JPH11510075A - 改善された非侵襲性の薬剤皮膚投与のための装置及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 改善された薬剤の皮膚透過のための装置、処方物製品及び方法であって、装置は第１の不透過性の壁部によって分離される薄い薬剤処方物リザーバ及び熱発生チャンバを備え、同リザーバ及びチャンバはハウジング内に形成されるか、又は同ハウジングによって支持される。薬剤処方物リザーバは薬剤学的に活性な物質を包含する処方物の所定量を収容するか、又は収容可能である。熱発生／温度調節チャンバは制御された熱を発生するための媒体を含み、同媒体は、好ましくは、空気（酸素）との接触によって活性化される、炭素、鉄、水及び／又は塩からなる化学的組成物である。熱発生／温度調節エレメントの機能は、使用者の皮膚を加熱して、皮膚の温度を所望の、かつ昇温された狭い範囲内に迅速に上昇すること、並びに選択された薬剤学的に活性な物質の迅速な、効果的かつ変動の少ない皮膚吸収及び改善された臨床効果を得るために十分な時間にわたり、この温度内に維持することである。熱の発生を制御するための構造物も開示されている。装置は、使用者の皮膚表面上に薬剤処方物の所定の厚みを維持するために不透過性壁部と使用者の皮膚表面との間に薬剤処方物リザーバを離間するためのスペーシング又は離間手段を選択的に含むこともできる。更に、装置とともに使用可能であり、かつ加水分解を受けやすい処方物中の局所麻酔薬化合物の総分解速度を低減するために高い割合の局所麻酔薬共融混合物を使用する新規な処方物製品が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 改善された非侵襲性の薬剤皮膚投与のための装置及び方法 技術分野 本発明は、薬剤学的に活性を有する物質の新規な処方物及び同処方 物のより迅速な、効果的、かつ変動の少ない皮膚吸収を得るための新規なデバイ ス及び方法に関し、より詳細には、注入、カニューレ挿入、皮膚移植、バイオプ シー、表皮の小手術等のような疼痛を伴う医療処置の前に、迅速な、効果的かつ 変動の少ない非侵襲性の麻酔を皮膚に行うためのデバイス、処方物及び方法に関 する。 技術背景 薬物の局所的な皮膚投与は、医療行為において久しく知られている 。（この適用における目的に対して、「dermal」及び「skin」という用語は、ヒ トの皮膚及び粘膜に関し、薬剤学的に活性な物質が同皮膚及び粘膜を介して送達 されるか、又は同皮膚及び粘膜へ送達される。これらの薬剤学的に活性な物質と しては、局所的、領域的及び全身に標的化される薬物が含まれるが、これらに限 定されない。）１９７０年初頭において、改善された経皮薬物送達システムに関 する特許が発行されはじめた。これらのデバイスは、一つあるいはそれ以上の薬 物を保持するように設計されるとともに、同薬物を吸収する目的にて使用者の皮 膚と薬物が接触するように、同使用者に貼付されていた。 １９８０年代初頭において、１９８１年９月１日に発行された Chandraseka-r an の米国特許第４，２８６，５９２号のような更に改善されたシステムが開発 された。この特許は、不透過性の支持層、薬物及び担体から構成される薬物リザ ーバ層並びに包帯が皮膚に貼付される接触付着層からなる、使用者の皮膚に薬物 を投与するための包帯を開示している。 温度が上昇すると薬物の皮膚への吸収が増大することは周知である。従って、 皮膚の温度の変動が皮膚薬物送達システムにおける薬物吸収の変動を引き起こ し、その現象が変動する作用発現時間（onset time）のような臨床プロファイル の変動を引き起こすことが考えられる。現在のところ、皮膚の薬物吸収の変動を 最小限にすることは、主として、速度を制限する膜を使用することによって行わ れており、皮膚の温度を調節することにより、皮膚の薬物吸収の変動を最小にす る試みは従来技術においてはなされていない。１９９０年２月６日に発行された Latzke 等による米国特許第４，８９８，５９２号は、経皮吸収可能な活性物質 及び支持剤を浸透させた担体を含む加熱された経皮吸収可能な活性物質を適用す るデバイスに関する。支持剤は、一つあるいは複数のポリマー層より構成された ラミネートであり、選択的に熱伝導エレメントを含む。熱伝導エレメントは、活 性物質の吸収を高めるために患者の身体の熱を分配するために使用される。しか しながら、このデバイスは熱発生エレメントあるいは熱発生の機能を備えていな い。従って、身体の熱を分配するためにこの熱伝導エレメントを使用することは 、熱によって経皮吸収を高めるための効果的あるいは信頼できる方法ではない。 その理由は、患者によって放出される身体の熱の量は、環境温度及び患者の体調 に依存して変動し得るからである。 １９８８年５月３１日に発行された Kuratomi 等による米国特許第４，７４７ ，８４１号は、火傷の瘢痕を残すことなく患者の皮膚に処置する「モグサ」を加 熱及び気化する目的にて、熱発生エレメントを使用した灸療法のための方法及び 装置を開示している。更に、この特許の目的は、身体に熱刺激を与えることであ り、皮膚の透過性を増大させることではない。身体に熱刺激を与えるこの示唆は 、身体への刺激を、特に小児科の患者においては最小限とする本発明とは相反す る。即ち、引例は、モグサの成分を完全に利用することができないという理由か ら皮膚を低温にて加熱することは示唆していない。 １９８０年１０月２８日に発行された Harwood による米国特許第４，２３０ ，１０５号は、使用者の皮膚における薬物吸収速度を促進するために、好ましく は混合された薬物及び熱発生物質を含む包帯を開示している。分離された薬物及 び熱発生物質層も開示されている。加熱物質を活性化させるために包帯に水を 加える必要がある。加えて、同特許に開示されている水和過程は、本発明の熱発 生媒体より単位質量当りのエネルギーの発生は遥に少ない。更に、（本発明にお いて使用された媒体と比較して）熱の大部分が比較的短時間に発生するので、長 時間にわたって安定した熱を供給することが不可能である。更に、長時間にわた って所望の範囲に皮膚の温度を調節することも不可能である。一旦活性化される と、発熱温度を制御することができない。 １９８７年８月１１日に発行された Konno 等による米国特許第４，６８５， ９１１号は、薬物成分と、体温が薬物を含む処方物を溶融することが不適当であ る場合、同処方物を溶融するための加熱エレメントを選択的に含む皮膚用パッチ を開示している。加熱エレメントは実質的には薬物リザーバと同一の広がりを有 しておらず、同リザーバはかなりの厚みがあるので、加熱の均等かつ迅速な開始 は不可能である。 例えば、注入、カニューレ挿入、皮膚移植、バイオプシー、表皮の小手術等の ような疼痛を伴う医療処置を行う前に非侵襲的に皮膚を麻酔をすることが望まし い。Astra 社製のリドカイン−プリロカイン処方物であるＥＭＬＡ（商標名）（ 局所麻酔薬の共融混合物）は、これらの目的において広く使用されている。同薬 剤は通常クリーム剤として適用され、プラスチック製の包帯にて覆われる（クリ ーム−プラス−カバー・システム）。ＥＭＬＡの発現時間（本明細書中において 、「発現時間（onset time）」という用語は、薬物送達システムの投与開始時か ら所望の臨床効果が発現するまでの間の時間と定義される）は、大部分の場合、 約４５分〜９０分の範囲、あるいはそれ以上であり、個人差及び皮膚の位置及び 状態に依存する。この長い、非常に変動する発現時間により、多くの場合におい て、患者、医師及び看護婦が待機する時間を予測することが、延長されたり困難 となる。 ＥＭＬＡが長時間のかつ変動の激しい発現時間であることは、使用される二つ の局所麻酔剤（リドカイン及びプリロカイン）、並びに皮膚温度の加熱及び制御 の不足に起因する。完全な深さまで皮膚を麻痺させるにはテトラカインはリドカ インより遥かに優れていると考えられるが、テトラカインは加水分解による劣化 を非常に受けやすい。 テトラカイン／リドカイン共融混合物は、１９８５年７月１６日に発行された 米国特許第４，５２９，６０１号（「′６０１特許」）に示唆されているが、同 特許のクレームには開示されていない。 McCafferty 等は、彼らの刊行物及び特許「国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ８８ ／００４１６号；英国特許第２１６３９５６号；Br．J．Anaesth．６０：６４（ １９８８）；６１：５８９（１９８８），６２：１７（１９８９），７１：３７ ０（１９９３）」において、非侵襲的な皮膚麻酔のための種々のシステム及び処 方物を示しており、クリーム−プラス−カバー・システムに優るパッチ・システ ムの利点を示唆している。効果的な調製物は、所望の臨床効果を発現させること に矛盾しない最小濃度の局所麻酔薬を含むべきであり、発現時間は、処方物にお ける局所麻酔薬の濃度を増大させても、ある濃度を超えると、それ以上減少させ ることができないと彼らは述べている。 加えて、非侵襲的な皮膚麻酔のための従来のシステムにおいて、皮膚の温度を 調節及び増大するためのエレメントあるいは機構を有するものはない。皮膚の温 度が低く、かつ制御されていないと、麻酔効果の発現時間が遅くなり、かつ変動 も激しくなる。即ち、薬物の皮膚透過性は、通常、周囲温度及び使用者の体調に より影響を受ける皮膚の温度に左右されやすいので、もし制御されていなければ 、変動が激しくなる。 従って、皮膚の加熱及び皮膚温度の調節手段によって、より迅速な、効果的か つ変動の少ない薬剤の皮膚透過を達成する装置及び方法を開発することは有効な ことであり、より詳述すると、麻酔剤とともに使用した場合、発現時間の短縮を 可能にし、しかも、皮膚温度を所望の狭い範囲にて迅速に加熱するとともに所望 の時間にわたりこの範囲に温度を維持することによって発現時間における変動よ り少なくすることも可能になる。更に、加水分解による劣化を受けやすい薬剤学 的に活性な物質を含む製品の貯蔵期間をかなり改善できる新規な製品である処方 物を開発することも有効である。 発明の開示 本発明は、新規な装置を用いた迅速な、効果的かつ変動の少ない皮膚の薬物吸 収のための薬剤学的に活性を有する処方物及びデバイス並びにこれらを用いる方 法の従来技術にまさる重要な利点を提供する。更に、非侵襲的な皮膚麻酔のため の従来の処方物及び装置にまさる重要な利点を備えた新規な処方物及び装置を提 供する。 本発明は、薬剤学的に活性な物質の皮膚吸収による改善された治療効果を達成 するための新規な装置及び処方物並びに同装置及び処方物を使用する方法を提供 する。更には、処方物中における化学的に不安的なある種の成分の、相対的な化 学的安定性を増大させるための方法を提供する。 本発明の一態様は、不透過性壁部によって分離された薬剤処方物リザーバ及び 熱発生チャンバを備える薬剤学的な投与デバイスであり、リザーバ及びチャンバ はハウジング中に形成されるか、あるいは同ハウジングによって支持されており 同ハウジングはデバイス及び使用者の皮膚の間にて発生する熱をより良好に含む ための断熱材料で完全に、又は部分的に形成され得る。薬剤処方物リザーバは、 所定量の薬剤学的に活性な処方物を収容するか、あるいは収容可能であり、使用 されるゲル化剤に依存して、加熱時にはゲルのままで維持されるか、溶融するか 、あるいは顕著に軟化するかのいずれかである、室温／保存温度では硬いゲルで あることが好ましい。 熱発生チャンバ（加熱エレメント）は制御された熱（電気的、化学的など）を 発生させるための手段を含む。熱発生手段は、空気（酸素）との接触により活性 化される炭素、鉄、水及び／又は塩からなる化学的な組成物であると好ましい。 好ましい熱発生チャンバは、熱発生媒体の周囲空気との制限及び制御された接触 を可能とするような手段、例えば、開口部、又は半透膜で形成された領域を備え るカバー又はハウジング、あるいは全面が半透膜で形成されたもののような手段 を有する。この種の化学的な熱発生組成物により得られる利点としては、この適 用のための装置において使用された場合、単位質量当りの高い熱エネルギー、迅 速な加熱の開始、長期間にわたり安定かつ制御可能な加熱温度、軽量、独立操作 性（即ち、電気加熱システムにおいて必要とされるような機械への取付けを必要 としない）及び比較的低コストが挙げられる。 本発明に従う典型的な加熱デバイスの例（最適である必要はない）は、以下に 示す値及びパラメータを有する： ・単位ｃｍ²当り、０．２ｇの熱発生媒体 ・熱発生媒体の組成：２：２：３（Ｗ：Ｗ：Ｖ）の活性炭素：還元された鉄粉 ：１０％ＮａＣｌ／水溶液（即ち、２ｇ：２ｇ：３ｍｌ） ・頂部膜領域の約１．５％は、微細な孔を有するポリエチレンフィルム（例え ば、３Ｍ社製のｍｓｘ１１３７Ｐ（商標名））を含む。頂部膜領域の残りの部分 は、不透過性の膜あるいは独立気泡フォーム・テープからなる。 通常の条件下にて使用した場合、デバイスが活性化された後、約３分以内にて 温かさが感じられるべきである。活性化から１０分以内には、温度は、変動が２ ℃あるいはそれ以下の範囲である一定した状態の温度となるべきである。一定し た状態の温度は、熱発生媒体及び制御機構の最適化によって更に迅速に到達する ことが可能となる。皮膚における温度は、好ましくは３０分あるいはそれ以上の 間、一定した状態の温度（±２℃の変動）にほぼ維持された後に徐々に冷却され るべきである。 この薬剤学的な投与デバイスを使用するために、使用者は皮膚領域に隣接すべ き薬剤学的に活性な物質を含む処方物を備えたデバイスを貼付した後に、熱発生 チャンバを活性化する（好ましい実施形態では、使用者は、デバイスを気密性の 保存容器から取り出すことにより同デバイスを空気にさらす）。 デバイスの変動は、薬物リザーバが充填されていない場合を除いては、上述の 記載と同様の特徴を有する。使用時において、加熱エレメントを活性化させるた めに使用者はデバイスを気密性の容器から取り出し、選択された薬剤処方物を空 の薬物リザーバに置いた後、薬剤処方物が皮膚に隣接した状態にて充填されたデ バイスを皮膚に貼付する。この装置は、改善された臨床効果を達成するために、 使用者が選択された個々の処方物を同一のデバイスとともに使用することを可能 にする。 デバイスは、薬物リザーバを備えずに、熱発生チャンバ壁部の底部の下側が接 着性であるように形成することも可能である。このデバイスは、現実的には「加 熱カバー」であり、例えば、例示のみの目的で挙げるならば、クリーム、ゲルあ るいはパッチ剤のような選択された独立した（別の）経皮薬物送達システムとと もに使用され得る。使用時において、使用者は「加熱カバー」を気密性の容器か ら取り出し、皮膚に独立した皮膚薬物送達システムを適用した後に、同独立した 皮膚薬物送達システムの頂部（上部）に「加熱カバー」を置く。選択された独立 した皮膚薬物送達システムの発現時間並びに同発現時間の変動は、加熱カバー中 にて熱を発生させることによってかなり低減され得る。このデバイスは、改善さ れた臨床効果を達成するために、種々の独立した皮膚薬物送達システムと共に使 用することが可能となる。例えば、本明細書の例３に示されるように、ＥＭＬＡ の発現時間はこの「加熱カバー」を使用することによって短縮され得る。 薬剤学的な投与デバイスは、不透過性の壁部と使用者の皮膚表面との間に薬剤 処方物のリザーバを隔てるスペーシングあるいは離間手段を含むことも可能であ る。スペーシングあるいは離間手段は、使用者の皮膚表面上における薬剤処方物 の所定の厚み及び接触表面領域を維持する。スペーシング又は離間手段、あるい はハウジングの外周は、ゲル化した、固化した、あるいは粘性の処方物を係合す るとともに、同処方物を薬剤処方物リザーバ中に維持するための構造を含み得る 。 本発明の薬剤学的な投与デバイスは、迅速かつ変動の少ない皮膚薬物吸収を達 成するために、十分な時間にわたり所望の狭い温度範囲に皮膚を加熱させること を可能にし、使用方法も簡便である（即ち、軽量、小型、他の装置に装着する必 要がない等）。 加えて、薬剤学的な投与デバイスを局所麻酔薬の投与に使用した場合、発現時 間の短縮及び発現時間における変動が少ないことに加え、現在周知の非侵襲的な 局所麻酔薬投与技術と比べて、使用法がより簡便である。 本発明は、開示された薬剤学的な投与デバイスとともに使用され得る新規な麻 酔処方物も含む。麻酔処方物は、乳剤の処方物、好ましくは、ゲル化された乳剤 である。麻酔薬の好ましい処方物は、油相が局所麻酔薬（好ましい処方物ではテ トラカイン塩基及びリドカイン塩基）の共融混合物であり、水相がゲル化剤及び ／又は増粘剤並びに選択的にｐＨ調節剤及び／又は着色剤を含む水であるゲル化 された乳剤である。ゲル化された乳剤は、使用されるゲル化剤及び／又は増粘剤 に依存して、体温あるいは外部からの加熱によってゲルとして維持され得るかあ るいは軟化又は溶融され得る。 同様の適用法を有する唯一公知であり広く使用されている製品である、ＥＭＬ Ａと比較して、クレームされた本発明は、麻酔薬の発現時間を短縮するとともに 、同発現時間のより小さな変動（本明細書中の例１，３及び４を参照）並びに効 果の長期わたる持続性（ＥＭＬＡが２時間であるのに対し、約５〜８時間）を提 供する。 既に述べたように、着色剤を処方物中に混合することも可能である。皮膚上の 処方物によって残る色は、処置された皮膚の領域、従って、麻痺した領域を示す ことを可能にする。 図面の簡単な説明 明細書は、本発明として見なされる特に指摘すべき、かつ明確に請求されるク レームに集約されているが、本発明の目的及び利点は添付した図面と共に読み取 られた場合、本発明の以下に示す詳細な説明によりより容易に認識され得る。 図１は、予め充填された薬剤学的に活性な処方物を含む薬剤学的な投与デバイ スの実施形態の側断面図である。 図２は、使用する直前に薬剤学的に活性な処方物を充填すべき空のリザーバを 備えた薬剤学的な投与デバイスの別の実施形態の側断面図である。 図３は、リザーバを省略するとともに最初に皮膚に適用される独立した皮膚薬 物送達システム上に置かれる薬剤学的な投与デバイスの更に別の実施形態の側断 面図である。 本発明を実施するための形態 図１は、薬剤学的な投与デバイス１０の実施形態の側断面図である。デバイス １０は、２つの主要な区画領域、即ち、不透過性の壁部１６にて分離される薬剤 処方物リザーバ１２及び熱発生チャンバ１４を有する。薬剤処方物リザーバ１２ 及び熱発生チャンバ１４は、円形、長方形あるいはその他任意の適切な形状であ るフレームあるいはハウジング１８中に形成されているか、あるいは同フレーム あるいはハウジング１８によって支持されている。薬剤処方物リザーバ１２は、 薬剤学的に活性な物質を含む処方物２０の所定量を収容する。リザーバ１２及び チャンバ１４は、活性な物質を含む処方物２０を均一に加熱するために、ほぼ同 一の広がりを有すると好ましい。 熱発生チャンバ１４は、種々の公知の加熱手段（電気的、化学的など）を使用 可能である。好ましい熱発生チャンバ１４は、空気（酸素）と接触することによ り活性化される炭素、鉄、水及び／又は塩からなる熱発生媒体２８を含む。同好 ましい熱発生チャンバ１４は、例えば、独立気泡フォーム・テープのような良好 な断熱材料により好ましくは形成されている領域のようなほぼ空気を透過しない 領域２４及び開口部又は所望の空気透過性を有する材料（即ち、微細な孔を有す る半透膜）からなる領域２６を有する構造物２２によって覆われている。構造物 全体２２が所望の空気透過性を有する半透膜から形成され得ることも考えられる 。その場合、表面２２は、開口部あるいは空気を透過しない領域を備えていない 。構造物２２を横切る空気（酸素）透過は、加熱工程の温度及び持続性を調整す るために変更され得る。 従って、熱発生媒体２８の時期尚早な活性化を回避するために、気密性のパッ ケージ又は容器に好ましいデバイス１０の全体を保存すること、あるいは半透膜 あるいは開口部２６上に除去可能なバリア（図示しない）を設けることは必要で ある。 使用前にデバイス１０は容器から除去される。熱発生媒体２８は、表面２２の 少なくとも一つの開口部、又は少なくとも一つの半透膜の領域２６を介して空気 が流入し始めると、活性化されるか、又は好ましい実施形態においては熱を発生 し始める。使用者は、薬剤学的に活性な物質を含む処方物２０をさらすために薬 剤リザーバ・チャンバ１２を覆う底部保護バリア層（図示しない）を除去する。 選択的に、ハウジング１８は、底部保護層を除去することにより同時にさらされ る接着面３０をその外周に沿って備えることもできる。その後、薬剤学的に活性 な物質を含む処方物２０が皮膚領域３２に隣接するようにデバイス１０は処置さ れるべき皮膚領域３２に貼付されるか、あるいは選択的に、デバイス１０を皮膚 領域３２上の所定の位置に固定するために、接着面３０が同皮膚領域３２の一部 に接着する。ハウジング１８は、皮膚領域３２の表面の輪郭に沿ってほぼ変形可 能である可撓性のフォームから形成されると好ましく、それにより、処方物と皮 膚の緊密な接触を確実にするとともに、薬剤処方物リザーバ１２、ハウジング１ ８及び皮膚領域３２の境界部内に処方物２０を含むことを容易にする。 デバイス１０は、不透過性の壁部１６及び皮膚領域３２の間にスペーシングあ るいは離間手段３４を含むことも可能である。スペーシングあるいは離間手段３ ４は、第１の不透過性の壁部１６及び皮膚領域３２の間の間隙を繋ぐ、即ち橋架 するグリッド、平行なバッフル、同心円、ピン、ポスト、スポンジ様の三次元マ トリックス、あるいはその他任意の形状をとることが可能であるが、その際、処 方物２０が薄い薬剤処方物リザーバ１２に収容可能であるか、あるいは三次元マ トリックスを使用した場合同マトリックス内に収容可能であることが必要となる 。スペーシングあるいは離間手段３４は、皮膚領域３２の薬剤処方物の厚みを維 持するとともに、処方物２０と皮膚領域３２との間の完全に設計された接触面領 域を維持するために薬剤処方物が皮膚領域３２から押し出されることを回避す る。 更に、別の実施形態では、底部保護層が処方物２０をさらすために除去された 際、デバイス１０中にゲル状、固体状、あるいは粘性の処方物２０を保持するた めに、薬剤処方物リザーバ１２の内部あるいは同リザーバ１２の周りに処方物保 持構造を設けることも可能であり、かつ好ましい。そのような保持構造は、壁部 １６に固定されるフック、バーブあるいはループであり得るとともに、スペーシ ングあるいは離間手段３４中に組み込むことも可能である。ハウジング、あるい はフレーム１８は、ゲル状、固体状あるいは粘性の処方物２０をその外周にて係 合するために、リップ、内向きに延びるフランジあるいは傾斜した側壁を備えて 形成され得る。上述の目的における種々の構造を明確にする目的にて図２に示し たが、同図における薬剤処方物リザーバ１２には処方物２０は配置されていない 。 当然のことながら、薬剤学的投与デバイス１０は、例えば、抗真菌剤（即ち、 シクロピロックス等）、抗生物質（即ち、ムピロシン（mupirocin）、エリスロ マイシン等）、防腐剤（即ち、安息香酸、ニトロフラゾン等）及び抗炎症剤（即 ち、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン等）のような種々の薬物（例示のみの目的 であって、これらの薬物に限定されるものではない）を送達するために使用され 得ることを理解されたい。薬物は、局所的、領域的、あるいは全身的に標的化さ れる薬剤（即ち、ケトロラク、インドメタシン等）であり得る。付随的に、透過 促進剤を混合することもできる。しかしながら、好ましい用途の一つは、局所麻 酔薬の送達である。麻酔薬の好ましい処方物は、油相が局所麻酔薬の共融混合物 （好ましい処方物中のテトラカイン塩基及びリドカイン塩基）であるとともに水 相がゲル化剤及び／又は乳化剤並びに選択的にｐＨ調整剤及び／又は着色剤を含 む水であるゲル化乳剤である。着色剤が処方物中に混合されると、処方物によっ て残された色が処置された皮膚領域、従って麻痺すべき領域を示すことが可能と なる。 本明細書中にて表示される百分率（％）は、特に表示されないかぎり、重量％ を示すものであると理解すべきである。 ゲル化乳剤は、使用されるゲル化剤及び／又は増粘剤に依存して、体温あるい は外部からの加熱によってゲルとして留まるか、軟化されるか、あるいは溶融さ れ得る。 典型的な処方物の例（最適な処方物である必要はないが）における成分及びそ の量を以下に示す： 油相（処方物全量の１２％）： ・（１：１ Ｗ：Ｗ）テトラカイン／リドカイン共融混合物。 水相（処方物全量の８８％）： ・水中に５重量％カラゲニン（ゲル化剤）、０．０９３重量％ＮａＯＨ（ｐＨ 調節剤）を含む。 遥に低い割合と比較して、好ましい処方物中にて使用されるリドカイン及びテ トラカインの共融混合物の割合は、より短い発現時間を提供しないように思われ る。しかしながら、この技術分野にて主流となる信念及び示唆に反するこの新規 な試みは、水と接触した場合、加水分解による劣化を受けやすい化合物であるテ トラカイン塩基のより大きな割合のものを共融混合物の油滴中に「隠して」、水 との接触を避けることを可能にした。従って、処方物中におけるテトラカイン塩 基全体の化学的安定性は著しく改善された。即ち、処方物中の全テトラカインの うちのより少ない割合のみが単位時間当りにおいて加水分解による劣化で消失さ れることを意味する（以下に記載の表１−３を参照）。この安定性の改善は、処 方物の貯蔵期間を十分長くすることを可能にし、それにより、実用的かつ商業的 に使用できる薬剤製品に使用され得る。 油性溶剤あるいは共融混合物中にその他の麻酔薬を含むものを処方物中に使用 することも可能である。 好ましくは、薬剤学的に活性な物質（そのような物質が麻酔薬であってもその 他の薬剤であっても）を含む処方物２０は、室温／保存温度においてゲルであり 、同ゲルは、使用されるゲル化剤及び／又は増粘剤に依存して、約３０℃ある いはそれ以上に加熱した場合、ゲルとして留まるか、溶融あるいは軟化される。 ゲル化処方物は、この分野において現在広く使用されているクリーム−プラス− カバー・システムより簡便に使用されるパッチ型のデバイスに容易に充填するこ とを可能にする。加熱によって顕著に軟化あるいは溶融する処方物は、皮膚との より密接な接触を提供可能にする。仮に、処方物中の油相の移動を制限すること により活性薬物の吸収の速度及び／又は持続性に非常に有害な影響が生じるとし たら、上記処方物はまた、より持続可能な、及び／又は速効作用を与え得る。薬 剤学的な投与デバイス１０における熱発生媒体２８の使用は、皮膚の温度を迅速 に所望の狭い範囲にすると共に、同温度を所望の期間においてその範囲内に維持 し、発現時間の長さ及び変動性を顕著に減少すると共に、麻酔薬及び他の薬剤の 薬物通過量（drug flux）を増大する。通過量とは、持続された放出において、 単位時間及び単位面積当りの皮膚を通過する薬物の量と定義される。 水中油型の乳剤処方物中の活性薬物が皮膚に進入するメカニズムとしては以下 の二つが考えられる：第１のメカニズムとしては、油滴が皮膚と接触し、皮膚に 薬物を送達する、更に、第２のメカニズムとしては、水相中に溶解した薬物が皮 膚と接触するとともに浸透する。与えられた処方物には両方のメカニズムが存在 し得るが、一方が他方を支配することにより発現時間が決定されると考えられる 。油相が局所麻酔薬の共融混合物である本発明の乳剤処方物においては、活性薬 物の大部分が油相に存在する。従って、本発明の処方物では第１のメカニズムが 支配的であると考えられた。第１のメカニズムが支配的であるという状態におい て、薬物は皮膚に吸収される際、薬物が皮膚と接触され得るように油滴が処方物 中を比較的自由に移動することが非常に重要であると考えられる。従って、マト リックスのゲル化は、ある例においては、重大な好ましくない影響を与えると考 えられる。その理由は、ヒドロゲルは溶媒を保持する三次元ポリマー鎖フレーム ワークであり、より大きな粒子の移動は、より小さな粒子の移動により妨害され るからである（油滴はたとえそれが小さいサイズであっても、溶解した分子より は数桁も大きいサイズである）。ゲル及び軟化したクリーム状のマトリックス の両方の利点を利用するために、本発明の実施において、本発明のマトリックス として溶融したゲルを使用することがもっとも有効であると考えられた。しかし ながら、驚くべきことに、溶融型のゲルでも非溶融型のゲルでも同様の発現時間 が得られ、発現時間は、処方物中の総薬物量の内のほんの僅かの割合である水相 中に溶解された薬物（特にテトラカイン）の皮膚吸収量によって決定されること が示唆された。この驚くべき知見により、発現時間を妥協することなく、殆どパ ッチによって必要とされる処方物のゲル化が可能となった。当然のことながら、 異なる処方物では異なるメカニズムが支配することもあり得る。 既に述べたように、好ましい処方物では、高い割合の局所麻酔薬共融混合物を 使用し、それにより、水を含む処方物中においては加水分解を受けやすい局所麻 酔薬化合物（例えば、テトラカイン）全体の化学的安定性を顕著に増大する。 McCafferty 等は、彼らの非侵襲性皮膚麻酔処方物中において、麻酔薬の発現 時間は、ある地点を越えると、局所麻酔薬化合物（テトラカイン）の割合を増大 させてもそれ以上短縮しないことを指摘している。本発明の実験結果は、本発明 の好ましい処方物においても同様に当てはまることを示唆している。リドカイン 塩基及びテトラカイン塩基の割合が１：１である共融混合物を約６重量％及び約 １２重量％含む処方物は、ほぼ同一の麻酔薬発現時間であることが観察された。 従って、発現時間に対する濃度の関係に関する知見及び高い活性薬物濃度に関連 する欠点から、当業者はこの必要な濃度より高い濃度の局所麻酔薬を使用するこ とを選択しないであろう。しかしながら、本明細書に示される発明者による実験 結果は、より高濃度の共融混合物を使用することは、共融混合物の一成分である 加水分解を受けやすい化合物の総分解速度を顕著に減少し、それにより処方物の 貯蔵期間を延長できることを示している。 油相がリドカイン及びテトラカイン（加水分解を受けやすい化合物）の共融混 合物である乳剤処方物を使用した分析を以下に示す。このような水中油型乳剤に おける加水分解を受けやすい化合物は、油相（油滴中に）及び水相（溶解して） のいずれにも存在する。水相及び油滴表面に存在する加水分解を受けやすい化合 物のみが加水分解を受ける。その理由は、そのような（加水分解）反応は、水が 存在しないと起こり得ないからである（油滴の内部にも微量の水が存在しており 、油滴内部において加水分解を引き起こすかもしれないが、その影響は僅かであ ると考えられる）。所定の水相中に存在し得る加水分解を受けやすい化合物の最 大量は、水に対する溶解性によって制限され、同溶解性は、リドカイン及びテト ラカイン塩基では非常に低い。従って、ある地点を越えると、処方物中の共融混 合物の割合が増大しても、水相中に溶解し、加水分解による劣化を受ける、加水 分解を受けやすい化合物の量はそれ以上増大しない（油滴表面における加水分解 を受けやすい化合物の量は僅かに増大するかもしれないが、この影響は非常に小 さい）。言い換えれば、水中油型乳剤中における加水分解を受けやすい化合物を 含む共融混合物の割合が高くなれば高くなるほど、加水分解による劣化をうける 加水分解を受けやすい化合物全体の割合は低くなる。それにより、貯蔵期間が長 くなる。 クリーム-プラス-カバー処方物中に高い割合で局所麻酔薬が含まれることは、 特に処方物が適切に使用されない（即ち、影響を受ける皮膚の広い範囲に適用さ れた）場合、全身に対する毒性の可能性が増大するので、望ましくない。しかし ながら、本発明のパッチ剤の設計は、図示したように、薄い（浅い）薬物リザー バを使用することにより、この問題を最小限に留めることを可能にする。同リザ ーバは十分に画定された接触領域を提供するとともに、高い割合ではあるものの 多すぎることはない麻酔剤の総量を使用することを可能にする。 貯蔵期間を延長可能にすることは、以下に記載の実際の実験結果より示される 。３つの処方物（Ａ，Ｂ及びＣ）が調製された。処方物は、同一の水相組成物（ ５部（重量）のゼラチン，Ｂ型１２５ブルーム並びに０．４％（重量）のペヌレ ン（Pemulen）ＴＲ２（商標名）（B．F．Goodrich 社製造の高分子乳化剤）及び ０．１８６％のＮａＯＨを含む９５部の水）であるが、テトラカイン：リドカイ ンの割合が１：１である共融混合物の濃度が異なり、Ａは６．０％、Ｂは１２． １％及びＣは２．８％（重量）である。処方物の一部は約４８℃のオーブン に置かれ、その他のものは室温に置かれた。混合物中のテトラカイン（加水分解 を受けやすい化合物）及びリドカインの濃度は、約４日及び５５日後に、高速液 体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定された。 テトラカインの濃度の変化は、共融混合物の割合が増大するにつれて安定性が 増大することに明らかに反映すべきであり、実際にはそうであった。しかしなが ら、水性環境においては、リドカインのほうがテトラカインよりはるかに安定で あるので、所定のサンプル中におけるテトラカイン／リドカインの濃度比は、テ トラカインの安定性を述べる場合には、テトラカインの量そのものより良好なパ ラメータであると言える。その理由は、実験における誤差が殆どないからである （即ち、サンプル重量、希釈等）。換言すれば、テトラカイン／リドカインの比 率が高いほど、テトラカインはより安定である。以下に実験結果を示す： 結果は、室温及び４８℃のいずれにおいても時間の経過に対し、共融混合物の 濃度が高いほど、処方物中におけるテトラカインの分解速度が低くなることを示 している。 テトラカインの非常に改善された総安定性を得るために、処方物中におけるテ トラカイン／リドカイン共融混合物の好ましい重量％は、約６．０％以上、好ま しくは約１２．０％以上、最も好ましくは約１８％以上である。 本発明の重要かつ新規な特徴は、デバイスが、皮膚の温度を所望の昇温された 、狭い範囲に十分長時間にわたって加熱及び調節する能力を備えることである。 既に述べたように、長く、かつ変動の大きい発現時間は、非侵襲性の皮膚麻酔薬 製品として唯一広く使用されているＥＭＬＡの二つの大きな欠点である。更に、 薬剤学的に活性な物質の皮膚透過性は、周囲温度及び使用者の体調に依存して広 く変動する皮膚の温度によって非常に影響を受けやすい。従って、皮膚の温度を 十分長い時間にわたって昇温された狭い範囲に調節することは、発現時間の短縮 のみならず、発現時間の変動を低減するとともに薬剤学的に活性な物質の通過量 即ち吸収をも高めると考えられる。これら両方の特徴は、患者及び医師/看護婦 にとっても重要な利益をもたらす。しかしながら、本適用において皮膚の温度を 加熱／調節するためのデバイスは、設計及び形成が簡単ではない。その理由は、 種々の重要かつ独創的な条件：十分な加熱時間を維持するために小容量の熱発生 媒体に十分な熱エネルギーが必要であること、所望の一定した状態の温度に均衡 された加熱の迅速な開始、軽量、簡便な使用法（好ましくは機器等に取付け る必要がないこと）及び低コストの条件を満たす必要があるからである。更に、 活性化の後に、加熱温度を変更できることが望ましい。このような目的、あるい はこれらの条件の全てをみたすことを可能にすべく設計あるいは形成されたデバ イスは従来技術においては見いだせない。 本発明の好ましい加熱及び温度調節エレメントは、炭素、鉄粉、水及び／又は 塩を含む化学的な熱発生組成物２８を備える。この加熱エレメントによって得ら れる利点としては、単位質量当りの高い熱エネルギー、迅速な発熱発現時間、長 期間にわたる制御された比較的安定な加熱温度、軽量、独立操作性（即ち、任意 の装置に取付ける必要がない）及び低コストが含まれる。迅速な加熱開始及び所 定の一定した状態の温度は、単位面積当りの熱発生媒体２８の量及び組成を選択 するとともに、空気の流れる速度を制御することによって達成される。 選択的に、使用者が加熱温度を低減及び制御できるメカニズムを備えると有効 である。加熱エレメントに対する好ましい実施形態（即ち、活性炭：還元された 鉄粉：１０％ＮａＣｌ／水溶液）において空気の流れを低減すると、ゆっくりと した発熱反応が進み、加熱が低減される。 空気の流れる速度を低減するための一つの手段としては、デバイスの適切な位 置に非常に微小なテープ片３１を置くことが挙げられる（図１参照）。テープは 剥離可能であり、開口部２６、半透膜領域２６又は図１に点線にて示される半透 膜表面の頂部に配置され、空気の流れ、それによる温度を低減する。 空気の流れる速度を低減するための別の手段は、調整可能な（回転的にあるい は直線的に摺動可能な）蓋部３３を備えた開口部あるいは半透膜のさらされた領 域を設けること（図２参照）であり、同蓋部３３はさらされた領域の一部あるい は全てを閉鎖する。整列した孔３５が蓋部３３に含まれ、複数の開口部あるいは 領域２６の部分的な閉鎖、即ち閉塞を可能にする。 既に参照されたように、典型的な加熱デバイスの実施例（最適なデバイスであ る必要はない）は、以下に示す値及びパラメータを備える： ・平方センチメートル（ｃｍ²）当たり０．２グラムの熱発生媒体。 ・熱発生媒体の組成：２：２：３（Ｗ：Ｗ：Ｖ）の活性炭素：還元された鉄粉： １０％ＮａＣｌ／水溶液（即ち、２ｇ：２ｇ：３ｍｌ） ・１．２％の頂部膜領域（周囲空気と接触可能な領域）は微細な孔を有するポリ エチレンフィルム（例えば、３Ｍ社製のｍｓｘ１１３７Ｐ（商標名））より形成 されている。残りの部分（即ち、頂部膜領域の９８．８％）は、不透過性材料よ り形成されている。 この熱発生媒体を設計されたように使用すると、デバイスが活性化されてから 約３分後には暖かみを感じることができる。温度は、活性化から１０分以内に一 定した状態の温度より２℃あるいはそれ以下の範囲内の温度のなるべきである。 本発明の熱発生媒体及び制御メカニズムを最適化することにより更に時間の短縮 が達成され得る。皮膚における温度は、好ましくは３０分間あるいはそれ以上の 間、一定した状態の温度（±２℃の変動値）にほぼ維持された後に徐々に冷却さ れるべきである。 図２は、薬剤学的な投与デバイス１０の別の実施形態の側断面図である。図２ に示す実施形態は、図１に示す実施形態に非常に類似している。従って、同一部 材に対する符号は同一である。図２に示す実施形態は、デバイス１０の最初の構 造における薬剤学的に活性な物質を含む処方物２０を含まない。むしろ、薬剤処 方物は患者の皮膚にデバイス１０を適用する直前に薬剤処方物リザーバ１２内に 置かれる。図２に示すデバイス１０は、薬剤処方物及び熱発生チャンバ１４を収 容するための空の薬剤処方物リザーバ１２を備え、二つの区画は、ハウジング１ ８によって支持される不透過性の壁部１６によって分離されている。熱発生チャ ンバ１４は、図１において既に述べたように、少なくとも一つの開口部２６又は 少なくとも一つの半透膜領域２６のような周囲空気と接触するための手段を備え た不透過性の膜２４を含む少なくとも一つの表面２２、あるいは所望の空気透過 性を備えた表面全体が半透膜であるものを備える。デバイス１０は、図１に関し て上述したように、第１の不透過性壁部１６及び皮膚領域３２の間にスペーシン グ又は離間手段３４も含み得る。 デバイス１０は、気密性の容器（図示しない）に保存される。使用前に、デバ イス１０が容器から取り出され、薬剤処方物がデバイス１０の薬剤処方物リザー バ１２中に置かれる。その後、デバイス１０が処置されるべき皮膚領域３２に適 用される。 本発明は、図３に示すように、薬物リザーバを備えない構造とすることもでき る。即ち、頂部に熱発生チャンバ４２を備えたテープ４０（「加熱カバー」）で ある。テープは図１及び２の構造と同様の材料で製造され得る。皮膚と接触する 熱発生チャンバの壁部４６の下側４４は好ましくは接着性であるか、あるいは接 着性のスカート４３（点線にて示す）が熱発生チャンバ４２の外周の周りに形成 され得る。別の実施形態において、熱発生チャンバ４２の上壁部４８は開口部あ るいは半透膜領域５０が設けられているか、あるいは完全に半透膜より形成され ていてもよい。テープあるいは蓋型の温度調節部材も提供され得る。この「加熱 カバー」は、改善された臨床効果を達成するために、皮膚の温度を上昇及び調節 する目的にて種々の型（即ち、クリーム、パッチ、軟膏）の独立した皮膚薬物送 達システム（通常５２として点線で示されている）の頂部に置かれる。 図３の加熱カバーの実施形態は、発明者の知識の範囲内において従来のデバイ スとは異なっており、従来技術のデバイスでは、皮膚の薬物送達を促進するため に自由に自立構造で立っている（即ち、独立した）加熱部材として形成されるか 、あるいは上述のクリーム、パッチあるいは軟膏剤のようなその他の分離かつ独 立した皮膚薬物送達システムとともに使用されるものは存在しない。更に、公知 の従来技術では、加熱の迅速な発現時間、薬物送達に適する範囲内の一定した状 態の温度、一定状態の加熱が十分持続すること、及び軽量のいずれも兼ね備える ことは不可能であった。 例１ Ｉ．例示される試作品の製造法 １．処方物 液相＃１（水相）：５部（重量）のゼラチン（タイプＢ，２５０ブルーム）を 、０．４％のペヌレン（Pemulen）ＴＲ２（商標名）（B．F．Goodrich 社製）、 ０．１８６％のＮａＯＨ及び水を加えて９５部（重量）とした水溶液中に加えた 。ゼラチンが溶解するまで混合物を加熱及び攪拌した。遠心分離によって気泡を 除去した。この溶液の４．０８グラムを使い捨てのシリンジ中へ注入した。 液相＃２（油相）：等重量のテトラカイン塩基及びリドカイン塩基をガラス製 のバイアルに加えた。混合物を約６０℃に加熱し、均一な液体が得られるまで振 とうした後、室温まで冷却した。混合物（リドカイン及びテトラカインの共融混 合物）は室温では液体状態である。この液体の１．０４グラムを第２の使い捨て のシリンジ中へ注入した。 二つのシリンジは、３方向バルブに連結され、シリンジの内容物を６０回前後 に移動させて、白色の乳剤を得た。温度が約３０℃より高い場合、乳剤は、流動 性を備えた粘性の液体状態として存在するが、温度が顕著に冷却されると固化す る。 ２．パッチにおける薬物リザーバ 環状の発泡テープ（内径２．３８センチメートル（１５／１６インチ）、外径 ３．４９センチメートル（１−３／８インチ）、厚さ０．０８センチメートル（ １／３２インチ），発泡テープ９７７３（３Ｍ社製））は、発泡テープシートか ら切断され、直径３．４９センチメートル（１−３／８インチ）の剥離ライナー ・ディスク上に置かれ、高さ０．０８センチメートル（１／３２インチ）、直径 ２．３８センチメートル（１５／１６インチ）である薬物リザーバが形成された 。液体の状態のままで、処方物がリザーバに注入された。リザーバの頂部は、デ ィスク状のポリマー・テープで覆われた。処方物は、冷却することによりゲルと なった。 ３．熱発生チャンバ 工程２において記載された環状の発泡テープが得られ、工程２において形成さ れた薬物リザーバの頂部に置かれた。これが熱発生チャンバを構成する。 ガラス製のバイアルにおいて、１．５グラムの活性炭、２．１グラムの還元さ れた鉄粉及び２．１ミリリットルの１０％ＮａＣｌがガラス製のバイアルに加え られ、完全に混合された。バイアルは気密状態に覆われた。これが熱発生媒体で ある。 ３．４９センチメートル（１−３／８インチ）の直径を有するディスクが０． ０８センチメートル（１／３２インチ）の厚さの発泡テープから切断された。発 泡テープには３つの孔があけられ、同孔の各々は、０．１５ｃｍの直径を有する とともに、ディスクの中心から約０．６ｃｍの位置にあり、互いに１２０度離間 している。２．３８センチメートル（１５／１６インチ）のディスクが微細な孔 を有するポリエチレンフィルム（例えば、ｍｓｘ１１３７Ｐ，３Ｍ社製）から切 断され、孔を備えた発泡テープ・ディスクの接着面に置かれた。これが熱発生チ ャンバのカバーである。 約０．４グラムの熱発生媒体は、熱発生チャンバのカバーが熱発生リザーバの 頂部に置かれる前に、熱発生リザーバ中へ加えられた。 ４．デバイスの保管容器 上述の方法にて製造されたデバイスは、製造後直ちに気密容器中に置かれた。 次いで、容器の開口部をバッグ・シーラーで密封した。 熱発生チャンバをより深く形成するとともにより多量の熱発生媒体をチャンバ 中に置くことによって、並びに、特定の適用に対して空気の流れる速度を最適化 することによって、上述のデバイスの機能を更に改善できる可能性のあることを 明記しておきたい。II ．ＥＭＬＡと比較したデバイスの使用法及び効果 ＥＭＬＡを容器から取り出して、ヒト被験者（本明細書中においては発明者の 一人）の右手の甲に置き、プラスチック製のテープにて覆った。上述の方法にて 製造された本発明のデバイスを保管容器から取り出した。デバイスをヒト被験者 の左手の甲に貼付する前に、薬物リザーバの底部の剥離ライナーを剥離した。所 定の間隔をおいて、処置されるべき皮膚領域を鈍い針で刺して、痛感を記録した 。効果のスコアは以下のように定義した。 ０：効果なし １：麻痺なしと中度の麻痺の間 ２：中度の麻痺 ３：殆ど完全な麻痺 ４：完全な麻痺（深くない） ５：完全な麻痺（深い） 結果を以下に示す： この結果は、本発明のデバイスの発現時間がＥＭＬＡの発現時間より遥に短い ことを明らかに示唆している。 例２ 実施例処方物の一つの可能性のある製造工程を以下に示す：工程１ ： テトラカイン塩基：リドカイン塩基の比（重量比）が１：１である混合物を、 均一な液体が得られるまで、６０℃以上の温度まで加熱し、撹拌した。その後、 液体を室温まで冷却した。これが油相である。工程２ ： 選択されたゲル化剤（即ち、カラゲニン、ゼラチン）を水に加えた。形成され るべきゲルの融点より高い温度に水を加熱した（即ち、ゼラチンでは３５℃より 高い温度、カラゲニン、又はカラゲニン／ゼラチン混合物では７０℃より高い温 度である）。均一な溶液となるまで撹拌した。気泡を除去するために遠心分離し た。これが水相である。工程３ ： 水相を液体とするのに十分に暖かい状態で、油相及び水相（重量比は、５：９ ５〜５０：５０であり、好ましくは、８：９２〜３０：７０、最も好ましくは、 １２：８８〜２４：７６である）を乳化する。この乳化された液体（粘性を有す る白色流体）をデバイスの薬物リザーバへ注入するまで、同液体の融点より高い 温度に維持した。乳化工程の開始から注入までの最大時間は２４時間であり、好 ましくは６時間、そして最も好ましくは１時間である（高温では、高い比率とな るテトラカインの加水分解による劣化を最小とするため）。工程４ ： 処方物を液体とするのに十分に暖かい状態で、薬物リザーバ中へ注入し、その 後冷却してゲルを得る。 例３ ＥＭＬＡを容器から取り出して、ヒト被験者（本明細書では発明者の一人）の 左足の腿の皮膚の２つの領域に置いた。二つの選択された領域の各々は約４平方 センチメートル（ｃｍ²）であり、それらの中心は、約４ｃｍ離れている。ＥＭ ＬＡを適用した後、領域の一方をプラスチック製のテープにて覆い、他方を図３ に関して記載される発熱カバーを含む例１に記載の発熱チャンバと同様の活性化 された加熱エレメントにて覆った。右腿の対応する位置に、例１に記載されたも のと同様の処方物及び加熱エレメントを備えたデバイスを適用した。痛覚及び効 果スコアは例１のセクションIIで既に記載した方法と同様の方法にて測定した。 結果を以下に示す： これらの結果は以下の２つを支持する： １．本発明のシステムは、ＥＭＬＡを加熱エレメント（「加熱カバー」）と共に 使用した場合と比較しても、ＥＭＬＡより短い発現時間であった。これは、本発 明の処方物が優れていることに起因すると考えられる。 ２．加熱されたＥＭＬＡは、加熱されないＥＭＬＡより短い発現時間となった。 これは、独立した皮膚薬剤送達システムと共に使用した場合の「加熱カバー」（ 図３）の効果を示す。 例４ ＥＭＬＡの適用される位置及び本発明のデバイスの適用位置は、本明細書にお ける発明者の一人である、被験者の足の下方部分である。 例１及び３と共に示されるこれらの結果は、本発明が発現時間を短縮するのみ ならず、発現時間における変動を少なくすることを示唆している。これらの例に おいて使用されるデバイスは、商業的な生産において要求されるような、厳格な 品質管理化において最終的に最適化あるいは製造されたものではないことも指摘 しておきたい。システムの最適化、特に加熱エレメントの最適化は、更に良好な 結果を得ることが期待できる。加熱は１０〜１５分持続する。被験者の皮膚は、 加熱開始時は非常に冷たかった。 例５ 別の加熱媒体組成物の例は、比率が１：１（Ｗ：Ｗ）である活性炭及び鉄粉で ある。５６部のＣ：Ｆｅ粉末（重量比）に１０重量％のＮａＣｌ水溶液を４２部 （容量比）加えた。例えば、１：１のＣ：Ｆｅ粉末５．６ｇを４．２ｍｌの１０ ％ＮａＣｌ水溶液に完全に混合し、緩い顆粒を得た。顆粒は凍結後、適切なハウ ジング中へ置かれる。活性化された場合、ハウジング中におけるこの処方物によ って発生する熱は加熱デバイス及び発泡テープ間に配置される熱電対を用いて測 定された。活性化されて３分以内に２９℃の温度となり、約１０分以内に、３７ ℃の比較的安定な温度が得られ、この温度は、熱電対が除去された場合、約５０ 分間維持された。 従って、本発明の好ましい実施形態に詳細に記載されるように、添付されたク レームによって定義された発明は、既に記載されている特定の詳細な説明のみに よって限定されるものではなく、種々の変更は発明の精神あるいは範囲を超えな い範囲において可能であることを理解されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チャン、ハオ アメリカ合衆国 84117 ユタ州 ソルト レイクシティー コブル クリーク ロー ド 5306 アパートメント 15ジェイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤の皮膚吸収装置であって、 第１の開口端部及び第２の開口端部を備える中空フレームと、 前記中空フレームの第１及び第２の開口端部の間に配置される不透過性の壁部 と、 前記中空フレーム、前記不透過性の壁部及び前記中空フレームの第１の開口端 部によって形成される第１のチャンバと、 前記中空フレーム、前記不透過性壁部及び前記中空フレームの第２の開口端部 によって形成される第２のチャンバと、前記第２のチャンバは、薬剤学的に活性 な処方物の所定量を収容することが可能であることと、 使用者の皮膚を加熱するとともにその温度を調節するための加熱エレメントと 、前記加熱エレメントは、前記第１のチャンバの内部に熱発生手段を含むことと を備える装置。 ２．前記熱発生手段は、周囲空気と接触することにより活性化される、炭素、鉄 、水及び／又は塩から形成される化学的組成物を含む熱発生媒体である請求項１ に記載の装置。 ３．前記中空フレームの第１の開口端部は、前記熱発生媒体の周囲空気との接触 を制御するための構造物によって覆われている請求項２に記載の装置。 ４．前記空気の流れを制御する構造物は、開口部、又は空気に対する所望の透過 性を有する膜（半透膜）を含む領域を備えた空気不透過性のカバーを含む請求項 ３に記載の装置。 ５．前記カバーは良好な断熱特性を備えた材料より形成される請求項４に記載の 構造物。 ６．空気の流れを制御する構造物は、開口部、又は半透膜を含む部分の有効表面 領域を調整するための手段を更に含む請求項４に記載の装置。 ７．前記加熱エレメントは使用者の皮膚の温度を所望の範囲内に迅速に昇温させ ることを可能にする請求項１に記載の装置。 ８．前記加熱エレメントは、前記皮膚の温度を長時間にわたり、所望の温度範囲 内に維持することを可能にする請求項１に記載の装置。 ９．前記不透過性壁部と前記中空フレームの第２の開口端部の間の所定の深さを 実質的に維持するために、同不透過性壁部と前記中空フレームの第２の開口端部 との間に配置されるスペーシング手段を更に含む請求項１に記載の装置。 １０．前記スペーシング手段は、前記不透過性の壁部及び前記中空フレームの第 ２の開口端部との間の所定の深さをほぼ維持する一方で、前記薬剤学的に活性な 処方物を前記第２のチャンバ内に存在させることを可能にするための、グリッド 、平行バッフル、同心円、ピン、ポスト、スポンジ状三次元マトリックスあるい はその他任意の形状からなる群より選択される請求項９に記載の装置。 １１．前記中空フレームは不規則な、あるいは非平面状の表面に適合するための 実質的に変形可能な可撓性フォームを含む請求項１に記載の装置。 １２．前記中空フレームは、前記中空フレームの第２の開口端部に隣接する接着 表面を更に含む請求項１に記載の装置。 １３．前記第２のチャンバ中に配置される局所麻酔薬を含有する薬剤学的に活性 な処方物を更に含む請求項１に記載の装置。 １４．前記局所麻酔薬を含有する薬剤学的に活性な処方物は油相及び水相を備え る乳剤を含むことと、 前記油相は局所麻酔薬の共融混合物であり、前記共融混合物中の少なくとも一 つの局所麻酔薬は水と接触した場合、加水分解による劣化を受けやすいことと、 前記処方物中の局所麻酔薬の共融混合物の重量百分率は、前記百分率の更なる増 加が麻酔薬の作用発現時間を顕著に短縮しないが、前記処方物中の前記局所麻酔 薬の前記加水分解による劣化への総消失量の割合を顕著に減少するように上記百 分率より高い百分率とすることと、 前記処方物が、乳化剤、ゲル化剤あるいは増粘剤として作用する少なくとも一 つの化合物を含むこととを備える請求項１３に記載の装置。 １５．迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤の皮膚吸収装置であって、 不規則な、又は非平面状の表面に適合するために本質的に変形可能な可撓性フ ォームである中空フレームと、前記中空フレームは第１の開口端部及び第２の開 口端部を備えることと、 前記中空フレームの第１及び第２の開口端部の間に配置される不透過性の壁部 と、 前記中空フレーム、前記不透過性の壁部及び前記中空フレームの第１の開口端 部によって形成される第１のチャンバと、 前記中空フレーム、前記不透過性壁部及び前記中空フレームの第２の開口端部 によって形成される第２のチャンバと、 前記第２のチャンバは、薬剤学的に活性な処方物の所定量を収容することが可 能であることと、 使用者の皮膚を加熱して、その温度を長時間にわたり、所望の昇温された狭い 範囲内に調節するための加熱エレメントと、前記加熱エレメントは前記第１のチ ャンバ内に配置されるとともに、周囲空気と接触することにより活性化される、 炭素、鉄、水及び／又は塩から形成される化学的組成物である熱発生媒体を含む ことと、 前記中空フレームの第１の開口端部は、前記周囲空気の熱発生媒体との接触を 制御するための構造物によって覆われていることと、前記構造物は開口部、又は 半透膜よりなる前記蓋部の領域を備え、同開口部、又は同領域は、同開口部又は 半透膜よりなる同領域の大きさを調整可能に収縮するための構造を含むことと、 前記不透過性壁部と前記中空フレームの第２の開口端部との間の所定の深さを 実質的に維持するために、同不透過性壁部と同中空フレームの第２の開口端部と の間に配置されるスペーシング手段と、前記スペーシング手段は、前記不透過性 の壁部及び前記中空フレームの第２の開口端部との間の所定の深さを実質的に維 持する一方で、前記薬剤学的に活性な処方物を前記第２のチャンバ内に存在させ ることを可能にするための、グリッド、平行バッフル、同心円、ピン、ポスト、 スポンジ状三次元マトリックスあるいはその他任意の形状からなる群より選択さ れることと、 前記中空フレームの第２の開口端部が使用者の皮膚と接触した状態で、同フレ ームを同使用者の皮膚に接着させるための手段とを備える装置。 １６．迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤を皮膚吸収するための方法であって 、 ａ）第１の開口端部及び第２の開口端部を備える中空フレームと、 ｂ）前記中空フレームの第１及び第２の開口端部の間に配置される不透過性 の壁部と、 ｃ）前記中空フレーム、前記不透過性の壁部及び前記中空フレームの第１の 開口端部によって形成される第１のチャンバと、 ｄ）前記中空フレーム、前記不透過性壁部及び前記中空フレームの第２の開 口端部によって形成される第２のチャンバと、前記第２のチャンバは、薬剤学的 に活性な処方物の所定量を収容することが可能であることと、 ｅ）使用者の皮膚を加熱して、その温度を調節するための媒体と、前記熱発 生媒体は、前記第１のチャンバの内部に配置されることと、 を含んだパッチを供給する工程と、 前記パッチの製造時あるいは同パッチを使用する直前のいずれかにおいて薬剤 学的に活性な処方物の所定量を前記第２のチャンバに挿入する工程と、 前記加熱媒体を活性化する工程と、 前記薬剤学的に活性な処方物が前記使用者の皮膚と直接接触するように、前記 パッチを同使用者の皮膚に貼付する工程と、 前記パッチを所定の期間にわたり、前記使用者の皮膚上に保持することを可能 にする工程とを備える方法。 １７．前記熱発生媒体は周囲空気と接触することにより活性化される、炭素、鉄 、水及び／又は塩より形成される化学的な組成物である請求項１６に記載の方法 。 １８．使用者の皮膚を加熱するとともに、同皮膚の温度を、長時間にわたり所望 の昇温された狭い範囲内に調節する工程を更に含む請求項１６に記載の方法。 １９．前記使用者の皮膚に適用した後に、前記熱発生媒体の熱発生速度を制御す る工程を更に備える請求項１７に記載の方法。 ２０．前記制御は前記熱発生媒体への空気の流れを調整することによってなされ る請求項１９に記載の方法。 ２１．前記空気の流れの調整は、前記熱発生媒体及び前記フレームより外側にあ る空気との間の接触表面領域を調整することによってなされる請求項２０に記載 の方法。 ２２．前記デバイスを前記使用者の皮膚に貼付した後、前記第２のチャンバの深 さを実質的に維持する工程を更に含む請求項１６に記載の方法。 ２３．前記深さは、前記不透過性の壁部及び前記第２の開口端部の間に機械的な 構造物を介装することによって維持される請求項２２に記載の方法。 ２４．使用者の皮膚に貼付した際、前記パッチを同使用者の皮膚に適合させるた めに変形する工程を更に含む請求項１６に記載の方法。 ２５．前記パッチを前記使用者の皮膚に接着する工程を更に含む請求項１６に記 載の方法。 ２６．前記薬剤学的に活性な処方物の所定量は、局所麻酔薬を含有する請求項１ ６に記載の方法。 ２７．特定の局所麻酔薬の総分解速度を低減するとともに非侵襲性の皮膚麻酔薬 を改善するための処方物であって、 油相及び水相を備える乳剤と、 前記油相は局所麻酔薬の共融混合物であって、前記共融混合物中の少なくとも 一つの局所麻酔薬は、水と接触した際に加水分解を受けやすく、前記処方物中の 局所麻酔薬の共融混合物の重量百分率は、前記百分率の更なる増加が麻酔薬の作 用発現時間を顕著に短縮しないが、前記処方物中の前記局所麻酔薬の前記加水分 解による劣化への総消失量の割合を顕著に減少するように上記百分率より高い百 分率とすることと、 前記処方物が、乳化剤、ゲル化剤あるいは増粘剤である少なくとも一つの化合 物を含むこととを備える処方物。 ２８．前記乳剤がゲル化される請求項２７に記載の処方物。 ２９．前記ゲル化された乳剤が加熱によって軟化あるいは溶融する請求項２８に 記載の処方物。 ３０．前記ゲル化された乳剤は、約３０℃以上に加熱された場合、迅速に溶融さ れるか、あるいは顕著に軟化される請求項２８に記載の処方物。 ３１．前記乳剤は、周囲温度では、ほぼ非流動性かつ粘着性であるように増粘さ れている請求項２７に記載の処方物。 ３２．前記ゲル化された乳剤は前記加熱によって溶融しないか、あるいは顕著に 軟化されない請求項２８に記載の処方物。 ３３．ｐＨ調節剤、着色剤、透過促進剤あるいはそれらの組み合わせを更に含む 請求項２７に記載の処方物。 ３４．局所麻酔薬の共融混合物はテトラカイン及びリドカインを含む請求項２７ に記載の処方物。 ３５．テトラカインのリドカインに対する比率が１：０．５〜１：１．５の間で ある請求項３４に記載の処方物。 ３６．前記共融混合物中におけるテトラカイン及びリドカインはほぼ１対１の重 量比にて処方されている請求項３４に記載の処方物。 ３７．前記処方物中における共融混合物の重量百分率が約６％より大きい請求項 ２７に記載の処方物。 ３８．前記処方物中における共融混合物の重量百分率が約１２％より大きい請求 項２７に記載の処方物。 ３９．前記処方物中における共融混合物の重量百分率が約１８％より大きい請求 項２７に記載の処方物。 ４０．任意の局所麻酔薬の総分解速度を低減するとともに非侵襲性の皮膚麻酔薬 を改善するための処方物であって、 約３０℃以上の温度に加熱した際、溶融するか又は顕著に軟化する、油相及び 水相を備えるゲル化された乳剤、あるいは約３０℃以上の温度に加熱した際、溶 融しないか又は顕著に軟化しない、油相及び水相を備えるゲル化された乳剤のい ずれかを含むことと、 前記油相は、テトラカイン及びリドカインの共融混合物であることと、 前記乳剤中における前記共融混合物の重量百分率は約６％より大きいことと、 前記処方物は乳化剤、ゲル化剤あるいは増粘剤である少なくとも一つの化合物 を含むことと、 前記ゲル化された乳剤は選択的に、ｐＨ調整剤、着色剤、透過促進剤あるいは それらの組み合わせを含むこととを備える処方物。 ４１．迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤皮膚吸収を促進するための装置であ って、 第１及び第２の、互いに上下に重ねられ、ほぼ横方向に優先的に同一に広が る、壁部によって分離される二次元のチャンバを形成するハウジングと、 熱発生媒体を含む前記第１のチャンバを備える加熱及び温度調節エレメントと 、 薬剤学的に活性な処方物を包含するための前記第２のチャンバとを備える装置 。 ４２．前記熱発生媒体は周囲空気中の酸素と接触することによって活性化される 発熱性化学媒体である請求項４１に記載の装置。 ４３．前記チャンバは前記第１のチャンバ内にある前記熱発生媒体が周囲空気と 触れる程度を制御するように構成されている請求項４２に記載の装置。 ４４．前記周囲空気との接触を制御する構造物は、前記周囲空気が前記熱発生媒 体と接触することによって前記ハウジングの表面領域を調整できるように形成さ れている請求項４３に記載の装置。 ４５．前記第２のチャンバは、前記装置が適用されるべき使用者の皮膚と、含有 される薬剤学的に活性な処方物が直接接触するための前記壁部の領域と相対向す るとともにほぼ同一に延びる領域上に開口している請求項４１に記載の装置。 ４６．前記壁部及び前記開口領域との間に延びるとともに前記第２のチャンバの 深さを画定するための離間構造を更に含む請求項４５に記載の装置。 ４７．前記ハウジングは患者の身体の外側の輪郭に対して弾性的に変形可能であ る請求項４１に記載の装置。 ４８．前記ハウジングを使用者の皮膚に貼付するために、前記ハウジング上の前 記開口領域の外周の少なくとも一部の周りに配置される接着剤を更に含む請求項 ４１に記載の装置。 ４９．前記開口領域とほぼ完全に接触した状態にて、前記ハウジングを使用者の 皮膚に貼付するための接着剤を更に含む請求項４１に記載の装置。 ５０．前記第２のチャンバ内に薬剤学的に活性な処方物を更に含む請求項４１に 記載の装置。 ５１．前記薬剤学的に活性な処方物は少なくとも６％の局所麻酔薬の共融混合物 を含むゲルである請求項５０に記載の装置。 ５２．迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤学的に活性な物質の皮膚吸収を促進 するための方法であって、 一定量の選択された薬剤学的に活性な処方物を供給する工程と、 前記処方物を患者の皮膚の選択された二次元領域上に適用する工程と、 前記前記熱と前記皮膚との間に前記処方物が介装された状態にて、前記皮膚の 二次元領域上に実質的に熱を発生させる工程とを含む方法。 ５３．前記処方物を予め選択された領域に封じ込める工程を更に含む請求項５２ に記載の方法。 ５４．前記処方物も含むハウジング内に前記熱を発生させる工程を更に含む請求 項５３に記載の方法。 ５５．前記熱が発生されるべき速度を制御する工程を更に含む請求項５４に記載 の方法。 ５６．前記皮膚に隣接する前記処方物のほぼ一定の深さを維持する工程を更に含 む請求項５２に記載の方法。 ５７．前記処方物から改善された臨床効果を得るために十分な時間において、予 め選択された上限及び下限のほぼ範囲内に前記皮膚の温度を維持する工程を更に 含む請求項５２に記載の方法。 ５８．化学反応を介して前記熱を発生するための熱源を供給する工程と、前記二 次元領域の大きさ及び形状とほぼ同一に広がる壁部によって分離される共通のハ ウジング内に前記熱源及び前記処方物を置く工程と、前記ハウジングは前記処方 物が前記皮膚と直接接触するために前記壁部と相対向する一方の側部に開口する こととを更に含む請求項５２に記載の方法。 ５９．前記化学反応を活性化させるとともに、前記熱源と周囲空気との間の接触 を制限することによって同化学反応の速度を制御することを更に含む請求項５８ に記載の方法。 ６０．迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤の皮膚吸収を促進するための装置で あって、 二次元のチャンバを優先的に画定するハウジングと、 熱発生媒体を含む前記チャンバを備える加熱及び温度調節エレメントと、 前記ハウジングを、使用者の皮膚の上にある分離した薬物送達システム上に貼 付するための構造物とを備える装置。 ６１．前記熱発生媒体は周囲空気中の酸素と接触することによって活性化される 発熱性の化学的媒体である請求項６０に記載の装置。 ６２．前記チャンバは、同チャンバ内の前記熱発生媒体と前記周囲空気との接触 の程度を制御するように構成されている請求項６１に記載の装置。 ６３．前記周囲空気との接触を制御する構造物は、前記周囲空気が前記熱発生媒 体と接触すべき前記ハウジングの表面領域の調整を可能とするように形成されて いる請求項６２に記載の装置。 ６４．前記ハウジングは、患者の身体の外部輪郭に対して弾性的に適合可能であ る請求項６０に記載の装置。 ６５．前記貼付用の構造物は前記ハウジングと連結される接着剤を含む請求項６ ０に記載の装置。