ES2260936T3

ES2260936T3 - Aparato para la admnistracion de fentanil y sufentanil.

Info

Publication number: ES2260936T3
Application number: ES99946939T
Authority: ES
Inventors: Jie Zhang; Hao Zhang
Original assignee: Zars Inc
Current assignee: Zars Inc
Priority date: 1998-09-29
Filing date: 1999-09-15
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2019-09-15
Also published as: CN100402001C; US6284266B1; HK1040047A1; EP1117356A1; EP1117356A4; DE69930401T2; DE69930401D1; CN1331575A; EP1117356B1; ATE320233T1; WO2000018338A1; AU5924199A; JP2002525297A; CA2345494A1; CA2345494C

Abstract

Sistema para aliviar el dolor paroxístico que comprende: un sistema de suministro de analgésico transdérmico (120) que contiene un analgésico seleccionado de entre el grupo que comprende fentanil, dihidroetorfina, bupremorfina, hidromorfina, levorfanol, butorfanol, oximorfina y sufentanil y analgésicos potentes que son estructuralmente similares al fentanil y que cuando se aplica en la piel de un cuerpo humano puede suministrar dicho analgésico a un depósito dentro o encima de dicha piel; y caracterizado porque un aparato de control de temperatura (100) comprende un mecanismo de regulación de la temperatura (108) que puede generar un calor controlado cerca de dicho sistema de suministro de analgésico transdérmico (120) y de dicho depósito exponiendo un medio exotérmico de activación con oxígeno que está dentro del aparato (100) al oxígeno y controlando la cantidad de oxígeno a la que se expone el medio exotérmico, permitiendo que una cantidad dosificada de oxígeno se ponga en contacto con el medio exotérmico para proporcionar una temperatura predeterminada durante un periodo de tiempo predeterminado; donde dicha temperatura predeterminada y el periodo de tiempo predeterminado son adecuados para permitir que dicho sistema alivie el dolor paroxístico aumentando el caudal de suministro de analgésico desde dicho depósito hasta la circulación sistémica de dicho cuerpo humano.

Description

Aparato para la administración de fentanil y sufentanil.

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un aparato para la administración de fentanil y sufentanil. Más en particular, la presente invención se refiere al uso controlado de calor para mejorar la administración de fentanil y sufentanil.

La administración dérmica de compuestos farmacéuticamente activos implica la aplicación directa de una formulación o formulaciones farmacéuticamente activas sobre la piel, donde la piel absorbe una parte del compuesto farmacéuticamente activo que entonces se incorpora a la corriente sanguínea. Tal administración se conoce desde hace tiempo en la práctica de la medicina y continúa siendo una técnica importante para suministrar compuestos farmacéuticamente activos. Por ejemplo, la patente U.S. 4.286.592 publicada en septiembre de 1981 por Chandrasekaran describe una venda para administrar fármacos a través de la piel de un paciente que consiste en una capa posterior impermeable, una capa de depósito de fármaco compuesta por un fármaco y un portador y una capa de adhesivo de contacto con la que la venda se pega a la piel.

Tal administración dérmica ofrece muchas ventajas importantes con respecto a otras técnicas de suministro tales como inyecciones, pastillas y cápsulas orales. Estas ventajas incluyen: no ser invasiva (por tanto, menos riesgo de infección), evitar que pase primero al metabolismo (metabolismo del fármaco en el hígado cuando el fármaco se toma oralmente y es absorbido a través del tracto intestinal) y evitar picos altos y valles profundos de concentración de los compuestos farmacéuticamente activos en la corriente sanguínea de un paciente. En particular, los picos altos y los valles profundos de concentración son típicos en las inyecciones y en las administraciones orales y a menudo se relacionan con efectos secundarios no deseados y/o con efectos deseados menos que satisfactorios.

El término "sistema de suministro de analgésico transdérmico" o "TADS", según se usa aquí, se define como un artículo o aparato que contiene un analgésico o analgésicos para suministrarse a la piel, a los tejidos locales bajo la piel, a la circulación sistémica o a otro sitio o sitios objetivo del cuerpo humano vía la permeabilidad de la piel. El término "TADS" en esta solicitud, a menos que se especifique, sólo se refiere a aquellos sistemas en los que la principal fuerza impulsora para la penetración del fármaco es el gradiente de concentración del fármaco.

El término "analgésico", tal como se usa aquí, se define de manera que incluye cualquier compuesto farmacéuticamente activo que hace que un cuerpo humano, o una parte del mismo, sea insensible al dolor sin perder la conciencia.

El término "piel", según se usa aquí, se define de manera que incluye piel cubierta por una capa córnea y membranas mucosales.

El término "efecto clínico", según se usa aquí, se define de manera que incluye como mínimo un atenuador de dolor en un paciente individual. La cantidad de analgésico necesaria para un efecto clínico, naturalmente, varía de un paciente a otro.

En los TADS, el analgésico o analgésicos se encuentran normalmente en una formulación, por ejemplo en gel hidroalcohólico, y pueden incluir una membrana limitadora de suministro entre la formulación y la piel para minimizar variaciones de permeabilidad del analgésico. Cuando se aplica un TADS sobre la piel, el analgésico comienza a transportarse de la formulación, y a transportarse a través de la membrana limitadora del suministro (si está presente). Entonces, el analgésico entra en la piel, en los vasos sanguíneos y en los tejidos bajo la piel, y es absorbido en la circulación sistémica del cuerpo mediante la sangre. Al menos algunos TADS, antes de usarlos, tienen una determinada cantidad de analgésico en su interior o en el lado de la piel de la membrana limitadora de suministro (si está presente). En esos TADS, esa parte de analgésico que está en el lado de la piel de la membrana limitadora de suministro entra en la piel sin atravesar dicha membrana limitadora de suministro. Una parte significativa del analgésico que se absorbe dérmicamente puede almacenarse en la piel y/o en los tejidos subdérmicos (a partir de ahora se denominan "lugares de depósito") antes de ser absorbido en la circulación sistémica (a partir de ahora se denomina "efecto depósito"). Por ejemplo, se cree que este efecto depósito es responsable, al menos en parte, del retraso en la aparición del fentanil en la circulación sistémica después de la aplicación de un sistema de suministro dérmico de fentanil, por ejemplo un parche dérmico de fentanil Duragesic® (distribuido por Janssen Pharmaceutica, Inc. de Piscataway, Nueva Jersey, USA), y de que se continúe el suministro de fentanil en la circulación sistémica una vez retirado de la piel el sistema de suministro dérmico.

Después de colocar un TADS sobre la piel, la concentración de analgésico en sangre permanece normalmente en o cerca de cero durante un periodo de tiempo, antes de empezar a aumentar gradualmente y alcanzar una concentración considerada como médicamente beneficiosa denominada "nivel terapéutico" (el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel terapéutico se denomina a partir de ahora "tiempo de iniciación"). De manera ideal, la concentración del analgésico en la corriente sanguínea debe estabilizarse (es decir, alcanzar un régimen sustancialmente permanente) a un nivel ligeramente superior al nivel terapéutico y permanecer así durante un periodo de tiempo largo. Para una persona determinada y un TADS dado, normalmente la relación "concentración de analgésico en la corriente sanguínea frente al tiempo" no se puede cambiar bajo condiciones de aplicación habituales.

El tiempo de iniciación y la velocidad de suministro del analgésico a un área o áreas determinadas del cuerpo para un TADS vienen normalmente determinados por varios factores, entre los que se incluyen la velocidad de liberación del analgésico desde la formulación, la permeabilidad del analgésico a través de la membrana limitadora de suministro (si se utiliza una membrana limitadora de suministro), la permeabilidad del analgésico a través de la piel (especialmente en la capa córnea), el almacenamiento del analgésico en depósitos y su liberación de los mismos, la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos y la circulación de la sangre y de otros fluidos corporales de los tejidos (incluida la piel) que están debajo y alrededor del TADS. Aunque estos factores principales que afectan al tiempo de iniciación y a la velocidad de suministro del analgésico son conocidos, no existe ningún TADS que esté diseñado para permitir una variación de la velocidad de suministro en el transcurso de la aplicación del analgésico.

Aunque el TADS funciona bien en muchos aspectos, la tecnología actual de suministro de analgésicos dérmicos tiene graves limitaciones, entre las que se incluyen: 1) el tiempo de iniciación es inaceptablemente largo en muchos casos; 2) la velocidad con la que se absorbe el analgésico en la circulación sistémica o en el área o áreas objetivo del cuerpo no se puede cambiar una vez aplicado el TADS sobre la piel y, cuando se alcanza el régimen permanente, no se puede cambiar fácilmente; 3) la permeabilidad de la piel es tan lenta que muchos analgésicos están excluidos del suministro dérmico ya que la cantidad de analgésico suministrado no es lo suficientemente alta como para alcanzar el nivel terapéutico. Además, se cree que los cambios de temperatura de la piel y del TADS contribuyen a que varíe la absorción dérmica de los analgésicos.

Se sabe que una temperatura elevada puede aumentar la absorción de fármacos a través de la piel. La patente U.S. 4.898.592, publicada el 6 de febrero de 1990 por Latzke y col., se refiere a un dispositivo para aplicar sustancias activas de absorción transdérmica calientes que incluye un portador impregnado con una sustancia activa de absorción transdérmica y un soporte. El soporte es una lámina compuesta por una o más capas poliméricas y opcionalmente incluye un elemento termoconductivo. Este elemento termoconductivo se usa para distribuir el calor del cuerpo del paciente a fin de mejorar la absorción de la sustancia activa. La patente U.S. 4.230.105, publicada el 28 de octubre de 1980 por Harwood, describe una venda con un fármaco y una sustancia termogeneradora, preferiblemente entremezclada, para mejorar la velocidad de absorción del fármaco por parte de la piel del usuario. También se describen capas separadas de fármaco y de sustancia termogeneradora. La patente U.S. 4.685.911, publicada el 11 de agosto de 1987 por Konno y col., describe un parche dérmico que incluye un componente farmacológico y un elemento calentador opcional para disolver la formulación que contiene el fármaco si la temperatura corporal no es la adecuada para ello.

La WO 93/07842, que representa el estado de la técnica más reciente, describe un dispositivo para controlar la velocidad de suministro de fármacos (incluido el suministro analgésico) desde un TADS aplicado sobre la piel de un cuerpo humano para suministrar un fármaco a la circulación sistémica del cuerpo humano. El dispositivo comprende un aparato de modificación de la temperatura que puede generar calor controlado cerca del TADS mediante la combinación de una primera y una segunda especie química que, cuando se juntan, reaccionan exotérmicamente. En una realización, el aparato tiene dos depósitos separados por una pared que se rompe por presión. Los depósitos respectivos contienen las especies primera y segunda. La presión se aplica sobre una pared posterior para romper la pared rompible por presión y dejar que las especies primera y segunda se mezclen y reaccionen. Normalmente, el calor se genera vía calor de combustión o de oxidación (por ejemplo en una reacción entre limaduras de hierro, sal y agua) o vía calor de disolución.

Sin embargo, sería conveniente crear métodos y aparatos para mejorar la administración analgésica de TADS y, más en concreto, para hacer que los TADS se puedan usar de manera más flexible, controlable y dosificable (variando la velocidad, la cantidad y el periodo de suministro del analgésico dependiendo del efecto biológico del mismo) para satisfacer varias necesidades clínicas.

Breve descripción de la invención

Según la presente invención, se proporciona un dispositivo para controlar la velocidad de suministro de un analgésico desde un sistema de suministro de analgésico transdérmico como se especifica en la reivindicación 1. Las características preferidas se especifican en las reivindicaciones dependientes.

La presente invención se refiere a un aparato para mejorar la administración transdérmica de fentanil y sufentanil usando calor controlado.

Aunque el siguiente análisis está centrado principalmente en el uso de fentanil, naturalmente se entiende que se puede aplicar igualmente a sufentanil, que es estructuralmente similar al fentanil. También se entiende que el análisis se refiere también a otros analgésicos potentes que se puedan suministrar transdérmicamente. Tales analgésicos incluyen: dihidroetorfina, bupremorfina, hidromorfina, levorfanol, butorfanol y oximorfina.

Cuando se aplica un sistema de suministro de analgésico transdérmico (TADS), por ejemplo un parche de fentanil dérmico Duragesic® (distribuido por Janssen Pharmaceutica, Inc. de Piscataway, Nueva Jersey, USA), normalmente la absorción del analgésico viene determinada por varios factores, entre los que se incluyen el coeficiente de difusión de las moléculas de analgésico en la formulación del fármaco, el coeficiente de permeabilidad del analgésico a través de la membrana limitadora de suministro (si es que se usa una en el TADS), la concentración de analgésico disuelto en la formulación, la permeabilidad de la piel al analgésico, el almacenamiento de analgésico en depósitos y su liberación de los mismos (sitios de la piel y/o tejidos subdérmicos en los que se almacenan las moléculas de analgésico absorbidas dérmicamente antes de liberarse gradualmente en otras partes del cuerpo), la circulación de fluidos corporales en la piel (incluida la sangre) y/o en otros tejidos subdérmicos y la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos capilares de los tejidos subdérmicos. Por tanto, para abordar las limitaciones de las tecnologías actuales de suministro de analgésicos dérmicos, es deseable controlar y poder alterar estos factores. Se cree que el calor controlado puede afectar potencialmente a cada uno de los factores anteriores.

En concreto, generalmente un aumento de la temperatura puede incrementar los coeficientes de difusión de los analgésicos de las formulaciones y su permeabilidad a través de la membrana limitadora de suministro y la piel. Un aumento de calor también hace que aumente la velocidad del flujo sanguíneo y/o de otros fluidos corporales en los tejidos que están debajo del TADS, flujo que debe transportar las moléculas de los fármacos a la circulación sistémica a velocidades más altas. Además, el aumento de la temperatura también hace que aumente la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos capilares que están en los tejidos subdérmicos. Por tanto, la presente invención emplea un calentamiento controlado para cambiar cada uno de los factores anteriores a fin de obtener una absorción dérmica controlable de los analgésicos.

La presente invención también emplea el calentamiento controlado de diferentes maneras novedosas para hacer que el suministro dérmico de analgésicos sea más flexible y más controlable a fin de tratar varios casos clínicos y para satisfacer las necesidades de pacientes individuales. En líneas generales, esta invención proporciona métodos y aparatos novedosos para suministrar un calentamiento controlado (a partir de ahora "aparato de control de temperatura") durante la aplicación del TADS, se manera que el calentamiento se pueda iniciar, reducir, aumentar y detener para satisfacer las necesidades.

Es deseable determinar la duración del calentamiento controlado del TADS en base al efecto del analgésico para obtener la cantidad extra adecuada de analgésico termoinducido y minimizar la posibilidad de un subtratamiento y los efectos secundarios asociados a dosis insuficientes y sobredosis.

Seleccionando de manera adecuada el momento o momentos para iniciar el calentamiento controlado, la temperatura de calentamiento y el momento o momentos para detener el calentamiento controlado, en base a la aplicación específica y/o a las necesidades individuales de cada paciente, se consigue el siguiente control/manipulación de las velocidades de absorción: 1) acortar el tiempo de iniciación del analgésico en el TADS sin cambiar de manera significativa sus velocidad de suministro de régimen permanente; 2) proporcionar una cantidad extra adecuada de analgésico durante la aplicación de un TADS cuando se necesite; y 3) aumentar la velocidad de absorción del analgésico durante un periodo considerable de la aplicación del TADS o durante toda la aplicación del TADS.

Acortar el tiempo de iniciación es importante en situaciones en las que el TADS proporciona velocidades de suministro de régimen permanente adecuadas, pero el tiempo de iniciación es demasiado lento. Proporcionar la cantidad extra adecuada de analgésico es importante cuando un TADS suministra una cantidad "de referencia" adecuada de analgésico, pero el paciente necesita analgésico extra en un momento o momentos determinados durante un periodo o periodos de tiempo determinados durante la aplicación del TADS. El aumentar la velocidad de absorción del analgésico se usa en pacientes que necesitan mayores velocidades de suministro de analgésico desde el TADS.

La primera de las propuestas anteriores se puede conseguir aplicando un calentamiento controlado en el momento en el que se empieza a aplicar el TADS, y calculando cuánto tiempo debe durar el calentamiento de manera que sea suficiente para hacer que la concentración de analgésico en la circulación sistémica, o en otra área objetivo del cuerpo, aumente hasta casi el nivel terapéutico y se detenga (gradualmente) poco después. La segunda propuesta se puede conseguir aplicando calor controlado cuando surja la necesidad de obtener analgésico extra y terminando el calentamiento controlado en un momento determinado o cuando se obtenga el efecto deseado del analgésico extra. La tercera propuesta se puede conseguir aplicando el calor controlado en el momento en el que se aplica el TADS. En todas estas tres propuestas, es necesario calcular la temperatura del calentamiento controlado para controlar el grado de incremento de dichas velocidades de suministro del analgésico.

Tales propuestas son particularmente útiles en situaciones en las que un usuario de un TADS obtiene una absorción de analgésico adecuada la mayor parte del tiempo, pero hay momentos en los que se desea una mayor absorción de analgésico. Por ejemplo, durante el tratamiento con analgésicos de pacientes con cáncer, por ejemplo mediante parches dérmicos de fentanil Duragesic®, se puede producir dolor "paroxístico" (un dolor que aumenta bruscamente y que dura relativamente poco, además del dolor referente continuo). Para tratar el dolor paroxístico es necesario administrar una dosis adicional de analgésico en forma de pastillas, en una forma de dosificación de absorción oral o nasal o en forma de inyección. Con ayuda de calor controlado se puede colocar un parche calentador sobre el parche de Duragesic® cuando se produce un episodio de dolor paroxístico para suministrar más fentanil a la circulación sistémica. La duración del calentamiento por parte del parche calentador se diseña preferiblemente para que sea lo suficientemente larga como para suministrar suficiente fentanil extra, aunque no lo suficientemente larga como para suministrar una cantidad extra de fentanil que pueda poner en peligro al paciente. El paciente también puede retirar el parche calentador cuando empiece a remitir el dolor paroxístico. Por tanto, con ayuda del calor controlado, un solo parche dérmico de fentanil Duragesic® puede tratar tanto el dolor referente como el dolor paroxísitico.

Debido a la poca permeabilidad de la piel, los tiempos de iniciación del TADS, por ejemplo un parche de fentanil Duragesic, pueden ser inaceptablemente largos. Por tanto, otro aspecto de la presente invención consiste proporcionar un aparato para usar calor controlado a fin de acortar los tiempos de iniciación de los TADS, preferiblemente sin cambiar sustancialmente las velocidades de suministro de régimen permanente. Una aplicación particularmente útil de este aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un aparato de calentamiento controlado para usar con TADS disponibles en el mercado, por ejemplo parches de fentanil Duragesic®, para acortar los tiempos de iniciación en uso clínico, sin tener que rediseñar los TADS o ajustar sus velocidades de suministro de régimen permanente.

Por ejemplo, actualmente el fentanil se administra transdérmicamente con un parche dérmico (Duragesic®). Aunque el Duragesic® suministra fentanil a una velocidad adecuada después de un periodo de latencia en muchos casos, tiene varias limitaciones:

1): El periodo de latencia es demasiado largo en muchas situaciones;

2): La velocidad de suministro de fentanil a la circulación sistémica no está diseñada para poder ser cambiada, aunque hay situaciones en las que se desea un aumento de la velocidad de absorción de fentanil. Por ejemplo, sería deseable para un paciente con cáncer llevar un parche Duragesic® que pudiera controlar el dolor provocado por el cáncer obteniendo más fentanil cuando se produzca un episodio de dolor "paroxístico", aunque con la tecnología actual, el paciente no puede obtener fentanil adicional del mismo parche Duragesic®;

3): El límite de las dosis que se venden en el mercado. Actualmente, el Duragesic® tiene únicamente 4 dosis comerciales disponibles: parches de 25, 50, 75 y 100 \mug/hora. Un paciente no puede obtener una velocidad de suministro que esté entre esas velocidades, o que sea superior a 100 \mug/hora.

Con la tecnología que se ha descrito aquí, se pueden tratar todas estas limitaciones.

Se cree que un motivo importante para variar la absorción de analgésico en los TADS es la variación de temperatura en los TADS y en la piel adyacente producida por variaciones de la temperatura ambiente y/o por la condición física de la persona. Naturalmente, a la larga esta variación de temperatura puede afectar a todos los factores que determinan conjuntamente las velocidades máximas de suministro del analgésico en los TADS. Por tanto, también se espera que el aparato de la presente invención, que emplea el calentamiento controlado, también reduzca al máximo la variación de temperatura de la piel y de los TADS que se aplican sobre la misma. También se contempla el poder incluir un material aislante en el aparato de control de temperatura para ayudar no sólo a reducir al máximo la variación de temperatura sino también a aumentar la temperatura del TADS y de la piel bajo el mismo (disminuyendo la pérdida de calor), cada una de las cuales tiende a aumentar la absorción dérmica del fármaco.

La presente invención también se refiere a aparatos para usar un dispositivo aislante, por ejemplo una cubierta hecha de material aislante (es decir, cinta de espuma de célula cerrada) con bordes adhesivos y de un tamaño un poco mayor que el TADS, para cubrir el TADS cuando éste y la piel del usuario se exponen a temperaturas extremas (es decir, durante una ducha o baño caliente; al sol directo).

Un área importante de la anestesiología moderna es la analgesia controlada por el paciente (a partir de ahora "PCA"), en la que el paciente se autoadministra una dosis de analgésico cuando siente la necesidad. Los rangos y la frecuencia de dosificación normalmente son establecidas por un cuidador (por ejemplo médicos, enfermeras, etc). En muchas situaciones PCA, el paciente recibe una proporción de analgésico de referencia y obtiene analgésico extra cuando siente que es necesario. La tecnología de la presente invención se puede usar para una PCA en la que el paciente obtiene la dosis de referencia mediante un parche dérmico de analgésico regular y la dosis extra ("rescate") calentando el parche dérmico analgésico. La temperatura y la duración del calentamiento tienen que diseñarse para suministrar una cantidad adecuada de dosis extra.

Uno de los aspectos más importantes de la presente invención es el aparato para generar y proporcionar calor controlado. Estos aparatos para generar calor controlado normalmente comprenden una parte que genera calor y medios para hacer pasar el calor generado en la parte generadora a los TADS, la piel y/o a los depósitos subdérmicos y sitios de almacenamiento. Estos aparatos de generación de calor controlado normalmente incluyen también un mecanismo para asegurar el aparato sobre los TADS y/o la piel (por ejemplo cinta, adhesivo y similares). Preferentemente, el mecanismo de fijación sujeta de manera segura el aparato de generación de calor controlado en su lugar mientras está en uso; aunque también permite que se pueda retirar fácilmente después de usarlo. Además, estos aparatos de generación de calor controlado pueden incluir también un mecanismo para detener dicha generación de calor. Para aplicaciones con TADS, la forma y el tamaño de la parte inferior del aparato de generación de calor controlado se diseñan especialmente para acoplarse a los TADS con los que se van a usar.

Una realización de un aparato de generación de calor controlado es una cámara poco profunda que incluye una pared o paredes impermeables al aire, una pared inferior y una pared superior impermeable al aire, con un área o áreas donde se la permeabilidad al aire es la deseada y limitada (por ejemplo agujeros cubiertos con una membrana microporosa). Dentro de la cámara poco profunda se dispone un medio generador de calor. El medio generador de calor comprende preferiblemente una mezcla de polvo de hierro, carbono activado, sal, agua y, opcionalmente, serrín. El aparato de generación de calor controlado se almacena preferiblemente en un recipiente hermético del que se saca antes de su uso. Después de sacarlo del recipiente hermético, el oxígeno que hay en la atmósfera ("oxígeno ambiente") circula hasta el medio generador de calor a través de áreas que están en la parte superior no permeable al aire con la permeabilidad al aire deseada para iniciar un reacción de oxidación que genera calor (es decir, una reacción exotérmica). La temperatura y la duración del calentamiento deseadas se pueden obtener seleccionando la exposición al aire de la parte superior (por ejemplo, seleccionando el tamaño y número correctos de agujeros en la cubierta y/o seleccionando la membrana microporosa que cubre los agujeros para una permeabilidad al aire específica) y/o seleccionando las cantidades adecuadas y/o las proporciones de componentes del medio generador de
calor.

Esta realización del aparato de generación de calor controlado preferentemente incluye un mecanismo para fijar el aparato de generación de calor controlado a la piel o sobre un TADS aplicado sobre la misma. En aplicaciones en las que podría ser necesario retirar el calor o suprimirlo, el aparato de generación de calor controlado también puede tener un mecanismo para poder retirarlo fácilmente del TADS y/o de la piel o para suprimir el calentamiento. Un mecanismo para poder retirar fácilmente la cámara poco profunda de un TADS sin retirar este último de la piel comprende una capa de adhesivo en las paredes laterales del aparato de generación de calor con un área no adhesiva o menos adhesiva (menos adhesiva que el adhesivo que fija el TADS sobre la piel) en el fondo de dicha cámara, donde la forma del área no adhesiva o menos adhesiva es similar a la del TADS. Cuando se aplica tal aparato de generación de calor sobre el TADS que está sobre la piel, el adhesivo de la parte inferior de las paredes laterales del aparato de generación de calor se adhiere a la piel, y la parte menos adhesiva o no adhesiva queda en la parte superior del TADS aunque no muy adherida o sin adherirse al mismo. Esto permite que se pueda retirar el aparato de generación de calor sin estorbar al TADS.

Aunque una aplicación de tal aparato de generación de calor es para usar con un TADS, se entiende que el aparato de generación de calor también se puede aplicar directamente sobre la piel para aumentar la liberación de fármacos desde los depósitos.

El mecanismo generador de calor de la presente invención para el aparato de generación de calor controlado puede ser una mezcla de reacción exotérmica de polvo de hierro, carbono activado, sal, agua, y opcionalmente serrín, pero no incluye una unidad calentadora donde el calor se genere mediante electricidad. Una unidad calentadora eléctrica puede incluir una superficie bidimensional para hacer pasar el calor al TADS y/o la piel. La unidad calentadora eléctrica también puede incluir un sistema de realimentación de temperatura y un sensor que se puede colocar sobre el TADS de la piel. El sensor de temperatura monitoriza la temperatura en el TADS o la piel y transmite una señal eléctrica según la temperatura detectada a un controlador que regula la corriente o voltaje eléctrico hacia una unidad calentadora eléctrica para mantener la temperatura en el TADS o en la piel en los niveles deseados. Se puede usar una cinta adhesiva de doble cara para asegurar la unidad calentadora eléctrica sobre la piel.

Un mecanismo generador de calor que no está dentro del objeto de la invención también puede comprender una unidad generadora de rayos infrarrojos y un mecanismo para dirigir la radiación infrarroja sobre el TADS o la piel. También puede tener un sistema de realimentación de temperatura y un sensor que se pueden colocar sobre el TADS o la piel para controlar la intensidad de la emisión de rayos infrarrojos a fin de mantener la temperatura en el TADS o la piel en los niveles deseados.

Un mecanismo generador de calor que no está dentro del objeto de la invención también puede comprender una unidad generadora de microondas y un mecanismo para dirigir la radiación de microondas sobre el TADS o la piel. El mecanismo generador de calor puede tener un sistema de realimentación de temperatura y un sensor para regular en intensidad la emisión de las microondas a fin de mantener la temperatura en el TADS o en la piel en los niveles deseados.

Un mecanismo generador de calor que no está dentro del objeto de la invención también puede comprender un recipiente que contenga líquido sobreenfriado que genera calor procedente de una cristalización ("exotérmica"). La cristalización se inicia en el recipiente, por ejemplo curvando un trozo de metal en el líquido sobreenfriado, y el recipiente se coloca sobre un TADS o la piel. El calor que se libera en el proceso de cristalización pasa al TADS y/o a la piel. Sin embargo, el calor procedente de la cristalización normalmente no mantiene un nivel constante durante un periodo de tiempo prolongado. Por tanto, tal mecanismo generador de calor no es el ideal para aplicarlo cuando se necesita una temperatura alta durante un periodo de tiempo prolongado, aunque sí es útil cuando sólo se necesita un calentamiento corto, por ejemplo con un TADS o una formulación analgésica controlada/extendida mediante inyección de forma prolongada que puede liberar cantidades extra adecuadas de fármaco con tal calentamiento cuando sea necesario.

Breve descripción de las Figuras

Aunque la descripción concluye con reivindicaciones que explican y reivindican claramente qué es lo que se considera en la presente invención, las ventajas de esta invención se pueden entender mejor a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se lee en conjunto junto con los dibujos que se acompañan, donde:

Figura 1 es una vista en sección lateral de una realización de un aparato de control de temperatura según la presente invención.

Figura 2 es una vista en sección lateral de otra realización de un aparato de control de temperatura según la presente invención.

Figura 3 es una vista en sección lateral de una realización de un sistema de suministro de analgésico transdérmico según la presente invención.

Figura 4 es una vista en sección lateral del aparato de control de temperatura de la Figura 2 en conjunto con el sistema de suministro de analgésico transdérmico de la Figura 3 según la presente invención.

Figura 5 es un gráfico de tiempo frente a temperatura para un aparato de control de temperatura según la presente invención.

Figura 6 es un gráfico de la concentración media de fentanil frente al tiempo en nueve voluntarios para un contacto de cuatro horas con un TADS que contiene fentanil con calor y sin calor según la presente invención.

Figura 7 es un gráfico de tiempo frente a temperatura para un aparato de control de la temperatura según la presente invención.

Figura 8 es una vista en sección lateral de otra realización de un aparato de control de temperatura según la presente invención.

Figura 9 es una vista en sección lateral de otra realización de un sistema de suministro de analgésico transdérmico según la presente invención.

Figura 10 es una vista en sección lateral del aparato de control de temperatura de la Figura 8 junto con el sistema de suministro de analgésico transdérmico de la Figura 9 según la presente invención.

Figura 11 es una vista en sección lateral de aún otra realización de un sistema de suministro de analgésico transdérmico según la presente invención.

Figura 12 es una vista en sección lateral del aparato de control de temperatura de la Figura 8 junto con el sistema de suministro de analgésico transdérmico de la Figura 11 según la presente invención.

Figura 13 es una vista en sección lateral de aún otra realización de un aparato de control de temperatura que tiene tres capas cobertoras sobre cámaras de un mecanismo de regulación de temperatura de activación con oxígeno según la presente invención.

Figura 14 es una vista en sección lateral del aparato de control de temperatura de la Figura 13 al que se le ha retirado una primera capa cobertora según la presente invención.

Figura 15 es una vista en planta superior del aparato de control de temperatura de la Figura 14 por la línea 15-15 según la presente invención.

Figura 16 es una vista en sección lateral del aparato de control de temperatura de la Figura 14 al que se le ha retirado una segunda capa cobertora según la presente invención.

Figura 17 es una vista en planta superior del aparato de control de temperatura de la Figura 16 por la línea 17-17 según la presente invención.

Figura 18 es una vista en sección lateral del aparato de control de temperatura de la Figura 16 al que se le ha retirado una tercera capa cobertora según la presente invención.

Figura 19 es una vista en planta superior del aparato de control de temperatura de la Figura 18 por la línea 19-19 según la presente invención.

Figura 20 es una vista en sección lateral de otra realización de un sistema de suministro de analgésico transdérmico que tiene una membrana limitadora de suministro según la presente invención.

Figura 21 es una vista en sección lateral de un mecanismo de control de temperatura eléctrico que no está dentro del objeto de la presente invención.

Figura 22 es una vista en sección lateral de un aparato de control de temperatura que no está dentro del objeto de la presente invención, que comprende una bolsa flexible llena con un líquido sobreenfriado.

Figura 23 es una vista en sección lateral de un aparato de control de temperatura aplicado directamente sobre la piel de un paciente según la presente invención; y

Figura 24 es una vista en sección lateral de un material aislante sobre un TADS para reducir al máximo la variación de temperatura y/o el aumento de temperatura del TADS y de la piel que está debajo del TADS según la presente invención.

Descripción detallada de la realización que se ilustra

Las Figuras 1 a 24 ilustran varias vistas de aparatos de control de temperatura o de otros aparatos y de sistemas de suministro de analgésicos. Se debe entender que las figuras que se presentan en conjunto con esta descripción no son ilustrativas de vistas reales de ningún aparato determinado, sino que son simplemente representaciones idealizadas que se emplean para representar con la mayor claridad y detalle posibles la presente invención. Los elementos que son comunes en las figuras tienen los mismos números de referencia.

La Figura 1 ilustra un aparato de control de temperatura 100 de la presente invención que comprende una cámara definida por una pared inferior 102, una pared superior 104 y paredes laterales 106, donde en el interior de la cámara se dispone un mecanismo de regulación de temperatura 108. El mecanismo de regulación de la temperatura 108 es un mecanismo de reacción a la oxidación generador de calor. Los mecanismos de regulación de temperatura que no están dentro del objeto de la invención son una unidad calentadora eléctrica, un mecanismo de cristalización exotérmica, un mecanismo de cristalización endotérmica, un mecanismo calentador/refrigerador, un mecanismo refrigerador, o similares.

La Figura 2 ilustra un aparato de control de temperatura 100 que comprende un mecanismo de regulación de temperatura 108 rodeado por una pared inferior 102, una pared superior 104 y paredes laterales 106. La pared inferior 102 está preferiblemente hecha con un material plástico y las paredes laterales 106 están preferiblemente hechas con un material flexible impermeable al aire, por ejemplo un material de espuma de células cerradas. Una parte de o toda la pared inferior 102 del aparato de control de temperatura 100 incluye un material adhesivo 112 para la unión a un TADS o a la piel de un paciente. El mecanismo de regulación de temperatura 108 comprende preferiblemente una composición de carbono activado, polvo de hierro, cloruro sódico y agua en una proporción adecuada. De manera opcional, se puede añadir serrín a la composición para facilitar la corriente de aire dentro de la composición y/o para proporcionar "cuerpo" a la misma. La pared superior 104 también es preferiblemente de un material flexible impermeable al aire que tiene agujeros 114 que la atraviesan. Una membrana permeable al aire 116 está preferiblemente dispuesta entre la pared superior 104 y el mecanismo de regulación de temperatura 108 para regular la cantidad de aire que llega al mecanismo de regulación de temperatura 108 a través de los agujeros 114. La membrana permeable al aire 116 es preferiblemente una película porosa (por ejemplo la película de polietileno microporosa nº 9711 - CoTran®, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA).

La Figura 3 ilustra un sistema de suministro de analgésico transdérmico 120 (a partir de ahora "TADS 120") que comprende una cubierta 122 hecha con un material o materiales flexibles. La cubierta 122 comprende preferiblemente unas paredes laterales 124 y una pared superior 126 con una formulación analgésica 128 dispuesta en el interior de la cubierta 122. De manera preferente, la pare inferior de las paredes laterales 124 del TADS incluye un adhesivo 132 para fijar el TADS 120 a la piel de un paciente.

La Figura 4 ilustra el aparato de control de temperatura 100 de la Figura 2 unido al TADS 120 de la Figura 3. El TADS 120 está unido a una parte de la piel 134 de un paciente. El área del mecanismo de regulación de temperatura 108 es preferiblemente un poco más grande que la de la formulación analgésica 128. El aparato de control de temperatura 100 y el TADS 120 están preferiblemente almacenados en compartimentos separados de un recipiente hermético (o en recipientes herméticos separados).

Ejemplo 1

Un ejemplo de utilización de la realización de la presente invención, que se ilustra en las Figuras 2 a 4, para administrar material analgésico a fin de aliviar el dolor consiste en que un paciente o un cuidador coloca el TADS 120 sobre la piel del paciente, que preferiblemente se adhiere a la piel 134 con adhesivo para unir TADS 132. El paciente o cuidador coloca después el aparato de control de temperatura 100 en la parte superior del TADS 120, que se adhiere al TADS 120 con adhesivo 112 para unir TADS. El oxígeno que hay en el aire ambiente circula hasta el interior del mecanismo de regulación de temperatura 108 a través de los agujeros 114 y de una membrana permeable al aire 116. Naturalmente, se entiende que la velocidad con la que el oxígeno se pone en contacto con el mecanismo de regulación de temperatura 108 viene determinada por el tamaño y el número de agujeros 114 que hay en la pared superior 104, y por la permeabilidad al aire de la membrana permeable al aire 116. En el mecanismo de regulación de temperatura 108 se produce una reacción química (exotérmica) que genera calor. El calor que genera esta reacción atraviesa la pared inferior 102 del aparato de control de temperatura, la pared superior 126 del TADS, la formulación analgésica 128, y aumenta la temperatura de la piel 134 del paciente que está debajo del
TADS 120.

En la experimentación real, el aparato de control de temperatura 100 comprendía las paredes laterales 106 definidas por una cinta de espuma rectangular que tenía una anchura de 3,18 mm (1/8 pulgada) (2 capas de cinta alveolar blanca del nº 1779 de 3,98 mm (1/6'') de 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) con una dimensión externa de aproximadamente 57,2 mm (2,15 pulgadas) por 102 mm (4 pulgadas), con una abertura de dimensiones aproximadas de 44,5 mm (1,75 pulgadas) por 88,9 mm (3,5 pulgadas), comprendiendo la pared inferior 102 una cinta médica rectangular (cinta médica plástica del nº 1525L de 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) con una dimensión de aproximadamente 57,2 mm (2,25 pulgadas) por 102 mm (4 pulgadas) con un lado no adhesivo unido a la parte inferior de las paredes laterales 106, y comprendiendo una pared superior 104 una cinta de espuma rectangular con un ancho de 1,54 mm (1/32 pulgadas) (nº 9773 de 1,59 mm (1/32'') cinta de espuma adhesiva de 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) con cuarenta y cinto agujeros 114 (diámetros de aproximadamente 0,9 mm, en un modelo de 5 por 9 con una separación central de aproximadamente entre 7,5 mm y 8,0 mm) que la atraviesan. Las paredes laterales 106, la pared inferior 102 y la pared superior 104 definían una cámara. Los agujeros 114 de la pared superior 104 se cubrieron con una membrana permeable al aire 116 que comprendía una membrana porosa (por ejemplo la película de polietileno microporosa nº 9711 - CoTran®, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) dispuesta entre la pared superior 104 y el mecanismo de regulación de temperatura 108. Las paredes laterales 106, la pared inferior 102 y la pared superior 104 tenían todas esquinas redondeadas de 3,18 mm (1/8''). El mecanismo de regulación de temperatura 108 dispuesto en la cámara comprendía una mezcla de carbono activado (grado HDC - Novit Americas, Inc., USA), polvo de hierro (grado R 1430 - ISP Technologies, USA), serrín (Wood Flour, Pine - Pioneer Sawdust, USA), cloruro sódico y agua en una relación en peso de aproximadamente 5:16:3:2:6, pesando aproximadamente 16,5 gramos. El aparato de control de temperatura 100 se cerró herméticamente en un recipiente hermético inmediatamente después de su fabricación.

El aparato de control de temperatura 100 se probó en un voluntario con una sonda termosensible colocada entre el aparato de control de temperatura 100 y la piel del voluntario para medir la temperatura. Los resultados de este experimento de temperatura se ilustran en la Figura 5 y en la Tabla A, que muestra que el aparato de control de temperatura 100 puede mantener la temperatura de la piel en una rango elevado limitado de aproximadamente entre 41ºC y 43ºC durante un periodo de tiempo prolongado (como mínimo unos 240 minutos).

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TABLA A

Tiempo (minutos)	Temperatura (ºC)
0	30,6
1	31,8
2	33,6
3	35,2
4	36,6
5	38,0
6	39,1
7	39,9
8	40,5
9	41,1
10	41,5
11	41,9
12	42,3
13	42,5
14	42,5
15	42,5
16	42,5
17	42,5
18	42,5
19	42,5
20	42,5

TABLA A (continuación)

Tiempo (minutos)	Temperatura (ºC)
22	42,4
24	42,4
26	42,3
28	42,2
30	42,5
35	42,5
40	42,6
45	42,6
60	42,5
75	42,8
90	42,7
120	42,6
150	42,3
180	42,0
210	41,8
240	41,0
255	40,4

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Nueve voluntarios humanos recibieron una dosis de fentanil en un TADS 120. El TADS 120 comprendía un parche dérmico de fentanyl disponible en el mercado, Duragesic-50® (diseñado para suministrar una media de 50 microgramos de fentanil por hora). El experimento se realizó para determinar las concentraciones de fentanil en sangre de los voluntarios (durante un periodo de 12 horas) sin calentar el TADS 120 y calentándolo (con el aparato de control de temperatura 100 descrito). Los experimentos se realizaron con un intervalo de tiempo de al menos dos semanas entre las sesiones con calentamiento y sin calentamiento. En la sesión sin calentamiento, el TADS 120 se aplicó en la piel del pecho del voluntario y se retiró después de aproximadamente 240 minutos. En la sesión con calentamiento, el TADS 120 se aplicó sobre la piel del pecho del sujeto y se cubrió inmediatamente con el aparato de control de temperatura 100. Tanto el TADS 120 como el aparato de control de temperatura 100 se retiraron después de aproximadamente 240 minutos. En ambas sesiones, se tomaron muestras de sangre en diferentes intervalos durante 12 horas y se determinaron las concentraciones de fentanil en las muestras de suero mediante un radioinmuno-
ensayo.

La Figura 6 y la Tabla B ilustran las concentraciones medias de fentanil en suero que produjeron los parches de Duragesic-50® con calor y sin calor, respectivamente, durante un periodo de 720 minutos (el valor más bajo usado en el ensayo fue de 0,11 ng/ml. Concentraciones inferiores a 0,11 ng/ml se obtuvieron usando un método de extrapolación). Con el calor que produjo el aparato de control de temperatura 100, se encontró que el fentanil empezaba a entrar antes en la circulación sistémica y con más rapidez. A los 240 minutos, una vez terminado el calentamiento y la aplicación del parche de fentanil, las concentraciones medias de fentanil en suero en los voluntarios donde se calentó el Duragesic-50® eran aproximadamente 5 veces las del Duragesic-50® sin calor. Estos resultados sorprendentes demuestran que el calor controlado puede aumentar sustancialmente la velocidad de la absorción dérmica de fentanil y puede acortar el tiempo iniciación.

TABLA B

Tiempo (minutos)	Concentr. de fentanil en suero sin calor	Concentr. de fentanil en suero con calor
	(ng/ml)	(ng/ml)
0	0,04	0,01
10	0,03	0,01
20	0,03	0,02
30	0,03	0,03
40	0,03	0,06
60	0,04	0,09
75	0,03	0,16
90	0,04	0,28
120	0,06	0,45
180	0,14	0,85
240	0,26	1,29
300	0,47	1,04
360	0,40	0,98
420	0,33	0,88
480	0,35	0,67
540	0,38	0,63
600	0,37	0,51
660	0,33	0,50
720	0,26	0,49

Por tanto, se cree que si aumenta la temperatura aumenta la permeabilidad de la piel (si se compara con un TADS sin tal mecanismo de calentamiento), lo que da como resultado que el fentanil entre en la circulación sistémica del paciente más deprisa. Esto hace que las concentraciones de fentanil en suero alcancen un régimen permanente más deprisa. También se cree que el calentamiento aumenta la velocidad de circulación de los fluidos corporales y la permeabilidad de los vasos sanguíneos en los tejidos subdérmicos, y hace que el fentanil pase menos tiempo en el depósito bajo la piel. El resultado es que el paciente recibe el compuesto analgésico con más rapidez y mejora el alivio contra el dolor.

Aún en otro experimento, el aparato de control de temperatura 100 comprendía las paredes laterales 106 definidas por una cinta de espuma rectangular que tenía un ancho de 4,76 mm (3/16 pulgada) (3 capas de cinta de espuma blanca del nº 1779 de 1,59 mm (1/16'') de 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) con unas dimensiones externas de aproximadamente 57,2 mm (2,25 pulgadas) por 102 mm (4 pulgadas), con una abertura de dimensión interna aproximada de 44,5 mm (1,75 pulgadas) por 88,9 mm (3,5 pulgadas), comprendiendo la pared inferior 102 una cinta médica rectangular (cinta médica plástica del nº 1525L de 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) con una dimensión de aproximadamente 57,2 mm (2,25 pulgadas) por 102 mm (4 pulgadas) con el lado no adhesivo unido a la parte inferior de las paredes laterales 106, y comprendiendo una pared superior 104 una cinta de espuma rectangular con un ancho de 1,59 mm (1/32 pulgadas) (nº 9773 de 1,59 mm (1/32'') cinta de espuma adhesiva de 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) con setenta y ocho agujeros 114 (diámetros aproximados de 1,59 mm, en un modelo de 6 por 13 con una separación central de aproximadamente 6 mm) que la atraviesan. Las paredes laterales 106, la pared inferior 102 y la pared superior 104 definían una cámara. Los agujeros 114 de la pared superior 104 se cubrieron con una membrana permeable al aire 116 que comprendía una membrana porosa (membrana nº 9711 - CoTran® de 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) dispuesta entre la pared superior 104 y el mecanismo de regulación de temperatura 108. Las paredes laterales 106, la pared inferior 102 y la pared superior 104 tenían todas esquinas redondeadas de 3,18 mm. El mecanismo de regulación de temperatura 108 dispuesto en la cámara comprendía una mezcla de carbono activado, polvo de hierro, serrín, cloruro sódico y agua en una relación en peso de aproximadamente 5:16:3:2:6, pesando aproximadamente 25 gramos. Este aparato de control de temperatura 100 se probó en el estómago de un voluntario con una sonda termosensible colocada entre el aparato de control de temperatura 100 y la piel del voluntario para medir la temperatura. Los resultados de este experimento de temperatura se ilustran en la Figura 7 y en la Tabla C, que muestra que el aparato de control de temperatura 100 puede mantener la temperatura de la piel en un rango elevado limitado de aproximadamente entre 41ºC y 44ºC durante un periodo de tiempo prolongado (como mínimo unos 450 minutos).

TABLA C

Tiempo (minutos)	Temperatura (ºC)
0	29,6
1	319
15	39,3
16	39,9
17	40,6
18	41,0
19	41,4
20	41,9
22	42,7
24	43,2
26	43,6
28	43,7
30	43,5
35	43,5
40	43,3
45	43,3
60	43,1
75	42,9
90	43,0
120	43,0
150	43,2
180	43,0
210	42,6
240	42,5
270	42,3
300	43,0

TABLA C (continuación)

Tiempo (minutos)	Temperatura (ºC)
330	43,0
360	42,6
390	42,6
420	42,5
450	41,9

La Figura 8 ilustra otra realización de un aparato de control de temperatura 150 que comprende un mecanismo de regulación de temperatura 108 rodeado por una pared inferior 102, una pared superior 104 y unas paredes laterales 152. Las paredes laterales 152 se prolongan una cierta distancia por debajo de la pared inferior 102 para definir una cavidad 154. La pared inferior 102 se hace preferiblemente con un material de cinta plástica y las paredes laterales 152 se hacen preferiblemente con un material flexible impermeable al aire, por ejemplo un material de espuma de células cerradas impermeable al aire. Una parte del fondo del aparato de control de temperatura 150 incluye un material adhesivo 112 en la parte inferior de las paredes laterales 152 y, preferiblemente, incluye un segundo material adhesivo 156 en la pared inferior de la pared inferior 102, en donde el segundo material adhesivo 156 es preferiblemente menos adhesivo que el material adhesivo 112. De nuevo, el mecanismo de regulación de temperatura 108 comprende preferiblemente una composición de carbono activado, polvo de hierro, cloruro sódico, agua y opcionalmente, serrín. La pared superior 104 también es preferiblemente de un material flexible impermeable al aire que tiene agujeros 114 que la atraviesan. Una membrana permeable al aire 116 está dispuesta entre la pared superior 104 y el mecanismo de regulación de temperatura 108 para regular la cantidad de aire que llega al mecanismo de regulación de temperatura 108 a través de los agujeros 114.

La Figura 9 ilustra un TADS 160 que comprende una cubierta 122 hecha con materiales flexibles. La cubierta 122 comprende preferiblemente unas paredes laterales 124 y una pared superior 126 con una formulación analgésica 128 dispuesta en el interior de la cubierta 122, y puede incluir una membrana 130 que puede ser una membrana limitadora de suministro.

La Figura 10 ilustra el aparato de control de temperatura 150 de la Figura 8 unido al TADS 160 de la Figura 9. El TADS 160 está colocado sobre (o unido con un adhesivo, no se muestra) una parte de la piel 134 de un paciente y el aparato de control de temperatura 150 está colocado sobre el TADS 160, de manera que el TADS 160 permanece en el interior de la cavidad 154 (ver Figura 8). El material adhesivo 112 se pega a la piel 134 y mantiene el aparato de control de temperatura 150 en su sitio. Si el TADS 160 no se pega a la piel 134, el aparato de control de temperatura 150 mantiene el TADS 160 en su sitio. De manera preferible, el TADS 160 se pega a la piel 134 con un material adhesivo (no se muestra) colocando el aparato de control de temperatura 150 sobre el TADS 160. El aparato de control de temperatura 150 se pega a la piel 134 con el material adhesivo 112 y el segundo material adhesivo 15b (menos adhesivo que cualquier adhesivo de unión (no se muestra) entre el TADS 160 y la piel 134 y menos adhesivo que el material adhesivo 112 entre el aparato de control de temperatura 150 y la piel 134) une el aparato de control de temperatura 150 al TADS 160. Tal disposición da como resultado una adhesión segura del aparato de control de temperatura 150 y el
TADS 160 a la piel 134, permitiendo también retirar el aparato de control de temperatura 150 sin retirar el TADS 160.

La Figura 11 ilustra un TADS alternativo 165 que comprende una cubierta 123 hecha con un material o materiales flexibles. La cubierta 123 comprende preferiblemente una pared superior 125 y una membrana 130, que puede ser una membrana limitadora de suministro, con una formulación analgésica 128 dispuesta dentro de la cubierta 123. La Figura 12 ilustra el aparato de control de temperatura 150 de la Figura 8 unido al TADS 165 de la Figura 11, de manera similar a como se describe en la Figura 10.

Ejemplo 2

Un ejemplo de utilización de la realización de la presente invención que se ilustra en las Figuras 8 a 12 para administrar material analgésico a fin de tratar dolores paroxísticos consiste en que un paciente o un cuidador coloca el TADS 160, 165 sobre la piel del paciente 134 con el aparato de control de temperatura 150 colocado encima. A modo de ejemplo, cuando el TADS 160, 165 es un parche de fentanil disponible en el mercado, Duragesic-50®, cuesta varias horas después de aplicar el TADS 160, 165 obtener un nivel de régimen permanente de fentanil en la corriente sanguínea del paciente que sea suficiente para controlar el dolor de referencia. Sin embargo, al igual que con el tratamiento de pacientes con cáncer, un paciente sufre de vez en cuando un dolor paroxístico, que de repente aumenta, aunque normalmente no es un dolor de larga duración. Cuando un paciente siente que va a aparecer inevitablemente un episodio de dolor paroxístico, éste coloca el aparato de control de temperatura 150 sobre el TADS 160, 165. El calor que despide el aparato de control de temperatura 150 aumenta la temperatura del parche de fentanil, de la piel y de los tejidos subdérmicos. El resultado de esto es que se absorbe más fentanil a través de la piel. Además, el fentanil que ya está en la piel y en los depósitos subdérmicos (es decir, moléculas de fentanil que ya han atravesado la piel aunque permanecían en ella y en los tejidos subdérmicos) empieza a liberarse hacia la circulación sistémica a mayores velocidades debido al aumento de fluido sanguíneo/corporal que circula por los tejidos debajo del parche de fentanil y al aumento de permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos causado por el calor procedente del aparato de control de temperatura 150. El resultado en conjunto es que la concentración de fentanil en la corriente sanguínea aumenta sustancialmente poco después de aplicar el parche calentador (a diferencia de no usar el aparato de control de temperatura 150), y el aumento de fentanil en la corriente sanguínea alivia el dolor paroxístico de forma inmediata. Se cree que, para compuestos lipofílicos tales como fentanil, que normalmente tienen un efecto depósito significativo (almacenamiento en depósitos en la piel y en tejidos subdérmicos y liberación gradual desde éstos), el aumento de liberación de analgésico desde los depósitos debido al calor puede contribuir más deprisa y mejor a aumentar las concentraciones de fármaco en la corriente sanguínea que si la liberación se produce debido al aumento de permeabilidad de la piel producida por calor. El paciente puede dejarse puesto el parche calentador durante un periodo de tiempo determinado, en base a su experiencia anterior de dolor paroxístico, antes de que él mismo detenga el calentamiento retirando el parche o colocando una cinta impermeable al aire para cubrir los agujeros de la pared superior 104. El paciente también puede detener el calor cuando sienta que ha terminado el episodio de dolor paroxístico que tiene en ese momento o que empieza a remitir.

De manera preferible, el parche calentador está diseñado para tener proporción un tiempo de calentamiento determinado suficiente como para tratar la mayoría de los dolores paroxísticos de los pacientes, aunque no tan largo como para causar efectos secundarios graves asociados a una sobredosis de fentanil. Sin embargo, si un paciente determinado tiene una mayor tolerancia al fentanil, éste puede usar dos o más parches calentadores de manera sucesiva de manera que el paciente obtiene una dosis extra de fentanil para tratar el dolor paroxístico.

Ejemplo 3

Aún otro ejemplo de utilización de la realización de la presente invención que se ilustra en las Figuras 8 a 12 comprende usar el aparato de control de temperatura 150 para administrar material analgésico a fin de aliviar el dolor cuando el coeficiente de difusión de los ingredientes activos en la formulación 128 y/o el coeficiente de permeabilidad a través de una membrana limitadora de suministro 130 es tan bajo que determina de manera predominante la velocidad de absorción total del material analgésico desde el TADS 160, 165 al cuerpo del paciente. A modo de ejemplo, con el uso de un TADS 160, 165, el paciente o cuidador coloca el TADS 160, 165 sobre la piel 134 del paciente. Si después de un rato de llevar el TADS 160, 165, se determina que para ese paciente determinado y sus condiciones se necesita una mayor concentración de fentanil en la corriente sanguínea para tratar correctamente su dolor, el aparato de control de temperatura 150 se coloca encima del TADS 160, 165 para calentarlo.

El aumento de temperatura aumenta a su vez el coeficiente de difusión del ingrediente activo de la formulación que está en el TADS 160, 165 y aumenta el coeficiente de permeabilidad a través de la membrana limitadora de suministro 130 del TADS 160, 165, y por tanto, las velocidades con las que el ingrediente activo entra en el cuerpo del paciente. Esto, a su vez, aumenta la concentración de ingrediente activo en la corriente sanguínea. Como resultado, el paciente obtiene el efecto mejorado y adecuado.

Ejemplo 4

Aún otro ejemplo de utilización de la realización de la presente invención que se ilustra en las Figuras 8 a 12 comprende usar el aparato de control de temperatura 150 para reducir el tiempo de iniciación de un material analgésico desde el TADS 160, 165. A modo de ejemplo, con el uso de un parche de fentanil disponible en el mercado, por ejemplo Duragesic-50®, como TADS 160, 165, el paciente o cuidador coloca el TADS 160, 165 sobre la piel del paciente 134 y coloca el aparato de control de temperatura sobre el TADS 160. De manera preferible, el aparato de control de temperatura 150 incluye una cantidad suficiente de carbono activado, polvo de hierro, cloruro sódico y agua en el mecanismo de regulación de temperatura 108 para mantener una reacción exotérmica durante al menos 4 horas.

El calor procedente del aparato de control de temperatura 150 aumenta la temperatura de la superficie de contacto entre la piel 134 y el TADS 160, 165 hasta temperaturas de hasta aproximadamente 60ºC, preferiblemente en un rango de temperatura reducido, que oscila entre aproximadamente 36ºC y 46ºC, en particular entre 37ºC y 44ºC, y mantiene esta temperatura durante un periodo de tiempo (es decir, aproximadamente 4 horas). Durante este tiempo, el calor aumenta la velocidad de liberación del fentanil desde el TADS 160, 165, la velocidad de permeabilidad a través de la piel 134, la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos y la velocidad de circulación de la sangre que transporta el fentanil hasta la circulación sistémica más deprisa. La reacción exotérmica está diseñada para terminar (gradualmente) cuando se consigue o se está a punto de conseguir el fentanil en suero. Como resultado, la absorción y concentración de fentanil en la corriente sanguínea empieza a descender desde niveles elevados debido al que el calor procedente del TADS 160, 165 vuelve a niveles normales (sin calor). El paciente sigue llevando el sistema durante un total de entre 48 y 72 horas. En comparación con un TADS 160, 165 en el que no se usa el aparato de control de temperatura 150, el fentanil empieza a aparecer en la corriente sanguínea mucho antes para permitir un tiempo de iniciación más corto y las concentraciones de fentanil en la corriente sanguínea en las horas previas a la aplicación son sustancialmente más altas que las que se producen con un TADS 160, 165 no calentado. La concentración de fentanil en suero varía de una persona a otra. Por ejemplo, algunas personas responden a niveles superiores a 0,2 ng/ml. Refiriéndonos a la Figura 6, esta concentración de 0,2 ng/ml se consigue tres veces antes en un sistema calentado que en un sistema no calentado (es decir, unos 70 minutos en comparación con aproximadamente 210 minutos).

Después de un periodo de tiempo, cuando la reacción exotérmica del aparato de control de temperatura 150 deja lentamente de generar calor, la concentración de fentanil en la corriente sanguínea empieza a alcanzar gradualmente concentraciones de fentanil normales de régimen permanente en la corriente sanguínea que se verían al final con un TADS 160, 165 no calentado, una vez transcurrido un periodo de tiempo suficiente determinado. Como resultado de esto, el aparato de control de temperatura 150 reduce de manera significativa el tiempo de iniciación del Duragesic-50® sin alterar sustancialmente sus velocidades de suministro de régimen permanente. Por tanto, la ventaja importante que proporciona esta propuesta es que puede reducirse el tiempo de iniciación de un TADS 160, 165 ya en uso clínico sin alterar sustancialmente su velocidad de suministro de régimen permanente que no es solamente adecuada sino que también resulta familiar a los cuidadores y a los pacientes.

Ejemplo 5

Otro ejemplo de utilización de la realización de la presente invención que se ilustra en las Figuras 8 a 12 comprende usar el aparato de control de temperatura 150 para mantener una velocidad de absorción alta de un material analgésico desde el TADS 160, 165. Los pacientes con cáncer tienden a desarrollar tolerancia al fentanil (y a otros materiales analgésicos) después de un uso prolongado. Por ejemplo, si un paciente llega a tolerar un parche dérmico de Duragesic-100® (velocidad de suministro de 100 microgramos/hora), un cuidador puede aplicar tanto un Duragesic-100® como un Duragesic-50® (velocidad de suministro de 50 microgramos/hora) para tratar el dolor canceroso del paciente. Sin embargo, en vez de usar dos parches de Duragesic®, el cuidador puede usar un parche de Duragesic-75® (velocidad de suministro de 75 microgramos/hora) junto con el aparato de control de temperatura 150, diseñado preferiblemente para que dure entre aproximadamente 12 y 24 horas, para aumentar la absorción de fentanil. El cuidador cambia el parche calentador, una vez terminado el calentamiento, por otro parche calentador a fin de mantener una temperatura deseada, y continúa haciendo lo mismo hasta que el fentanil que está en el parche de Duragesic-75® ya no puede suministrar una cantidad terapéutica de éste. Naturalmente, se entiende que el aparato de control de temperatura 150 puede diseñarse para que dure el tiempo esperado del parche dérmico de Duragesic-75®.

Se pueden usar parches calentadores con diferentes temperaturas de calentamiento para conseguir diferentes niveles de velocidades de suministro de fentanil aumentadas.

Las Figuras 13 a 19 ilustran otra realización de un aparato de control de temperatura 170. La Figura 13 ilustra un aparato de control de temperatura 170 similar al de la realización de la Figura 8, aunque comprende un mecanismo de regulación de temperatura 108 formado por múltiples cámaras 172 separadas por paredes impermeables al aire 174. El mecanismo de regulación de temperatura 108 está sustancialmente rodeado por una pared inferior 102, una pared superior 104 y unas paredes laterales 152. De nuevo, el mecanismo de regulación de temperatura comprende preferiblemente una composición de carbono activado, polvo de hierro, cloruro sódico, agua y, opcionalmente, serrín, dispuesta en cada una de las cámaras 172. La pared superior 104 también es preferiblemente de un material flexible impermeable al aire que tiene múltiples agujeros 114 que la atraviesan, preferiblemente una hilera de agujeros 114 para cada cámara. Una membrana permeable al aire 116 está preferiblemente dispuesta entre la pared superior 104 y el mecanismo de regulación de temperatura 108 para regular la cantidad de aire que llega al mecanismo de regulación de temperatura 108 a través de los agujeros 114. La pared superior 104 puede tener como mínimo una cubierta que cubre los múltiples agujeros 114 para regular el aire que entra en las cámaras 172. Como se ilustra en la Figura 13, hay tres cubiertas colocadas por capas sobre la pared superior 104. Una primera capa cobertora 176 está asegurada sobre la pared superior 104 y tiene unas aberturas 178 (ver Figura 17) para dejar expuestos dos de tres agujeros 114. Una segunda capa cobertora 182 está asegurada sobre la primera capa cobertora 176 y tiene unas aberturas 184 (ver Figura 15) para dejar expuesto uno de tres agujeros 114. Una cubierta superior 186, que no tiene aberturas, está asegurada sobre la segunda capa cobertora 182. Por tanto, un paciente puede elegir el porcentaje de cámaras 172 que tiene que exponer al aire ambiente. Si se necesita el calor que genera un tercio de las cámaras, se retira la cubierta superior 186, como se muestra en las Figuras 14 y 15. Si se necesita el calor que generan dos tercios de las cámaras o si se necesita más calor después del agotamiento del primer tercio del mecanismo de regulación de temperatura 108, se retira la cubierta superior 186 y la segunda capa cobertora, como se muestra en las Figuras 16 y 17. Si se necesita el calor que generan todas las demás cámaras o si se necesita más calor después del agotamiento del primer y segundo tercio del mecanismo de regulación de temperatura 108, se retira la cubierta superior 186, la segunda capa cobertora 182 y la primera capa cobertora 176, como se muestra en las Figuras 18 y 19. Naturalmente, se entiende que se pueden usar más o menos capas cobertoras con cualquier número de agujeros para que se active cualquier cantidad deseada del mecanismo de regulación de temperatura 108.

Por tanto, a modo de ejemplo, un paciente tiene varias opciones para elegir a la hora de usar el aparato de control de temperatura 170 para suprimir el dolor paroxístico. Cuando se produce un dolor paroxístico, el paciente coloca el aparato de control de temperatura 170 sobre un material analgésico TADS y puede hacer lo siguiente:

1): Activar un número o porcentaje determinado de cámaras 172 retirando las cubiertas necesarias dependiendo de la cantidad de material analgésico adicional que necesite para tratar el dolor paroxístico. Las cubiertas se pueden volver a colocar para detener la reacción exotérmica cuando no se necesita más material analgésico.

2): Activar un número o porcentaje determinado de cámaras 172, agotar la capacidad de generación de calor de esas cámaras 172, y después activar otras cámaras (no activadas) 172. Esto prolonga el tiempo de calentamiento del aparato de control de temperatura 170. La duración total del tiempo de calentamiento viene determinada por la duración típica del dolor paroxístico del paciente determinado.

3): Activar suficientes cámaras 172 para tratar un episodio de dolor paroxístico, y dejar el parche calentador en su sitio. Cuando se produzca el siguiente episodio de dolor paroxístico, activar las cámaras 172 que están sin usar.

La Figura 20 ilustra un sistema de suministro de analgésico transdérmico 190 (a partir de ahora "TADS 190") que tiene una membrana limitadora de suministro 192. La estructura del TADS 190 es similar a la de la Figura 3. Sin embargo, el TADS 190 incluye una membrana limitadora de suministro 192 que permanece entre la formulación analgésica 128 y la piel de un paciente 134.

Normalmente, la permeabilidad del analgésico de la formulación analgésica 128 a través de la membrana limitadora de suministro 192 es sustancialmente menor que la permeabilidad del analgésico de la formulación analgésica 128 en la piel de un paciente normal. Las membranas limitadoras de suministro 192 se usan para reducir al máximo un cambio de permeabilidad general y para regular la cantidad de analgésico que se suministra al paciente, con lo cual no se producen sobredosis. Otro aspecto de la presente invención es el uso de una membrana limitadora de suministro termosensible, de manera que la velocidad de permeabilidad del analgésico a través de la membrana limitadora de suministro aumenta significativamente al aumentar la temperatura. Con tal TADS 190, se pueden usar los mecanismos de control de temperatura descritos 100 (Figuras 1 y 2), 150 (Figura 8) y 170 (Figura 13) para aumentar la velocidad de suministro de analgésico a través de la membrana limitadora de suministro 192 para tratar el dolor paroxístico, reducir el tiempo de iniciación, aumentar la velocidad de suministro de régimen permanente y otras ventajas ya descritas.

Los posibles mecanismos de control de temperatura pueden incluir una mezcla de reacción exotérmica de polvo de hierro, carbono activado, sal, agua y serrín, como ya se ha descrito. La Figura 21 ilustra un mecanismo de control de temperatura eléctrico 200 fuera del objeto de la invención, que comprende un elemento calentador eléctrico 202 rodeado por una pared inferior 102, una pared superior 104 y unas paredes laterales 152 (similar a la Figura 8). Las paredes laterales 152 pueden prolongarse cierta distancia por debajo de la pared inferior 102 para definir una cavidad 154. Naturalmente, se entiende que el elemento calentador eléctrico 202 no tiene que tener las paredes laterales 152 que forman la cavidad 154.

La pared inferior 102 y las paredes laterales 152 se pueden hacer con un material flexible impermeable al aire, por ejemplo un material de espuma de células cerradas. Parte de la pared inferior del aparato de control de temperatura 200 incluye un material adhesivo 112 en la parte inferior de las paredes laterales 152 y puede incluir un segundo material adhesivo 156 en el fondo de la pared inferior 102, donde el segundo material adhesivo 156 es preferiblemente menos adhesivo que el material adhesivo 112. El elemento calentador eléctrico 202 puede comprender una placa de resistencia flexible que puede generar calor cuando se le suministra una corriente eléctrica a través de las señales 206, 208. La corriente eléctrica se puede suministrar desde una batería 212 unida a un mecanismo de control 214 y un conmutador electrónico 216. La batería 212, el mecanismo de control 214 y el conmutador electrónico 216 se pueden colocar en la superficie superior de la pared superior 104. El elemento calentador eléctrico 202 se activa accionando el conmutador electrónico 216, que inicia la circulación de corriente eléctrica desde la batería 212 al elemento calentador eléctrico 202. Un sensor de temperatura 218, por ejemplo un termistor, puede colocarse en el fondo de la pared inferior 102 y enviar una señal (que corresponde a la temperatura del fondo de la pared inferior 102) a través de la señal eléctrica 222 al mecanismo de control 214. El mecanismo de control 214 regula la circulación de corriente al elemento calentador eléctrico 202, con lo cual el elemento calentador eléctrico 202 rápidamente lleva la temperatura de una superficie de contacto que está entre la pared inferior 102 y la parte superior de un TADS (no se muestra) hasta un nivel predeterminado y la mantiene en ese nivel predeterminado. Las siguientes características pueden incorporarse en el mecanismo de control 214: 1) un mecanismo que permite a un médico o a un cuidador establecer el tiempo de cada periodo de calentamiento para cada paciente, lo que permite al médico limitar el calentamiento, y por tanto el analgésico extra que puede obtener el paciente en base a sus condiciones; 2) un mecanismo que permite al médico o al cuidador establecer el intervalo mínimo entre periodos de calentamiento, y por tanto con qué frecuencia puede el paciente obtener el analgésico extra al aumentar el calor; 3) un mecanismo que permite al médico o al cuidador establecer una temperatura predeterminada; y/o 4) un mecanismo que permite al médico o al cuidador controlar el perfil de temperatura de calentamiento, aumentando gradualmente la temperatura de calentamiento o disminuyéndola durante un periodo de tiempo predeterminado. Estas características pueden ofrecer a los TADS simples una variedad de opciones
de control para el médico y/o el paciente en referencia a la cantidad y al tiempo de suministro del analgésico extra.

Ejemplo 6

Otro ejemplo de utilización de un dispositivo, por ejemplo tal como se ilustra en la Figura 21, comprende usar el aparato de control de temperatura 200 para mantener una velocidad de absorción alta de un material analgésico desde el TADS 160, 165. Los pacientes con cáncer tienden a desarrollar tolerancia al fentanil (y a otros materiales analgésicos) después de un uso prolongado. Por ejemplo, si un paciente llega a tolerar un parche dérmico de Duragesic-100® (velocidad de suministro de 100 microgramos/hora), un cuidador puede aplicar un dispositivo calentador eléctrico, por ejemplo el mecanismo de control de temperatura 200, en un parche Duragesic-100® y establecer la temperatura para calentar la superficie de la piel en hasta 38ºC a fin de obtener una mayor velocidad de suministro de fentanil desde el parche de Duragesic-100® para tratar el dolor canceroso del paciente. Sin embargo, si después del tratamiento, el paciente con cáncer llega a tolerar la velocidad de suministro de fentanil a 38ºC, el cuidador puede ajustar el mecanismo de control de temperatura 200 en el parche de Duragesic-100® para calentar la superficie de la piel hasta 40ºC a fin de obtener una velocidad incluso mayor de suministro de fentanil desde el parche de Duragesic-100® para tratar el dolor del paciente.

La Figura 22 ilustra otro aparato de control de temperatura 240 fuera del objeto de la invención, que comprende una bolsa flexible sustancialmente plana 242 llena de un líquido sobreenfriado 244, por ejemplo una solución concentrada de acetato sódico. Una parte del cuerpo de la bolsa 242 puede incluir un material adhesivo 246. La bolsa 242 puede ser un poco más larga que el TADS 160, de manera que el material adhesivo 246 puede ponerse en contacto y adherirse a la piel 134. La bolsa 242 incluye también un mecanismo accionador 248 tal como una banda de metal. Por ejemplo, cuando un paciente que lleva un TADS que contiene un material analgésico adecuado siente que va a empezar un dolor paroxístico, se coloca la bolsa 242 sobre el TADS 160. Se activa el mecanismo accionador 248 (por ejemplo curvando una banda de metal) que genera una cristalización en el líquido sobreenfriado. El calor que genera la cristalización (transición de fase) aumenta la velocidad de transporte del material analgésico al cuerpo y las velocidades de liberación del material analgésico desde los depósitos que hay en la piel y en los tejidos subdérmicos. Como resultado, el paciente obtiene un suministro extra y rápido de material analgésico para tratar el dolor paroxístico. Normalmente, el calor que genera la transición de fase no se puede mantener durante un periodo de tiempo prolongado, aunque puede ser suficiente para liberar una cantidad adecuada de material analgésico desde los depósitos que están en los tejidos subdérmicos para tratar el dolor paroxístico. La ventaja del aparato de control de temperatura 240 es que es reutilizable. Después de usar el aparato de control de temperatura 240, se puede colocar en agua caliente y después enfriarlo a temperatura ambiente para transferir los contenidos solidificados que hay en la bolsa de vuelta al líquido
sobreenfriado 244.

Ejemplo 7

Un ejemplo de absorción de depósito mejorada que emplea la realización de la presente invención, que se ilustra en las Figuras 1 y 2, para administrar material analgésico a fin de aliviar el dolor consiste en que un paciente o un cuidador coloca el TADS, por ejemplo un TADS que contiene fentanil, en un primer sitio sobre la piel del paciente. Después de consumir de manera suficiente el analgésico del TADS, se retira el TADS y se coloca un segundo TADS en la piel del paciente en un segundo sitio para continuar con el suministro de analgésico. Si se produce un episodio de dolor paroxístico, se puede aplicar el aparato de control de temperatura 100 directamente sobre la piel 134 del paciente en el primer sitio (el TADS ya no está presente), como se muestra en la Figura 22. El calor procedente del aparato de control de temperatura 100 aumenta la velocidad de liberación de analgésico desde el depósito 252 que está en el primer sitio en la piel y en los tejidos que están debajo para aumentar la absorción de analgésico en la circulación sistémica 254 a fin de tratar el dolor paroxístico.

Ejemplo 8

Como se muestra en la Figura 24, se puede incorporar un material aislante en el aparato de control de temperatura para ayudar no sólo a reducir al máximo las variaciones de temperatura sino también a aumentar la temperatura del TADS y de la piel que está debajo (disminuyendo la pérdida de calor), cada uno de los cuales tiende a aumentar la absorción dérmica del analgésico.

La Figura 24 ilustra una configuración similar a la que se ilustra en la Figura 4 en la que el aparato de control de temperatura 100 de la Figura 2 está unido al TADS 120 de la Figura 3. El TADS 120 está unido a una parte de la piel 134 de un paciente. Un manguito aislante 350 se apoya sobre la piel 134 y recubre una parte sustancial del aparato de control de temperatura 100 y el TADS 120.

Los dispositivos calentadores que no están dentro del objeto de la invención comprenden un dispositivo calentador por rayos infrarrojos con un mecanismo de realimentación. Todos los controles y variaciones de controles descritos antes se refieren a tal dispositivo calentador por rayos infrarrojos. La ventaja de la radiación infrarroja con respecto al calor simple es que la primera, con longitudes de onda adecuadas, penetra más hondo en la piel de un paciente.

También se entiende que, aunque los ejemplos anteriores están enfocados básicamente al uso de fentanil, se puede aplicar igualmente al sufentanil, que es un derivado del fentanil.

Una vez descritas en detalle las realizaciones preferentes de la presente invención, se entiende que la invención definida por las reivindicaciones en anexo no se limita a los detalles particulares que se explican en la descripción anterior ya que se pueden hacer variaciones claras siempre que no nos alejemos del objeto de la misma.

Claims

1. Sistema para aliviar el dolor paroxístico que comprende:

un sistema de suministro de analgésico transdérmico (120) que contiene un analgésico seleccionado de entre el grupo que comprende fentanil, dihidroetorfina, bupremorfina, hidromorfina, levorfanol, butorfanol, oximorfina y sufentanil y analgésicos potentes que son estructuralmente similares al fentanil y que cuando se aplica en la piel de un cuerpo humano puede suministrar dicho analgésico a un depósito dentro o encima de dicha piel; y caracterizado porque un aparato de control de temperatura (100) comprende un mecanismo de regulación de la temperatura (108) que puede generar un calor controlado cerca de dicho sistema de suministro de analgésico transdérmico (120) y de dicho depósito exponiendo un medio exotérmico de activación con oxígeno que está dentro del aparato (100) al oxígeno y controlando la cantidad de oxígeno a la que se expone el medio exotérmico, permitiendo que una cantidad dosificada de oxígeno se ponga en contacto con el medio exotérmico para proporcionar una temperatura predeterminada durante un periodo de tiempo predeterminado;

donde dicha temperatura predeterminada y el periodo de tiempo predeterminado son adecuados para permitir que dicho sistema alivie el dolor paroxístico aumentando el caudal de suministro de analgésico desde dicho depósito hasta la circulación sistémica de dicho cuerpo humano.

2. Sistema según la reivindicación 1, donde dicho aparato de control de la temperatura (100) se puede asegurar de manera liberable a dicho sistema de suministro de analgésico transdérmico (120).

3. Sistema según la reivindicación 2, donde dicho aparato de modificación de temperatura (108) se puede exponer a mayores cantidades de oxígeno aumentando el tamaño y/o el número de agujeros en dicho aparato, para generar un calor suficiente a fin de aumentar rápidamente el suministro de dicho analgésico para el tratamiento del dolor paroxístico.

4. Sistema según la reivindicación 3, donde dicho aparato de modificación de la temperatura puede aislarse del oxígeno disminuyendo el tamaño y/o el número de agujeros en dicho aparato o utilizando una membrana permeable al aire limitadora de suministro para interrumpir el ajuste de temperatura cuando disminuye dicho dolor paroxístico.

5. Sistema según la reivindicación 1, donde el medio exotérmico puede aislarse del oxígeno mediante una membrana limitadora de suministro (130) para reducir o interrumpir dicho calentamiento.

6. Sistema según la reivindicación 1, que comprende también un medio (112) para fijar de manera amovible dicho aparato de modificación de temperatura en dicho cuerpo humano.

7. Sistema según la reivindicación 1, donde el medio exotérmico puede aislarse selectivamente del oxígeno para terminar dicho calentamiento después de un periodo de tiempo predeterminado.

8. Sistema según la reivindicación 1, donde dicho medio exotérmico se encuentra en múltiples cámaras (172) debajo de una pared superior (104) que tiene múltiples agujeros (114) y que presenta múltiples capas de recubrimiento (176, 182, 186); siendo la disposición tal que una o más de dichas cámaras (172) puede exponerse al aire a través de dichos agujeros (114) al retirar una o más de dichas capas de recubrimiento (176, 182, 186).

9. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho aparato de control de temperatura (100) puede calentar dicha piel de dicho cuerpo humano que está al lado de dicho sistema de suministro de analgésico transdérmico hasta una temperatura de entre aproximadamente 38º y 45ºC para proporcionar analgésico extra para tratar dicho dolor paroxístico.