ES2277340T3 - Formulacion de liberacion continua que contiene tres tipos diferentes de polimeros. - Google Patents

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Abstract

UNOS FORMULADOS DE FARMACOS DEPOT DE VERAPAMILO INCLUYEN EL COMPUESTO FARMACEUTICO EN SI MISMO Y UNA COMPOSICION DE MATRIZ DE TRES COMPONENTES QUE CONTROLA LA VELOCIDAD DE LIBERACION. LOS TRES COMPONENTES DE LA COMPOSICION DE MATRIZ SON (1) UN COMPONENTE DE ALGINATO, TAL COMO ALGINATO DE SODIO, (2) UN COMPONENTE DE POLIMERO ENTERICO, TAL COMO UN COPOLIMERO DE ACIDO METACRILICO, Y (3) UN POLIMERO GELIFICANTE INDEPENDIENTE DEL PH, TAL COMO HIDROXIPROPILHIPROMELOSA O POLI(OXIDO DE ETILENO). LA VELOCIDAD DE LIBERACION DEL FARMACO PUEDE AJUSTARSE CAMBIANDO LA CANTIDAD DE UNO O MAS DE ESTOS COMPONENTES DE LA COMPOSICION.

Description

Formulación de liberación continua que contiene tres tipos diferentes de polímeros.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones para preparar formas de fármacos de liberación continua útiles para la liberación de preparaciones farmacéuticas a velocidades controladas, por lo general en estómagos y/o tractos gastrointestinales de huéspedes. En particular, la presente invención se refiere a una forma de fármaco depot mejorada útil en relación a la preparación de comprimidos de liberación continua.
Antecedentes de la invención
Se desea algunas veces en el uso clínico un perfil de liberación de orden cero para una forma de fármaco a partir de su dosificación de liberación controlada. La tecnología utilizada para formular formas de dosificación de liberación de orden cero está bien documentada. La oclusión de un fármaco en una matriz es un enfoque común para formular comprimidos de liberación continua con un perfil de liberación de orden cero.
Se ha publicado que las formulaciones de fármaco depot para la liberación controlada de fármacos de preparaciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando alginatos solos (ver patente US nº 5.132.295), utilizando combinaciones de alginatos y poliacrilatos (ver patente US nº 5.230.901) y utilizando combinaciones de alginatos y un agente gelificador de hidrocarburo independiente del pH, tal como, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (ver patente US nº 4.792.452). Se conoce además que la utilización de alginatos solos para este objetivo presenta a menudo dificultades en la preparación de comprimidos, revestimiento de película y almacenamiento.
La adición de poliacrilatos a la formulación de alginatos supera estas dificultades hasta cierto punto; sin embargo, los comprimidos formados utilizando alginatos y poliacrilatos poseen a menudo un perfil de disolución dependiente del pH. En un medio de pH bajo, los alginatos y los poliacrilatos no se hinchan y/o disuelven adecuadamente. Esto lleva a una liberación de fármaco por medio de un mecanismo de difusión a través de capilares no viscosos resultando en una velocidad de disolución diferente a la de un medio de pH elevado. Por otro lado, en un medio de pH elevado, los alginatos se hinchan y llegan a ser solubles mientras los poliacrilatos pueden o no pueden hacer lo mismo. Esto lleva a una liberación de fármaco tanto por erosión como por difusión a una velocidad que es diferente de la de la velocidad de liberación a pH bajo.
En formulaciones que incluyen un alginato y un polímero gelificador independiente del pH tal como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, tales polímeros se hidratan a niveles de pH bajos para crear una capa de gel viscoso para la liberación de fármaco. A niveles de pH elevados, sin embargo, los comprimidos se hacen pequeños y más pequeños durante la liberación de fármaco debido a la erosión de polímero, y esto lleva a una reducción en el área de superficie que puede afectar a la velocidad de disolución.
La novedad de la presente invención es que proporciona una formulación de liberación continua que reduce, y quizás elimina estos problemas completamente. En particular, la presente invención proporciona una formulación de fármaco de liberación controlada que incluye un compuesto de alginato, un polímero entérico, tal como poliacrilato y un polímero gelificador, tal como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa. Tal combinación de ingredientes facilita los procedimientos de preparación y mejora el perfil de disolución del fármaco.
En la formulación según la presente invención, el polímero gelificador proporciona una unión y unas características de liberación controlada excelentes facilitando de esta manera los procedimientos de preparación. Durante la disolución, la hidroxipropilmetilcelulosa se hidrata para formar una capa de gel que controla la liberación de fármaco a niveles de pH bajos. A niveles de pH elevados, el polímero entérico aumenta la velocidad de erosión para mantener una velocidad de disolución constante a pesar del tamaño del comprimido. Tal reducción en el tamaño del comprimido no reduce la velocidad de liberación. De este modo, las formulaciones de la presente invención proporcionan perfiles de liberación de fármaco mejorados comparados con los de las formulaciones de la técnica anterior descritos anteriormente.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
La presente invención proporciona comprimidos de liberación continua formulados con una mezcla de una composición farmacéutica, un alginato, un polímero entérico y un polímero gelificador independiente del pH, a partir de las que la composición farmacéutica se puede liberar a una velocidad controlada. En una forma de realización de la presente invención particularmente preferida, la formulación se puede utilizar para proporcionar una forma de fármaco depot para la liberación controlada de una composición farmacéutica que contiene verapamilo. Sin embargo, la formulación es útil además en relación a una variedad de otras composiciones farmacéuticas y la presente invención no se debería considerar como limitada a la composición y/o naturaleza exactas de la composición farmacéutica que se libera bajo condiciones controladas de la misma.
En una forma de realización preferida, la formulación de la presente invención puede contener 1) un componente de alginato en forma de una sal soluble en agua de un ácido algínico que posee una viscosidad que está en el intervalo de 0,06 a 10 Pa.s (de 60 a 10.000 centipoises), y preferentemente de 0,1 a 6 Pa.s (de 100 a 6.000 centipoises), en una solución acuosa al 2% en peso a 25ºC, según se ha medido mediante el viscosímetro Brookfield LV; 2) un componente de composición de un polímero entérico, tal como un derivado de la celulosa o un copolímero de ácido metacrílico (preferentemente ® Eudragit L/S); y 3) un componente de polímero gelificador independiente del pH, tal como un derivado de celulosa o de óxido de polietileno, que posee una viscosidad que está en el intervalo de 0,01 a 100 Pa.s (de 10 a 100.000 centipoises), y preferentemente de 0,05 a 15 Pa.s (de 50 a 15.000 centipoises) en una solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
La formulación del comprimido completa debería incluir el componente alginato en una cantidad de forma que se estableciese una proporción en peso de alginato: fármaco activo de 0,5:1 a 3:1, y preferentemente de 0,7:1 a 1,5:1, en la formulación. Además, la formulación del comprimido completa debería incluir asimismo el polímero entérico, tal como un componente de composición de poliacrilato en una cantidad de forma que se estableciese una proporción en peso de polímero entérico: fármaco activo de 0,1:1 a 2:1, y preferentemente de 0,2:1 a 1:1, en la formulación. Además todavía, la formulación del comprimido completa debería incluir asimismo el componente de polímero gelificador independiente del pH en una cantidad de forma que se estableciese una proporción en peso de polímero gelificador: fármaco activo de 0,03:1 a 2:1, y preferentemente de 0,1:1 a 1:1, en la formulación.
Los materiales de poliacrilato entéricos adecuados se describen completamente, por ejemplo, en la patente de invención US nº 5.230.901. A este respecto, el término poliacrilato se utiliza en la presente memoria para comprender los poliacrilatos, los polimetacrilatos y los copolímeros de ácido acrílico y metacrílico descritos en la patente '901. Estos materiales se describen asimismo en, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stutt, 1961. Son particularmente adecuados los productos que están disponibles comercialmente bajo la denominación comercial de Eudragit®. Otros polímeros entéricos adecuados incluyen, por ejemplo, derivados de celulosa tales como, ftalato de acetato de celulosa, hidroxipropilmetiléter, ftalato de acetato de polivinilo,
etc.
Otros ingredientes que se pueden incluir opcionalmente en la formulación de la presente invención incluyen 1) uno o más ligantes tales como, por ejemplo, povidona (polivinilpirrolidona), almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad, etc.; 2) una o más cargas tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, almidón, sulfato de calcio, etc.; 3) uno o más lubricantes tales como, estearato de magnesio, ácido esteárico, etc.; 4) uno o más formadores de película de revestimiento tales como, por ejemplo, Opadry (sistema de revestimiento basado en hidroxipropilmetilcelulosa); y 5) uno o más colorantes tales como, por ejemplo, colorante verde FD&C. Los materiales ligantes pueden estar presentes en una cantidad de hasta aproximadamente el 10% en peso de la formulación entera y los materiales lubricantes pueden estar presentes en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5,0% en peso de la formulación entera.
En los ejemplos específicos que se exponen a continuación, se ejemplifican tres formas de realización específicas de la presente invención. Estas formas de realización se han designado A, B y C.
Ejemplos específicos de las formas de realización preferidas
Componente Cantidad de componente en cada forma de realización
A B C
1. Verapamilo HCl 240 mg 120 mg 240 mg
2. Alginato de sodio 250 mg 80 mg 200 mg
3. Hidroxipropilmetilcelulosa 50 mg 15 mg - -
4. Óxido de polietileno - - - - 60 MG
5. Copolímero de ácido metacrílico (®Eudragit L/S) 120 mg 30 mg 100 mg
6. Povidona 50 mg 25 mg 40 mg
7. Celulosa microcristalina 60 mg 80 mg 80 mg
8. Estearato de magnesio 5 mg 2 mg 5 mg
Las sustancias 1 a 7 enumeradas anteriormente se mezclan en un mezclador tal como un granulador mezclador o un mezclador planetario de cizalladura elevada para obtener homogeneidad. La mezcla se granula a continuación en agua o en otros fluidos de granulación adecuados y se seca en un secador. A continuación la masa granulada seca se muele y se añade a continuación durante la molienda la sustancia 8 (un lubricante). La masa granulada lubricada se comprime a continuación en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos. Las etapas posteriores son las etapas convencionales utilizadas en la industria productora de comprimidos.
En las formas de realización preferidas descritas anteriormente, las formulaciones de la presente invención poseen una utilidad particular en la preparación de comprimidos de liberación continua de verapamilo. Sin embargo, la presente invención no se limita a utilizarse en relación a este fármaco solo. Los comprimidos que contienen otros fármacos que requieren liberación continua están asimismo dentro del alcance pretendido de la presente invención. Por ejemplo, se contempla que las formulaciones de liberación continua de la presente invención resulten útiles en relación a fármacos tales como propafenona, barucainida, nesapidil, galopamilo y biperiden. Otros fármacos adecuados que pueden requerir liberación continua y que por lo tanto están dentro del alcance de la presente invención se enumeran en la patente US nº 4.792.452 de Howard et al.

Claims (10)

1. Formulación de liberación continua que comprende una mezcla de una cantidad eficaz de un fármaco que se va a liberar durante un periodo de tiempo; un compuesto de alginato; un polímero entérico y un polímero gelificador independiente del pH.
2. Formulación de liberación continua según la reivindicación 1, en la que dicho polímero gelificador independiente del pH comprende un derivado de celulosa, una hidroxipropilmetilcelulosa o un óxido de polietileno.
3. Formulación de liberación continua según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho polímero entérico comprende un copolímero de ácido metacrílico o un derivado de celulosa.
4. Formulación de liberación continua según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho compuesto de alginato es una sal soluble en agua de ácido algínico que presenta una viscosidad comprendida en el intervalo de 0,06 a 10 Pa.s (de 60 a 10.000 centipoises), preferentemente de 0,1 a 6 Pa.s (de 100 a 6.000 centipoises) en una solución acuosa al 2% en peso a 25ºC, según se ha medido mediante un viscosímetro Brookfield LV.
5. Formulación de liberación continua según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho componente de polímero gelificador independiente del pH presenta una viscosidad comprendida en el intervalo de 0,01 a 100 Pa.s (de 10 a 100.000 centipoises), preferentemente de 0,05 a 15 Pa.s (de 50 a 15.000 centipoises), en una solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
6. Formulación de liberación continua según la reivindicación 1, que comprende una cantidad de dicho componente de alginato comprendida en el intervalo de 0,5:1 a 3:1, preferentemente de 0,7:1 a 1:1 peso a peso, basada en la proporción de dicho alginato a dicho fármaco; una cantidad de dicho polímero entérico comprendida en el intervalo de 0,1:1 a 2:1, preferentemente de 0,2:1 a 1:1 peso a peso, basada en la proporción de dicho polímero entérico a dicho fármaco; y una cantidad de dicho polímero gelificador independiente del pH comprendida en el intervalo de 0,03:1 a 2:1, preferentemente de 0,1:1 a 1:1 peso a peso, basada en la proporción de dicho polímero gelificador independiente del pH a dicho fármaco.
7. Formulación de liberación continua según la reivindicación 6, en la que dicho compuesto de alginato es una sal soluble en agua de un ácido algínico que presenta una viscosidad que está comprendida en el intervalo de 0,06 a 10 Pa.s (de 60 a 10.000 centipoises) en una solución acuosa al 2% en peso a 25ºC, según se ha medido mediante un viscosímetro Brookfield LV y dicho componente del polímero gelificador independiente del pH presenta una viscosidad comprendida en el intervalo de 0,01 a 100 Pa.s (de 10 a 100.000 centipoises) en una solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
8. Formulación de liberación continua según la reivindicación 7, que comprende:
(a)
240 partes en peso de verapamilo como dicho fármaco, 250 partes en peso de alginato de sodio como dicho compuesto de alginato, 50 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa como dicho polímero gelificador independiente del pH, 30 partes en peso de copolímero de ácido metacrílico, como dicho polímero entérico, 50 partes en peso de polivinilpirrolidona, 60 partes en peso de celulosa microcristalina, y 5 partes en peso de estearato de magnesio; o
(b)
120 partes en peso de verapamilo como dicho fármaco, 80 partes en peso de alginato de sodio como dicho compuesto de alginato, 15 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa como dicho polímero gelificador independiente del pH, 120 partes en peso de copolímero de ácido metacrílico como dicho polímero entérico, 25 partes en peso de polivinilpirrolidona, 80 partes en peso de celulosa microcristalina y 2 partes en peso de estearato de magnesio; o
(c)
240 partes en peso de verapamilo como dicho fármaco, 200 partes en peso de alginato de sodio como dicho compuesto de alginato, 60 partes en peso de óxido de polietileno como dicho polímero gelificador independiente del pH, 100 partes en peso de copolímero de ácido metacrílico como dicho polímero entérico, 40 partes en peso de polivinilpirrolidona, 80 partes en peso de celulosa microcristalina y 5 partes en peso de estearato de magnesio.
9. Formulación de liberación continua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho fármaco es verapamilo.
10. Comprimido que comprende la formulación de liberación continua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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