se evalúan. El
porcentaje de reducción de la población (% de respuesta) se
determina al comparar el número de ácaros muertos en las plantas
tratadas con aquellas en las plantas no tratadas.
Los compuestos reivindicados instantáneamente
muestran buena eficacia en el ensayo anterior. En particular, el
compuesto del Ejemplo H1-5 muestra una respuesta de
más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada cuatro series de ensayo de 10 adultos
hembras devoradoras de Boophilus microplus se pegan a una
placa plástica y se cubren durante 1 hora con un taco de lana de
algodón empapado con una emulsión o suspensión acuosa de la
sustancia de ensayo. El ensayo se lleva a cabo con concentraciones
de 100, 32, 10, 3.2, 1.0 y 0.32 ppm. El taco de lana de algodón se
remueve luego, y las garrapatas se incuban durante 28 días para ser
puestos los huevos. El efecto en Boophilus microplus se
determina de acuerdo con lo siguientes 5 criterios:
1. Número de hembras muertas (inmóviles con
decoloración negra) antes de la deposición del huevo;
2. Número de garrapatas sobrevivientes por
algunos días, pero no huevos puestos;
3. Número de casos en los que se ponen los
huevos, pero no se incuban;
4. Número de casos en los que se ponen los
huevos, y de los cuales los embriones se incuban, pero que no se
desarrollan en larvas;
5. Número de casos en el que los embriones
incubados, se desarrollan en larvas, y no muestra ninguna anomalía
en 4 semanas.
Los compuestos de fórmula (I) en este ensayo
muestran el efecto descrito en el punto 4 abajo. La incubación de
larvas se suprime completamente por estas sustancias en
concentraciones de 100, 32, 10 y 3.2 ppm. Incluso a 1 ppm, se
observa una supresión de 60 a 90% de la tasa de incubación.
2-(2,6-Difluorofenil)-4-(4'-
trifluorometilbifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol
es la sustancia de ensayo más activa en este ensayo.
Este ensayo se lleva a cabo con la cepa BIARRA y
ULAM, y el resultado en ambos casos es idéntico.
\vskip1.000000\baselineskip
Diez ácaros hembras devoradores del género
Dermanyssus gallinae que se fijan en una película adhesiva
plástica se pone en con 50 \mu de una emulsión o suspensión
acuosa de la sustancia de ensayo. El ensayo se lleva a cabo con
concentraciones de 2, 1.0, 0.32 a 0.0001 ppm. Después de secado, la
película se atasca en un disco de vidrio. Esto crea una clase de
burbuja de aire alrededor de cada ácaro, la superficie más baja la
cual está formada por el disco de vidrio y la superficie superior
mediante un abultamiento de la película adhesiva. Esta burbuja
contiene aire suficiente para evitar asfixiar el ácaro. Después de 5
días, el efecto de la sustancia del ensayo se evalúa con ayuda de
un estereomicroscopio valorando el efecto en la mortalidad,
deposición de huevo, la calidad del huevo, la tasa de incubación,
la tasa de población, y el desarrollo de protoninfas según los
siguientes 4 criterios:
1. si 9 a 10 ácaros están muertos, esto indica
un efecto mortal;
2. si 2 o más ácaros sobreviven, pero no
producen ningún huevo, esto indica la esterilidad;
3. si 2 o más ácaros sobreviven y producen los
huevos, pero ningunas de las larvas se incuban de estos huevos y
ninguna de las protoninfas evoluciona a partir de esto indica un
efecto inhibidor del desarrollo;
4. si 2 o más ácaros sobreviven y ponen el
número usual de huevos normales, de los cuales las larvas se incuban
y se desarrollan en las protoninfas, esto no indica actividad.
Los compuestos de fórmula (I) en este ensayo
muestran el efecto descrito en el bajo el punto 3. Ellos inhiben
completamente el desarrollo de protoninfas en concentraciones de 32
a 0,1 ppm. Aún cuando se diluye a 0,0032 ppm, los compuestos
muestran un 60 a 90% de reducción en el desarrollo de protoninfas.
La sustancia más activa es
2-(2,6-Difluorofenil)-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-4,5-
dihidro-oxazol en este ensayo.
En un tubo de ensayo, 4 ml de un medio de
cultivo adecuado para larvas de mosca en una base de agar se licuan
al calentar y se mezclan con 10 ml de una suspensión o emulsión de
la solución de ensayo. La mezcla se lleva a enfriar y llega a ser
un medio de cultivo solidificado. Se preparan los tubos de ensayo
que contienen las sustancias de ensayo en concentraciones de 10,
3.2,1 y 0,32 ppm. El medio de cultivo solidificado se inocula con
30 a 50 huevos puestos frescamente de las moscas de Lucilia
cuprina, los tubos de ensayo se cierran flojamente contra un
tapón de lana de algodón, y se cultivan en una incubadora a 26 un
28ºC. Después de 4 días, los tubos de ensayo se toman de la
incubadora y se determina el efecto de larvicida de las sustancia
de ensayo. Si larvas esenciales grandes en la tercera etapa del
desarrollo se encuentra en un medio de cultivo que ahora es licuado
y se torna marrón, esto indica una ausencia del efecto de larvicida.
En contraste, si el medio de cultivo no es decolorado y permanece
solidificado, y no se encuentran larvas, esto indica 100% de
actividad de larvicida. Los compuestos de la de fórmula (I) en este
ensayo muestran un 100% de efecto de larvicida en mosca en todas las
concentraciones de ensayo.
Se preparan las soluciones del ensayo acetónico
que contienen sustancias de ensayo en concentraciones de 15, 1.5,
0,15 y 0,015 ppm. 9,9 Ml de cada solución de ensayo se mezcla con
14,85 g de medio de cultivo para larvas y se seca durante
aproximadamente 12 horas. El medio de cultivo ligeramente agrupado y
seco se pulveriza mecánicamente otra vez hasta que ser una
corriente homogénea y libre. Luego se transfiere a las botellas para
la crianza de pulgas. A cada botella, se agrega 100 a 200 huevos de
pulga, las botellas se cierran flojamente con un tapón de lana
algodón y se colocan en una incubadora a 25 a 26ºC y una humedad
relativa de aproximadamente 60%. Después de 21 días, el efecto de
la sustancia de ensayo en las concentraciones diferente se evalúa y
se determina la concentración menos efectiva utilizando un
estereomicroscopio. La actividad se evalúa en la base de la tasa de
incubación, el desarrollo de la larva, población, la incubación de
pulgas jóvenes. Los compuestos de fórmula (I) muestran un efecto
pronunciado en este ensayo. Hasta una dilución de 10 ppm, el
desarrollo de las pulgas jóvenes se muestra por ser suprimido
completamente
2 \mul de una solución al 5% de la sustancia
de ensayo en DSMO o metanol se diluye con un ml adicional de
disolvente y los tubos de ensayo húmedos en el interior con la
solución. Después de secado se agrega 2 ml de agar a cada tubo de
ensayo. Cada tubo de ensayo se inocula nuevamente con 100 huevos
frescos de Haemonchus contortus en agua desionizada, los
tubos de ensayo se cierran flojamente con un tapón de lana algodón y
se colocan en una incubadora a 34 a 36ºC y una humedad relativa de
aproximadamente 60 a 100%. 24 después de horas de incubación de las
larvas, se agrega 30 \mul de un medio de cultivo para bacterias
para que las bacterias introducidas con los se puedan reproducir.
El volumen de agua debería ser tal que los tubos de ensayo sean
llenos aproximadamente hasta la tercera parte. El efecto se valora
como base de la tasa de incubación, el desarrollo de de larvas de
etapa tercera, la muerte o parálisis de las larvas, de otras etapas
de desarrollo. Los compuestos de de fórmula (I) en este ensayo
muestran un efecto inhibidor del desarrollo marcado. Hasta una
dilución de 32 ppm, el desarrollo de de larvas de etapa tercera se
muestra completamente suprimido.
Ratones infestados con ácaros (Myocopetes
musculinus y Myobia musculi) se anestesian, y se examina
la densidad de la población de ácaro bajo un estereomicroscopio.
Los ratones se dividen en grupos con la misma tasa de infección, de
una escala de 1 (no ácaros) a 30 (la densidad más grande de ácaros).
Para propósitos de ensayo, se utilizan sólo ratones con índice de
por lo menos 25 en la dicha escala (la densidad alta de ácaro). La
sustancia de ensayo se aplica en forma de una solución vertida,
suspensión o emulsión, es decir se aplica tópicamente a la piel. La
dosis se encuentra en el rango de 32 a 0,1 en peso corporal del
mg/kg. Por ratón, se aplica 150 \muI de solución, emulsión o
suspensión a lo largo de la línea superior del ratón. La eficacia
se evalúa 7.28 y 56 días después de comparar la tasa de infección
después de tratamiento con el anterior tratamiento. La eficacia se
expresa como una reducción de porcentaje de la población de ácaros.
Los compuestos de fórmula (I) en ensayo muestran una reducción en
la infestación de ácaro de más de 80% en concentraciones hasta 10 de
mg/kg. Por peso corporal.
Ratones infestados con ácaros (Myocopetes
musculinus y Myobia musculi) se anestesian, y se examina
la densidad de la población de ácaro bajo un estereomicroscopio.
Los ratones se dividen en grupos con el mismo tasa de infección, de
una escala de 1 (no ácaros) a 30 (la densidad más grande de ácaros).
Para propósitos de ensayo, se utilizan sólo ratones con índice de
por lo menos 25 en la dicha escala (la densidad alta de ácaro). La
sustancia de ensayo se disuelve en una mezcla de 2:3
(volumen/volumen) de glicerol formal y polietilenglicol y se
inyecta subcutáneamente en animales de ensayo. La dosis está en el
rango de 20 a 0,1 mg/kg por peso corporal. La eficacia se evalúa 7,
28 y 56 de días después de aplicación al comparar la tasa de
infección después de tratamiento con aquel antes de tratamiento. La
eficacia se expresa como una reducción del porcentaje de la
población de ácaros. Los compuestos de fórmula (I) en ensayo de este
muestran una reducción en la infestación de ácaros de más de 80% en
concentraciones tan bajas como 0,32 mg/kg por peso corporal. Los
ratones, sin embargo, no muestran irritaciones cutáneas en el sitio
de la inyección cualesquiera u otros efectos laterales no deseados.
Las sustancias se muestran para ser muy bien toleradas.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula
en
donde
X y Y son, independientemente uno del otro,
flúor o cloro, y
Z es O o S;
y cuando sea apropiado sus posibles tautómeros,
en cada caso en forma libre o en la forma de una sal.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
Reivindicación 1, en donde X y Y son flúor.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
Reivindicación 1, en donde Z es O.
4. Un método para preparar los compuestos de
fórmula (I) y cuando sea apropiado sus tautómeros, en cada caso en
forma libre o en la forma de una sal, que comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
en donde X e Y son como se definen
para la fórmula (I) y Q es bromo o yodo, con un compuesto de
fórmula
y
b) cuando sea apropiado, para preparar un
compuesto de fórmula (I), en donde Z es S, la reacción del compuesto
resultante de fórmula (I), en donde Z es O, con
[2,4-bis(metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro]
o con fósforo pentasulfuro;
y en cada caso, si se desea, la conversión de un
compuesto de fórmula (i) se obtiene de acuerdo con el método o por
otros medios, o un tautómero de este, presente en forma libre o en
la forma de una sal, en un compuesto diferente de fórmula (I) o un
tautómero de este, la separación de una mezcla de isómeros se
obtiene de acuerdo con el método y aislamiento de los isómeros
deseados y/o la conversión de un compuesto libre de fórmula (I) que
se obtiene de acuerdo con el método, o un tautómero de este, en una
sal, o una sal se obtiene de acuerdo con el método a partir un
compuesto de fórmula (I), o un tautómero de este, en el compuesto
libre de fórmula (I), o un tautómero de este, o en una sal
diferente.
\newpage
5. Una composición pesticida que comprende al
menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1
como ingrediente activo, en forma libre o en la forma de una sal
aceptable agroquímicamente, y por lo menos un adyuvante.
6. Un método para el control de plagas que
comprende aplicar una composición de de la reivindicación 5 a las
plagas o su hábitat.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6
para el control de insectos y miembros del orden acarina.
8. Un método para preparar una composición de de
la reivindicación 5 que contiene por lo menos un adyuvante y
comprende mezcla íntimamente y/o moler ingrediente activo con el
adyuvante (s).
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en la forma de una
sal agroquímicamente aceptable, para preparar a composición de la
reivindicación 5.
10. El uso de una composición de la
reivindicación 5 para el control de plagas.
11. El uso como se define en la reivindicación 9
de un compuesto de la fórmula (I) para la protección de material
reproductor vegetativo.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 6
para la protección material reproductor vegetativo, que comprende el
tratamiento de dicho material reproductor vegetativo o de del área
del cultivo para dicho material reproductor.
13. El material reproductor vegetativo se trata
de acuerdo con el método descrito en la reivindicación 12.
14. Una composición para combatir ectoparásitos
o endoparásitos en humanos o animales, que comprende un compuesto de
la reivindicación 1 y un adyuvante fisiológicamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para controlar ectoparásitos o endoparásitos en humanos
o animales.
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