ES2266226T3

ES2266226T3 - Cementos de fosfato de amonio-magnesio, su produccion y utilizacion.

Info

Publication number: ES2266226T3
Application number: ES01957914T
Authority: ES
Inventors: Michael Zimmermann
Original assignee: Sanatis GmbH
Current assignee: Sanatis GmbH
Priority date: 2000-07-03
Filing date: 2001-07-03
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2021-07-03
Also published as: EP1296909A1; DE10032220A1; ES2397395T3; EP1296909B1; US20080020980A1; CN1383420A; CN100396641C; CA2383580A1; HK1051676A1; US6692563B2; WO2002002478A1; US7942963B2; US20050246036A1; US20090221717A1; US7431763B2; US20070022912A1; US20100173846A1; US7115163B2; US20020166480A1; US7540914B2

Abstract

Preparación de cemento de fosfato de amonio-magnesio que comprende: - una mezcla de polvo con cantidades molares de los componentes calcio (Ca), magnesio (Mg) y ortofosfato (P) en la mezcla en los intervalos 1, 00 < Ca/P < 1, 50 y 0 < Mg/P < 0, 50, - una sal de amonio y - en caso dado agua y/o una solución acuosa.

Description

Cementos de fosfato de amonio-magnesio, su producción y utilización.

La invención se refiere a una preparación de cemento de fosfato de amonio-magnesio, a su utilización para producir un cemento de fosfato de amonio-magnesio, así como a su utilización para otros fines.

Esta invención se refiere, en particular, a un cemento biodegradable que, después de su fraguado, se compone en su fase principal de fosfatos de amonio-magnesio y de nanoapatitas y que al mismo tiempo presenta una gran resistencia. El material puede utilizarse como material sustitivo óseo, para aumentar la materia ósea y para la regeneración de los huesos. Puede servir como material portador para principios activos farmacéuticos o biológicos.

Los componentes minerales más importantes del hueso humano y del tejido duro dental son el calcio y fosfatos. Sin embargo, también existen considerables cantidades de sodio, magnesio y carbonatos.

Gracias a estudios de precipitación de sistemas sintéticos se sabe que los iones sodio y carbonato pueden incorporarse muy fácilmente en precipitados de calcio-fosfato lo que resulta en una estructura molecular similar a la apatita. Sin embargo, el magnesio tiene una fuerte tendencia a precipitar en una estructura diferente no del tipo apatita.

Los fosfatos cálcicos precipitados fisiológicamente como huesos y dentina es nanocristalino. En el difractograma de rayos X no se puede reconocer si se trata de una estructura de tipo apatita o de otra estructura debido al ensanchamiento de líneas. Algunos científicos son de la opinión que en los huesos y la dentina existe tanto magnesio que toda su cantidad no puede incluirse en la estructura apatita. Por esta razón, se supone que se trata aquí de una forma de mezcla mineral de nanoapatita y nanodolomita o bien nanoestruvita. Los fosfatos cálcicos no solamente son biocompatibles sino que también son reconocidos por las células vivas como parte del cuerpo. Por esta razón existen muchos materiales biológicos y productos médicos que se componen parcialmente de fosfato cálcico.

Desde 1970 existen materiales cerámicos de fosfato cálcico en el mercado, parte en forma de bloques prefabricados o bien en forma de granulado. El implante de estos materiales en estructuras óseas ha tenido gran éxito. La mayor desventaja de estos sistemas es que los bloques han de prefabricarse y que los granulados se alejan (debido al lavado) del lado del implante, lo que con frecuencia conduce a que tales implantes fracasen.

Los materiales de fosfato cálcico cerámico tienen mucho éxito si están compuestos de hidroxilapatita (HA) o de fosfatos cálcicos beta-terciarios (\beta-TCP, una estructura del tipo whitloctita) o si los materiales cerámicos de fosfato cálcico se componen tanto de HA como de \beta-TCP en proporciones variables. Como implante óseo, la HA prácticamente no se reabsorbe, mientras que el \beta-TCP se reabsorbe lentamente y es reemplazado por nuevos huesos. Por tanto, es posible actuar sobre el grado de reabsorción del material cerámico de fosfato cálcico variando la proporción \beta-TCP/HA. También es posible añadir a la mezcla otras sustancias reabsorbibles como son monetita CaHPO_{4}, brushita CaHPO_{4} \cdot 2H_{2}O, calcita CaCO_{3} y dolomita CaMg(CO_{3})_{2}.

Desde 1985 se ha intentado desarrollar cementos de fosfato cálcico para evitar las desventajas de los materiales cerámicos de fosfato cálcico prefabricados o en forma de granulado (W.E. Brown y L.C. Chow, "A new calcium phosphate, watter-setting cement", Cem. Res. Prog. 1986, 352-379 (1987)).

Entre éstos se encuentra un cemento de brushita, que todavía no se encuentra en el mercado, con una relación molar Ca/P de la fase precipitada de 1,00. Esta fase no es nanocristalina sino microcristalina.

Todos los demás cementos de fosfato cálcico desarrollados hasta la fecha forman una estructura de precipitación nanocristalina y tienen una relación molar Ca/P \geq 1,5, que todavía se puede aumentar mediante la adición de carbonato. Estos materiales son conocidos de U.S. 5.605.713, EP 0 835 668 A1, WO 96/14265 y algunos de los mismos ya se encuentran en el mercado.

En cuanto a la posibilidad de reabsorción de estos materiales después del implante en huesos y en tejidos blandos existen informes contradictorios.

En cada caso se distingue entre cementos de fosfato cálcico basados en hidroxilapatita (HA), que son no reabsorbibles (cerámicos HA, véase más arriba), y cementos de fosfato cálcico basados en hidroxilapatitas de calcio deficientes (CDHA, Calcium deficient Hydroxyapatite), que tienen una buena osteotransductividad.

En este último caso, esto significa que pueden ser reabsorbidos por los osteoclastos y ser sustituidos por osteoplastos en los nuevos tejidos óseos. En la reabsorción de estos cementos influye decisivamente el mecanismo de reestructuración local del hueso.

Actualmente, la mayoría de los cirujanos desearían un cemento de fosfato cálcico sobre el que existiera, en primer lugar, un efecto de apoyo mecánico, donde, sin embargo, la reabsorción final tuviera lugar independientemente del mecanismo de reestructuración local del hueso; es decir, que el material se desintegrara por completo. Además, en el campo de la ortopedia es bien conocido que el hueso vivo solamente permanece donde es necesario desde el punto de vista biomecánico. Esto se conoce como la Ley de Wolff. Si, por lo tanto, un cemento de fosfato cálcico introducido en un defecto óseo tiene una mayor resistencia a la presión que el hueso que lo rodea y si esta resistencia a la presión se mantiene inalterada, esto conduce a una desintegración del tejido óseo situado alrededor del implante (aquí el cemento de fosfato cálcico).

Para cumplir este requisito, aunque sea solamente en parte, algunos productores han mezclado con sus cementos de CDHA, similares a la nanoapatita, sustancias que son reabsorbidas pasivamente por los líquidos corporales debido a los
gradientes de concentración, por ejemplo monetita (CaHPO_{4}) o calcita (CaCO_{3}), como es sabido de la EP 0 543 765.

Sin embargo, de esta forma se soluciona el problema tan sólo en parte. Sigue siendo necesario un cemento que se pueda reabsorber pasivamente por completo y en el que el frente de reabsorción y el frente de sedimentación estén en contacto directo.

El yeso, por ejemplo, no cumple este requisito. El yeso se reabsorbe con tanta velocidad que siempre queda un intersticio entre el frente de reabsorción y el frente de sedimentación y estos materiales no tienen una función de apoyo suficiente debido a su baja estabilidad a la presión. Tales materiales han sido revelados, por ejemplo, en la U.S. 5.281.265.

Por estas razones es deseable proporcionar un material de adición ósea que de momento se encargue, presentando una alta estabilidad a la presión, de la función perdida de apoyo al hueso, sin embargo reduciendo después sucesivamente su estabilidad a la presión gracias a lo cual se estimulan los procesos propios del cuerpo de remodelación ósea (remodelling) y, por tanto, estimulan una osteoneogénesis más rápida y con ello también iniciando una reabsorción activa del material de adición ósea. Esto también se puede conseguir, por ejemplo, incorporando una sustancia de fácil disolución en una pasta de cemento endurecida. Ya que el hueso crece bien en estructuras macroporosas es ventajoso mezclar con la pasta de cemento sustancias solubilizantes en forma de granulado o pastillas compuestas de, por ejemplo, azúcares, sales (por ejemplo NaCl) o yeso (CaSO_{4}). Éstas se disuelven entonces muy rápidamente en el cuerpo desde la estructura endurecida del cemento y queda únicamente una estructura porosa esponjosa. También se puede pensar en producir los cementos porosos (acabados) fuera del cuerpo.

Para la utilización de un cemento en aplicaciones dentales, por ejemplo como relleno y cierre de pequeños canales de dentina después de una extirpación viva, para la utilización de un cemento de este tipo como material de relleno radicular en endodoncias, los materiales de este tipo no pueden encogerse para evitar el paso de bacterias. Incluso sería deseable un material con características de expansión gradual reducida.

El objetivo de la invención consiste en proporcionar un preparado de cemento con el que se pueden evitar las desventajas del estado de la técnica.

Este objetivo se alcanza gracias a un preparado de cemento de fosfato de amonio-magnesio según las reivindicaciones 1, 13 y 15, mediante un procedimiento para la producción de un cemento de fosfato de amonio-magnesio utilizando el preparado según la reivindicación 23 y gracias a la utilización según las reivindicaciones 26 a 28. En las subreivindicaciones se indican desarrollos de la invención.

Los problemas con el estado de la técnica se solucionan con la invención presente, en especial debido a que variando la adición de sales de estroncio se puede ajustar la capacidad de expansión de la pasta de cemento endurecida. En los ensayos, tal como se muestra en los ejemplos, se ha mostrado que la capacidad de expansión de la mezcla de cemento, cuya fase principal representa, en estado endurecido, el fosfato de amonio-magnesio, se reduce a medida que aumenta la proporción de sales de estroncio en la mezcla de polvo total. Por tanto, se puede proporcionar con esta invención un material para la endodontología el cual, además de una estabilidad sólida mecánica suficiente, también presenta características de expansión.

Un objeto de esta invención es proporcionar un material como sustitutivo del hueso para el aumento y la regeneración óseos, material que puede reabsorberse en un tiempo limitado y cuya estabilidad frente a la presión puede reducirse de forma adaptada a las exigencias de regeneración del cuerpo.

Otro objeto de esta invención es proporcionar un material que se puede realizar, preparar y modelar bajo condiciones normales de temperatura, preferentemente a la temperatura corporal; esto es, un cemento.

Una característica del material puesto a disposición es que, además, se puede ajustar su tiempo de procesamiento, especialmente a temperatura ambiente, debido a la fuerza del grado de sinterización del Mg_{3}(PO_{4})_{2}, gracias a lo cual se controla la velocidad de disolución en la superficie de estas partículas según el grado de sinterización y la densidad resultante del Mg_{3}(PO_{4})_{2} utilizado, de manera que se puede controlar la precipitación necesaria para la solidificación del compuesto Ca/Mg/fosfato precipitado.

Otro objeto de esta invención es proporcionar un cemento de fosfato de solubilidad parcial, preferentemente gracias a la solubilidad lenta del cemento de fosfato de amonio-magnesio de estructura apatita.

Otro objeto de la presente invención es describir un proceso de reacción en el que a partir de una cantidad de componentes individuales se forma un cemento de fosfato de amonio-magnesio y que endurece en un tiempo clínicamente aceptable a la temperatura ambiente y/o corporal.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un material que, en un tiempo clínicamente aceptable, endurece y queda lo suficientemente sólido y que tiene una gran capacidad de adhesión sobre superficies mineralizadas.

Otro objeto de la invención consiste en que el material revelado según la técnica de la invención se destaca por una gran capacidad de adhesión sobre superficies metálicas.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un cemento reabsorbible que se puede inyectar en la etapa de pasta mezclada.

Un aspecto de esta invención consiste en que el producto final se compone de una mezcla de polvo con una relación molar Ca/P en el intervalo de 1,00 a 1,50 (P significa ortofosfato).

Además, es esencial que la relación molar Mg/P de esta mezcla de polvo oscile en el rango de 0 a 1,00.

Para mezclar y formar una pasta de cemento que se endurece en un tiempo aceptable, estas mezclas de polvo han de ser lo suficientemente reactivas. Para conseguir esto, otro aspecto de esta invención consiste en mezclar con las mezclas de polvo cantidades adecuadas de soluciones acuosas ligeramente alcalinas (7<pH<12) de ingredientes iónicos solubles como Na_{3}PO_{4}, K_{2}CO_{3} y/o Na_{2}CO_{3} en combinación con (NH_{4})_{2}HPO_{4}.

Otra característica preferente de esta invención consiste en que con la pasta de cemento endurecida se mezclan sólidos granulados pero fácilmente solubles en los líquidos corporales, de manera que, después de su disolución, se produce un sistema micro- a macroporoso.

Una ventaja de esta invención es que estos cementos alcanzan su solidez máxima en el transcurso de unas pocas horas.

Otra característica preferente de esta invención consiste en la capacidad de expansión del cemento durante el fraguado. La capacidad de expansión se determina, o bien se ajusta, según la cantidad relativa añadida de una sal de estroncio.

Otra característica preferente de esta invención consiste en que el cemento endurecido se compone de fosfato de amonio-magnesio microcristalino.

Otra característica preferente de esta invención consiste en que el tiempo inicial de endurecimiento del cemento puede ajustarse a 1 hasta 40 minutos y el tiempo final de endurecimiento a 2,5 hasta 60 minutos (según ASTM C266-89).

Otra característica preferente de esta invención consiste en que el cemento puede alcanzar una resistencia máxima a la compresión superior a 50 MPa.

Otra característica preferente de esta invención consiste en que la pasta de cemento puede inyectarse antes de alcanzarse el tiempo de endurecimiento inicial.

Otra característica preferente de esta invención consiste en que la pasta de cemento puede servir como material portador para otras sustancias que no sean Ca, Mg y/o fosfato, por ejemplo ZnO, para principios activos farmacéuticos (antibióticos, citostáticos, factores de crecimiento) o para otras sustancias bioactivas.

Otras características y funcionalidades de la invención resultan de la descripción de los ejemplos de realización.

Ejemplos

En los ejemplos se utilizan los siguientes símbolos:

P	=	mezcla de polvo
L	=	líquido
L/P	=	relación líquido/polvo en ml/g
t_{i}	=	tiempo de endurecimiento inicial (según norma ASTM C266-89, Gilmoore Nadel)
T_{F}	=	tiempo de endurecimiento final (según norma ASTM C266-89, Gilmoore Nadel)
D(x h)	=	resistencia a la compresión en Mpa después de x horas de almacenamiento en
		una disolución de NaCl al 0,9% a 37ºC

Preparación

Después de pesar todos los ingredientes se homogeneiza la mezcla de polvo en un molino de bolas durante aproximadamente 20 minutos.

Ejemplo 1

1

Ejemplo 2

2

Ejemplo 3

3

Ejemplo 4

4

Ejemplo 5

5

Ejemplo 6

6

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

7

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

8

Ejemplo 9

9

Ejemplo 10

10

Ejemplo 11

11

Ejemplo 12

12

Ejemplo 13

13

Ejemplo 14

14

Ejemplo 15

15

Ejemplo 16

16

Ejemplo 17

P = 60 g \alpha-TCP + 6 g Mg_{3}(PO_{4})_{2} + 10 g KH_{2}PO_{4} + 5 g \beta-TCP

Solución de mezcla: 3,2 Lsg. molares (NH_{4})_{2}HPO_{4}

L/P = 0,35

T_{i} = 10,8

\hskip0.3cm

t_{f} = 20

D(2) = 18,5 \pm 1,0

D(18) = 38,3 \pm 1,8

Claims

1. Preparación de cemento de fosfato de amonio-magnesio que comprende:

-: una mezcla de polvo con cantidades molares de los componentes calcio (Ca), magnesio (Mg) y ortofosfato (P) en la mezcla en los intervalos 1,00 < Ca/P < 1,50 y 0 < Mg/P < 0,50,

-: una sal de amonio y

-: en caso dado agua y/o una solución acuosa.

2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque la solución acuosa es una solución acuosa de una sal de amonio con un pH en el intervalo 7 < pH < 12.

3. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de amonio está incluida en la mezcla de polvo y porque las cantidades molares de los componentes de calcio (Ca), magnesio (Mg), ortofosfato (P) y amonio (NH_{4}) oscilan en el intervalo 1,00 < Ca/P < 1,50 y 0 < Mg/P < 0,50 y 0 < NH_{4} < 0,50.

4. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la mezcla de polvo comprende un fosfato cálcico \alpha/\beta-terciario (\alpha/\beta-TCP) y, de preferencia, MgHPO_{4}·3H_{2}O.

5. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la mezcla de polvo contiene Mg_{3}(PO_{4})_{2} , además del \alpha/\beta-TCP y MgHPO_{4}·3H_{2}O.

6. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la solución acuosa comprende una solución acuosa de (NH_{4})_{2}SO_{4}.

7. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la mezcla de polvo comprende (NH_{4})_{2}SO_{4}.

8. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el líquido de mezcla se compone de una solución acuosa de (NH_{4})_{2}HPO_{4}.

9. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la mezcla de polvo comprende además KH_{2}PO_{4}.

10. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la mezcla de polvo comprende además Na_{2}HPO_{4}.

11. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizada porque comprende además SrCO_{3}.

12. Preparación según la reivindicación 11, caracterizada porque el contenido de SrCO_{3} es del 0,01 al 10% en peso, preferentemente del 0,1 al 5% en peso, con respecto al peso total de la mezcla.

13. Preparación de cemento de fosfato de amonio-magnesio que comprende:

-: una mezcla de polvo compuesta de MgHPO_{4}·3H_{2}O, KH_{2}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4} y \alpha-TCP y \beta-TCP ó \alpha/\beta-TCP y, en caso dado, Mg_{3} (PO_{4})_{2},

-: iones amonio y

-: en caso dado, agua y/o una solución acuosa.

14. Preparación según la reivindicación 13, caracterizada porque comprende, como iones amonio, una solución acuosa de una sal de amonio en forma de un líquido de mezcla.

15. Preparación de cemento de fostato de amonio-magnesio que comprende:

-: una mezcla de polvo compuesta de \alpha-TCP, \beta-TCP, KH_{2}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4} y o bien (NH_{4})_{2}SO_{4} o bien fosfato de amonio primario o secundario,

-: una sal de magnesio, de preferencia MgHPO_{4}·3H_{2}O; y

-: en caso dado, agua y/o una solución acuosa.

16. Preparación según la reivindicación 15, caracterizada porque comprende, como líquido de mezcla, una solución acuosa de una sal de magnesio.

17. Preparación según una de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque comprende además SrCO_{3} en la mezcla de polvo, preferentemente en una cantidad del 0,01 al 10% en peso, con respecto al peso total de la mezcla.

18. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque comprende, como líquido de mezcla, una solución acuosa de una sal de estroncio.

19. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque comprende, como componente adicional, ZnO en la mezcla de polvo y/o en el líquido de mezcla.

20. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque la mezcla de polvo contiene además Ca_{2}NaK(PO_{4})_{2} y/o CaKPO_{4}.

21. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque comprende, como componente adicional, iones fluoruro en la mezcla de polvo y/o en el líquido de mezcla.

22. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque comprende, como componentes adicionales, principios farmacéuticos y/o bioactivos en la mezcla de polvo y/o en el líquido de mezcla, preferentemente antibióticos, citostáticos, analgésicos, desinfectantes, factores de crecimiento, proteínas o inhibidores de elastina, en dosis terapéuticas.

23. Procedimiento para la preparación de un cemento de fosfato de amonio-magnesio utilizando una preparación de cemento de magnesio-amonio según una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la mezcla de polvo se mezcla con el líquido de mezcla consiguiendo una distribución uniforme del líquido en la mezcla de polvo y porque la pasta así obtenida se aplica o introduce en la zona de destino y porque se deja endurecer con la formación de un cemento que contiene fosfato de amonio-magnesio microcristalino.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque a la mezcla de polvo se añaden partículas granuladas fácilmente solubles en líquidos acuosos, de entre aproximadamente 10 \mum y aproximadamente 300 \mum, preferentemente de entre 50 \mum y 200 \mum.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque las partículas granuladas se componen, de preferencia, de NaCl, azúcares, CaSO_{4}, \beta-TCP, poliláctidos, poliglicólidos o bien copolímeros poliláctido/poliglicólido, CaCO_{3}, CaHPO_{4}.

26. Utilización de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 22 para la producción de un medio para fines médicos.

27. Utilización de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 22 para la producción de un cemento dental.

28. Utilización de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 22 para la producción de un sustitutivo óseo o de un material de relleno óseo o de un cemento óseo o de un adhesivo óseo.