DE60121365T2

DE60121365T2 - Knochenimplantat

Info

Publication number: DE60121365T2
Application number: DE60121365T
Authority: DE
Inventors: Pierre Descouts; Björn-Owe Aronsson; Michael GRÄTZEL; Carine Viornery; Peter Pechy
Original assignee: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL; Universite de Geneve
Current assignee: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL; Universite de Geneve
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: WO2002040075A1; ES2267849T5; ES2267849T3; CA2429230C; US20120258148A1; NZ526463A; US7090496B2; AU2002219120B2; US8216601B2; AU3163002A; DK1343545T4; JP2011172954A; US20040049287A1; JP2010162363A; US20140316533A1; EP1343545B1; ATE332154T2; DK1343545T3; AU2001221607A1; US20100234900A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Knochenimplantat aus ausgewählten Metallen oder ausgewählter Keramik zum Anlegen an einen menschlichen oder tierischen Knochen, wobei das Implantat eine glatte oder rauhe Oberflächenstruktur aufweist und worin die Oberfläche mit mindestens einer ausgewählten organischen Verbindung behandelt wurde, die mindestens eine Phosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon trägt.
Ausgewählte Metalloberflächen im Sinne der vorliegenden Erfindung bestehen aus Metallen, wie z.B. Chrom, Niob, Tantal, Vanadium, Zirkonium, Aluminium, Kobalt, Nickel, Edelstahle oder Legierungen davon. Ausgeschlossen sind Metalloberflächen aus Titan und Titanlegierungen.
Keramikoberflächen im Sinne der vorliegenden Erfindung bestehen vorzugsweise aus einem Metalloxid, Metallcarbid, Metallnitrid, Metalloxynitrid, Metallcarbonitrid und/oder Metalloxycarbid. Beispiele solcher Metalloxide, -carbide, -nitride, -oxynitride, -carbonitride oder -oxycarbide sind Chrom, Niob, Tantal, Vanadium, Zirkonium, Aluminium, Kobalt, Nickel, Edelstahle oder Legierungen davon, einschliesslich Titancarbid, Titannitrid, Titanoxynitrid, Titancarbonitrid und/oder Titanoxycarbid.
Erfindungsgemässe Implantate können als Prothesen in der Medizin, insbesondere in der Orthopädie, zum Ersatz oder zur Stärkung von gebrochenen oder erkrankten Knochen und in der Zahnmedizin zum Verankern von künstlichen Zähnen und zum Verankern von in Knochen verankerten Gehörprothesen verwendet werden. Es konnte gezeigt werden, dass erfindungsgemäss modifizierte Oberflächen überraschenderweise die Knochenverbindungsstärke erhöhen.
Als Prothesen in der Medizin zum Ersatz oder zur Stärkung von gebrochenen oder erkrankten Knochen oder als künstliche Zähne verwendete Implantate sind bekannt. Diese Implantate müssen aus einem nichtkorrosiven Material bestehen und mit dem umgebenden Gewebe kompatibel sein, ohne immunologische Reaktionen hervorzurufen, die zur Abstossung durch den Körper führen. Im folgenden Text beziehen sich die Begriffe "Oberfläche" oder "Kontaktfläche" auf die definierte Metall- oder Keramik-Implantatoberfläche, die noch nicht erfindungsgemäss behandelt ist, und der Begriff "modifizierte Oberfläche" bezieht sich auf die erfindungsgemäss behandelte Oberfläche.
Es ist bekannt, dass die Implantation von Vorrichtungen in Form von Schrauben, Platten, Nägeln, Stiften und speziell geformten Teilen in die Skelettstruktur von Menschen und Tieren als künstliche Prothesen ein Mittel zum permanenten Ersatz von fehlenden Strukturteilen oder als permanente Verankerungsvorrichtungen ist. Für Situationen, in denen die implan tierte Vorrichtung permanent mit der kontaktierenden Knochenoberfläche verbunden bleiben soll, ist eine hervorragende "Osseointegration" notwendig.
Es ist bekannt, für Implantate ausgewählte Metalle und ausgewählte Keramikmaterialien zu verwenden. Bei sorgfältiger Herstellung zeigt das Implantat mit seiner Oberfläche Biokompatibilität in dem Sinne, dass es für die Knochenregeneration passiv bleibt und per se keine unerwünschten Reaktionen wie Entzündung oder Weichteilentstehung oder Verkapselung hervorruft. Die zwischen dem Implantat und dem Knochengewebe erhaltene Schnittstelle besteht normalerweise aus einer Proteinschicht mit einer Dicke von ca. 100 nm bis 1 μm, die direkten molekularen Kontakt zwischen dem Knochengewebe und dem Implantat verhindert.
Der tatsächliche Stand der Technik für Knochenimplantate beruht auf mehreren Vorgehensweisen, beispielsweise (i) der Erzeugung einer geeigneten Rauhigkeit der Implantatoberfläche, so dass eine mechanische Verriegelung zwischen Knochen und Implantat erzielt wird und/oder (ii) Beschichtung der Oberfläche des Implantats, z.B. mit einem künstlichen Hydroxyapatit zur Verbesserung des Heilungsprozesses und des engen Kontakts zwischen Knochen und Implantat.
Es ist bekannt, dass eine hohe Oberflächenrauhigkeit die mechanische Stabilität des Implantats im Knochengewebe erhöht. Die mechanische Oberflächenbehandlung verändert signifikant die Topographie, während die Oberflächenchemie im wesentlichen unverändert bleibt. Die Nachteile eines Implantats mit hoher Oberflächenrauhigkeit sind die, dass eine rein mechanische Verankerung sehr anfällig für Mikrobewegungen ist, die zu einer Verschlechterung der mechanischen Verankerung führen können, und dass die Osseointegrationszeit des implantats relativ lang ist.
Die Beschichtung der Oberfläche des Implantats mit einem künstlichen Hydroxyapatit verringert die Osseointegrationszeit. Es ist aber sehr schwierig, wenn nicht sogar unmöglich, Hydroxyapatit-Beschichtungen mit langfristiger Stabilität auf lasttragenden Implantaten herzustellen. Die Schnittstelle zwischen der Beschichtung und dem Implantat ist oft getrennt oder die Beschichtungen bröckeln ab.
Es wurde nun gefunden, dass, wenn die Oberfläche eines Knochenimplantats mit einer Oberfläche aus einem ausgewählten Metall oder Keramikmaterial wie hierin definiert mit mindestens einer organischen Verbindung behandelt wird, die mindestens eine Phosphonsäuregruppe [-P(O)(OH)₂] oder ein Derivat davon wie hierin definiert trägt, die Oberfläche eine überraschend verbesserte Knochenverbindungsstärke und eine überraschend verkürzte Osseointegrationszeit im Vergleich zu der unbehandelten Oberfläche zeigt und nicht die Nachteile aufweist, die bei Oberflächen mit einer Hydroxyapatit-Beschichtung bekannt sind.
Die vorliegende Erfindung ist in den Ansprüchen definiert. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Knochenimplantat zum Einpflanzen in einen menschlichen oder tierischen Knochen, wobei das Implantat eine Oberfläche aus einem ausgewählten Metall oder einer ausgewählten Metallegierung oder einem Keramikmaterial aufweist, wobei das Metall oder die Metallegierung unter Chrom, Niob, Tantal, Vanadium, Zirkonium, Aluminium, Kobalt, Nickel, Edelstahle oder einer Legierung davon ausgewählt ist, wobei die Oberfläche eine glatte oder rauhe Textur aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche mit wenigstens einer pharmazeutisch unbedenklichen organischen Verbindung mit wenigstens einer Phosphonsäuregruppe oder einem Derivat davon, bei dem es sich um einen pharmazeutisch unbedenklichen Ester oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon wie in Anspruch 1 beschrieben handelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen Implantats, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche mit mindestens einer pharmazeutisch unbedenklichen organischen Verbindung mit mindestens einer Phosphonsäuregruppe oder einem Derivat davon, vorzugsweise mit einem Ester oder einem Amid oder Salz davon, behandelt wird.
Die Metalloberfläche des erfindungsgemäss zu behandelnden Knochenimplantats besteht aus Chrom, Niob, Tantal, Vanadium, Zirkonium, Aluminium, Kobalt, Nickel, Edelstahle oder einer Legierung davon. Diese Metalle und Metallegierungen zur Herstellung von Implantaten sind beispielsweise in Breme et al., Metals as biomaterials, S. 1–71 (1998), John Wiley & Sons Ltd., Chichester, England; J.B. Park und R.S. Lakes, Biomaterials, An Introduction (1992), 2. Ausgabe, Plenum Press, New York), S. 79–115 und 293–354; R. Schmidt, Comportement des matériaux dans les milieux biologiques, Applications en médecine et biotechnologie, Band 7 (1999), S. 294–343, Presses polytechniques et universitaires romandes, Lausanne, Schweiz, beschrieben.
Alternativ kann die Oberfläche des erfindungsgemäss zu behandelnden Knochenimplantats aus Keramik bestehen. Solche Keramikoberflächen sind beispielsweise Metalloberflächen, die thermisch oder chemisch oder mit einer Plasma- oder anderen angemessenen Methode behandelt wurden. Solche Behandlungen sind bekannt und sind in der Literatur beschrieben, wie z.B. Oxidoberflächen, Carbidoberflächen, Nitridoberflächen, Oxynitridoberflächen, Carbonitridoberflächen oder Oxycarbidoberflächen, beispielsweise aus Chrom, Niob, Tantal, Vanadium, Zirkonium, Aluminium, Kobalt, Nickel, Edelstahle oder Legierungen davon. Eingeschlossen sind auch Titancarbid, Titannitrid, Titanoxynitrid, Titancarbonitrid und/oder Titanoxycarbid. Von der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen sind Oberflächen aus Titanoxid.
Diese Oberflächen und ihre Herstellung sind bekannt und beispielsweise in H. Bender et al., Surf. Interface Anal. 14 (1989), S. 337 et seq. beschrieben. Bevorzugte Keramikoberflächen aus Metalloxiden sind Aluminiumoxid oder Zirkoniumoxid oder Silikonoxid, vorzugsweise aus Apatiten, vorzugsweise Hydroxyapatit oder Fluorapatit, oder apatitähnliche Materialien, vorzugsweise Tricalciumphosphat, oder brushitartige Schichten wie sie beispielsweise in Breme et al., Metals as biomaterials, S. 219–264 (1998), Herausgeber J.A. Helsen et al., John Wiley & Sons Ltd., Chichester, England; oder J.B. Park und R.S. Lakes, Biomaterials, An Introduction (1992), 2. Ausgabe, Plenum Press, New York, S. 117–140 und 169–183; oder R. Schmidt, Comportement des matériaux dans les milieux biologiques, Applications en médecine et biotechnologie, Band 7 (1999), S. 306–314, Presses polytechniques et universitaires romandes, Lausanne, Schweiz beschrieben sind.
Andere Keramikoberflächen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind glasartige Oberflächen, beispielsweise aus Silikatglas oder Borsilika-Glas oder Bioglas wie es beispielsweise in R. Schmidt, Comportement des matériaux dans les milieux biologiques, Applications en medecine et biotechnologie, Band 7 (1999), S. 306–314, Presses polytechniques et universitaires romandes, Lausanne, Schweiz und in anderen oben erwähnten Literaturstellen beschrieben ist.
Organische Verbindungen zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben mindestens eine Phosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon, das vorzugsweise ein Ester oder ein Amid oder ein Salz davon ist. Die Implantate haben eine Oberfläche, die mit mindestens einer organischen Verbindung oder einem Gemisch solcher Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (I): A-[P(O)(OH)₂]_p (I)oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Derivat davon, das vorzugsweise ein Ester oder ein Amid oder ein Salz davon ist, behandelt wurde, worin A A₁ oder A₂ bedeutet und A₁ ein Rest eines linearen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes mit n Kohlenstoffatomen ist, wobei dieser Rest substituiertes Carboxyl sein kann und er ferner wahlweise durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoffatome mit p Phosphonsäuregruppen unterbrochen sein kann, wobei
n für eine Zahl von 1 bis 70, vorzugsweise 1 bis 40, vorzugsweise 1 bis 22 steht und p für 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 steht, oder
A für A₂ steht und A₂ für einen Rest einer Aminosäure beziehungsweise einer Sequenz von Aminosäuren eines Proteins oder eines Polypeptids, vorzugsweise einen Rest der Superfamilie des Transforming Growth Factor beta (TGF-ss); oder einen Rest eines bestimmten Arzneimittelmoleküls steht, wobei die Reste A₂ jeweils p Phosphonsäuregruppen tragen, und
p für 1 bis 6, vorzugsweise für 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise für 1, 2 oder 3 steht, wenn A₂ für den Rest einer Aminosäure, einer Sequenz von Aminosäuren, eines Proteins oder eines Polypeptids steht; oder p für 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise für 1, 2 oder 3 und vorzugsweise für 1 steht, wenn A₂ für den Rest eines bestimmten Arzneimittelmoleküls steht, das ursprünglich keine Phosphonsäuregruppe trägt, die gegebenenfalls unter die für A₁ gegebene Definition fällt, behandelt wurde.
Die Verbindungen (i) und (ii) der allgemeinen Formel (I) werden bevorzugt:

(i) wenn A die Bedeutung von A₁ hat, dann: steht n für 1 und p für 2: A ist vorzugsweise -CH₂-; oder wenn n 1 ist: steht p vorzugsweise für 3 oder 4, vorzugsweise für 3; oder wenn n 2 bis 10 ist: steht p vorzugsweise für 2, sofern jede Phosphonsäuregruppe oder Phosphonsäureestergruppe oder Phosphonsäureamidgruppe an ein anderes Kohlenstoffatom im selben Molekül gebunden ist; oder wenn n 2 bis 10 ist: steht p vorzugsweise für 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise für 3, 4 oder 5, vorzugsweise für 3 oder 4; oder wenn n 11 bis 70 ist: steht p vorzugsweise für 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 2, 3, 4 oder 5, vorzugsweise für 2, 3 oder 4.
(ii) Wenn A die Bedeutung von A₂ hat, dann: steht p vorzugsweise für 1 oder 3–6, vorzugsweise 1, für den Fall, dass A₂ für einen Rest eines bestimmten Arzneimittelmoleküls steht, das ursprünglich keine Phosphonsäuregruppe trägt, die gegebenenfalls unter die für A₁ gegebene Definition fällt.

Es wird davon ausgegangen, dass die Phosphonatverbindungen wie hierin angegeben, insbesondere als Säuren oder Salze, eine kovalente Bindung mit der Oberfläche des Implantats formen und so die Osseointegrationseigenschaften der Oberfläche bemerkenswert und unerwartet verbessern. Die vorliegende Erfindung ist aber nicht an diese Erklärung gebunden.
A₁ ist vorzugsweise ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest der Formel -(C_nH_2n+2-p)-, in dem n 1 bis 70, vorzugsweise 1 bis 40, vorzugsweise 1 bis 22 bedeutet. Bevorzugt wird die freie Säure oder die Salzform der Verbindung von Formel (I), vorzugsweise wenn das pharmazeutisch unbedenkliche Salz ein Alkalisalz, vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz ist.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I), worin A₁ ein Rest eines gesättigten Kohlenwasserstoffs ist [z.B. eine Alkylkette mit 1 bis 70 Kohlenstoffatomen (C₁-C₇₀-Alkyl)] sind Monophosphonsäuren, wie z.B. Methanphosphonsäure, Ethanphosphonsäure, Propanphosphonsäure, oder Polyphosphonsäuren, wie z.B. Methylendiphosphonsäure, Ethan-1,2-diphosphonsäure, Propan-1,3-diphosphonsäure, Ethan-1,1,2-triphosphonsäure, Propan-1,1,3-triphosphonsäure, Butan-1,1,4-triphosphonsäure, Pentan-1,1,5-triphosphonsäure, Pentan-2,2,5-triphosphonsäure, Hexan-2,2,6-triphosphonsäure, Pentan-1,1,5,5-tetraphosphonsäure, Heptan1,4,4,7-tetraphosphonsäure, Propan-1,1,3,3-tetraphosphonsäure, oder Nonan-1,5,5,9-tetraphosphonsäure.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I), worin A₁ ein Rest eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs ist, sind ungesättigte Monophosphonsäuren und Polyphosphonsäuren, wie beispielsweise die in H. Fleisch, Bisphosphonates in bone disease, from the laboratory to the patient 2000, 4. Ausgabe, The Parthenon Publishing Group, S. 31–33, aufgeführten.
Wenn der pharmazeutisch unbedenkliche Ester verwendet wird, werden die Phosphonsäureisopropylester oder Phosphonsäureethylester, vorzugsweise der in den beiden vorhergehenden Kapiteln aufgeführten Säuren, bevorzugt. Weitere Beispiele solcher Ester sind Methylendiphosphonsäuretetraisopropylester, Ethan-1,1,2-triphosphonsäurehexaethylester, Butan-1,1,4-triphosphonsäurehexaisopropylester, Pentan-1,1,5-triphosphonsäurehexaisopropylester, Pentan-2,2,5-triphosphonsäurehexaisopropylester, Hexan-2,2,6-triphosphonsäurehexaisopropylester, Propan-1,1,3,3-tetraphosphonsäureoctaisopropylester, Heptan-1,4,4,7-tetraphosphonsäureoctaisopropylester, Nonan-1,5,5,9-tetraphosphonsäureoctaisopropylester.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I), worin A₂ ein Rest eines Proteins oder eines Polypeptids ist, sind Verbindungen in Form eines Transforming Growth Factor beta (TGF-β), zu der alle Mitglieder der Wachstumsfaktor-Superfamilie und insbesondere TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 und TGF-β5 wie beispielsweise in A.B. Roberts, M.B. Sporn, Handbook of Experimental Pharmacology, 95 (1990), S. 419–472 oder D.M. Kingsley, Genes and Development 8 (1994), S. 133–146 und den darin erwähnten Literaturstellen beschrieben, wobei die Peptidkette jeweils so modifiziert wurde, dass sie eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon, vorzugsweise einen Ester oder ein Amid oder ein Salz davon enthält. In diesem Sinne steht die Verbindung von Formel (I) für einen Transforming Growth Factor beta (TGF-β) wie durch die Mitglieder der Wachstumsfaktor-Superfamilie und insbesondere TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 und TGF-β5 definiert, wobei die Peptidkette jeweils so modifiziert wurde, dass sie wenigstens eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon, vorzugsweise einen Ester oder ein Amid oder ein Salz davon, enthält.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I), worin A ein Rest eines knochenbildenden Proteins ist (Bone Morphogenic Protein, BMP) (eine Unterfamilie der TGF-Familie), sind Verbindungen wie z.B. BMP-2 (BMP-2a), BMP-3, BMP-4 (BMP-2b), BMP-5, BMP-6, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (OP-2), BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13 wie beispielsweise in J.M. Wozney et al., Science 242 (1988) 1528–1534; A.J. Celeste et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1990) 9843–9847; E. Özkaynak et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 25220–25227; Takao et al., Biochem. Biophys. Res. Com. 219 (1996) 656–662, WO 93/00432; WO 94/26893; WO 94/26892; WO 95/16035 und den dort erwähnten Literaturstellen beschrieben, wobei die Peptidkette jeweils so modifiziert wurde, dass sie eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon, vorzugsweise einen Ester oder ein Amid oder ein Salz davon enthält. In diesem Sinne steht die Verbindung der Formel (I) für ein knochenbildendes Protein (Bone Morphogenic Protein, BMP), vorzugsweise BMP-2 (BMP-2a), BMP-3, BMP-4 (BMP-2b), BMP-5, BMP-6, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (OP-2), BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, wobei die Peptidkette jeweils so modifiziert wurde, dass sie mindestens eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon, vorzugsweise einen Ester oder ein Amid oder ein Salz davon enthält.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I), worin A₂ ein Rest einer Aminosäure ist, sind 2-Amino-4,4-bis-(diethoxyphosphoryl)buttersäure wie beispielsweise in O. Fabulet et al., Phosphorus, Sulphur Silicon and Related Elements, 101, 225–234 (1995) beschrieben; 2-Amino-5-(diethoxyphosphoryl)pentansäure wie beispielsweise in I.G. Andronova et al., Russ. J. Gen. Chem. 66, 1068–1071 (1996) beschrieben; 2-Amino-4-phosphonobuttersäure wie beispielsweise in X.Y. Jiao et al., Synth. Commun. 22, 1179–1186 (1992) und den dort erwähnten Literaturstellen beschrieben. Weitere Beispiele sind alle zwanzig Hauptaminosäuren wie beispielsweise in L. Stryer, Biochemistry, 3. Ausgabe (1988), S. 17–22, beschrieben, wobei die Aminosäure so modifiziert wurde, dass sie auf analoge Weise mit einer Alkylphosphonsäuregruppe modifiziert wurde, vorzugsweise wobei die Verbindung der Formel (I) eine der zwanzig Hauptaminosäuren ist, vorzugsweise Arginin, Glycin, Aspartsäure, Alanin, Valin, Prolin, Serin, Threonin, Cystein oder Lysin, wobei die Aminosäure so modifiziert wurde, dass sie mindestens eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon, vorzugsweise einen Ester oder ein Amid oder ein Salz davon enthält.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I), worin A₂ ein Rest eines Peptids ist, umfassen, ohne aber darauf beschränkt zu sein RGD-enthaltende Peptide, RGDS-Peptide, GRGDS-Peptide, RGDV-Peptide, RGDE-Peptide und/oder RGDT-Peptide. Diese Peptide sind beispielsweise in Y. Hirano, J. Biomed. Materials Res., 25 (1991), S. 1523–1534 oder in WO 98/52619 und den dort erwähnten Literaturstellen beschrieben. Zum Rahmen der vorliegenden Erfindung gehören auch ähnliche Peptide mit bekannten spezifischen biologischen Wirkungen, wie Zellanheftung oder Verhinderung von Zellanheftung, die analog zu den oben erwähnten Peptiden hergestellt werden. In diesem Sinne ist die Verbindung von Formel (I) ein RGD-enthaltendes Peptid, vorzugsweise ein RGDS-Peptid, ein GRGDS-Peptid, ein RGDV-Peptid, ein RGDE-Peptid und/oder ein RGDT-Peptid, das so modifiziert wurde, dass es wenigstens eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon, vorzugsweise einen Ester oder ein Amid oder ein Salz davon enthält.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I), worin A₂ ein Rest eines bestimmten Arzneimittelmoleküls ist, sind 1-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propylidendiphosphonsäure, oder Cycloheptylaminomethylendiphosphonsäure, oder 1-Hydroxy-2-imidazo-(1,2-a)-pyridin-3-yl-ethylidendiphosphonsäure oder 1-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidendiphosphonsäure, oder (4-Chlorphenyl)thiomethylendiphosphonsäure, oder 1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethylidendiphosphonsäure und verwandte Verbindungen wie beispielsweise in H. Fleisch, Bisphosphonates in bone disease, from the laboratory to the patient 2000, 4. Ausgabe, The Parthenon Publishing Group, S. 31–33 und den dort erwähnten Literaturstellen beschrieben.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen mit einem Rest A₂ wie oben definiert, vorzugsweise einen Rest einer Aminosäure oder einer Sequenz von Aminosäuren beziehungsweise eines Proteins oder eines Polypeptids, vorzugsweise einem Rest der Superfamilie des Transforming Growth Factor beta (TGF-ss), vorzugsweise ein knochenmorphogenes Protein (BMP).
Die folgenden Schritte werden zur Herstellung des erfindungsgemässen Implantats, d.h. zur Behandlung der Oberfläche des Implantats mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Gemisches dieser Verbindungen empfohlen. Das Implantat wird zunächst in einem Reinigungsbad zur Entfernung unerwünschter Moleküle bzw. Verunreinigungen von der Oberfläche gereinigt. Vorzugsweise wird das Implantat zunächst mit einem Entfettungsmittel, beispielsweise einem organischen Lösungsmittel wie Alkohol, Chloroform und einem anderen organischen Lösungsmittel und/oder einem anorganischen Detergens wie z.B. einer wässrigen alkalischen Lösung auf Basis von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid behandelt. Anschliessend wird das Implantat vorsichtig in reinem Wasser, vorzugsweise in destilliertem ultrareinem Wasser, vorzugsweise mit einem Leitfähigkeitswiderstand von mindestens 15 Mohm·cm gespült. Nach dem Reinigen und Spülen wird das Implantat mit strömendem Stickstoffgas oder strömender trockener oder heisser Luft getrocknet und unter kontrollierten Bedingungen aufbewahrt. Nach dem Entfetten kann das Implantat alternativ auch in einem Glow-Discharge-Plasma zum Reinigen der Oberfläche weiter behandelt werden. Die saubere Oberfläche des Implantats wird dann mit wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder einem Ester oder einem Salz davon behandelt, d.h. mit wenigstens einer solchen Verbindung oder einem Gemisch solcher Verbindungen. Die Verbindung oder das Gemisch dieser Verbindungen wird durch jedes geeignete Mittel, z.B. Pinseln, Sprühen, Tauchen oder Verdunsten, einschliesslich durch Glow Discharge Plasma unterstützte Dampfabscheidung, auf die Oberfläche des Implantats aufgebracht. Die Phosphonsäureverbindung oder der Ester oder das Salz davon wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst, damit eine Lösung mit einer Konzentration von ca. 1,0 × 10^–5 mol/10 ml bis 5 × 10^–2 mol/10 ml, vorzugsweise von ca. 5 × 10^–4 mol/10 ml bis 2,0 × 10^–2 mol/10 ml relativ zum Gewicht des Lösungsmittels erhalten wird. Vorzugsweise ist die Konzentration so, dass eine teilweise oder vollständige (1 % bis 100%, vorzugsweise 50% bis 100% von a) monomolekulare Schicht auf der Implantatoberfläche geformt wird. Das bevorzugte Lösungsmittel ist reines destilliertes Wasser. Das Implantat bleibt für eine ausreichend lange Zeit, vorzugsweise für einige Minuten bis einige Stunden, mit der Lösung in Kontakt. Anschliessend wird das Implantat vorsichtig mit reinem Wasser gespült und mit einem sauberen Verpackungsmaterial aus Plastik oder Metall vorzugsweise in eine luftdichte Packung verpackt, die vorzugsweise evakuiert oder mit einem inerten Gas wie Stickstoff oder einer inerten Flüssigkeit wie reines Wasser wie hier oben definiert gefüllt ist. Das reine Wasser kann anorganische Salze enthalten, vorzugsweise alkalische Salze, wie Alkalichloride, Sulfate, Phosphate, Phosphonate, vorzugsweise die Natrium- und/oder Kaliumsalze, und/oder Verbindungen der Formel (I) oder einen Ester oder ein Salz davon, das vorzugsweise in einer Konzentration von ca. 1,0 × 10^–5 mol/10 ml bis 5 × 10^–2 mol/10 ml, vorzugsweise von ca. 5 × 10^–4 mol/10 ml bis 2,0 × 10^–2 mol/10 ml Lösungsmittel, das vorzugsweise destilliertes Wasser ist, vorliegt.
Analytische Untersuchungen, z.B. Röntgen-Photoelektronen-Spektroskopie (XPS) oder NMR haben gezeigt, dass bei dem Kontakt der Phosphonsäureverbindung der Formel (I) mit der Oberfläche des Implantats sofort Adsorption stattfindet. Es entsteht eine starke Verbindung zwischen der Oberfläche und der Phosphonsäureverbindung, so dass die Oberfläche chemisch verändert wird. Es wurden mehrere unterschiedliche Polyphosphonsäuren, Salze und Ester und Amide wie hierin oben erwähnt synthetisiert. Mit diesen erfindungsgemässen Verbindungen hergestellte Zahnimplantate haben hervorragende Ergebnisse gezeigt.
Erfindungsgemässe Implantate können in Form von Schrauben, Platten, Nägeln, Stiften und speziell geformten Teilen vorliegen und als Prothesen in der Medizin, insbesondere in der Orthopädie, zum Ersatz oder zur Stärkung von gebrochenen oder erkrankten Knochen und in der Zahnmedizin zum Verankern von künstlichen Zähnen und zum Verankern von in Knochen verankerten Gehörprothesen verwendet werden. Die Oberfläche des mit dem Körpergewebe bzw. den Knochen zu verbindenden Implantats kann eine glatte oder rauhe Oberflächentextur aufweisen. Diese Oberflächentexturen sind bekannt und können beispielsweise durch mechanische Behandlung der Oberfläche und/oder mit Säuren und/oder elektrolytisch und/oder mit einem Glow Discharge Plasma und/oder durch Plasmasprühen und/oder durch elektromechanische Bearbeitung erhalten werden. Diese Materialien und Verfahren sind in verschiedenen Publikationen beschrieben, beispielsweise in B.-O. Aronsson et al., J. Biomed. Mater. Res. 35 (1997), S. 49 et seq.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin p 3 bis 6, vorzugsweise 3 oder 4, und n für 4 bis 70, vorzugsweise 4 bis 40, vorzugsweise 4 bis 22 steht, die Salze oder Ester oder Amide davon sind neu. Beispiele für solche Verbindungen sind Butan-1,1,4-triphosphonsäure, Pentan-1,1,5-triphosphonsäure, Pentan-2,2,5-triphosphonsäure, Hexan-2,2,6-triphosphonsäure, Pentan-1,1,5,5-tetraphosphonsäure, Heptan-1,4,4,7-tetraphosphonsäure oder Nonan-1,5,5,9-tetraphosphonsäure.
Die Verbindungen Butan-1,1,4-triphosphonsäurehexaisopropylester und Heptan-1,4,4,7-tetraphosphonsäureoctaisopropylester bzw. ein Gemisch dieser Verbindungen werden erhalten, indem ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, tetra-Niederalkyl-Methylenediphosphonat, vorzugsweise Tetraisopropyl-Methylenediphosphonat, mit mindestens einer stöichiometrischen Menge eines Dihalomethans, vorzugsweise Dibromomethan, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels ohne aktive Wasserstoffatome, vorzugsweise trockenes Hexan oder Benzol oder Toluol, reagiert.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30°C bis 125°C, vorzugsweise 40°C bis 110°C, bis die Reaktion vollständig ist, was im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 10 bis 48 Stunden, vorzugsweise 18 bis 36 Stunden der Fall ist.
Dem Reaktionsprodukt wird dann das gereinigte Produkt von Triisopropylphosphit hinzugefügt, das mit Diisopropyl-3-brompropan umgesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch von Verbindungen kann dann auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie, getrennt werden.
Durch Reaktion von 1,4-Dibrombutan in einem überschüssigen Molarverhältnis im Bereich von 1:6 bis 1:0,5 mit Triisopropylphosphit, werden analog auf überraschende Weise die neuen Verbindungen Pentan-1,1,5-triphosphonsäurehexaisopropylester und Nonan-1,5,5,9-tetraphosphonsäureoctaisopropylester erhalten. Analog wurden Pentan-2,2,5-triphosphonsäurehexaisopropylester und Hexan-2,2,6-triphosphonsäurehexaisopropylester durch Reaktion gleicher Teile von Tetraisopropylethan-1,1-diphosphonat mit Diisopropyl-3-brompropylphosphonat erhalten.
Das Verfahren ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass diese Produkte hydrolysiert werden, um die analogen Säuren durch Reflux in einem molaren Überschuss von HCl über eine Zeit von 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden zu erhalten. Die Verbindungen werden dann vorzugsweise unter Vakuum über P₂O₅ getrocknet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1 (Synthese von Alkanphosphonsäuren)
Methylendiphosphonsäure wurde gemäss US-Patent 3,400,176 und B.A. Arbusov, Pure Appl. Chem. 9 (1967), S. 307–353 und die dort erwähnten Literaturstellen synthetisiert. Die Verbindung wurde durch NMR (¹H, ³¹P, ¹³C), massenspektroskopische Elementaranalyse und durch den Schmelzpunkt charakterisiert. Diese Daten entsprechen alle der Literatur O.T. Quimby et al., Metalated methylenediphosphonate ester, preparation, characterization and synthetic applications, J. of Organomet. Chem. 13, 199–207 (1968).
Propan-1,1,3,3-tetraphosphonsäure wurde aus Methylenediphosphonsäuretetraisopropylester synthetisiert. Die Tetraphosphonsäure-Lösung wurde unter Vakuum eingeengt, über P₂O₅ unter Vakuum getrocknet. Die ¹H-, ³¹P- und ¹³C-NMR-Ergebnisse (D₂O) entsprechen den angegebenen Literaturdaten.
Analog werden Propan-1,3-diphosphonsäure, Ethan-1,1,2-triphosphonsäure, Butan-1,1,4-triphosphonsäure, Pentan-1,1,5-triphosphonsäure, Pentan-2,2,5-triphosphonsäure, Hexan-2,2,6-triphosphonsäure, Pentan-1,1,5,5-tetraphosphonsäure oder Heptan-1,4,4,7-tetraphosphonsäure synthetisiert.
Beispiel 2

A) Ein Zahnimplantat aus Titan in Form einer Schraube mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Länge von 10 mm wird auf herkömmliche Weise hergestellt. Die in den Körper zu implantierende Oberfläche wird mit einer Oberflächenrauhigkeit gemäss EP 0 388 575 versehen, indem sie mit einer durchschnittlichen Korngrösse von 0,25–0,5 mm sandgestrahlt und anschliessend mit einem Gemisch aus einem wässrigen sauren Gemisch mit einem Gemisch aus Salzsäure/Schwefelsäure/Wasser im Verhältnis 2:1:1 bei einer Temperatur von ca. 80°C ca. 5 Minuten behandelt wird, so dass eine rauhe Implantatoberfläche erhalten wird, die ca. 3,6 Mal grösser ist als die polierte Oberfläche, gemessen mit der voltametrischen Methode in einem wässrigen Elektrolyten mit 0,15 M NaCl. Die Oberfläche des Implantats wird dann mit einem Stickstoffplasma chemisch behandelt, um eine Titannitridfläche wie in B.-O. Aronsson et al., J. Biomed. Mater. Res. 35 (1997), S. 49 et seq. beschrieben zu erhalten. Das behandelte Implantat bzw. die Oberfläche wird in zweifach destilliertem Wasser 15 Minuten bei 30°C mit Ultraschall behandelt, mit reinem Wasser gewaschen und anschliessend 10 Minuten in Wasser (drei Mal) ultraschallbehandelt und dann mit reinem Hexan gespült und unter Vakuum (10 mmHg, Raumtemperatur) getrocknet.
B) Das in Kapitel A) hergestellte Implantat wird dann in eine wässrige Lösung aus (i) Methylendiphosphonsäure [1,5 × 10^–3 mol pro 10 ml destilliertem Wasser], (ii) Ethan-1,1,2-triphosphonsäure [6,2 × 10^–4 mol/10 ml in destilliertem Wasser], (iii) Pentan-1,1,5-triphosphonsäure [1,2 × 10^–4 mol/10 ml in destilliertem Wasser], (iv) Pentan-1,1,5-triphosphonsäure-Kaliumsalz [1,2 × 10^–4 mol/10 ml in destilliertem Wasser] gelegt und 15 Minuten bei Raumtemperatur in dieser Lösung belassen. Das Implantat wird dann mit reinem Wasser gespült.

Das gemäss B(i), B(ii), B(iii) und B(iv) hergestellte Implantat wird in den Oberkiefer eines Minischweins implantiert. Die Osseointegration wird gemessen als Drehmoment, das notwendig ist, um das Implantat aus dem Kiefer zu lösen, nachdem die Osseointegration stattgefunden hat. Die Ergebnisse von Vergleichstests werden für das unbehandelte Implantat angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Analoge Ergebnisse werden für weitere Phosphonsäure wie oben aufgeführt erhalten. Die Analyse mit XPS und ToF-SIMS wies darauf hin, dass eine molekulare (Mono)-Schicht auf der Implantatoberfläche und auf der Titannitridfläche geformt wurde und dass die Rauhigkeit der Oberfläche keinen Einfluss auf dieses Verhalten zu haben schien.
Tabelle 1

* Das Drehmoment wird in Ncm als Durchschnittswert von drei Messungen für jeden Test angegeben.

Die Ergebnisse zeigen die verbesserte Osseointegration der erfindungsgemässen Implantate im Vergleich mit den unbehandelten Implantaten.
Beispiel 3
Beispiel 2 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass die ursprüngliche Titanoberfläche des Implantats mit Methan in einem Argon Glow Discharge Plasma behandelt wird, so dass eine Titancarbid-Oberfläche erhalten wird. Die Behandlung wird wie in B.-O. Aronsson et al., J. Biomed. Mater. Res. 35 (1997), S. 49 et seq. beschrieben durchgeführt. Analoge Testergebnisse werden analog denen in Tabelle 1 erhalten.
Beispiel 4
Beispiel 2 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass das Implantat aus Zirkonium mit einer Zirkoniumoxidoberfläche besteht und dass die Verbindung der Formel (I) Ethan-1,1,3-triphosphonsäure ist, die durch Verknüpfen des Aminendes eines Glycin-Moleküls mit einer der Phosphonatgruppen modifiziert wurde. Analoge Testergebnisse wie in Tabelle 1 werden erhalten.
Beispiel 5
Beispiele 2 und 3 werden wiederholt mit dem Unterschied, dass die Verbindung der Formel (I) die Ethan-1,1,3-Triphosphonsäure ist, die durch Verknüpfen des Aminendes eines GRGDS Zellen bindenden Polypeptids mit einer der Phosphonatgruppen modifiziert wurde. Analoge Testergebnisse wie in Tabelle 1 werden erhalten.
Beispiel 6
Beispiele 2 und 3 werden wiederholt mit dem Unterschied, dass die Verbindung der Formel (I) die Ethan-1,1,3-Triphosphonsäure ist, die durch Verknüpfen des Aminendes (Methionin) eines menschlichen knochenmorphogenen Proteins vom Typ 2 (BMP-2) mit einer der Phosphonatgruppen modifiziert wurde. Analoge Testergebnisse wie in Tabelle 1 werden erhalten.

Claims

Enossales Implantat, das in einen humanen oder tierischen Knochen eingepflanzt wird, wobei das Implantat eine aus einem ausgewählten Metall oder einer ausgewählten Metalllegierung oder einem Keramikwerkstoff hergestellte Oberfläche aufweist, wobei das Metall bzw. die Metallegierung ausgewählt ist aus Chrom, Niob, Tantal, Vanadium, Zirkonium, Aluminium, Cobalt, Nickel, rostfreien Stählen oder einer Legierung davon, wobei die Oberfläche eine glatte oder rauhe Textur aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche mit wenigstens einer pharmzeutisch unbedenklichen organischen Verbindung mit wenigstens einer Phosphonsäuregruppe oder einem Derivat davon, bei dem es sich um einen pharmazeutisch unbedenklichen Ester oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Amid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon entsprechend der allgemeinen Formel (I) A-[P(O)(OH)₂]_p (I)handelt, wobei A für A₁ oder A₂ steht und A₁ für einen Rest eines geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes mit n Kohlenstoffatomen steht, wobei der Rest durch Carboxyl substituiert sein kann und gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoffatome mit p Phosphonsäuregruppen substituiert sein kann, wobei n für eine Zahl von 1 bis 70 steht und p für 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht, oder A für A₂ steht und A₂ für einen Rest einer Aminosäure beziehungsweise einer Sequenz von Aminosäuren eines Proteins oder eines Polypeptids oder einen Rest eines bestimmten Arzneimittelmoleküls steht, wobei die Reste A₂ jeweils p Phosphonsäuregruppen tragen, und p für 1 bis 6 steht, wenn A₂ für den Rest einer Aminosäure, einer Sequenz von Aminosäuren, eines Proteins oder eines Polypeptids steht; oder p für 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht, wenn A₂ für den Rest eines bestimmten Arzneimittelmoleküls steht, das ursprünglich keine Phosphonsäuregruppe trägt, die gegebenenfalls unter die für A₁ gegebene Definition fällt, behandelt wurde.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des Implantats aus einem Keramikwerkstoff ausgewählt aus Oxidoberflächen, Carbidoberflächen, Nitridoberflächen, Oxynitridoberflächen, Carbonitridoberflächen oder Oxycarbidoberflächen von Chrom, Niob, Tantal, Vanadium, Zirkonium, Aluminium, Cobalt, Nickel, rostfreien Stählen oder einer Legierung davon ist.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des Implantats aus Titancarbid, Titannitrid, Titanoxynitrid, Titancarbonitrid und/oder Titanoxycarbid ist.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des Implantats aus einem Metalloxid, aus Apatiten oder aus apatitähnlichen Materialien ist.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des Implantats aus einem glasähnlichen Material ist.
Implantat nach einem der Ansprüche 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass n in Rest A₁ für eine Nummer von 1 bis 40 steht und p in Formel (1) für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; oder p für 1, 2, 3 oder 4 steht, wenn A₂ für den Rest einer Aminosäure, einer Sequenz von Aminosäuren, eines Proteins oder eines Polypeptids steht; oder p für 1, 2 oder 3 steht, wenn A₂ für den Rest eines bestimmten Arzneimittelmoleküls steht, das ursprünglich keine Phosphonsäuregruppe trägt, die gegebenenfalls unter die für A1 gegebene Definition fällt.
Implantat nach Anspruch 1, wobei A die Bedeutung von A₁ hat und: wenn n für 1 steht und p für 2 steht: A für -CH₂- steht; oder wenn n für 1 steht: p für 3 oder 4 steht; oder wenn n für 2 bis 10 steht: p für 2 steht, mit der Massgabe, dass Phosphonsäuregruppen oder Phosphonsäureestergruppen jeweils an ein anderes Kohlenstoffatom im gleichen Molekül gebunden sind; oder wenn n für 2 bis 10 steht: p für 3, 4, 5 oder 6 steht; oder wenn n für 11 bis 70 steht: p für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
Implantat nach Anspruch 1, wobei A die Bedeutung von A₁ hat und: p für 1 oder 3–6 steht, für den Fall, dass A₂ für den Rest eines bestimmten Arzneimittelmoleküls steht, das ursprünglich keine Phosphonsäuregruppe trägt, die gegebenenfalls unter die für A₁ gegebene Definition fällt.
Implantat nach Anspruch 1, wobei A₁ für einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest der Formel -(C_nH_2n+2-p)- steht, in dem n 1 bis 70 bedeutet.
Implantat nach einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung der Formel (I) um ein Alkalisalz handelt.
Implantat nach einem der Ansprüche 1–10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus einer Monophosphonsäure, vorzugsweise Methanphosphonsäure, Ethanphosphonsäure, Propanphosphonsäure, oder einer Polyphosphonsäure, vorzugsweise Methylendiphosphonsäure, Ethan-1,2-diphosphonsäure, Propan-1,2-diphosphonsäure, Propan-1,3-diphosphonsäure, Ethan-1,1,2-triphosphonsäure, Butan-1,1,4-triphosphonsäure, Pentan-1,1,5-triphosphonsäure, Pentan-2,2,5-triphosphonsäure, Hexan-2,2,6-triphosphonsäure, Pentan-1,1,5,5-tetraphosphonsäure, Heptan-1,4,4,7-tetraphosphonsäure, Propan-1,1,3,3-tetraphosphonsäure, oder Nonan-1,5,5,9-tetraphosphonsäure oder aus einer ungesättigten Monophosphonsäure und Polyphosphonsäure.
Implantat nach einem der Ansprüche 1–11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem pharmazeutisch unbedenklichen Ester um den Phosphonsäureisopropylester oder den Phosphonsäureethylester handelt.
Implantat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester ausgewählt ist aus der aus Methylendiphosphonsäuretetraisopropylester, Ethan-1,1,2-triphosphonsäurehexaethylester, Butan-1,1,4-triphosphonsäurehexaisopropylester, Pentan-1,1,5-triphosphonsäurehexaisopropylester, Pentan-2,2,5-triphosphonsäurehexaisopropylester, Hexan-2,2,6-triphosphonsäurehexaisopropylester, Propan-1,1,3,3-tetraphosphonsäureoctaisopropylester, Heptan-1,4,4,7-tetraphosphonsäureoctaisopropylester, Nonan-1,5,5,9-tetraphosphonsäureoctaisopropylester bestehenden Gruppe.
Implantat nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) für einen Transforming Growth Factor beta (TGF-β) wie definiert durch die Mitglieder der Wachstumsfaktor-Superfamilie ausgewählt aus TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 und TGF-β5 steht, wobei die Peptidkette jeweils so modifiziert wurde, dass sie wenigstens eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon enthält.
Implantat nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) für ein knochenbildendes Protein (Bone Morphogenic Protein, BMP) ausgewählt aus BMP-2 (BMP-2a), BMP-3, BMP-4 (BMP-2b), BMP-5, BMP-6, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (OP-2), BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13 steht, wobei die Peptidkette jeweils so modifiziert wurde, dass sie wenigstens eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon enthält.
Implantat nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus 2-Amino-4,4-bis-(diethoxyphosphoryl)buttersäure, 2-Amino-5-(diethoxyphosphoryl)pentansäure und/oder 2-Amino-4-phosphonobuttersäure.
Implantat nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus einer der zwanzig proteinogenen Aminosäuren, wobei die Aminosäure so modifiziert wurde, dass sie wenigstens eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon enthält.
Implantat nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I) um ein RGD-enthaltendes Peptid ausgewählt aus einem RGDS-Peptid, einem GRGDS-Peptid, einem RGDV-Peptid, einem RGDE-Peptid und/oder einem RGDT-Peptid handelt, das so modifiziert wurde, dass es wenigstens eine Alkylphosphonsäuregruppe oder ein Derivat davon enthält.
Implantat nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus 1-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propylidendiphosphonsäure, Cycloheptylaminomethylendiphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-imidazo-(1,2-a)-pyridin-3-ylethylidendiphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidendiphosphonsäure, (4-Chlorphenyl)thiomethylendiphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethylidendiphosphonsäure.
Verfahren zur Herstellung des Implantats nach einem der Ansprüche 1–19, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche mit wenigstens einer pharmazeutisch unbedenklichen organischen Verbindung der Formel (I) oder einem Salz oder Ester oder einem Amid davon behandelt wird.
Implantate nach einem der Ansprüche 1–19 in Form von Schrauben, Platten, Nägeln und Stiften.
Luftdichtes Kunststoff- oder Metallverpackungsmaterial, das gegebenenfalls evakuiert oder mit einem inerten Gas oder einer inerten Flüssigkeit gefüllt ist, enthaltend ein Implantat nach Anspruch 21.
Verpackung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Verpackung mit reinem Wasser gefüllt ist, das ein anorganisches Salz und/oder eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder einen Ester davon enthält, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1,0 × 10^–5 mol/10 ml bis 5 × 10^–2 mol/10 ml des Wassers.