ES2267849T5

ES2267849T5 - Implante intraóseo.

Info

Publication number: ES2267849T5
Application number: ES01991733T
Authority: ES
Inventors: Pierre Descouts; Björn-Owe Aronsson; Michael GRÄTZEL; Carine Viornery; Peter Pechy
Original assignee: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL; Universite de Geneve
Current assignee: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL; Universite de Geneve
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2021-11-19
Also published as: CA2429233C; AU1912002A; DE60121365D1; NZ526462A; CA2429233A1; AU2001221607A1; EP1343545B2; EP1351722B2; EP1351722A1; ES2267849T3; AU2002231630B2; US7090496B2; USRE43793E1; JP2004517657A; WO2002040075A1; US7727540B2; JP5214084B2; DE60121361T3; JP2009172365A; DE60121361D1

Abstract

Implante intraóseo que se aplica a un hueso humano o animal, donde la superficie del implante es a base de tita nio o de una aleación de titanio, de forma que dicho implante tiene una textura superficial lisa o rugosa, que se caracteriza por que dicha superficie ha sido tratada con al menos un compuesto orgánico, que corresponde a la fórmula general (I): A-[P(O)(OH)2]p (I) o a un derivado de la misma aceptable desde un punto de vista farmacéutico, que preferiblemente es un éster, una amida o una sal del mismo, en el que A equivale a A1 o bien A2, y A1 es un residuo de un hidrocarburo saturado o insatu rado con n átomos de carbono, donde dicho residuo puede ser sustituido por un grupo carboxilo y opcionalmente interrum pido además por uno o más átomos de oxígeno y /o de sulfuro y /o de nitrógeno, que lleven p grupos de ácido fosfónico, donde n es un número del 1 al 70, y cuando n es 1 y p es 2: A es -CH2-, o bien cuando n es 1: p es 3 ó 4, preferiblemente 3, o bien cuando n es 2 hasta 10: p es 2, siempre que cada grupo de ácido fosfónico o grupo de éster de ácido fosfónico esté unido a un átomo de carbono diferente con la misma molécula; o bien cuando n es 2 hasta 10; p es 3, 4, 5 ó 6, o bien cuando n es 11 hasta 70: p es 2, 3, 4, 5 ó 6; o bien A equivale a A2 y A2 es un residuo de un aminoácido o de una secuencia de aminoácidos, de una proteína o de un polipéptido, o bien un residuo de una molécula de fármaco específica, donde cada residuo A2 lleva p grupos de ácido fosfónico, y p es 1 hasta 6, cuando A2 es un residuo de un aminoá cido, de una secuencia de aminoácidos, de una proteína o de un polipéptido; o bien p es 1, ó 3-6, cuando A2 es un residuo de una molécu la de fármaco específica que originalmente no lleva ningún grupo fosfónico, que opcionalmente cae bajo la definición dada para A1.

Description

La presente invención se refiere a un implante intraóseo metálico a base de titanio o de una aleación de titanio que se va a aplicar a un hueso humano o animal, teniendo dicho implante una textura superficial lisa o rugosa, y donde dicha superficie ha sido tratada con como mínimo un compuesto orgánico exclusivo que lleva al menos un grupo o más de ácido fosfónico (P(O)(OH)2) o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Se ha demostrado que dicha superficie modificada químicamente incrementa sorprendentemente la resistencia de la unión ósea. Los implantes conforme a la presente invención pueden ser utilizados como prótesis en medicina, más específicamente en ortopedia, para reemplazar o reforzar los huesos rotos o enfermos, y en odontología, para el anclaje de dientes artificiales y para el anclaje de prótesis auditivas ancladas al hueso.

Se conocen los implantes que se utilizan como prótesis en medicina para reemplazar o reforzar los huesos rotos o enfermos o bien como dientes artificiales. Estos implantes deben estar hechos de un material no corrosivo y deben ser compatibles con el tejido que los rodea sin producir reacciones inmunológicas que den lugar a algún tipo de rechazo por parte del cuerpo. A continuación, los términos “superficie” o “superficie de contacto” se refieren a la superficie del implante de titanio o de una aleación de titanio que todavía no ha sido tratada conforme a la presente invención y el término “superficie modificada” a aquella superficie tratada conforme a la presente invención.

Se sabe que los implantes en forma de tornillos, placas, clavos, agujas y especialmente piezas de formas determinadas que se introducen en la estructura esquelética de los seres humanos y de los animales como prótesis artificiales son un medio para el reemplazo permanente de piezas estructurales ausentes o bien como elementos de anclaje permanente. Se precisa una “integración o regeneración ósea” excelente para esas situaciones en las que el implante debería quedar adherido de forma permanente a la superficie ósea de contacto.

En general se sabe como utilizar titanio metal o aleaciones de titanio para dichos implantes. Cuando esto se efectúa con cuidado, el implante de titanio con su óxido superficial exhibe biocompatibilidad en el sentido de que éste se mantiene pasivo en cuanto a la regeneración ósea y no induce de por sí reacciones adversas como inflamación o generación de tejido blando o encapsulación. La superficie de contacto obtenida entre el implante y el tejido óseo consiste normalmente en una capa proteínica de unos 100 nm a 1 µm de espesor que impide que el tejido óseo entre en contacto molecular directo con el implante.

El estado actual de la tecnología para los implantes intraóseos se basa en distintos métodos, por ejemplo (i) la creación de una aspereza adecuada de la superficie del implante que da lugar a un entrelazado o enclavamiento mecánico entre el hueso y el implante y o (ii) el revestimiento de la superficie del implante, por ejemplo, de una hidroxiapatita artificial para mejorar el proceso de curación y el contacto íntimo hueso-implante.

Se sabe que una aspereza elevada de la superficie en los implantes de titanio incrementa la estabilidad mecánica del implante en el tejido óseo. El tratamiento de la superficie mecánica altera de forma significativa la topografía mientras que la química superficial se mantiene sustancialmente inalterada. Los inconvenientes de un implante con una aspereza superficial elevada son que un anclaje puramente mecánico es muy sensible a los micromovimientos que pueden llevar a un deterioro del anclaje mecánico y a que el periodo de integración o regeneración ósea del implante sea relativamente largo.

Revestir la superficie del implante con una hidroxiapatita artificial disminuye el tiempo de regeneración ósea. Sin embargo, es muy difícil, si no imposible, crear revestimientos de hidroxiapatita con una estabilidad a largo plazo sobre implantes que soportan una carga. La superficie de contacto entre el revestimiento y el implante a menudo está hecha pedazos o bien el revestimiento está exfoliado.

La US 5.733.564 sugiere utilizar bisfosfonatos escogidos que son sustancias o fármacos conocidos para la promoción de la formación de tejido óseo mediante el revestimiento de superficies de metal titanio de prótesis o de implantes con estos compuestos.

Ahora se ha descubierto que si la superficie de un implante intraóseo a base de titanio o de una aleación de titanio ha sido tratada con al menos un compuesto orgánico escogido tal como se define a continuación llevando uno o más grupos de ácido fosfónico o bien un derivado del mismo, preferiblemente un éster, una amida o una sal del mismo, tal como se define aquí a continuación, dicha superficie muestra una fuerza o resistencia de la unión ósea sorprendentemente mejorada y un periodo o tiempo de integración ósea sorprendentemente más corto en comparación con la superficie no tratada y no presenta los inconvenientes que se conocen para las superficies que tienen un revestimiento de hidroxiapatita.

La presente invención se ha definido en las reivindicaciones. La presente invención se refiere específicamente a un implante intraóseo que se va a aplicar a un hueso animal o humano, donde la superficie del implante está hecha de titanio o de una aleación de titanio, teniendo dicho implante una textura superficial suave o rugosa, que se caracteriza por que dicha superficie ha sido tratada con al menos un compuesto orgánico que corresponde a la fórmula general (I):

A-[P(O)(OH)2]p (I)

o bien una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, donde A equivale a A1 o bien A2, y A1 es un residuo de un hidrocarburo saturado o insaturado lineal, ramificado o cíclico, con n átomos de carbono, donde dicho residuo puede ser sustituido por carboxilo y opcionalmente interrumpido además por uno o más átomos de oxígeno y /o de sulfuro y /o de nitrógeno, que lleven p grupos de ácido fosfónico, donde n es un número del 1 al 70, preferiblemente 2 al 40, preferiblemente 2 a 22, y p es 3 hasta 6; o bien A equivale a A2 y A2 es un residuo de un aminoácido o de una secuencia de aminoácidos, de una proteína o de un polipéptido, donde cada residuo A2 lleva p grupos de ácido fosfónico, donde p es 1 hasta 6, preferiblemente 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 1, 2 ó 3; o el compuesto de fórmula (I) es ácido metilendifosfónico, propano-1, ácido 3-difosfónico, o una sal del mismo.

La presente invención se refiere además a un proceso para fabricar el implante conforme a la presente invención que se caracteriza por que dicha superficie es tratada con como mínimo un compuesto orgánico de fórmula (I) o una sal del mismo.

Se da por supuesto que los compuestos de fosfonato tal como se han especificado aquí, en particular como ácidos o sales, forman un enlace covalente con la superficie del implante, lo que mejora las propiedades de integración ósea de dicha superficie en un grado notable e inesperado. Sin embargo, la presente invención no abarca esta explicación.

A1 es preferiblemente un residuo de hidrocarburo saturado de la fórmula –(CnH2n+2-p)-donde n equivale a 1 hasta 70, preferiblemente 1 hasta 40, preferiblemente 1 hasta 22. Se prefiere el ácido libre o la forma salina del compuesto de fórmula (I), preferiblemente donde la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico es una sal alcalina, preferiblemente sal de sodio o de potasio.

La superficie metálica de un implante intraóseo que va a ser tratada conforme a la presente invención puede ser de titanio o de una aleación de titanio como ya se sabe que se utilizan para la fabricación de implantes intraóseos. Los implantes de titanio pueden ser a base de titanio o de cualquier otro metal que se sepa que forma una aleación con el titanio como el cromo, niobio, tántalo, vanadio, zirconio, aluminio, cobalto, níquel y/o aceros inoxidables. Dicha aleaciones metálicas para fabricar los implantes se conocen de por sí y describen, por ejemplo, en Breme y cols., Metals as Biomaterials, pp.1-71(1998).

Los implantes conforme a la presente invención pueden presentarse en forma de tornillos, placas, clavos, agujas, y especialmente piezas moldeadas y pueden ser utilizados como prótesis en medicina, más específicamente en ortopedia, para reemplazar o reforzar huesos rotos o enfermos, y en odontología, para el anclaje de dientes artificiales y para el anclaje de prótesis auditivas ancladas al hueso en la estructura esquelética del ser humano y de los animales. El área superficial del implante que se ha de enlazar o unir al tejido óseo o a los huesos, puede tener una superficie lisa o rugosa. Dichas texturas superficiales son conocidas y se pueden obtener, por ejemplo, tratando la superficie mecánicamente y /o con ácidos y /o electrolíticamente y /o con un plasma de descarga luminosa y /o con pulverizado de plasma y /o por mecanizado eléctrico. Dichos materiales y procesos se han descrito en distintas publicaciones, por ejemplo, en B.-O. Aronsson y cols., J. Biomed. Mater. Res. 35(1997), pp.49f.

Ejemplos de los compuestos de fórmula (I) donde A es un residuo de un hidrocarburo saturado son los ácidos polifosfónicos como el etano-1,1,2-trifosfónico, butano-1,1,4-trifosfónico, pentano-1,1,5-trifosfónico, pentano-2,2,5trifosfónico, hexano-2,2,6-trifosfónico, pentano-1,1,5,5-tetrafosfónico, heptano-1,4,4,7-tetrafosfónico, propano-1,1,3,3-tetrafosfónico.

Ejemplos de compuestos de fórmula (I) donde A2 es un residuo de una proteína o de un polipéptido en la forma de un Transforming Growth Factor beta (TGF-β), en los que se incluyen todos los miembros de la superfamilia de factores de crecimiento y en particular el TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4, y TGF-β5 tal como se ha descrito, por ejemplo, en A.B. Roberts, M.B. Sporn, Handbook of Experimental Pharmacology, 95(1990) pp. 419-472 ó D.M. Kingsley, Genes and Development 8 (1994) p.133-146, y referencias en el mismo, donde la cadena peptídica ha sido modificada para contener al menos un grupo ácido alquilfosfónico o una sal del mismo. En este sentido el compuesto de fórmula (I) representa un Transforming Growth Factor beta (TGF-β), tal como se define por los miembros de la superfamilia de factores de crecimiento, en particular el TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4, y TGFβ5, donde cada vez la cadena peptídica ha sido modificada para contener al menos un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo.

Ejemplos de los compuestos de fórmula (I) donde A es un residuo de una Proteína Morfogénica Ósea (BMP)(siendo una subfamilia de la familia TGF), por ejemplo, el BMP-2 (BMP-2a), BMP-3, BMP-4 (BMP-2b), BMP-5, BMP-6, BMP7 (OP-1), BMP-8 (OP-2), BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, tal como se ha hallado en J.M. Wozney y cols., Science 242 (1988) 1528-1534; A.J.Celeste y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1990) 9843-9847; E. Özkaynak y cols., J.Biol. Chem. 267 (1992) 25220-25227; Takao y cols., Biochem. Biophys. Res. Com. 219 (1996) 656-662; WO 93/00432; WO 94/26893; WO 94/26892; WO 95/16035 y referencias en ellos, donde la cadena peptídica ha sido modificada para contener un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo. En este sentido, el compuesto de fórmula (I) representa una Proteína Morfogénica Ósea (BMP)(siendo una subfamilia de la familia TGF), por ejemplo, el BMP-2 (BMP-2a), BMP-3, BMP-4 (BMP-2b), BMP-5, BMP-6, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (OP-2), BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, donde la cadena peptídica ha sido modificada para contener al menos un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo.

Ejemplos de compuestos de fórmula (I) donde A es un residuo de un aminoácido son el ácido 2-amino-4,4-bis(dietoxi-fosforil)-butírico tal como se describe, por ejemplo, en O. Fabulet y cols., Phosphorus, Sulphur Silicon and Related Elements, 101, 225-234 (1995); el ácido 2-amino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoico tal como se describe, por ejemplo, en I.G. Andronova y cols., Russ.J.Gen.Chem. 66, 1068-1071 (1996); el ácido 2-amino-4-fosfonobutírico tal como se describe, por ejemplo, en X.Y. Jiao y cols., Synth. Común.22, 1179-1186 (1992) y referencias en el mismo. Otros ejemplos son los principales veinte aminoácidos tal como se han descrito, por ejemplo, en L. Stryer, Biochemistry, 3ª edición (1988), pp 17-22, donde el aminoácido es modificado de forma análoga con un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo, preferiblemente donde el compuesto de la fórmula (I) es uno de los principales veinte aminoácidos, preferiblemente la arginina, glicina, ácido aspártico, alanita, valina, prolina, serina, treonina, cisteina o lisina, donde el aminoácido ha sido modificado para contener al menos un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo.

Ejemplos de compuestos de fórmula (I) donde A es un residuo de un péptido comprenden pero no se limitan a péptidos que contienen RGD, péptidos-RGDS, péptidos-GRGDS, péptidos-RGDV, péptidos-RGDE y/o péptidos-RGDT. Dichos péptidos se han descrito, por ejemplo, en Y. Hirano, J. Biomed. Materials Res., 25(1991), pp. 15231534 o bien en WO 98/52619 y referencias en el mismo. Incluidos en el ámbito de la presente invención se conocen también péptidos similares que tienen actividades biológicas específicas como el acoplamiento celular o la prevención del acoplamiento celular, y que se preparan análogamente a los péptidos anteriormente mencionados. En este sentido, el compuesto de fórmula (I) es un péptido que contiene RGD, preferiblemente un RGDS-péptido, un GRGDS-péptido, un RGDV-péptido, un RGDE-péptido, y/o un RGDT-péptido, que ha sido modificado para contener al menos un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los que contienen un residuo A2 tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente un residuo de un aminoácido o de una secuencia de aminoácidos o bien de una proteína o de un polipéptido, preferiblemente un residuo de la superfamilia de Transforming Growth Factor beta (TGF-β), preferiblemente una proteína morfogénica ósea (BMP).

Se recomienda llevar a cabo las siguientes etapas para producir el implante conforme a la presente invención, es decir, para tratar la superficie del implante con como mínimo un compuesto de la fórmula (I) anterior. El implante se limpia primero en un baño de limpieza para retirar las moléculas no deseadas o las impurezas de la superficie. Preferiblemente, el implante se tratará primero con un agente desengrasante, por ejemplo, un disolvente orgánico como el alcohol, cloroformo, y otro disolvente orgánico y/o un detergente inorgánico como una solución alcalina acuosa a base de hidróxido sódico o de hidróxido potásico. Posteriormente, el implante se lava cuidadosamente en agua pura, preferiblemente en agua ultra-pura destilada, que tiene preferiblemente una resistencia de conductividad de al menos 15 ohm x cm. Después de la limpieza y el lavado, el implante se seca con gas nitrógeno que fluye o aire caliente o seco que fluye y se guarda en unas condiciones controladas. Alternativamente, después del desengrasado, el implante puede ser tratado adicionalmente en un plasma de descarga luminosa para limpiar la superficie. La superficie limpia del implante se trata luego con al menos un compuesto de fórmula (I) o bien con una sal del mismo, es decir, con al menos un compuesto o una mezcla de compuestos de ese tipo. El compuesto o la mezcla de dichos compuestos se lleva a la superficie del implante mediante un método apropiado, como el cepillado, pulverizado, goteo o evaporación, lo que incluye la deposición de vapor del plasma de descarga luminosa. El compuesto de ácido fosfónico o la sal del mismo se disuelve preferiblemente en un disolvente polar, de manera que se obtiene una solución con una concentración entre 1,0 x 10-5 mol/10 ml y 5x10-2 mol/10 ml, preferiblemente entre 5 x 10-4 mol/10 ml y 2,0 x 10-2 mol/10 ml con respecto al peso del disolvente. Preferiblemente, la concentración es tal que se forma una capa monomolecular parcial o total (1% al 100%, preferiblemente 50% al 100% de a) en la superficie del implante. El disolvente preferido es agua destilada pura. El implante se deja en contacto con la solución durante un tiempo suficientemente largo, preferiblemente durante algunos minutos hasta unas horas. Seguidamente el implante se lava cuidadosamente con agua pura y se empaqueta con un material de embalaje plástico o metálico limpio, preferiblemente en un envase hermético al aire que preferiblemente se evacua o llena con un gas inerte como el nitrógeno o bien un líquido inerte como el agua pura tal como se ha definido con anterioridad. Dicha agua pura puede contener sales inorgánicas, preferiblemente sales alcalinas, como cloruros de álcalis, sulfatos, fosfatos, fosfonatos, preferiblemente las sales de sodio y /o potasio, y/o compuestos de la fórmula (I) o bien una sal de los mismos, que corresponde preferiblemente a una concentración entre 1,0x10-5 mol/10 ml y 5 x 10-2 mol/10 ml, preferiblemente entre 5 x 10-4 mol/10 ml y 2,0 x 10-2 mol/10 ml de disolvente, que preferiblemente es agua destilada.

Las investigaciones analíticas, por ejemplo, el Análisis de Espectroscopia Fotoelectrónica de rayos X (XPS) o la RMN, han demostrado que al poner en contacto el compuesto de ácido fosfónico de fórmula (I) con la superficie del implante, tiene lugar una adsorción inmediata. Se forma un fuerte enlace entre la superficie y el compuesto de ácido fosfónico de manera que se obtiene una modificación de la superficie química. Diferentes ácidos polifosfónicos, sales, ésteres y amidas, tal como los mencionados, han sido sintetizados. Los implantes dentales producidos con estos compuestos conforme a la presente invención han dado unos resultados excelentes.

Los compuestos conforme a la fórmula general (I), donde p es 3 a 6, preferiblemente 3 ó 4, y n es 4 hasta 70, preferiblemente 4 hasta 40, preferiblemente 4 hasta 22, las sales o los ésteres o las amidas de los mismos son nuevos. Ejemplos de dichos compuestos son el ácido butano-1,1,4-trifosfónico, el ácido pentano-1,1,5-trifosfónico, ácido pentano-2,2,5-trifosfónico, hexano-2,2,6-trifosfónico, pentano-1,1,5,5-tetrafosfónico, heptano-1,4,4,7-tetrafosfónico, o bien nonano-1,5,5,9-tetrafosfónico.

Los compuestos butano-1,1,4-trifosfonato de hexaisopropilo y heptano-1,4,4,7-tetrafosfonato de octaisopropilo, o bien una mezcla de estos compuestos, se obtienen de manera que un metal alcalino, preferiblemente el sodio, un tetrametilendifosfonato de un grupo alquilo inferior, preferiblemente el metilendifosfonato de tetraisopropilo, reacciona con al menos una cantidad estequiométrica de un dihalometano, preferiblemente el dibromometano, en presencia de un disolvente orgánico que no tiene átomos de hidrógeno activos, preferiblemente un hexano o benceno o tolueno seco.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 30 y 125ºC, preferiblemente entre 40 y 110ºC, hasta que la reacción ha finalizado, lo que generalmente se produce en un periodo de tiempo de 10 a 48 horas, preferiblemente de 18 a 36 horas.

Al producto de reacción se añade luego el producto purificado de fosfito de triisopropilo que ha reaccionado con diisopropil-3-bromopropano. La mezcla obtenida de compuestos puede separarse entonces de forma convencional, por ejemplo, mediante una cromatografía de columna.

De forma análoga, haciendo reaccionar el 1,4-dibromobutano en un porcentaje molar en exceso del orden de 1:6 a 1:0,5 con fosfito de triisopropilo, se sintetizan sorprendentemente los nuevos compuestos de pentano-1,1,5trifosfonato de hexaisopropilo y nonato-1,5,5,9-tetrafosfonato de octaisopropilo. Además, de forma análoga, se obtenían el pentano-2,2,5-trifosfonato de hexaisopropilo y el hexano-2,2,6-trifosfonato de hexaisopropilo haciendo reaccionar partes iguales de etano-1,1-difosfonato de tetraisopropilo con 3-bromopropilfosfonato de diisopropilo.

El proceso se caracteriza además por que estos productos son hidrolizados para producir los ácidos análogos mediante su reflujo en un exceso molar de HCl durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 12 horas, preferiblemente 1 y 6 horas. Los compuestos se secan luego preferiblemente al vacío sobre P2O5.

Los ejemplos siguientes ilustran pero no limitan la presente invención.

Ejemplo 1

El ácido metilendifosfónico se sintetizaba conforme a la patente americana 3.400.176 y B.A. Arbusov, Pure Appl. Chem. 9(1967), pp. 307-353 y a sus referencias. El compuesto se caracterizaba mediante RMN (1H, 31P, 13C), análisis elemental de espectroscopia de masas y por su punto de fusión. Todos estos datos están de acuerdo con la literatura O.T. Quimby y cols., ésteres de metilendifosfonato metalados, preparación, caracterización y aplicaciones sintéticas, J. of Organomet. Chem. 13, 199-207(1968).

El ácido propano-1,1,3,3-tetrafosfónico se sintetizaba a partir de metilendifosfonato de tetraisopropilo. La solución de ácido tetrafosfónico se concentraba al vacío, se secaba sobre P2O5 al vacío. Los resultados de 1H, 31P, 13C RMN (D2O) están de acuerdo con los datos bibliográficos indicados.

De forma análoga, se sintetizan el ácido propano-1,3-difosfónico, etano-1,1,2-trifosfónico, butano-1,1,4-trifosfónico, pentano-1,1,5-trifosfónico, pentano-2,2,5-trifosfónico, hexano-2,2,6-trifosfónico, pentano-1,1,5,5-tetrafosfónico, heptano-1,4,4,7-tetrafosfónico o nonato-1,5,5,9-tetrafosfónico.

Ejemplo 2

A) Se crea de forma convencional una muestra a base de titanio en forma de una placa circular de 14 mm de

diámetro, que tiene un grosor de 1 mm. La superficie de la muestra se trata con pasta adiamantada

mediante un pulido mecánico conforme a los procedimientos estándar. La aspereza superficial se mide

mediante microscopía de fuerza atómica y se obtiene un valor de Srms de aproximadamente 6 nm sobre un

área superficial de 400 micras cuadradas.

B) El implante tal como se ha creado en el apartado A) se coloca luego en una solución acuosa de (i) ácido

metilendifosfónico (1,5 x 10-3 mol por 10 ml de agua destilada), (ii) ácido etano-1,1,2-trifosfónico (1,2 x 10-3

mol/10 ml, en agua destilada), y se deja allí a temperatura ambiente durante 15 minutos. El implante se

lava luego con agua pura y se seca.

Los implantes preparados conforme a las preparaciones B(i), B(ii) y B(iii) son cultivados en placa con células de estructura ósea de rata, osteoblastos. La osteogénesis se mide como (I) la proliferación celular y (II) la síntesis de proteínas óseas. Los resultados comparativos se muestran para el implante no tratado. Los resultados se dan en la tabla 1. Resultados análogos se obtienen para todos los ácidos fosfónicos que aquí se mencionan tanto sobre una superficie lisa como rugosa. El análisis con XPS y ToF-SIMS indicaba que se formaba una (mono) capa molecular en la superficie del implante así como en una superficie de TiO2.

Tabla 1

Preparación: Número de células* después de 4 días (±SEM) Síntesis proteínica total* después 8 días (cpm x 104 por millón de células) (±SEM) Colágeno* después 8 días (% de proteínas totales) (±SEM)

B(i): 36108(±2485) 94224(±8357) 3,18(±0,17)

B(ii): 40773(±1263) 104503(±2863) 3,19(±0,10)

B(iii): 37290(±2852) 92361(±8237) 2,30(±0,29)

Prueba comparativa: 32560(±2485) 87842(±3161) 2,74(±0,18)

* las cifras corresponden a un valor medio de tres mediciones para cada prueba. cpm = cuentas por minuto de proteínas marcadas radiactivamente)

10 Los resultados ilustran la osteogénesis mejorada de los implantes conforme a la presente invención en comparación con los implantes no tratados.

Ejemplo 3 (Referencia)

15 El ejemplo 2 se repite con la diferencia de que el implante se trata con ácido etano-1,1,3-trifosfónico que ha sido modificado por el enlace de un grupo amina de una molécula de glicina a uno de los grupos fosfonato.

Ejemplo 4 (Referencia)

20 El ejemplo 2 se repite con la diferencia de que el implante se trata con ácido etano-1,1,3-trisfosfónico que es modificado por el enlace del grupo amina de un polipéptido de enlace celular GRGDS a uno de los grupos fosfonato.

Ejemplo 5 (Referencia)

25 Se repite el ejemplo 2 con la diferencia de que el compuesto conforme a la fórmula (I) es el ácido etano-1,1,3trifosfónico que ha sido modificado por su enlace al grupo amina (metionina) de una proteína morfogénica ósea humana (BMP-2) a uno de los grupos fosfonato. Se obtienen resultados análogos a los que se indican en la tabla 1.

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Implante intraóseo que se aplica a un hueso humano o animal, donde la superficie del implante es a base de titanio o de una aleación de titanio, de forma que dicho implante tiene una textura superficial lisa o rugosa, que se caracteriza por que dicha superficie ha sido tratada con al menos un compuesto orgánico, que corresponde a la fórmula general (I):

A-[P(O)(OH)2]p (I)

o a una sal del mismo aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que A equivale a A1 o bien A2, y A1 es un residuo de un hidrocarburo saturado o insaturado con n átomos de carbono, donde dicho residuo puede ser sustituido por carboxilo y opcionalmente interrumpido además por uno o más átomos de oxígeno y /o de sulfuro y /o de nitrógeno, que lleven p grupos de ácido fosfónico, donde n es un número del 2 al 70, y p es 3hasta 6

o bien A equivale a A2 y A2 es un residuo de un aminoácido o de una secuencia de aminoácidos, de una proteína o de un polipéptido, donde cada residuo A2 lleva p grupos de ácido fosfónico, donde p es 1 hasta 6

o el compuesto de fórmula (I) es ácido metilendifosfónico, propano-1,3-ácido difosfónico o una sal del mismo.
2.

Implante conforme a la reivindicación 1, donde A1 es un residuo de hidrocarburo saturado de la fórmula –(CnH2n+2p) donde n equivale a 1 a 70.
3.

Implante conforme a la reivindicación 1 ó 2, donde la sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico es una sal alcalina.
4.

Implante conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto de fórmula (I) es un ácido polifosfónico, preferiblemente etano-1,1,2-trifosfónico, butano-1,1,4-trifosfónico, pentano-1,1,5-trifosfónico, pentano2,2,5-trifosfónico, hexano-2,2,6-trifosfónico, pentano-2,2,5-trifosfónico, hexano-2,2,6-trifosfónico, pentano-1,1,5,5tetrafosfónico, heptano-1,4,4,7-tetrafosfónico, o bien propano-1,1,3,3-tetrafosfónico.
5.

Implante conforme a la reivindicación 1, en que el compuesto de fórmula (I) es un Transforming Growth Factor beta (TGF-β) tal como ha sido definido por los miembros de la superfamilia de factores de crecimiento, donde cada vez la cadena peptídica se ha modificado para contener al menos un grupo ácido alquilfosfónico o una sal del mismo.
6.

Implante conforme a la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es una proteína morfogénica ósea (BMP), donde la cadena peptídica ha sido modificada para contener al menos un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo.
7.

Implante conforme a la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es el ácido 2-amino-4,4-bis-(dietoxifosforil)-butírico, el ácido 2-amino-5-(dietoxi-fosforil)-pentanoico, y /o el ácido 2-amino-4-fosfonobutírico.
8.

Implante conforme a la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es uno de los principales veinte aminoácidos, de manera que el aminoácido ha sido modificado para contener al menos un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo.
9.

Implante conforme a la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es un péptido que contiene RGD, que ha sido modificado para contener al menos un grupo de ácido alquilfosfónico o una sal del mismo.
10.

Un proceso para fabricar el implante conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se caracteriza por que dicha superficie es tratada con al menos un compuesto orgánico de fórmula (I) o una sal o una mezcla de ello.
11.

Implantes conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en forma de tornillos, placas, clavos y agujas.
12.

Un material de embalaje metálico o de plástico que opcionalmente es evacuado o llenado con un gas inerte o un líquido inerte, que contiene un implante conforme a la reivindicación 11.
13.

Un material de envasado conforme a la reivindicación 12, que se caracteriza por que dicho envasado se llena de agua pura que contiene una sal inorgánica y /o un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.