JP5214084B2 - 骨内インプラント - Google Patents

Description

本発明は、ヒトまたは動物の骨に適用される、選択された金属または選択されたセラミックの骨内インプラントに関し、前記インプラントは、滑らかなまたは粗い表面テキスチャーを有し、前記表面が少なくとも１つのホスホン酸基またはその誘導体を保有する少なくとも１つの選択された有機化合物で処理されている。

本発明の意味において選択された金属表面とは、金属、たとえばクロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼、またはその合金で製造されている。金属チタンおよび金属チタン合金の表面は除かれる。

本発明の意味においてセラミック表面とは、好ましくは金属酸化物、金属炭化物、金属窒化物、金属酸窒化物、金属炭窒化物および／または金属酸炭化物で製造されている。このような金属の酸化物、炭化物、窒化物、酸窒化物、炭窒化物、または酸炭化物の例は、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼、またはその合金のものであり、チタン炭化物、チタン窒化物、チタン酸窒化物、チタン炭窒化物、および／またはチタン酸炭化物も含まれる。

本発明によるインプラントは、医療、より具体的には、整形外科において損傷または疾患のある骨を置換または強化するために、および歯科において義歯を固定するために、ならびに骨固定された補聴器の固定のために、補綴物として用いることができる。本発明に従って改質された表面は、骨結合強度を驚くほど増強することが示されている。

損傷または疾患のある骨を置換または強化するための医療における補綴物として、または義歯として用いられるインプラントが知られている。これらのインプラントは、腐食しない材料で製造し、体による拒絶をもたらす免疫反応を生じることなく周囲組織と適合性でなければならない。以下、「表面」または「接触表面」という用語は、本発明に従う処理がまだされていない定義された金属またはセラミックのインプラント表面を指し、「改質された表面」という用語は、本発明に従う処理がされた前記表面を指す。

スクリュー、プレート、釘、ピンおよび人工補綴物としてヒトおよび動物の骨格構造へ特別に形成された部品の形状のインプラント装置が、失った構造部の永続的な置換または永続的な固定装置としての手段であることが知られている。インプラント装置が接触骨表面に永続的に付着されたままであるべきような場合には、優れた「骨結合」が必要である。

インプラント用に選択された金属および選択されたセラミック材料を用いることが知られている。注意深く製造すると、インプランはその表面によって、骨再生に対して受動性のままであり、それ自体は炎症や軟組織発生または封入などの有害な反応を誘発することがないという意味で生体適合性を示す。インプラントと骨組織との間で得られる境界面は、通常、厚さ約１００nm〜１μmのたんぱく質層から成り、骨組織がインプラントと直接的な分子接触をすることを防ぐ。

骨内インプラントの技術の現状は、異なるアプローチ例えば（ｉ）骨とインプラントとの機械的な結合を与えるインプラント表面の適切な粗さの生成、および／または（ｉｉ）インプラント表面のコーティング、例えば、治癒経過および骨とインプラントの親密な接触を改善するための人工的なヒドロキシアパタイトに基づいている。

高い表面粗さが骨組織におけるインプラントの機械的安定性を増大させることが知られている。機械的な表面処理はトポグラフィーを大幅に変化させるが、表面の化学的性質は実質的に変化しないままである。高い表面粗さを有するインプラントの不利な点は、純粋な機械的な固定が微動に対してきわめて感受性が高く、機械的な固定の劣化を引き起こしうること、またインプラントの骨結合時間が比較的長いことである。

インプラントの表面を人工的なヒドロキシアパタイトでコーティングすることにより骨結合時間が減少する。しかし、荷重を受けるインプラントで長期安定性のあるヒドロキシアパタイトコーティングを得ることは、不可能ではないが、きわめて困難である。コーティングとインプラントとの間の境界面はしばしば崩壊し、またはコーティングは剥げて取れてしまう。

現在、本願明細書で定義されている選択された金属またはセラミック表面を有する骨内インプラントの表面を、少なくとも１つのホスホン酸基［−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂］またはその誘導体を保有する少なくとも１つの有機化合物で処理した場合、本願明細書で以下に説明されるように、処理した表面は、処理しない表面に比べて骨結合強度の驚くほどの改善および骨結合時間の驚くほどの短縮を示し、ヒドロキシアパタイトコーティングを有する表面で知られる不都合な点がないことが明らかにされている。

本発明は、特許請求の範囲において規定されている。本発明は、具体的には、ヒトまたは動物の骨に適用される骨内インプラントであって、前記インプラントは、選択された金属もしくは選択された金属合金またはセラミックで製造された表面を有し、前記金属、金属合金のそれぞれが、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼、またはその合金から選択され、前記表面は滑らかなまたは粗いテキスチャーを有し、前記表面が、少なくとも１つのホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくは薬学的に許容されるそのエステル、アミドまたは塩、を保有する少なくとも１つの薬学的に許容される有機化合物で処理されていることを特徴とするインプラントに関する。

本発明はさらに、前記表面が少なくとも１つのホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステルまたはアミドまたは塩、を保有する薬学的に許容される少なくとも１つの有機化合物で処理されることを特徴とする、本発明によるインプラントを製造するための方法に関する。

本発明により処理される骨内インプラントの金属表面は、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼、またはその合金で製造される。インプラントを製造するためのこのような金属および金属合金は、例えば、Ｂｒｅｍｅら、Ｍｅｔａｌｓ ａｓ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１〜７１ページ（１９９８）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．（英国、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ）； Ｊ． Ｂ． Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｒ． Ｓ． Ｌａｋｅｓ， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（１９９２）、第２版、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（ニューヨーク）７９〜１１５ページおよび２９３〜３５４ページ；Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｃｏｍｐｏｒｔｍｅｎｔ ｄｅｓ ｍａｔｅｒｉａｕｘ ｄａｎｓ ｌｅｓ ｍｉｌｉｅｕｘ ｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｅｎ ｍｅｄｅｃｉｎｅ ｅｔ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第７巻（１９９９）２９４〜３４３ページ、Ｐｒｅｓｓ ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｅｔ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅｓ ｒｏｍａｎｄｅｓ（スイス、ローザンヌ）に記載されており、その関連する内容を参照として本明細書に取り込む。

あるいは、本発明により処理される骨内インプラントの表面はセラミックで製造することができる。このようなセラミック表面は、例えば、熱的にまたは化学的に処理され、またはプラズマや別の適切な方法で処理されている金属表面である。このような処理は公知であり、文献に記載されており、例えば、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼、またはその合金の酸化物表面、炭化物表面、窒化物表面、酸窒化物表面、炭窒化物表面、または酸炭化物表面である。チタン炭化物、チタン窒化物、チタン酸炭化物、チタン炭窒化物、および／またはチタン酸炭化物も含まれる。本発明から除外されるのは、チタン酸化物で製造された表面である。

このような表面およびその製造は公知であり、例えば、Ｈ．Ｂｅｎｄｅｒら、Ｓｕｒｆ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ａｎａｌ．第１４巻（１９８９）３３７ページ以降において記載されている。金属酸化物で製造される好ましいセラミック表面は、アルミニウム酸化物またはジルコニウム酸化物またはケイ素酸化物、好ましくはアパタイト類、好ましくはヒドロキシアパタイトまたはフルオロアパタイト、またはアパタイト様材料、好ましくはトリカルシウムリン酸塩、またはブラッシュ石型層、例えば、Ｂｒｅｍｅら、Ｍｅｔａｌｓ ａｓ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２１９〜２６４ページ（１９９８）、Ｊ．Ａ．Ｈｅｌｓｅｎら編集、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．（英国、Ｃｈｒｉｃｈｅｓｔｅｒ）；またはＪ．Ｂ．Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｒ．Ｓ． Ｌａｋｅｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（１９９２）、第２版、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（ニューヨーク）、１１７〜１４０ページ、および１６９〜１８３ページ；またはＲ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｃｏｍｐｏｒｔｍｅｎｔ ｄｅｓ ｍａｔｅｒｉａｕｘ ｄａｎｓ ｌｅｓ ｍｉｌｉｅｕｘ ｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｅｎ ｍｅｄｅｃｉｎｅ ｅｔ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第７巻（１９９９）、３０６〜３１４ページ、Ｐｒｅｓｓｅｓ ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｅｔ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅｓ ｒｏｍａｎｄｅｓ（スイス、ローザンヌ）に記載されているものである。

本発明の範囲内で用いることができる他のセラミック表面は、例えば、ケイ酸ガラス、またはホウ素シリカガラス、またはバイオガラス、例えば、Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｃｏｍｐｏｒｔｍｅｎｔ ｄｅｓ ｍａｔｅｒｉａｕｘ ｄａｎｓ ｌｅｓ ｍｉｌｉｅｕｘ ｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｅｎ ｍｅｄｅｃｉｎｅ ｅｔ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第７巻（１９９９）、３０６〜３１４ページ、Ｐｒｅｓｓｅｓ ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｅｔ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅｓ ｒｏｍａｎｄｅｓ（スイス、ローザンヌ）、およびその内容を参照として本明細書に取り込む上記の他の引用文献において記載されているもので製造されるガラス状表面であってよい。

本発明の範囲内で用いられる好ましい有機化合物は、少なくとも１つのホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステルまたはアミドまたは塩である。好ましいインプラントは、一般式（Ｉ）：
Ａ−［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂］_p （Ｉ）、
（式中、ＡはＡ₁またはＡ₂を意味し、
Ａ₁は、ｎ個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の、飽和または不飽和の炭化水素残基の残基であり、該残基はヒドロキシルおよび／またはカルボキシルによって置換され、および場合により１つ以上の酸素原子および／またはイオウ原子および／または窒素原子によって中断されていてよく、ｐ個のホスホン酸基を保有し、ここで
ｎは１〜７０、好ましくは１〜４０、好ましくは１〜２２の数であり、
ｐは１、２、３、４、５、または６、好ましくは１、２、３、４、または５、好ましくは１、２、３、または４であるか；あるいは
ＡはＡ₂を意味し、Ａ₂はアミノ酸の残基またはタンパク質もしくはポリペプチドのそれぞれのアミノ酸配列の残基、好ましくはトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のスーパーファミリーの残基であり；または特定の薬物分子の残基であり、ここで
各残基Ａ₂がｐ個のホスホン酸基を保有し、
Ａ₂がアミノ酸の残基またはタンパク質もしくはポリペプチドのそれぞれのアミノ酸配列の残基であるとき、ｐは１〜６、好ましくは１、２、３、または４、好ましくは１、２、または３であり；または
Ａ₂は本来いかなるホスホン基も有さず、場合によりＡ₁に対して示された定義に属する特定の薬物分子の残基であるとき、ｐは１、２、３、４、５、または６、好ましくは１、２、または３、好ましくは１である）、
または薬学的に許容されるその誘導体であって、好ましくは薬学的に許容されるそのエステル、アミドまたは塩、に対応する少なくとも１つの有機化合物、またはこの化合物の混合物で処理されている。

一般式（Ｉ）の化合物（ｉ）および（ｉｉ）は、以下であることが好ましい：

（ｉ）ＡがＡ₁の意味を有する場合、ｎが１であり、ｐが２であるとき、Ａは好ましくは−ＣＨ₂−であり；またはｎが１であるとき、ｐは好ましくは３または４、好ましくは３であり；またはｎが２〜１０のとき、各ホスホン酸基、またはホスホン酸エステル基、またはホスホン酸アミド基が同じ分子内の異なる炭素原子に結合されているという条件で、ｐは好ましくは２であり；またはｎが２〜１０であるとき、ｐは好ましくは３、４、５、または６、好ましくは３、４、または５、好ましくは３または４であり；またはｎが１１〜７０であるとき、ｐは好ましくは２、３、４、５、または６、好ましくは２、３、４、または５、好ましくは２、３、または４である。

（ｉｉ）ＡがＡ₂の意味を有する場合：Ａ₂は本来いかなるホスホン基も有さず、場合によりＡ₁に対して示された定義に属する特定の薬物分子の残基である場合には、ｐは好ましくは１または３〜６、好ましくは１である。

本明細書に指定された、特に酸または塩としてのホスホン酸化合物は、インプラントの表面と共有結合を形成し、それにより著しくかつ予想外の程度に前記表面の骨結合特性を改善することが考えられる。しかし、本発明はこの説明に拘束されない。

Ａ₁は、式−（Ｃ_nＨ_2n+2-p）−［式中、ｎは１〜７０、好ましくは１〜４０、好ましくは１〜２２を意味する］の飽和炭化水素の残基であることが好ましい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の遊離酸または塩の形態であり、薬学的に許容される塩が、好ましくはアルカリ塩、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩である。

Ａ₁が飽和炭化水素の残基［例えば、１〜７０個の炭素原子を有するアルキル鎖（Ｃ₁〜Ｃ₇₀−アルキル）］である式（Ｉ）の化合物の例は、モノホスホン酸、例えばメタンホスホン酸、エタンホスホン酸、プロパンホスホン酸、またはポリホスホン酸、例えばメチレンジホスホン酸、エタン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，３−ジホスホン酸、エタン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、またはノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸である。

Ａ₁が不飽和炭化水素の残基である式（Ｉ）の化合物の例は、不飽和のモノホスホン酸類およびポリホスホン酸類、例えばその化合物を参照として本明細書に組み込む、Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｉｎ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ，ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ２０００、第４版、Ｔｈｅ Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、３１〜３３ページに示されているものである。

薬学的に許容されるエステルを用いる場合は、好ましくは２つ前の段落に示した酸のホスホン酸イソプロピルエステルまたはホスホン酸エチルエステルが好ましい。このようなエステルのさらなる例は、メチレンジホスホン酸テトライソプロピル、エタン−１，１，２−トリホスホン酸ヘキサエチル、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸オクタイソプロピル、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸オクタイソプロピル、ノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸オクタイソプロピルである。

Ａ₂がタンパク質それぞれのポリペプチドの残基である式（Ｉ）の化合物の例は、例えば、Ａ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｍ．Ｂ．Ｓｐｏｒｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９５（１９９０）４１９〜４７２ページ、またはＤ．Ｍ．Ｋｉｎｇｓｌｅｙ、Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、８（１９９４）１３３〜１４６ページ、およびその中の引例において記載されているような、成長因子のスーパーファミリーの全メンバー、特にＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、およびＴＧＦ−β５が含まれるトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）の形態の化合物であり、その場合、ぺプチド鎖がアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されている。この意味では、式（Ｉ）の化合物は、成長因子のスーパーファミリーのメンバー、好ましくはＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、およびＴＧＦ−β５によって規定されたトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）を表し、ここでつねにぺプチド鎖が少なくとも１つのアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されている。

Ａが骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）（ＴＧＦファミリーのサブファミリーである）の残基である式（Ｉ）の化合物の例は、例えば、Ｊ．Ｍ．Ｗｏｚｎｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２（１９８８）１５８２〜１５３４；Ａ．Ｊ．Ｃｅｌｅｓｔｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国８７（１９９０）９８４３〜９８４７；Ｅ．Ｏｚｋａｙｎａｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１９９２）２５２２０〜２５２２７；Ｔａｋａｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．２１９（１９９６）６５６〜６６２；ＷＯ９３／００４３２；ＷＯ９４／２６８９３；ＷＯ９４／２６８９２；ＷＯ９５／１６０３５およびその中の引例において見出されるＢＭＰ−２（ＢＭＰ−２ａ）、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４（ＢＭＰ−２ｂ）、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８（ＯＰ−２）、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３の化合物であり、この場合、ペプチド鎖がアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されている。これらの化合物を参照として本明細書に組み込む。この意味では、式（Ｉ）の化合物は、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、好ましくはＢＭＰ−２（ＢＭＰ−２ａ）、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４（ＢＭＰ−２ｂ）、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８（ＯＰ−２）、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３を表し、ここでペプチド鎖が少なくとも１つのアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されている。

Ａ₂がアミノ酸の残基である式（Ｉ）の化合物の例は、例えば、Ｏ．Ｆａｂｕｌｅｔら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ、Ｓｕｌｐｈｕｒ、Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、１０１、２２５〜２３４（１９９５）に記載された２−アミノ−４，４−ビス−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸；例えば、Ｉ．Ｇ．Ａｎｄｒｏｎｏｖａら、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．６６、１０６８〜１０７１（１９９６）に記載された２−アミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタン酸；例えば、Ｘ．Ｙ．Ｊｉａｏら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２、１１７９〜１１８６（１９９２）およびその中の引例に記載された２−アミノ−４−ホスホノ酪酸である。さらに別の例は、例えば、Ｌ．Ｓｔｒｙｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版（１９８８）、１７〜２２ページに記載された主要な２０種のアミノ酸すべてであり、その場合、アミノ酸はアルキルホスホン酸基と類似の方法で改変されており、好ましくは、式（Ｉ）の化合物は主要な２０種のアミノ酸、好ましくはアルギニン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、バリン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、またはリジンの１つであり、ここでそのアミノ酸は少なくとも１つのアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されている。これらの化合物を参照として本明細書に組み込む。

Ａ₂がペプチドの残基である式（Ｉ）の化合物の例は、ＲＧＤ含有ペプチド類、ＲＧＤＳペプチド類、ＧＲＧＤＳペプチド類、ＲＧＤＶペプチド類、ＲＧＤＥペプチド類、および／またはＲＧＤＴペプチド類を含むが、これらに限定されない。このようなペプチド類は、例えば、Ｙ．Ｈｉｒａｎｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓ．、２５（１９９１）、１５２３〜１５３４ページまたはＷＯ９８／５２６１９およびその中の引例に記載されている。本発明の範囲内には、細胞接着または細胞接着予防などの特定の生物活性を有することが知られている類似のペプチド類も含まれ、これらは上記したペプチド類と同様に調製される。この意味では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されているＲＧＤ含有ペプチド、好ましくはＲＧＤＳペプチド、ＧＲＧＤＳペプチド、ＲＧＤＶペプチド、ＲＧＤＥペプチド、および／またはＲＧＤＴペプチドである。

Ａ₂が特定の薬物分子の残基である式（Ｉ）の化合物の例は、例えば、Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｉｎ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ，ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ２０００、第４版、Ｔｈｅ Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、３１〜３３ページ、およびその中の引例に記載された１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデンジホスホン酸、シクロヘプチルアミノメチレンジホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）−ピリジン−３−イル−エチリデンジホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデンジホスホン酸、（４−クロロフェニル）チオ−メチレンジホスホン酸、または１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデンジホスホン酸、および関連する化合物である。これらの化合物を参照として本明細書に含める。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、上記の残基Ａ₂を含有するものであり、好ましくはアミノ酸の残基、またはタンパク質もしくはポリペプチドのそれぞれのアミノ酸配列の残基、好ましくはトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のスーパーファミリーの残基、好ましくは骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）である。

本発明によるインプラントを製造するために、すなわち、インプラントの表面を式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはこれらの化合物の混合物で処理するためにとるべき以下のステップが推奨される。まず、望ましくない分子それぞれの不純物を表面から除去するために、洗浄浴中でインプラントを洗浄する。最初に脱脂剤、例えばアルコール、クロロホルムなどの有機溶媒、および別の有機溶媒および／または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム系のアルカリ水溶液などの無機洗剤などでインプラントを処理することが好ましい。その後、インプラントを、好ましくは少なくとも１５Ｍｏｈｍ^＊ｃｍの伝導率抵抗を有する純水中、好ましくは蒸留超純水中で注意深くリンスする。洗浄とリンスの後、インプラントを窒素ガス流または乾燥または熱気流で乾燥し、管理条件下に保管する。あるいは、脱脂の後、表面を洗浄するためにインプラントをさらにグロー放電プラズマ中で処理することができる。次いで、インプラントの清浄な表面を式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはそのエステルもしくは塩で、すなわち、少なくともかかる化合物の１つまたはかかる化合物の混合物で処理する。化合物または前記化合物の混合物を、ブラッシング、溶射、浸漬、またはグロー放電プラズマ補助蒸着を含む蒸発などの適切な手段によって、インプラントの表面に導入する。ホスホン酸化合物またはそのエステルもしくは塩を、好ましくは極性溶媒中で溶解し、溶媒の重量に対して約１．０×１０^-5mol／１０ml〜５×１０^-2mol／１０ml、好ましくは約５×１０^-4mol／１０ml〜２．０×１０^-2mol／１０mlの濃度の溶液を得ることが好ましい。濃度は、インプラントの表面にａ）単一分子層の一部または全体（１％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％）が形成されるようになることが好ましい。好ましい溶媒は蒸留純水である。インプラントを十分に長い時間、好ましくは数分〜数時間、溶液と接触させたまま放置する。その後、インプラントを純水で注意深くリンスし、プラスチックまたは金属の清浄なパッケージング材料、好ましくは排気され、または窒素などの不活性気体または本明細書に上記規定された純水などの不活性液体で充填された気密パッケージングで包装することが好ましい。前記純水は無機塩、好ましくはアルカリ塩、例えば塩化アルカリ、硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、好ましくはナトリウム塩および／またはカリウム塩、および／または式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくは塩を、好ましくは蒸留水である溶媒の約１．０×１０^-5mol／１０ml〜５×１０^-2mol／１０ml、好ましくは約５×１０^-4mol／１０ml〜２．０×１０^-2mol／１０mlの濃度で含有することができる。

分析的調査、例えば、Ｘ線光電子分光分析（ＸＰＳ）またはＮＭＲでは、式（Ｉ）のホスホン酸化合物をインプラントの表面に接触させると、即時吸収が起こることがわかっている。表面とホスホン酸化合物との間に強力な結合が形成され、化学的な表面の改質が得られる。本明細書に上記したいくつかの異なるポリホスホン酸類、塩類、エステル類、およびアミド類が合成された。本発明によるこれらの化合物で製造された歯科用インプラントは優れた結果を示した。

本発明によるインプラントは、スクリュー、プレート、釘、ピン、および特別に形成された部品の形状であってよく、医療、より具体的には、整形外科において損傷または疾患のある骨を置換または強化するために、および歯科において義歯を固定するために、ならびに骨固定された補聴器をヒトまたは動物の骨格構造に固定するために、補綴物として用いてもよい。体組織のそれぞれの骨に結合されるインプラントの表面域は、滑らかなまたは粗い表面テキスチャーを有することができる。このような表面テキスチャーは公知であり、例えば、表面を機械的に、および／または酸で、および／または電解的に、および／またはグロー放電プラズマで、および／またはプラズマ溶射で処理することによって、および／または電気加工によって得ることができる。このような材料および方法は、種々の文献、例えば、Ｂ．Ｏ．Ａｒｏｎｓｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．３５（１９９７）、４９ページ以降に記載されており、その内容を参照として本明細書に組み込む。

ｐが３〜６、好ましくは３または４であり、ｎが４〜７０、好ましくは４〜４０、好ましくは４〜２２である一般式（Ｉ）による化合物、その塩類またはエステル類またはアミド類は新規である。このような化合物の例は、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、またはノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸である。

ブタン−１，１，４−トリホスホン酸ヘキサイソプロピルおよびヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸オクタイソプロピルのそれぞれの化合物、これらの化合物の混合物は、アルカリ金属、好ましくはナトリウム、テトラ低級アルキルメチレンジホスホン酸エステル、好ましくはメチレンジホスホン酸テトライソプロピルが、活性水素原子を有しない有機溶媒、好ましくは乾燥ヘキサンまたはベンゼンまたはトルエンの存在下で、少なくとも化学量論的な量のジハロメタン、好ましくはジブロモメタンと反応して得られる。

この反応は、一般に１０〜４８時間、好ましくは１８〜３６時間の時間内で反応が終了するまで、３０℃〜１２５℃、好ましくは４０℃〜１１０℃の範囲内の温度で行われることが好ましい。

次いで、この反応生成物に、ジイソプロピル−３−ブロモプロパンと反応させたトリイソプロピルホスファイトの精製生成物を添加する。次いで、得られた化合物の混合物を、従来の方法、例えばカラムクロマトグラフィで分離することができる。

類似の方法で、１，４−ジブロモブタンを過剰の範囲のモル比１：６〜１：０．５でトリイソプロピルホスファイトと反応させることによって、意外にも新しい化合物、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸ヘキサイソプロピルおよびノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸オクタイソプロピルが生成される。さらに、類似の方法で、３−ブロモプロピルホスホン酸ジイソプロピルを当量のエタン−１，１−ジホスホン酸テトライソプロピルと反応させることによって、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸ヘキサイソプロピルおよびペンタン−２，２，６−トリホスホン酸ヘキサイソプロピルを得た。

この方法はさらに、これらの生成物を、１〜１２時間、好ましくは１〜６時間からなる時間、過剰のモルのＨＣｌ中でそれらを還流することによって類似の酸類を生成する加水分解によって特徴づけられる。次いで、化合物をＰ₂Ｏ₅で真空下に乾燥させることが好ましい。

以下の実施例は、本発明を説明するが、これを限定することはない。

実施例１（アルカンポリホスホン酸の合成）
米国特許第３，４００，１７６号明細書、Ｂ．Ａ．Ａｒｂｕｓｏｖ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．９（１９６７）、３０７〜３５３ページ、およびその中の引例に従って、メチレンジホスホン酸を合成した。ＮＭＲ（¹Ｈ、³¹Ｐ、¹³Ｃ）、質量分光法による元素分析、およびその融点によって化合物を同定した。これらのデータすべては、Ｏ．Ｔ．Ｑｕｉｍｂｙらの文献、Ｍｅｔａｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｅｓｔｅｒｓ， ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｊ．ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１３、１９９〜２０７（１９６８）と一致した。

プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸を、メチレンジホスホン酸テトライソプロピルから合成した。テトラホスホン酸溶液を真空下に濃縮し、真空下にＰ₂Ｏ₅で乾燥させた。¹Ｈ、³¹Ｐ、および¹³ＣのＮＭＲの結果（Ｄ₂Ｏ）は、所定の文献データと一致した。

類似の方法で、プロパン−１，３−ジホスホン酸、エタン−１，１，２−トリホスホン酸、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、またはヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸を合成した。

実施例２
Ａ）直径４mm、長さ１０mmを有するスクリューの形状のチタン製の歯科用インプラントを従来の方法で製造した。体内に植え込まれる表面には、ＥＰ０ ３８８ ５７５に従って、平均粒径０．２５〜０．５mmを用いて表面をサンドブラストした後、比が２：１：１の塩酸／硫酸／水の混合物を含有する水性酸性混合物の混合物で約８０℃の温度下、約５分間処理することによって、０．１５ＭのＮａＣｌによる水性電解液中でボルタメトリ法で測定すると、研磨表面に比べて約３．６倍粗いインプラントの表面が得られた。次いで、インプラントの表面を窒素プラズマで化学処理し、Ｂ．−Ｏ．Ａｒｏｎｓｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．３５（１９９７）、４９ページ以降に記載されたチタン窒化物表面を得た。処理したインプラントのそれぞれの表面を１５分間、３０℃下に２回蒸留水中で超音波処理し、純水で洗浄した後、水中で（３回）１０分間、超音波処理し、次いで純へキサンですすぎ洗いをし、真空（１０ｍｍＨｇ、室温）下で乾燥させた。

Ｂ）次いで、上記のＡ）において製造したインプラントを（ｉ）メチレンジホスホン酸［蒸留水１０ml当たり１．５×１０^-3mol］、（ｉｉ）エタン−１，１，２−トリホスホン酸［蒸留水中、６．２×１０^-4mol／１０ml］、（ｉｉｉ）ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸［蒸留水中、１．２×１０^-4mol／１０ml］、（ｉｖ）ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸カリウム塩［蒸留水中、１．２×１０^-4mol／１０ml］の水溶液に入れ、室温下に１５分間、放置した。次いで、インプラントを純水ですすぎ洗いをした。

製法Ｂ（ｉ）、Ｂ（ｉｉ）、Ｂ（ｉｉｉ）、およびＢ（ｉｖ）に従って調製されたインプラントを、子ブタの上顎に植え込んだ。骨結合していた顎からインプラントを外すために必要なトルクとして骨結合を測定した。比較試験の結果を未処理インプラントについて示した。結果を表１に示す。類似の結果を本明細書の上記の別のホスホン酸について得た。ＸＰＳおよびＴｏＦ−ＳＩＭＳによる分析は、分子（単）層がインプラント表面上およびチタン窒化物表面上に形成され、表面の粗さがこの挙動に影響しそうにないことを示した。

この結果は、未処理インプラントに比べて、本発明によるインプラントの骨結合の改善を示している。

実施例３
インプラントの最初のチタン表面がアルゴングロー放電プラズマ中のメタンで処理して、チタン炭化物の表面を得た点を除いて、実施例２を繰り返した。処理は、Ｂ．Ｏ．Ａｒｏｎｓｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．３５（１９９７）、４９ページ以降に記載されたとおりに行った。表１に示したものと類似の試験結果が得られた。

実施例４
インプラントがジルコニウムで製造され、ジルコニウム酸化物表面を有するとともに、式（Ｉ）に記載の化合物が、グリシン分子のアミン末端をホスホン酸塩基の１つに結合することによって改変されているエタン−１，１，２−トリホスホン酸である点を除いて、実施例２を繰り返した。表１に示した類似の試験結果が得られた。

実施例５
式（Ｉ）に記載の化合物が、ＧＲＧＤＳ細胞結合ポリペプチドのアミン末端をホスホン酸塩基の１つに結合することによって改変されているエタン−１，１，２−トリホスホン酸である点を除いて、実施例２および３を繰り返した。表１に示した類似の試験結果が得られた。

実施例６
式（Ｉ）に記載の化合物が、ヒト骨形態形成タンパク質２型（ＢＭＰ−２）のアミン末端（メチオニン）をホスホン酸塩基の１つに結合することによって改変されているエタン−１，１，２−トリホスホン酸である点を除いて、実施例２および３を繰り返し、表１に示したのと類似の試験結果を得た。

Claims (17)

1. ヒトまたは動物の骨に適用される骨内インプラントであって、前記インプラントは、金属もしくは金属合金、またはセラミックで製造された表面を有し、
   前記金属もしくは金属合金が、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼およびそれらの合金から選択され、
   前記セラミックが、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼、ならびにそれらの合金の酸化物、炭化物、窒化物、酸窒化物、炭窒化物および酸炭化物から選択されるか、あるいは前記セラミックが、チタン炭化物、チタン窒化物、チタン酸窒化物、チタン炭窒化物およびチタン酸炭化物から選択され、
   前記表面は滑らかなまたは粗いテキスチャーを有し、
   前記表面が、一般式（Ｉ）：
   Ａ−［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂］_p （Ｉ）
   （式中、ＡはＡ₁またはＡ₂を意味し、
   ＡがＡ _１ である場合、
   Ａ₁は、ｎ個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の、飽和または不飽和の炭化水素の残基であり、ｐ個のホスホン酸基を保有し、ここで、
   ｎは１〜７０の数であり、
   ｎが１でｐが２であるとき、Ａ₁は、−ＣＨ_２−であるか、またはｎが１であるとき、ｐは３または４であり、
   ｎが２〜１０であるとき、各ホスホン酸基が同じ分子内の異なる炭素原子に結合していることを条件に、ｐは２であるか、またはｎが２〜１０であるとき、ｐは３、４、５、または６であり、
   ｎが１１〜７０であるとき、ｐは２、３、４、５、または６であるか；あるいは
   ＡがＡ₂ である場合、
   Ａ₂は、アミノ酸の残基またはタンパク質もしくはポリペプチドのそれぞれのアミノ酸配列の残基であり、ｐ個のホスホン酸基を保有し、ｐは１〜６であるか、あるいは
   式（Ｉ）の化合物は、１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデンジホスホン酸、シクロヘプチルアミノメチレンジホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）−ピリジン−３−イル−エチリデンジホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデンジホスホン酸、（４−クロロフェニル）チオ−メチレンジホスホン酸、および１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデンジホスホン酸から選択される）
   に対応する、少なくとも１つのホスホン酸基を保有する少なくとも１つの薬学的に許容される有機化合物、または薬学的に許容されるそのエステル、アミドもしくは塩で処理されていることを特徴とするインプラント。
2. ＡがＡ₂ であって、ｐが１、２、３、または４である、
   ことを特徴とする、請求項１に記載のインプラント。
3. ＡがＡ₁ であって、式−（Ｃ_nＨ_2n+2-p）−［式中、ｎは１〜７０を意味する］の飽和炭化水素残基である、請求項１に記載のインプラント。
4. 前記塩が、アルカリ塩であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインプラント。
5. 式（Ｉ）の化合物が、メタンホスホン酸、エタンホスホン酸およびプロパンホスホン酸から選択されるモノホスホン酸であるか、またはメチレンジホスホン酸、エタン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，３−ジホスホン酸、プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、エタン−１，１，２−トリホスホン酸、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸およびノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸から選択されるポリホスホン酸であるか、または不飽和モノホスホン酸および不飽和ポリホスホン酸から選択されるホスホン酸であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のインプラント。
6. 前記薬学的に許容されるそのエステルが、ホスホン酸イソプロピルエステルまたはホスホン酸エチルエステルであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のインプラント。
7. エステルが、メチレンジホスホン酸テトライソプロピル、エタン−１，１，２−トリホスホン酸ヘキサエチル、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸オクタイソプロピル、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸オクタイソプロピル、ノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸オクタイソプロピルの群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載のインプラント。
8. 式（Ｉ）の化合物が、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、およびＴＧＦ−β５から選択される成長因子のスーパーファミリーのメンバーによって規定されたトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）であって、そのぺプチド鎖が少なくとも１つのアルキルホスホン酸基を含むように改変されている化合物である、請求項１に記載のインプラント。
9. 式（Ｉ）の化合物が、ＢＭＰ−２（ＢＭＰ−２ａ）、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４（ＢＭＰ−２ｂ）、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８（ＯＰ−２）、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３から選択される骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）であって、そのペプチド鎖が少なくとも１つのアルキルホスホン酸基を含むように改変されている化合物である、請求項１に記載のインプラント。
10. 式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−４，４−ビス−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸、２−アミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタン酸、および２−アミノ−４−ホスホノ酪酸から選択される、請求項１に記載のインプラント。
11. 式（Ｉ）の化合物が、主要な２０種のアミノ酸から選択され、そのアミノ酸が少なくとも１つのアルキルホスホン酸基を含むように改変されている化合物である、請求項１に記載のインプラント。
12. 式（Ｉ）の化合物が、ＲＧＤＳペプチド、ＧＲＧＤＳペプチド、ＲＧＤＶペプチド、ＲＧＤＥペプチド、およびＲＧＤＴペプチドから選択されるＲＧＤ含有ペプチドであって、少なくとも１つのアルキルホスホン酸基を含むように改変されている化合物である、請求項１に記載のインプラント。
13. 前記表面が、薬学的に許容される少なくとも１つの式（Ｉ）の有機化合物、またはその薬学的に許容されるそのエステル、アミドもしくは塩で処理されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のインプラントを製造するための方法。
14. 前記インプラントの表面を、（ａ）水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムに基くアルカリ水溶液を用いた処理によって洗浄し、（ｂ）純水でリンスし、および（ｃ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的に許容される少なくとも１つの式（Ｉ）の有機化合物、またはその薬学的に許容されるそのエステル、アミドもしくは塩、あるいはその混合物を用いて、前記洗浄した表面を処理することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
15. スクリュー、プレート、釘、ピン、および特別に形成された部品の形状における請求項１〜１２のいずれか一項に記載のインプラントであって、整形外科において損傷または疾患のある骨を置換または強化するために、および歯科において義歯を固定するために、または骨固定された補聴器をヒトまたは動物の骨格構造に固定するために、補綴物として用いることができるインプラント。
16. 前記インプラントが、プラスチックまたは金属のパッケージング材料で、不活性気体もしくは不活性液体で排気されるか、充填された気密パッケージングで包装されていることを特徴とする、請求項１５に記載のインプラント。
17. 前記パッケージングが、無機塩および／または請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的に許容される少なくとも１つの式（Ｉ）の有機化合物、またはその薬学的に許容されるそのエステル、アミドもしくは塩を、１．０×１０^-5mol／１０ml〜５×１０^-2mol／１０mlの濃度で含有する純水で充填されていることを特徴とする、請求項１６に記載のインプラント。