JP2005511120A - 皮膚デポからの医薬品の制御された熱誘導迅速送達 - Google Patents

Abstract

熱および他の物理的手段の使用により薬物の投与を改善するための方法および装置。本発明は、特別に設計された皮膚薬物送達システム、従来の市販の皮膚薬物送達システム、または注射および他の方法によって皮下デポ部位へ送達され、皮膚薬物送達システムまたはデポ部位からの薬物放出速度を変化、主に増大し、特定の臨床的必要に対応する薬物とともに熱および他の物理的手段の使用に関する。

Description

本発明は、薬物投与のための方法および装置に関する。より詳しくは、本発明は、制御された熱および他の物理的手段を用いて、薬物の皮膚、粘膜、および注射投与を改善することに関する。

薬学的に活性な化合物の経皮投与は、薬学的に活性な製剤の皮膚への直接投与を含み、この場合、皮膚は薬学的に活性な化合物の一部分を吸収し、これは次いで血流によって取り込まれる。かかる投与は医療活動において長く周知であり、薬学的に活性な化合物の送達における重要な方法であり続けている。例えば、チャンドラセカランに対して１９８１年９月１日に発行された特許文献１は、不透水性バッキング層、薬物および担体からなる薬物蓄積層、および包帯が皮膚に固定される密着性の接着層からなる使用者の皮膚に薬物を投与するための包帯を開示している。

かかる皮膚投与により、注射、経口剤、およびカプセルなど他の送達方法よりも多くの重要な利点が得られる。これらの利点としては、非侵襲性であること（したがって、感染のリスクが低い）、初回通過代謝（薬物が経口摂取され、消化管を通じて吸収される場合の肝における薬物の代謝）の回避、および患者の血流における薬学的に活性な化合物の濃度の高いピークおよび低い谷の回避が挙げられる。特に、濃度の高いピークおよび低い谷は、注射および経口投与において一般的であり、望ましくない副作用および／または不十分な所望効果を伴う場合が多い。

本願明細書で用いられる「皮膚薬物送達システム」または「ＤＤＤＳ」なる用語は、皮膚透過によって人体内の皮膚、皮下局所組織、全身循環、または他のターゲティング部位へ送達するための薬学的に活性な化合物を含有する物品または装置として定義されている。本願における「ＤＤＤＳ」なる用語は、他に特に規定がない限り、薬物透過の主な駆動力が薬物濃度勾配であるようなシステムのみを指す。
本願明細書で用いられる「皮膚」なる用語は、角質層被覆皮膚および粘膜を包含するために定義される。

本願明細書で用いられる「薬物」なる用語は、疾患、損傷、望ましくない症状を治療し、健康を改善または維持する化合物を含むがこれに限定されない薬学的に活性な化合物を包含するために定義される。

本願明細書で用いられる「ターゲティング領域」または「ターゲティング諸領域」なる用語は、人体の全身血流、筋、脳、肝、腎等を含むがこれに限定されない全身血流によって到達しうる人体の領域、および投与薬物の位置のすぐ近くの体組織部を包含するために定義される。

ＤＤＤＳにおいて、薬物（類）は通常、水アルコールゲルなどの製剤中に含まれ、薬物の透過における変動を最小限に抑えるための製剤と皮膚との間の律速膜を包含しうる。ＤＤＤＳが皮膚に適用されると、薬物は製剤の外に移動を開始し、律速膜（存在する場合）上を移動する。次いで、薬物は皮膚に入り、血管および皮下組織に入り、血液によって体の全身循環に取り込まれる。少なくとも一部のＤＤＤＳは、使用前に律速膜（存在する場合）中またはその皮膚側に一定量の薬学的に活性な化合物を有する。そのようなＤＤＤＳにおいては、律速膜の皮膚側の薬物の部分が律速膜を通過することなく皮膚に入る。多くの薬物では、皮膚吸収薬物のかなりの部分は、全身循環に徐々に取り込まれる前に皮膚および／または皮下組織（以後、「デポ部位」と呼ぶ）に貯蔵される（以後、「デポ効果」と呼ぶ）。このデポ効果は、一部のＤＤＤＳの適用後の全身循環における薬物の遅延出現、および皮膚から一部のＤＤＤＳの除去後の全身循環への薬物の継続送達の少なくとも部分的な原因であると考えられている。

皮膚上へのＤＤＤＳの配置後、血中の薬物濃度は一般的に、徐々に上昇し、「治療レベル」と呼ばれる医学的に有利と考えられる濃度に達する前に、しばらくの間、ゼロまたはその近くのままである（治療レベルに達するために費やされる時間は、以後、「開始時間」と呼ぶ）。理想としては、血流中の薬物の濃度は、治療レベルよりもわずかに高いレベルでプラトー（すなわち、実質的に定常状態に達する）であり、そこに長時間とどまることである。所定の個人および所定のＤＤＤＳについて、「血流中の薬物濃度対時間」の関係は通常、標準的な適用条件下で変更することはできない。

一般的なＤＤＤＳのための体のターゲティング（諸）領域への薬物の開始時間および送達速度は通常、いくつかの因子によって決定され、それらに含まれるものとしては、製剤からの薬物の放出速度、律速膜（律速膜が利用される場合）上への薬物の透過性、皮膚（特に角質層）上の薬物の透過性、薬物のデポ部位における貯蔵およびそこからの放出、血管壁の透過性、およびＤＤＤＳの下と周りの組織（皮膚を含む）における血液および他の体液の循環が挙げられる。開始時間および送達速度に影響を及ぼすこれらの一次因子は周知であるが、薬物の適用経過中に変更可能な送達速度を示すようにデザインされた既存のＤＤＤＳはない。

ＤＤＤＳは多くの局面で功を奏するが、現行の皮膚薬物送達法には若干の深刻な制限があり、それらに含まれるものとしては、１）多くのＤＤＤＳのために望ましくなく長い開始時間；２）薬物が体の全身循環またはターゲティング（諸）領域へ取り込まれる速度が、ＤＤＤＳを皮膚上に一旦適用すると容易に変更することができず、定常状態の送達が達成されると、容易に変更することができないこと；および３）皮膚透過性が低く、送達される薬物の量が治療レベルに達するために十分に高くないため、多くの薬物が皮膚送達から除外されることが挙げられる。また、皮膚およびＤＤＤＳにおける温度変動は、薬物の皮膚吸収の変動の一因となると考えられている。

温度上昇は、皮膚を通じて薬物の吸収を増大しうることが知られている。ラツケ（Ｌａｔｚｋｅ）らに対して１９９０年２月６日に発行された特許文献２は、皮膚吸収可能な活性物質および支持体に含浸された担体を含む加熱された皮膚吸収可能な活性物質を適用するための装置に関する。支持体は、１つ以上のポリマー層で作られた積層板であり、必要に応じて熱伝導性要素を含む。この熱伝導性要素は、活性物質の吸収が強化されるように患者の体熱を配分するために用いられる。ハーウッドに対して１９８０年１０月２８日に発行された特許文献３は、好ましくは混合された薬物および熱発生物質を含み、使用者の皮膚によって薬物の吸収速度を増大させる包帯が開示している。別々の薬物および熱発生物質層も開示されている。コンノ（Ｋｏｎｎｏ）らに対して１９８７年８月１１日に発行された特許文献４は、薬物成分を含む皮膚パッチ、および体温がそれを行うために不十分である場合は、薬物含有製剤を溶解するための任意の加熱要素を開示している。

投与の別の領域は、皮膚または皮下組織への制御／長時間放出剤形／製剤（「剤形／製剤」）での薬物の送達を含み（これらの剤形／製剤の存在位置を以後、「貯蔵部位」と呼ぶ）、その結果、薬物は制御／長時間様式で貯蔵部位から放出される。剤形／製剤を貯蔵部位に送達する最も一般的な方法は、注射によって行われる。移植および高速ヒットによる皮膚への剤形／製剤の押し込みなど、他の方法も用いることができる。しかし、剤形／製剤が貯蔵部位に送達されると、「放出速度」として周知の速度を変更することは通常、困難であり、薬物は貯蔵部位で剤形／製剤から放出され、体の全身循環またはターゲティング（諸）領域へ取り込まれる。

投与のさらに別の領域は、薬物の皮下または筋内注入を含む。一部の臨床的状況では、かかる注入後の全身循環または他のターゲティング（諸）領域への薬物吸収の速度を加速することが有利である。

したがって、ＤＤＤＳの薬物投与を改善する方法および装置を開発すること、より具体的には、ＤＤＤＳの使用をより適応性、制御可能、滴定可能にし（薬物の生物学的効果に従い薬物送達の速度、量、または期間を変化させる）、種々の臨床的必要に十分に対応することも有利であろう。低い皮膚透過性のため、現在は除外されている薬物の皮膚送達を可能にする方法および装置を開発することも有利であろう。さらに、主として、特定の臨床的必要に適応するやり方で貯蔵部位または注射部位から薬物吸収速度を増大させるように変更する手段を開発することが有利であろう。
米国特許第４，２８６，５９２号明細書 米国特許第４，８９８，５９２号明細書 米国特許第４，２３０，１０５号明細書 米国特許第４，６８５，９１１号明細書

本発明は、制御された熱および他の物理手段の使用により薬物の改善された皮膚および粘膜投与のための種々の方法および装置に関する。さらに、本発明は、制御された熱および他の物理手段を用いて、主として、特定の臨床的必要に適応するやり方で貯蔵部位または注射部位から薬物放出速度を増大させるように変更するための方法および装置に関する。

ＤＤＤＳの適用において、薬物の吸収は通常、多くの因子によって決定され、それらに含まれるものとしては、製剤における薬物分子の拡散係数、律速膜（それがＤＤＤＳで用いられる場合）上の薬物の透過性係数、製剤中の溶解薬物の濃度、薬物の皮膚透過性、デポ部位における薬物の貯蔵およびそこからの放出、皮膚および／または他の皮下組織における体液（血液を含む）循環、および皮下組織における毛細血管壁の透過性が挙げられる。したがって、現在の皮膚薬物送達技術の諸制限を解決するためには、制御を有し、これらの薬物吸収の因子を変更する能力を有することが望ましい。制御された加熱／冷却は、上記の因子のそれぞれに潜在的に影響を及ぼしうると考えられている。

特に、温度の上昇は、製剤中の薬物の拡散係数、およびそれらの律速膜および皮膚上の透過性を一般的に増大しうる。熱の増大も、薬物分子をより速い速度で全身循環に運ぶはずのＤＤＤＳの下の組織における血液および／または他の体液の流れを増大させる。また、温度の上昇により、皮下組織における毛細血管の壁の透過性も増大する。さらに、温度の上昇は、全部ではないが、非溶解薬物を含む製剤中で、透過駆動力を増大するそれらの製剤中の薬物の大部分の溶解性を増大しうる。もちろん、冷却は実質的に反対の効果を有するはずである。したがって、本発明では制御された加熱／冷却を用いて、薬物の制御可能な皮膚吸収を得るために上記因子のそれぞれに影響を与える。

本発明では、いくつかの新規なやり方で制御された加熱／冷却も用いて、種々の臨床的状態に対処し、個々の患者の要求を満たすために、皮膚薬物送達をより適応性に、かつより制御可能にする。より大ざっぱに言えば、本発明は、ＤＤＤＳの適用中に、加熱が開始、減少、増加、および停止されて要求に応じることができるような制御された加熱／冷却のための新規な方法および装置（以後、「温度制御装置」）を提供する。

本発明の別の実施形態は、十分な量の追加薬物を得るとともに、過小量および過剰量と関連した過小治療および副作用を最小限に抑えるための薬物の効果に基づくＤＤＤＳでの制御された加熱の持続時間を決定することである。

特定の用途および／または個々の患者の要求に基づき、制御された加熱を開始する時期、加熱温度、および制御された加熱を停止する時期の適切な選択によって、吸収速度の以下の制御／操作が達成されることになる：１）その定常状態の送達速度を大幅に変更することなくＤＤＤＳにおける薬物の開始時間を短縮し；２）必要に応じてＤＤＤＳの適用中に適切な量の追加薬物を提供し；３）ＤＤＤＳ適用のかなりの持続時間にわたって、またはその全体にわたって薬物吸収速度を増大させる。

開始時間の短縮は、ＤＤＤＳが十分な定常状態の送達速度を提供するが、開始がゆっくりすぎる状況において重要である。適切な量の追加薬物を提供することは、ＤＤＤＳが十分な「ベースライン」量の薬物を送達するが、ＤＤＤＳの適用中に特定の時間、患者が特定の時期に追加薬物を必要とする場合に重要である。薬物吸収速度の増大は、ＤＤＤＳからの高い薬物送達速度を必要とする患者のために用いられる。

上記の第１の方法は、ＤＤＤＳ適用の開始時点で制御された加熱を適用することによって達成することができ、加熱を全身循環または体の他のターゲティング領域における薬物の濃度を治療レベルに上昇させるために十分に長く持続させ、その直後に停止する（おそらく徐々に）ようにデザインする。第２の方法は、追加薬物を得る必要が生じる場合に制御された熱を適用し、所定の時期、または追加薬物の所望の効果が達成された場合のいずれかに制御された加熱を終了させることによって達成しうる。第３の方法は、ＤＤＤＳの適用の開始時点で制御された熱を適用することによって達成することができる。３つの方法すべてにおいて、制御された加熱の温度は、前記薬物送達速度の増大の程度を制御するようにデザインされる必要がある。

かかる実施形態は、ＤＤＤＳの使用者が十分な薬物吸収をほとんどの時間で得られるが、薬物吸収の増大または減少が望ましい時間がある状況において特に有用である。例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）皮膚フェンタニルパッチ（ヤンセンファーマ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）株式会社（米国、ニュージャージー州、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）によって配給）などの鎮痛剤による癌患者の治療中に、「ブレイクスルー」痛（持続的な「ベースライン」痛に加えて、突然増大し、比較的短く続く疼痛）が生じうる。ブレイクスルー痛を治療するには、錠剤、経口または鼻粘膜吸収剤形、または注射の形で、追加の鎮痛剤の投与が必要である。しかし、制御された熱を用いて、１回のＤＤＤＳによりベースライン痛とブレイクスルー痛発作の両方が処理される。制御された熱を用いて、ブレイクスルー痛発作により多くのフェンタニルが全身循環に送達される場合、加熱パッチをＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）パッチの上部に配置することができる。加熱パッチの加熱持続時間は、十分に追加フェンタニルを送達するために十分長いが、患者にリスクをもたらしうる余分な量のフェンタニルを送達するのに十分に長くないようにデザインされることが好ましい。患者は、ブレイクスルー痛が減少し始めると加熱パッチを除去してもよい。したがって、制御された熱を用いて、１回のＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）皮膚フェンタニルパッチによりベースライン痛とブレイクスルー痛発作の両方が処理される。別の例では、皮膚ニコチンパッチの使用者は、ニコチンパッチを加熱することによって突然のニコチン渇望増大に対する追加ニコチンを得ることができる。

皮膚の低い皮膚透過性により、従来のＤＤＤＳの開始時間は通常、非常に長く、しばしば望ましくないほど長い。したがって、本発明の別の態様は、制御された熱を用いて、好ましくは、定常状態の薬物送達速度を実質的に変更することなく、ＤＤＤＳの開始時間を短縮する方法および装置を提供することである。本発明の本態様の特に有用な用途は、従来の市販のＤＤＤＳで使用するための制御された加熱装置を提供し、ＤＤＤＳを再デザインし、またはそれらの定常状態の薬物送達速度を調節する必要なく、臨床的使用における開始時間を短縮することである。

ＤＤＤＳにおける薬物吸収の変動に対する重要な原因は、ＤＤＤＳおよび周囲温度および／または患者の健康状態の変動によってひき起こされる隣接した皮膚の温度の変動であると考えられている。この温度の変動は、もちろん、ＤＤＤＳの最終的な薬物送達速度を全体として決定する因子のすべてに潜在的に影響を及ぼしうる。したがって、制御された加熱／冷却を使用する方法および装置を提供する本発明は、皮膚および皮膚上に適用されるＤＤＤＳの温度の変動をも最小限に抑える。制御された温度装置とともに絶縁材料を組み入れ、温度の変動を最小限に抑えるだけではなく、それぞれが皮膚薬物吸収を増大させる傾向があるＤＤＤＳおよびその下の皮膚の温度を（熱損失を減少させることによって）増大させることに関与しうるとも考えられる。

本発明は、接着縁、およびＤＤＤＳまたは注射薬上の領域よりもわずかに長いサイズを有し、ＤＤＤＳおよび／または使用者の皮膚が極端な温度（熱いシャワーや風呂、直射日光等など）にさらされた場合にＤＤＤＳ／注射薬を被覆する絶縁材料（独立気泡フォームテープなど）で製造されたカバーなど絶縁装置を用いるための方法および装置にも関する。

最新の麻酔学における重要な分野が、患者自身が必要を感じる場合に鎮痛剤を投与する患者管理無痛法（以後、「ＰＣＡ」）である。用量および投与頻度の範囲は通常、介護者（すなわち、介護医師、看護師等）によって設定される。多くのＰＣＡ状況において、患者は鎮痛剤のベースラインレートを受け、必要であると感じる場合に追加ボーラス鎮痛剤を得る。本発明における技術は、患者が通常の皮膚鎮痛剤パッチによるベースライン用量および皮膚鎮痛剤パッチを加熱することによる追加（「救急」）用量を得るＰＣＡのために用いることができる。加熱温度および持続時間は、適切な量の追加用量を送達するようにデザインされる必要がある。

制御または長時間放出剤形または製剤の薬物は、注射、移植、超音速による皮膚上への薬物／製剤のヒッティング、および皮膚上への薬物／製剤の埋め込みなどの方法により皮膚および／または皮下組織のデポ／貯蔵部位へ送達しうる。制御／長時間剤形／製剤により、薬物を長時間にわたって周囲組織および／または全身循環に徐々に放出することができる。例えば、長時間放出インスリン（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ（登録商標）ｚｉｎｃイン
スリン−エリ・リリー・アンド・コー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．））を皮下注射し、長時間にわたってインスリンを患者の全身循環に送達することができる。しかし、制御／長時間剤形／製剤中の薬物が貯蔵部位に送達されると、薬物の放出のコースを変更または制御することは通常、困難である。本発明の装置および方法により、制御された熱を増加させ、制御された冷却を減少させ、デポ／貯蔵部位に送達された後に制御／長時間剤形／製剤かた薬物を放出させることができる。例えば、多くの糖尿病患者は、食事よって生じる血糖の上昇を抑制するために食事直前に追加のインスリンを必要とする。しかし、皮下注射された長時間放出インスリンの放出速度は比較的一定である。本発明における方法および装置によって、糖尿病患者は皮下長時間放出インスリンを朝に注射し、食事の摂取直前の時間に注射部位の皮膚上に制御された熱を適用し、食事からの糖を抑制する追加のインスリンを得ることができる。制御された熱は、貯蔵部位周囲の血液および他の体液の流れを増大させ、インスリンの溶解速度を上昇させると考えられている。もちろん、デポ／貯蔵部位の所定の制御／長時間放出製剤が実際に温度が上昇した追加薬物を放出するかどうかは、薬物の剤形／製剤の性質によって決まると理解される。しかし、熱はそれらの製剤中の薬物の拡散速度を増大させ、血管壁の透過性を増大させるとともに、それぞれが薬物放出の増大に有利に働く傾向があるデポ部位周囲の体液の循環を増大させることが知られ、または予想されるため、熱誘導される追加の薬物放出は、大部分ではないが、皮下貯蔵部位に送達される多くの制御／長時間剤形／製剤に対して生じることが予想される。

本発明の１つの重要な態様は、注射製剤、特に長時間／制御放出製剤による適用における制御された熱を開始し、停止し、上述したＤＤＤＳによる適用と同様のやり方で、種々の治療および個々の患者の要求に応じる制御された熱の温度および時間を適切に選択することである。

多くの生分解性ポリマーを用いて、制御／長時間放出製剤を製造することもできる。特に注目すべきなのは、本願中で参考として援用される、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ドナルド（Ｄｏｎａｌｄ）Ｌ．ビーゼ（Ｗｉｓｅ）ら編、マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、１９９５年発行）第２９章および第３３章に記載されている生分解性乳酸／グリコール酸ポリマーである。上述したとおり、制御された熱を用いて、かかるポリマーで製造され、かつ好ましくは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇにおいて記載されている方法を用いて調製される、制御／長時間放出製剤からの薬物放出速度を制御／調節することが本発明の１つの重要な態様である。

迅速な全身吸収が重要である薬物に対して、本発明は有利でありうる。例えば、片頭痛を有効に治療するには、ジヒドロエルゴタミンなどの抗片頭痛薬の濃度が血流中で片頭痛の発症から一定時間内に治療レベルに達しなければならないことが一般的な合意となっている。かかる状況においては、加熱装置を、上述したとおり、通常の薬物の注射とともに用いることができる。熱は通常、それらの製剤中の薬物の拡散速度を上昇させ、血管壁の透過性を増大させるとともに、注射部位周囲の体液の循環を増大させるため、薬物は全身循環により迅速に入ることになる。

本発明のより重要な態様の１つは、制御された加熱を発生させ、提供するための装置である。これらの制御された熱発生装置は一般に、熱発生部分と、熱発生部によって発生される熱をＤＤＤＳ、皮膚、および／または皮下デポおよび貯蔵部位に伝える手段とを含む。これらの制御された熱発生装置は一般に、装置をＤＤＤＳおよび／または皮膚上に固定するための機構（テープ、接着剤、その他同種類のものなど）をさらに含む。固定機構は、使用している間に制御された熱発生装置を適所に確実に保持するだけではなく、使用後に比較的容易に除去が可能であることが好ましい。また、これらの制御された熱発生装置は、熱の発生を終了させるための機構をさらに含みうる。制御された熱発生装置の下部の形状およびサイズは一般に、それらと使用されるべきＤＤＤＳに適応するように特別に製造される。

制御された熱発生装置の１つの実施形態は、非空気透過性側部壁、下部壁、および非空気透過性上部壁を含む浅いチャンバーであり、これは制限され、望ましい空気透過性を有する領域（例えば、微孔性膜で覆われた孔）を有する。熱発生媒体が浅いチャンバー内に配置されている。熱発生媒体は、鉄粉、活性炭、塩、水、および必要に応じて、おがくずの混合物を含むことが好ましい。制御された熱発生装置は、使用前にそこから除去される気密容器内に格納されていることが好ましい。気密容器からの除去後、大気中の酸素（「周囲酸素」）が所望の空気透過性を有する非空気透過性上部の領域を通じて、熱発生媒体の中に流れ込み、熱発生酸化反応（すなわち、発熱反応）を開始させる。所望の加熱温度および持続時間は、上部の大気曝露を選択（例えば、カバー上の穴の正確なサイズおよび数を選択、および／または特異的な空気透過性のために穴を覆う微孔性膜を選択）することによって、および／または熱発生媒体の構成要素の正確な数量および／または比率を選択することによって得ることができる。

制御された熱発生装置の本実施形態は、皮膚または皮膚に適用されるＤＤＤＳ上に制御された熱発生装置を固定するための機構を含むことが好ましい。加熱の除去または終了が必要でありうる用途のために、熱発生装置はＤＤＤＳおよび／または皮膚からの容易な除去を可能にし、かつ／または加熱を終了させるための機構も有しうる。皮膚からＤＤＤＳを除去することなく浅いチャンバーをＤＤＤＳから容易に除去させるための１つの機構は、ＤＤＤＳとほぼ同じ形状を有する非接着性または低接着性領域の浅いチャンバーの下部で、非接着性または低接着性の領域（ＤＤＤＳを皮膚へ固定する接着剤よりも低い接着性）を有する熱発生装置の側部壁上に接着剤の層を含む。かかる熱発生装置が皮膚上にあるＤＤＤＳ上に適用される場合、熱発生装置の側部壁下部の接着剤は皮膚に付着し、非接着性または低接着性の部分は、ＤＤＤＳの上部にあるが、ＤＤＤＳには付着せず、または強く付着することはない。これによりＤＤＤＳを妨害することなく熱発生装置が除去される。

かかる熱発生装置の１つの用途はＤＤＤＳと同時に使用されることであるが、熱発生装置は皮膚に直接適用され、制御放出薬物のデポ部位または注射あるいは移植部位（貯蔵部位）からの薬物の放出を増大させ、または皮下あるいは筋内注射薬の吸収を促進させうると理解される。

制御された熱発生装置のための本発明の熱発生装置は、鉄粉、活性炭、塩、水、および必要に応じて、おがくずの好ましい発熱反応混合物に限定されないが、その熱が電気によって発生される加熱ユニットを含みうる。電気加熱ユニットは、好ましくは、熱をＤＤＤＳおよび／または皮膚に伝える２次元の表面を含む。電気加熱ユニットは、ＤＤＤＳまたは皮膚上に配置しうる温度フィードバックシステムおよび温度センサーも含みうる。温度センサーはＤＤＤＳまたは皮膚における温度をモニターし、感知温度に基づく電気信号をコントローラーに伝え、これにより電気加熱ユニットへの電流または電圧が調節され、ＤＤＤＳまたは皮膚における温度が所望のレベルで維持される。両面接着テープを用いて、電気加熱ユニットを皮膚上に固定しうることが好ましい。

熱発生機構は、赤外発生ユニット、およびＤＤＤＳまたは皮膚上に赤外線を方向づける機構をも含みうる。これは、ＤＤＤＳまたは皮膚上に配置され、赤外線放射の強度を制御し、ＤＤＤＳまたは皮膚における温度を所望のレベルに維持しうる温度フィードバックシステムおよび温度センサーをも有しうる。

熱発生機構はさらに、マイクロ波発生ユニット、およびＤＤＤＳまたは皮膚上にマイクロ波放射を方向づける機構をも含みうる。また、熱発生機構は、マイクロ波放射の強度を制御し、ＤＤＤＳおよび皮膚における温度を所望のレベルに維持しうる温度フィードバックシステムおよび温度センサーをも有しうる。

熱発生機構はさらにまた、結晶化から熱を発生する（「発熱性」）過冷却液体を含有する容器を含む。結晶化は、たとえば過冷却液体中で金属片を曲げることによって、容器内で開始され、容器はＤＤＤＳ上または皮膚上に配置される。結晶化過程から放出される熱は、ＤＤＤＳおよび／または皮膚に伝えられる。しかし、結晶化によって発生される熱は通常、長時間にわたって一定レベルを維持することはない。したがって、かかる熱発生機構は、長時間にわたって狭い範囲での温度上昇が必要である用途には望ましくないが、開始時間を最小限にする短い加熱持続時間が有利となるＤＤＤＳによるなど、短い加熱持続時間のみが必要である場合に有用である。

一般に、ＤＤＤＳに対する大部分の利点は、加熱によって薬物吸収および放出速度の上昇から実現されるが、薬物吸収および放出速度の増加と減少の両方が可能であることが望ましい状況がある。皮膚および制御／長時間放出薬物投与におけるより完全な制御には、必要に応じて、加熱または冷却の両方を提供するための機構が有利となることが理解される。したがって、本発明の新規な方法は、ＤＤＤＳ、皮膚および／またはその下の組織、または皮膚または皮下組織の制御／長時間放出薬物剤形／製剤に加熱または冷却を提供するための方法および装置を提供し、薬物吸収および／または放出が制御しうるようにすることである。加熱／冷却機構は、加熱または冷却が望ましいかどうかによって電力供給が逆転しうる熱ポンプとして機能する熱電モジュールを含む。冷却機構は、上述した発熱結晶化機構と同様の吸熱結晶化機構を含みうる。

もちろん、薬物吸収および／または放出を制御する制御された加熱および／または冷却の使用は、それらが皮膚および／または皮下組織に送達された後の制御／長時間剤形／製剤にも等しく適用できることが理解される。しかし、加熱および／または冷却以外の物理的機構も同じ目的のために使用しうる。したがって、本発明の新規な方法は、超音波、電流、および機械的振動を用いて、すでに体内に送達されている制御／長時間放出剤形／製剤から追加の薬物放出を誘導し、これらの物理的誘導手段に対して反応性である方法および装置を提供することである。

明細書は、本発明としてみなされるものを特に示し、明瞭に請求する請求の範囲で締めくくるが、本発明の目的および利点は、添付の図面とともに読まれると、本発明の以下の説明からより容易に確認されうる。

図１〜３２は、温度制御または他の装置および皮膚薬物送達システムの種々の概観を示す。本説明に関連して示された図面は、ある特定の装置の実際の概観を例示するためではなく、別な方法で可能であるよりも本発明をより明確に、かつ完全に表すように使用される単に理想的な表示であると理解すべきである。図面間に共通の要素は、同一の数字符号を有する。

図１は、下部壁１０２、上部壁１０４、および側部壁１０６によって規定されたチャンバーを含む本発明の温度制御装置１００を示し、ここで温度調節機構１０８がチャンバー内に配置されている。温度調節機構１０８は、熱発生酸化反応機構、電気加熱ユニット、発熱結晶化機構、吸熱結晶化機構、加熱／冷却機構、冷却機構などを含みうる。

図２は、下部壁１０２、上部壁１０４、および側部壁１０６によって囲まれた温度調節機構１０８を含む温度制御装置１００を示す。下部壁１０２はプラスチック材料であることが好ましく、側部壁１０６は、非空気透過性独立気泡フォーム材料など可撓性の非空気透過材料で製造されていることが好ましい。温度制御装置１００の下部壁１０２の一部分または全部は、ＤＤＤＳへの、または患者の皮膚への付着のための接着材料１１２を含む。温度調節機構１０８は、活性炭、鉄粉、塩化ナトリウム、および水の組成物を適切な比率で含むことが好ましい。必要に応じて、おがくずを組成物に添加し、組成物内の気流を円滑にし、かつ／または組成物に「実質」を与えることができる。上部壁１０４は、その中に穴１１４を有する可撓性の非空気透過性材料であることも好ましい。空気透過性部材１１６は、上部壁１０４と温度調節機構１０８との間に配置され、穴１１４を通じて温度調節機構１０８に達する空気の量を調節することが好ましい。空気透過性部材１１６は、多孔性フィルム（９７１１番微孔性ポリエチレンフィルム−ＣｏＴｒａｎ（商標）、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））であることが好ましい。

図３は、可撓性材料で製造されたハウジング１２２を含む皮膚薬物送達システム１２０（以後、「ＤＤＤＳ１２０」）を示す。ハウジング１２２は、ハウジング１２２内に配置された製剤１２８とともに側部壁１２４および上部壁１２６を含むことが好ましい。ＤＤＤＳの側部壁１２４の下部は、患者の皮膚にＤＤＤＳ１２０を固定する接着剤１３２を含むことが好ましい。

図４は、図３のＤＤＤＳ１２０に付着した図２の温度制御装置１００を示す。患者の皮膚１３４の一部分に付着したＤＤＤＳ１２０。温度調節機構１０８の範囲は、製剤１２８の範囲よりもわずかに大きいことが好ましい。温度制御装置１００およびＤＤＤＳ１２０は、気密容器の別々の区画内（または別々の気密容器内）に格納されることが好ましい。

疼痛の軽減のために鎮痛物質を投与するための図２〜４に示された本発明の実施形態を用いる１つの実施例は、ＤＤＤＳ接着剤１３２で皮膚１３４に付着することが好ましい、患者の皮膚１３２上にＤＤＤＳ１２０を配置する患者または介護者からなる。次いで、患者または介護者は、温度制御装置接着剤１１２でＤＤＤＳ１２０に付着する温度制御装置１００をＤＤＤＳ１２０の上部に配置する。外気中の酸素は、穴１１４および空気透過性膜１１６を通じて温度調節機構１０８に流れ込む。もちろん、酸素が温度調節機構１０８と接する速度は、上部壁１０４の穴１１４のサイズおよび数、ならびに空気透過性膜１１６の空気透過性によって決定される。熱発生（発熱）化学反応は、温度調節機構１０８において生じる。この反応からの熱は、温度制御装置の下部壁１０２、ＤＤＤＳの上部壁１２６、製剤１２８を通過し、ＤＤＤＳ１２０の下の患者の皮膚１３４の温度を上昇させる。

実際の実験では、温度制御装置１００は、厚さ１／８インチの長方形のフォームテープ（２層の１７７９番１／１６’’白色フォームテープ、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））によって画定された側部壁１０６からなり、外のり寸法が約２．２５インチ×４インチであり、約１．７５インチ×３．５インチの内のり寸法を有する開口部を有し、下部壁１０２は、寸法が約２．２５インチ×４インチで側部壁１０６の下部に付着した非接着性側部の長方形の医療テープ（１５２５Ｌ番プラスチック医療テープ、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））で構成され、上部壁１０４は、４５個の穴１１４（直径約０．９ｍｍ、中央スペースが約７．５ｍｍ〜８．０ｍｍの５×９パターン）を有する長方形の厚さ１／３２インチのフォームテープ（９７７３番１／３２’’黄褐色フォームテープ、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））で構成された。側部壁１０６、下部壁１０２、および上部壁１０４がチャンバーを画定した。上部壁１０４の穴１１４は、上部壁１０４と温度調節機構１０８との間に配置された多孔性膜（９７１１番微孔性ポリエチレンフィルム−ＣｏＴｒａｎ（商標）、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））を含む空気透過性膜１１６によって覆われた。側部壁１０６、下部壁１０２、および上部壁１０４はすべて、１／８’’の丸みのある角を有した。チャンバー内に配置された温度調節機構１０８は、重量約１６．５グラムで重量比約５：１６：３：２：６の活性炭（ＨＤＣグレード−ノリット・アメリカス（Ｎｏｒｉｔ Ａｍｅｒｉｃａｓ）株式会社（米国）、鉄粉（グレードＲ１４３０−ＩＳＰテクノロジーズ社（Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、米国）、おがくず（木粉、マツ−パイオニア・ソーダスト（Ｐｉｏｎｅｅｒ Ｓａｗｄｕｓｔ）、米国）、塩化ナトリウム、および水の混合物で構成された。温度制御装置１００は、製造直後に気密容器内に密閉された。

温度制御装置１００を温度制御装置１００とボランティアの皮膚との間に配置された温度プローブでボランティアについて試験し、温度を測定した。この温度実験の結果は、図５および表Ａに示されており、温度制御装置１００は皮膚温度を長時間（少なくとも約２４０分）にわたって約４１℃〜４３℃の狭く、高い範囲を維持する能力があることを示す。

９人のボランティアは、ＤＤＤＳ１２０でフェンタニルの投与を受けた。ＤＤＤＳ１２０は、ヤンセンファーマ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）株式会社（米国、ニュージャージー州、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）によって配給された、市販の皮膚フェンタニルパッチ、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−５０（登録商標）で構成された（フェンタニルを毎時平均５０マイクログラム送達するように計画された）。実験を行って、ＤＤＤＳ１２０１を加熱することなく、またＤＤＤＳ１２０を加熱（上述した温度制御装置１００により）して、ボランティアの血液内のフェンタニル濃度を（１２時間にわたって）測定した。実験は、加熱と非加熱の各セッション間に少なくとも２週間行われた。非加熱セッションでは、ＤＤＤＳ１２０をボランティアの胸部皮膚上に適用し、約２４０分後に除去した。加熱セッションでは、ＤＤＤＳ１２０を被験者の胸部皮膚上に適用し、温度制御装置１００によって直ちにカバーする。ＤＤＤＳ１２０と温度制御装置１００の両方を約２４０分後に除去した。両方のセッションにおいて、血液検体を１２時間の種々の間隔で採取し、血清検体中のフェンタニル濃度をラジオイムノアッセイによって測定した。

図６および表Ｂは、７２０分の持続時間にわたって、加熱および非加熱Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−５０（登録商標）パッチによってそれぞれ得られた平均血清フェンタニル濃度を示す（アッセイで使用された最も低い基準は０．０１ｎｇ／ｍｌであった。０．１１ｎｇ／ｍｌよりも低い濃度が、外挿法によって得られた）。温度制御装置１００による加熱によって、フェンタニルは全身循環により早く、かつ迅速な速度で入り始めることがわかった。２４０分の加熱およびフェンタニルパッチの適用終了時点で、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−５０（登録商標）を加熱したボランティアにおけるフェンタニルの平均血清濃度は、非加熱Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−５０（登録商標）の濃度の約５倍であった。これらの結果は、制御された熱が皮膚フェンタニル吸収の速度を増大させ、開始時間を短縮することを示す。

したがって、温度上昇が皮膚透過性を増大させ（かかる加熱機構なしのＤＤＤＳと比較して）、その結果、フェンタニルが患者の全身循環により迅速に入ることになると考えられている。これにより血清フェンタニル濃度がより迅速に定常状態に達することになる。加熱も皮下組織における体液の循環および血管壁透過性を増大させ、フェンタニルの皮下デポ部位で費やす時間を減少させると考えられる。結果として、患者は鎮痛化合物をより迅速に受け、疼痛軽減の改善が得られる。

さらに別の実験では、温度制御装置１００は、厚さ３／１６インチの長方形のフォームテープ（３層の１７７９番１／１６’’白色フォームテープ、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））によって画定された側部壁１０６からなり、外のり寸法が約２．２５インチ×４インチであり、約１．７５インチ×３．５インチの内のり寸法を有する開口部を有し、下部壁１０２は、寸法が約２．２５インチ×４インチで側部壁１０６の下部に付着した非接着性側部のる長方形の医療テープ（１５２５Ｌ番プラスチック医療テープ、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））で構成され、上部壁１０４は、７８個の穴１１４（直径約１／３２インチ、中央スペースが約６ｍｍの６×１３パターン）を有する長方形の厚さ１／３２インチのフォームテープ（９７７３番１／３２’’黄褐色フォームテープ、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））を有する。側部壁１０６、下部壁１０２、および上部壁１０４がチャンバーを画定する。上部壁１０４の穴１１４は、上部壁１０４と温度調節機構１０８との間に配置された多孔性膜（９７１１番微孔性ポリエチレンフィルム−ＣｏＴｒａｎ（商標）、３Ｍ社（米国、ミネソタ州、ミネアポリス））を含む空気透過性膜１１６によって覆われている。側部壁１０６、下部壁１０２、および上部壁１０４はすべて、１／８’’の丸みのある角を有した。チャンバー内に配置された温度調節機構１０８は、重量約２５グラムで重量比約５：１６：３：２：６の活性炭、鉄粉、おがくず、塩化ナトリウム、および水の混合物で構成された。この温度制御装置１００を温度制御装置１００とボランティアの皮膚との間に配置された温度プローブでボランティアの胃について試験し、温度を測定した。この温度実験の結果は、図７および表Ｃに示されており、温度制御装置１００は皮膚温度を長時間（少なくとも４５０分）にわたって約４１℃〜４４℃の狭く、高い範囲を維持する能力があることを示す。

図８は、下部壁１０２、上部壁１０４、および側部壁１５２によって囲まれた温度調節機構１０８を含む温度制御装置１５０の別の実施形態を示す。側部壁１５２は下部壁１０２より下の距離を伸び、空洞１５４を規定する。下部壁１０２はプラスチックテープ材料で製造されていることが好ましく、側部壁１５２は、非空気透過性独立気泡フォームテープ材料のような可撓性非空気透過性材料で製造されていることが好ましい。温度制御装置１５０の下部の一部は側部壁１５２の下部の接着剤材料１１２を含み、好ましくは、下部壁１０２の下部に第２の接着剤材料１５６を含み、ここで第２の接着剤材料１５６は接着剤材料１１２よりも接着性が低いことが好ましい。また、温度調節機構１０８は、活性炭、鉄粉、塩化ナトリウム、水、および必要に応じて、おがくず、の組成物を含むことが好ましい。上部壁１０４もその中に穴１１４を有する可撓性非空気透過性材料であることが好ましい。空気透過性膜１１６が、上部壁１０４と温度調節機構１０８との間に配置され、穴１１４を通じて温度調節機構１０８に達する空気の量を調節する。

図９は、可撓性材料で製造されたハウジング１２２を含むＤＤＤＳ１６０を示す。ハウジング１２２は、ハウジング１２２内に配置された製剤１２８とともに側部壁１２４および上部壁１２６を含むことが好ましく、律速膜でありうる膜１３０を含みうる。

図１０は、図９のＤＤＤＳ１６０に付着した図８の温度制御装置１５０を示す。ＤＤＤＳ１６０は、患者の皮膚１３４の一部上に配置され（または、図示されていない接着剤で付着され）、温度制御装置１５０はＤＤＤＳ１６０上に配置され、ＤＤＤＳ１６０は空洞１５４内にあるようになる（図８参照）。接着材料１１２は皮膚１３４に付着し、温度制御装置１５０を適所に保持する。ＤＤＤＳ１６０が皮膚１３４に付着していない場合は、温度制御装置１５０はＤＤＤＳ１６０を適所に保持する。ＤＤＤＳ１６０は、ＤＤＤＳ１６０上に配置された温度制御装置１５０と接着材料（図示せず）で皮膚１３４に付着されていることが好ましい。温度制御装置１５０は、接着材料１１２で皮膚１３４に付着され、第２の接着材料１５６（ＤＤＤＳ１６０と皮膚１３４との間の付着接着剤（図示せず）よりも接着性が低く、温度制御装置１５０と皮膚１３４との間の接着材料１１２よりも接着性が低い）は、温度制御装置１５０をＤＤＤＳ１６０に付着する。かかる配置の結果、温度制御装置１５０およびＤＤＤＳ１６０の皮膚１３４への確実な付着が生じ、さらにＤＤＤＳ１６０を除去することなく温度制御装置１５０の除去が可能となる。

図１１は、可撓性材料で製造されたハウジング１２３を含む別のＤＤＤＳ１６５を示す。ハウジング１２３は、ハウジング１２３内に配置された製剤１２８とともに上部壁１２５、および律速膜でありる膜１０３を含むことが好ましい。図１２は、図１０について記載されたものと同様の図１１のＤＤＤＳ１６５に付着した図８の温度制御装置１５０を示す。

ブレイクスルー痛を治療する鎮痛材料を投与するために図８〜１２に示された本発明の実施形態を用いる実施例は、その上に配置された温度制御装置１５０とともに患者の皮膚１３４上にＤＤＤＳ１６０、１６５を配置する患者または介護者からなる。一例として、ＤＤＤＳ１６０、１６５が市販のフェンタニルパッチ、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−５０（登録商標）である場合、患者の血流中にフェンタニルの十分な定常状態レベルを得てベースライン痛を制御するには、ＤＤＤＳ１６０、１６５の適用後数時間かかる。しかし、癌患者の治療によるなど、患者は時々、突然に増大するが通常は長続きしない疼痛であるブレイクスルー痛に苦しむことになる。患者がブレイクスルー通発作が切迫していると感じている場合、患者は温度制御装置１５０をＤＤＤＳ１６０、１６５上に配置する。温度制御装置１５０からの熱は、フェンタニルパッチ、皮膚、および皮下組織の温度を増大させる。結果として、より多くのフェンタニルが皮膚上から吸収される。さらに、すでに皮膚および皮下デポ部位のフェンタニル（すなわち、すでに皮膚上に透過しているが皮膚および皮下組織に保存されたフェンタニル分子）は、温度制御装置１５０からの熱によってひき起こされるフェンタニルパッチの下の組織中の血液／体液の流れの増大および増加血管壁透過性により、迅速な速度で全身循環への放出が開始される。全体的な結果としては、患者の血流中のフェンタニル濃度が、加熱パッチが適用された直後に大幅に増大し（温度制御装置１５０ア使用されていない場合と比較して）、血流中の増大したフェンタニルが時宜を得た方式でブレイクスルー痛を軽減する。フェンタニルなどの脂肪親和性化合物については、通常、顕著な皮膚デポ効果（皮膚および皮下組織中のデポ部位における貯蔵およびデポ部位からの漸進的な放出）を有し、加熱によるデポ部位からの増大した薬物放出が、熱によってひき起こされる増大した皮膚透過性からの寄与よりも血流薬物濃度の増大に対してより迅速かつより顕著な寄与をなしうると考えられる。患者は、パッチを除去し、または上部壁１０４上のすべての穴を覆う空気非透過性テープを配置することによって加熱を停止する前に、ブレイクスルー痛の以前の経験に基づき、所定の長さの時間、加熱パッチを放置することができる。患者は、ブレイクスルー痛の現在の発作が終了し、または終了し始めていると感じる場合、加熱を停止してもよい。

加熱パッチは、大部分の患者のブレイクスルー痛を治療するのに十分であるが、フェンタニルの過剰投与に伴う重篤な副作用をひき起こすのに十分に長くない所定の加熱持続時間を有するようにデザインされることが好ましい。しかし、特定の患者がフェンタニルに対して高い耐性を有する場合は、患者は、ブレイクスルー痛を治療するのにちょうど十分な追加のフェンタニルが得られるように、２つ以上の加熱パッチを連続して使用することができる。

ニコチン渇望を抑制するためにニコチンを皮膚投与するための図８〜１１に示された本発明の実施形態を用いる別の実施例は、皮膚１３４上にニコチンＤＤＤＳ１６０、１６５を配置する使用者からなる。数時間後、使用者は、「ベースライン」ニコチン渇望を抑制するのに十分である血流中の定常状態のニコチン濃度を得るはずである。使用者がニコチン渇望の発作を有し始めている場合、使用者はＤＤＤＳ１６０、１６５の上部に温度制御装置１５０を配置する。温度制御装置１５０は、発熱反応が温度調節機構１０８を消耗する前に、少なくとも１５分間加熱することが好ましい。熱は皮膚上のニコチンの輸送を増大させ、ＤＤＤＳ１６０、１６５の下の組織中に保存されたニコチンを上昇した速度で全身循環に運ぶ、ＤＤＤＳ１６０、１６５の下の組織中の血流を増大させる。結果として、使用者はニコチン渇望の高まりを治療する血中ニチコン濃度の迅速な増大が得られる。加熱後、ニコチン吸収速度は漸進的に正常に戻り、血流に定常状態のニコチン濃度を送達する。

送達される薬物の量を増大し、最適化するテストステロンを皮膚投与するための図８〜１１に示された本発明の実施形態を用いる別の実施例は、１日１回の皮膚テストステロンパッチ、例えば、テラテック（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈ）株式会社（米国、ユタ州、ソルトレークシティー）によって製造されたＡｎｄｒｏｄｅｒｍ（登録商標）などのＤＤＤＳ１６０、１６５を皮膚１３４上に配置する使用者からなる。ＤＤＤＳ１６０、１６５は一般に夜、例えば、午後１０時に皮膚に適用される。しかし、使用者が翌日にテストステロンの十分な量が得られない場合は、使用者は温度制御装置１５０をＤＤＤＳ１６０、１６５の上部に配置する。ＤＤＤＳ１６０、１６５、皮膚１３４、および皮下組織の上昇した温度が、テストステロンの皮膚吸収を大幅に増大させる。また、ＤＤＤＳ１６０、１６５が、グリセロールモノオレエートなどの透過強化剤を有する場合は、熱が強化剤を皮膚に迅速に透過させもし、より効果的となる。最終的な結果としては、使用者はＤＤＤＳ１６０、１６５から十分なテストステロンが得られる。さらに、使用者は、朝に温度制御装置１５０をＤＤＤＳ１６０、１６５上に配置し、朝から、使用者がより高い用量を最も必要とする晩までより多くのテストステロンを送達することもできる。制御された加熱によるテストステロンの増大した吸収により、ＤＤＤＳ１６０、１６５において使用される透過強化剤濃度の低下も可能でありうる。テストステロンＤＤＤＳにおいては、透過強化剤は通常、十分なテストステロンを送達するために必要であるが、透過強化剤は、Ａｎｄｒｏｄｅｒｍ（登録商標）におけるグリセロールモノオレエートなど、重篤な皮膚炎の原因となりうる。

もちろん、ＤＤＤＳ１６０、１６５、および温度制御装置１５０は、スポーツ外傷で使用しうると理解される。例えば、人がスポーツ競技などで肘を損傷した場合は、使用者は、例えば、デキサメタゾン、ウィンターグリーン油などの鎮痛剤を含有するＤＤＤＳ１６０、１６５を適用することができる。温度制御装置１５０によって発生される熱は、より多くの薬物を肘に推進し、熱によって生じる血流の増大は薬物を深く肘にもたらす。

図８〜１２に示された本発明の実施形態を用いるさらに別の実施例は、製剤１２８中の活性成分の拡散係数および／または律速膜１３０上の透過係数が低く、ＤＤＤＳ１６０、１６５から患者の体への鎮痛物質の全体的な吸収速度を優位に決定する場合に、疼痛を治療する鎮痛物質を投与するための温度制御装置１５０を用いることを含む。ＤＤＤＳ１６０、１６５の使用の一例として、患者または介護者は、患者の皮膚１３４上にＤＤＤＳ１６０、１６５を配置する。ＤＤＤＳ１６０、１６５を装着する時間の後、この特定の患者およびその状態に対して、その疼痛を適切に治療するために血流中の高濃度のフェンタニルが必要であることが決定される場合は、温度制御装置１５０がＤＤＤＳ１６０、１６５の上部に配置され、ＤＤＤＳ１６０、１６５を加熱する。

上昇した温度は、ＤＤＤＳ１６０、１６５における製剤中の活性成分の拡散係数を増大させ、ＤＤＤＳ１６０、１６５における律速膜１３０上の透過係数を増大させ、したがって、活性成分が患者の体に入る全体的な速度を増大させる。次いで、これは血流中の活性成分の濃度を増大させる。結果として、患者は増大した適切な効果が得られる。

図８〜１２に示された本発明の実施形態を用いるさらに別の実施例は、ＤＤＤＳ１６０、１６５からの鎮痛物質の開始時間を減少させるための温度制御装置１５０を用いることを含む。ＤＤＤＳ１６０、１６５として、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−５０（登録商標）などの市販のフェンタニルパッチの使用による一例として、患者または介護者は、患者の皮膚１３４上にＤＤＤＳ１６０、１６５を配置し、ＤＤＤＳ１６０上に温度制御装置１５０を配置する。温度制御装置１５０は、温度調節機構１０８中に十分な量の活性炭、鉄粉、塩化ナトリウム、および水を含み、少なくとも４時間、発熱反応を維持することが好ましい。

温度制御装置１５０からの熱は、皮膚１３４およびＤＤＤＳ１６０、１６５の接触面の温度を、約６０℃、好ましくは、約３６℃〜４６℃、最も好ましくは、３７℃〜４４℃のの狭い温度範囲までの温度に上昇させ、この温度を一定の時間（すなわち、約４時間）維持することが好ましい。この時間の間、熱はＤＤＤＳ１６０、１６５からのフェンタニルの放出速度、皮膚１３４上の透過速度、およびフェンタニルを全身循環に迅速に運ぶ血液循環の速度を増大させる。発熱反応が終了した後（約４時間）、血流中のフェンタニルの吸収および濃度は、ＤＤＤＳ１６０、１６５からの熱によって生じる上昇したレベルから減少し始め、正常（非加熱）レベルに戻る。患者は、合計約４８〜７２時間、システムを装着し続ける。温度制御装置１５０を使用しないＤＤＤＳ１６０、１６５と比較して、フェンタニルは血流中に顕著に早く出現し始めて短縮された開始時間を生じ、早い時間の適用における血流中のフェンタニル濃度は、非加熱ＤＤＤＳ１６０、１６５によって生じる濃度よりも顕著に高い。治療的血清フェンタニル濃度は人によってばらつきがある。例えば、一部の人は、０．２ｎｇ／ｍＬ以上のレベルに反応する。図６を参照すると、この０．２ｎｇ／ｍＬの濃度は、非加熱システムに比べて加熱システムの約３分の１の時間量（すなわち、約２１０分と比較して約７０分）で達成される。

温度制御装置１５０の発熱反応がゆっくり熱の発生を停止する時間の後、血流中のフェンタニル濃度は漸進的に血流中の正常な定常状態のフェンタニル濃度に近づき始め、これは最終的に、十分な量の時間が与えられると、非加熱ＤＤＤＳ１６０、１６５で確認される。結果として、温度制御装置１５０は、その定常状態の送達速度を顕著に変化させることなく、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−５０（登録商標）の開始時間を顕著に短縮させる。したがって、この方法によって提供される重要な利点は、すでに臨床的使用におけるＤＤＤＳ１６０、１６５の開始時間は、介護者および患者にとって十分であるだけではなく、なじんだその定常状態の送達速度を顕著に変化させることなく短縮できることである。

図８〜１２に示された本発明の実施形態を用いるさらに別の実施例は、ＤＤＤＳ１６０、１６５からの鎮痛物質の持続的な高い吸収速度のための温度制御装置１５０を用いることを含む。癌患者は、長時間使用後にフェンタニル（および他の鎮痛物質）に対する耐性を発現する傾向がある。例えば、患者がＤｕｒａｇｅｓｉｃ−１００（登録商標）（送達速度１００マイクログラム／時）皮膚パッチに対して耐性になる場合は、介護者はＤｕｒａｇｅｓｉｃ−１００（登録商標）とＤｕｒａｇｅｓｉｃ−５０（登録商標）（送達速度５０マイクログラム／時）の両方を適用し、患者の癌疼痛を治療しうる。しかし、２つのＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）パッチを用いる代わりに、介護者は、好ましくは約１２〜２４時間持続し、フェンタニル吸収を増大させるようにデザインされた、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−７５（登録商標）（送達速度７５マイクログラム／時）パッチを温度制御装置１５０とともに使用することができる。介護者は、計画された加熱時間が経過した後、加熱パッチを別の加熱パッチと交換し、所望の温度を維持し、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ−７５（登録商標） パッチ中のフェンタニルが治療的量のフェンタニルをもはや供給しえなくなるまで、維持し続ける。もちろん、温度制御装置１５０はＤｕｒａｇｅｓｉｃ−７５（登録商標）皮膚パッチの予想される使用時間の間は持続するようにデザインされうると理解される。

種々の加熱温度の加熱パッチを用いて、種々の上昇レベルのフェンタニル送達速度を達成することができる。

図８〜１２に示された本発明の実施形態を用いるさらに別の実施例は、ＤＤＤＳ１６０、１６５からの鎮痛物質の開始時間を減少させるための温度制御装置１５０を用いることを含む。一例として、リドカインとテトラカインの共融混合物などの局所麻酔剤をＤＤＤＳ１６０、１６５とともに投与し、疼痛医療処置前に皮膚１３４を麻痺させることができる。短時間内の迅速な開始および深い麻痺効果は、ＤＤＤＳ１６０、１６５上に温度制御装置１５０を配置することによって達成され、ここで温度制御装置１５０は、少なくとも３０分間、約３７℃〜４１℃、好ましくは３９℃〜４０℃の狭い範囲の皮膚の加熱を提供する能力がある。皮膚１３４は、３０分以下で麻痺するはずであり、これは加熱なしよりもはるかに短い。最初の皮膚温度に応じて、かかる加熱は、加熱なしの開始時間の約６０％開始時間を減少させると考えられる。

図８〜１２に示された本発明の実施形態を用いるさらに別の実施例は、ＤＤＤＳ１６０、１６５からの鎮痛剤の溶解性を増大させるための温度制御装置１５０を用いることを含む。一例として、製剤は、重要な部分が非溶解粒子の形であり、溶解性が製剤の温度の上昇とともに増大するような製剤中の低い溶解性を有する鎮痛剤を含有するようにデザインしうる。

患者はかかるＤＤＤＳ１６０、１６５をその皮膚上に配置する。患者がＤＤＤＳ１６０、１６５から受ける鎮痛化合物の量が不十分である場合は、患者は温度制御装置１５０をＤＤＤＳ１６０、１６５上に配置する。温度制御装置１５０で発生された熱は、ＤＤＤＳ１６０、１６５中の製剤の温度を上昇させ、ＤＤＤＳ１６０、１６５適用のかなりの部分または実質的に全部の期間、上昇した温度を維持する。製剤中の上昇した温度は、製剤中の鎮痛化合物の溶解性を増大させる。したがって、より多くの鎮痛化合物が、鎮痛化合物の経皮透過に対する高い駆動力を示す製剤中で溶解する。結果として、より多くの鎮痛化合物が患者の体に入る。

本実施例の別の変形は、ブレイクスルー痛の治療に対するものである。ＤＤＤＳ１６０、１６５における製剤中の鎮痛化合物の溶解性がベースライン痛を治療するのに十分であるが、ブレイクスルー痛には十分ではない場合は、患者はブレイクスルー痛の発作が生じた場合にＤＤＤＳ１６０、１６５上に温度制御装置１５０を配置することができる。製剤中の鎮痛化合物の増大した溶解性により、患者はブレイクスルー痛を治療するより多くの鎮痛化合物が得られる。温度制御装置からの加熱は、疼痛が制御中であると患者が判定した後に中止することができる。

実施例１〜１０では特定の薬物の適用が考察されているが、もちろん、本発明は特定の薬物に限定されないことが理解される。かなりの種類の薬物クラスおよび特殊薬物を本発明で用いることができると理解される。薬物クラスとしては、限定されることなく、アンドロゲン、エストロゲン、非ステロイド類抗炎症薬、血圧降下剤、鎮痛薬、抗うつ剤、抗生物質、抗癌剤、局所麻酔剤、制吐剤、抗感染剤、避妊薬、抗糖尿病薬、ステロイド類、抗アレルギー薬、抗片頭痛剤、禁煙用薬剤、抗肥満剤を挙げることができる。特殊薬物としては、限定されることなく、ニコチン、テストステロン、エストラジオール、ニトログリセリン、クロニジン、デキサメタゾン、ウインターグリーン油、テトラカイン、リドカイン、フェンタニル、スフェンタニル、プロゲストロン、インスリン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、プリロカイン、ブピバカイン、スマトリプタン、およびジヒドロエルゴタミンを挙げることができる。

再び図８〜１２に示された本発明の実施形態を用いるさらに別の実施例は、ＤＤＤＳ１６０、１６５のために安定した温度を維持するための温度制御装置１５０を用いることを含む。一部の薬物は比較的低い治療指数を有し、治療用量と重篤かつ／または望ましくない副作用をひき起こしうる用量との差が小さいことを意味する。したがって、かかる薬物の皮膚送達は、特に、極端な天候状態の屋外での作業員など、その皮膚がきわめて変わりやすい大気温度にさらされる人にとって危険（過剰量）または無効（過小量）でありうる。大気温度の変動は皮膚温度の変動の原因となり、これが薬物の最終的な皮膚吸収を大幅に変更しうる。低い治療指数の薬物を含有するＤＤＤＳ１６０、１６５を温度制御装置１５０で覆うことにより、皮膚温度を狭い範囲に調節し、皮膚の薬物吸収の変動を減少させることができる。この方法が有利となりうる薬物および薬物クラスとしては、ニコチン、ニトログリセリン、クロニジン、フェンタニル、スフェンタニル、およびインスリン；および非ステロイド類抗炎症薬、血圧降下剤、鎮痛薬、抗糖尿病薬、および抗片頭痛剤などの薬物クラスが挙げられるが、これらに限定されない。

図１３〜１９は、温度制御装置１７０の別の実施形態を示す。図１３は、図８の実施形態と同様であるが、非空気透過性壁１７４によって分離された複数のチャンバー１７２で製造されている温度調節機構１０８を含む温度制御装置１７０を示す。温度調節機構１０８は、下部壁１０２、上部壁１０４、および側部壁１５２によって実質的に囲まれている。また、温度調節機構１０８は、チャンバー１７２のそれぞれに配置されている活性炭、鉄粉、塩化ナトリウム、水、および必要に応じて、おがくずの組成物を含むことが好ましい。上部壁１０４は、その中に複数の穴１１４、好ましくは各チャンバー１７２に対する穴１１４の列を有する可撓性の非空気透過性材料でもあることが好ましい。空気透過性膜１１６が上部壁１０４と温度調節機構１０８との間に配置され、穴１１４を通じて温度調節機構１０８に達する空気の量を調節する。上部壁１０４は、チャンバー１７２への空気の調節用の複数の穴１１４を覆う少なくとも１つのカバーを有しうる。図１３に示されるように、上部壁１０４には、３つのカバーが層になっている。第１のカバー層１７６がが上部壁１０４に固定され、開口部１７８（図１７を参照）を有し、３つの穴１１４のうち２つを露出する。第２のカバー層１８２は第１のカバー層１７６に固定され、開口部１８４（図１５を参照）を有し、３つの穴１１４のうち１つを露出する。開口部を有さない上部カバー１８６は、第２のカバー層１８２に固定されている。したがって、患者が、外気に露出するチャンバー１７２の割合についての種々に意見を有する。チャンバーの３分の１から発生される熱が必要である場合は、図１４および１５に示されているように、上部カバー１８６は除去される。チャンバーの３分の２から発生される熱が必要である場合、または別の追加の熱が温度調節機構１０８の第１および第２の３分の１の消耗後に必要である場合は、上部カバー１８６および第２のカバー層は、図１６および１７に示されているように除去される。チャンバーの全部から発生される熱が必要である場合、または別の追加の熱が温度調節機構１０８の第１の３分の１の消耗後に必要である場合は、上部カバー１８６、第２のカバー層１８２、および第１のカバー層１７６が、図１８および１９に示されているように除去される。もちろん、多少のカバー層を任意の数の穴と用いて、作動する所望量の温度調節機構１０８が得られることが理解される。

したがって、一例として、患者が、ブレイクスルー痛の抑制のためなど、温度制御装置１７０を用いる上で多くの選択肢をもつことができる。ブレイクスルー痛が生じると、患者は鎮痛物質ＤＤＤＳ上に温度制御装置１７０を配置し、以下のいずれかを行うことができる：

１）ブレイクスルー痛を治療するためにどれほどの追加の鎮痛物質が必要であるかによって必要なカバーを除去することによって、特定の数または割合のチャンバー１７２を作動する。それ以上追加の鎮痛物質が必要でない場合には、好ましくはカバーを交換し、発熱反応を停止させることができる。

２）特定の数または割合のチャンバー１７２を作動し、そのチャンバー１７２の熱発生能力を使い果たし、次いで他の（非作動）チャンバー１７２を作動する。これは温度制御装置１７０の加熱時間を延ばす。全加熱時間の持続時間は、特定の患者のブレイクスルー痛の一般的な持続時間によって決定される。

３）十分な数のチャンバー１７２を作動し、ブレイクスルー痛の発作を治療し、加熱パッチを適所に放置する。ブレイクスルー痛の次の発作が生じた場合、未使用のチャンバー１７２を作動する。

図２０は、律速膜１９２を有する皮膚薬物送達システム１９０（「ＤＤＤＳ１９０」）を示す。ＤＤＤＳ１９０の構造は、図３のものと同様である。しかし、ＤＤＤＳ１９０は、製剤１２８と患者の皮膚１３４との間にある律速膜１９２を含む。

一般に、製剤１２８中の薬物の律速膜１９２を通じた透過性は、製剤１２８中の薬物の平均的患者の皮膚への透過性よりも顕著に低い。律速膜１９２を用いて透過性全体の変動を最小限にし、過剰投与が起こることがないように、患者に送達される薬物の量を調節する。本発明の別の態様は、律速膜を通じた薬物透過速度が温度の上昇とともに大幅に増大するような温度感受性律速膜の使用である。かかるＤＤＤＳ１９０とともに、上述した温度制御装置１００（図１および２）、１５０（図８）、および１７０（図１３）を用いて、律速膜１９２上の薬物送達速度を増大させ、ブレイクスルー痛を治療し、開始時間を減少させ、定常状態の送達速度、または上記の他の利点を増大させることができる。

可能な温度制御機構は、上述した鉄粉、活性炭、塩、水、およびおがくずの発熱反応混合物に限定されない。図２１は、下部壁１０２、上部壁１０４、および側部壁１５２（図８と同様）によって囲まれた電気加熱要素２０２を含む電気温度制御機構２００を示す。側部壁１５２は、下部壁１０２より下の距離を延び、空洞１５４を画定することが好ましい。もちろん、電気加熱要素２０２は空洞１５４を形成する側部壁１５２を有する必要がないことが理解される。

下部壁１０２および側部壁１５２は、非空気透過性独立気泡フォーム材料など可撓性の非空気透過材料で製造されていることが好ましい。温度制御装置２００の下部の一部分が側部壁１５２の下部上に接着材料１１２を含み、下部壁１０２の下部において接着材料１５６を含むことが好ましく、ここで第２の接着材料１５６は接着材料１１２よりも接着性が低いことが好ましい。電気加熱要素２０２は、トレース２０６、２０８を通じて電流が供給されると熱を発生しうる可撓性レジスタプレートを含むことが好ましい。電流は、制御機構２１４に取付けられたバッテリー２１２、および電気スイッチ２１６から供給されることが好ましい。バッテリー２１２、制御機構２１４、および電気スイッチ２１６は、上部壁１０４の上面に取付けられていることが好ましい。電気加熱要素２０２は、バッテリー２１２から電気加熱要素２０２への電流の流れを始める電気スイッチを始動させることによって作動する。サーミスタなどの温度センサー２１８が下部壁１０２の下部に取付けられ、電気トレース２２２から制御機構２１４へ信号（下部壁１０２の下部における温度に対応）を送る。制御機構２１４は電気加熱要素２０２への電流を調節し、電気加熱要素２０２が迅速に下部壁１０２とＤＤＤＳの上部（図示せず）との間の接触面における温度を所定のレベルにするようにし、温度をその所定のレベルに維持する。以下の機能を制御機構２１４に組み入れることができる：１）医師または介護者による各患者に対する各加熱期間の長さの設定を可能にし、医師が加熱を制限し、したがって、患者が患者の状態に基づき得ることができる追加の薬物を制限することを可能にする機構；２）医師または介護者による加熱期間の最小時間の設定を可能にし、したがって、患者が熱の増大により追加の薬物を得る頻度の設定を可能にする機構；３）医師または介護者による所定の温度の設定を可能にする機構；および／または４）医師または介護者による、所定の時間にわたって加熱温度を漸進的に上昇させ、または温度を低下させるなど、加熱温度プロファイルの制御を可能にする機構。これらの機能は、単純なＤＤＤＳに対して、追加の薬物の送達の量およびタイミングに関する医師および／または患者の種々の制御オプションを潜在的に与えることができる。

図２１に示されているような、本発明の実施形態を使用する実施例は、約１４重量％のテトラカイン／リドカイン共融混合物；８．６重量％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、０．１７重量％の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、および残りの水（Ｈ₂Ｏ）を含む局所麻酔剤の開始時間を減少させるための温度制御機構２００を使用することを含む。薄いパッチの形の局所麻酔剤をボランティアの左前腕上に配置し、４１℃の温度を維持するように設定した温度制御機構２００を局所麻酔剤上に配置した。局所麻酔剤はボランティアの右前腕（異なる時間）にも配置し、室温（約２４℃）下に放置した。結果は表Ｄに示されており、ここで局所麻酔剤の効果は、皮膚が鈍器によってあばたが生じた場合の疼痛スコアによる尺度であった。疼痛スコアは以下のとおりである：
スコア 効果
０ 無効
１ しびれなしと中等度のしびれとの間
２ 中等度のしびれ
３ ほぼ完全にしびれ
４ 完全にしびれ、ただし強くない
５ 完全にしびれ、かつ強い

したがって、加熱は、完全かつ強いしびれの開始時間を約３３％減少させたことを確認することができる。

図２１に示されているような、本発明の実施形態を使用する実施例は、ＤＤＤＳ１６０、１６５からの鎮痛物質の持続的な高い吸収速度のための温度制御機構２００を使用することを含む。癌患者は、長時間使用後にフェンタニル（および他の鎮痛物質）に対する耐性を発現する傾向がある。例えば、癌患者がＤｕｒａｇｅｓｉｃ−１００（登録商標）（送達速度１００マイクログラム／時）皮膚パッチに対して耐性になる場合は、介護者は、温度制御機構２００などの電気加熱装置をＤｕｒａｇｅｓｉｃ−１００（登録商標）パッチ上に適用し、皮膚表面を３８℃に加熱するように温度を設定し、患者の癌疼痛を治療するためのＤｕｒａｇｅｓｉｃ−１００（登録商標）パッチからフェンタニル送達の高い速度を得ることができる。しかし、治療期間の後、癌患者が３８℃でフェンタニル送達速度に耐性になる場合は、介護者はＤｕｒａｇｅｓｉｃ−１００（登録商標）パッチ上の温度制御機構２００を調節し、皮膚表面を４０℃に加熱し、患者の癌疼痛を治療するためにＤｕｒａｇｅｓｉｃ−１００（登録商標）パッチからフェンタニル送達のさらに高い速度を得ることができる。

図２２は、実質的に平らな、酢酸ナトリウムの濃縮溶液などの過冷却液体２４４を充填した可撓性バッグ２４２を含む温度制御装置２４０の別の実施形態を示す。バッグ２４２の下部は、接着材料２４６を含むことが好ましい。バッグ２４２は、接着材料２４６が皮膚１３４に接触し、付着しうるようにＤＤＤＳ１６０よりもわずかに大きいことが好ましい。バッグ２４２はさらに、金属片などのトリガー機構２４８を含む。例えば、適切な鎮痛物質を含有するＤＤＤＳを装着する患者が、ブレイクスルー痛の切迫した発作を感じると、バッグ２４２がＤＤＤＳ１６０上に配置される。トリガー機構２４８が（例えば金属片を曲げることによって）作動し、これが過冷却液体中での結晶化を誘因する。結晶化（相転移）によって発生される熱は、体内への鎮痛物質の輸送速度、および皮膚や皮下組織のデポ部位からの鎮痛物質の放出速度を増大させる。結果として、患者は、ブレイクスルー痛を治療する追加の鎮痛物質の迅速な送達が得られる。通常、相転移によって発生される熱は、長時間にわたって持続しえないが、皮下組織のデポ部位から十分な量の鎮痛物質を放出し、ブレイクスルー痛を治療するには十分でありうる。温度制御装置２４０の利点は、再利用可能である点である。使用後、温度制御装置２４０は、熱湯中に配置し、次いで室温に冷却し、バッグ中の固化した内容物を過冷却液体２４４に戻すことができる。

図２３〜２４に示された本発明の実施形態を用いる実施例は、ＤＤＤＳ中の製剤の吸収速度が、必要に応じて上昇または低下するように、加熱および冷却の能力がある温度制御装置３００を用いることを含む。

例えば、図２３に示されているように、患者のシステム中の薬物のレベルが調節を必要とする場合は、温度制御装置３００はＤＤＤＳ１６０上に配置される。加熱により薬物吸収の増大が生じ（既述したとおり）、冷却により薬物吸収が減少し、過剰投与を予防する。図２３は、加熱と冷却の両方に用いられる熱電モジュールとしての温度制御装置３００を示す。温度制御装置３００は小さな熱ポンプとして機能し、ここで低電圧ＤＣ電源３０４が１方向３０６で熱電ユニット３１０に電流を供給し、これにより温度制御装置３００の第１の側部３０８（好ましくはセラミック基材）上の加熱および温度制御装置３００の第２の側部３１２（好ましくはフィン付き散逸構造）上も冷却が生じる。電流の方向が逆転する場合は、第１の側部３０８は冷却し、第２の側部は加熱する。

温度制御装置３００は、図２４に示されているように、閉ループ温度コントローラー３１４で制御されうる。温度コントローラー３１４は、回路を一次回路３２０に供給するプラスのＤＣノード３１６およびマイナスのＤＣノード３１８を含む。一次回路３２０は、電圧増幅器３２４および出力増幅器３２６を通じて電気信号３２２を熱電ユニット３１０に送達する。一次増幅器３２４はさらに、熱電ユニット３１０からの温度信号３３０を受け取る温度センサー３２８を含み、さらに熱電信号３２２を調節する温度調節機構３３２を含む。

種々の薬物および薬物クラスをかかる治療で利用することができる。薬物としては、ニコチン、ニトログリセリン、クロニジン、デキサメタゾン、フェンタニル、スフェンタニル、およびインスリンが挙げられるが、これらに限定されない。薬物クラスとしては、アンドロゲン、非ステロイド類抗炎症薬、血圧降下剤、鎮痛薬、抗うつ剤、抗癌剤、抗糖尿病薬、ステロイド類、抗片頭痛剤、抗喘息薬、および禁煙用薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

もちろん、上述した加熱装置はフィードバック機構を有する赤外加熱装置によって代用しうることが理解される。上述した制御および制御のバリエーションのすべては、かかる赤外加熱装置に適用されるであろう。赤外放射の単純な熱に対する利点は、前者が、適切な波長により、患者の皮膚に深く浸透するという点である。

本発明の別の態様は、熱、および超音波、マイクロ波、電流、および振動など他の物理手段を用いて、デポ／貯蔵部位からの薬物の吸収を改善することである。かかるデポ／貯蔵部位は、皮膚パッチから投与された薬物、または皮膚表面下に直接注射され、または移植された薬物の結果として存在しうる。

上述した物理誘導手段に反応しうる製剤の種類は：
超音波：
超音波で治療した場合にサイズが崩れうる製剤を含有する粒子。
マイクロ波：
周囲の体液中で限定的な溶解性を有するが、溶解性は温度の上昇とともに顕著に増大し；その腐食／劣化速度がその周囲の体液の流れ／交換の増大によって顕著に増大しうる固体製剤。
電気：
製剤および／または周囲の体液中でイオン化形状で存在する薬物。
振動：
体液中で限定的な溶解性を有する薬物；その腐食／劣化速度がその周囲の体液の流れ／交換の増大によって顕著に増大しうる固体製剤。

疼痛軽減用の鎮痛物質を投与するための図１および２に示された本発明の実施形態を用いる増強されたデポ部位吸収の１つの実施例は、フェンタニル含有ＤＤＤＳなどのＤＤＤＳを第１の位置で患者の皮膚上に配置する患者または介護者からなる。ＤＤＤＳ中の薬物の十分な消耗後に、ＤＤＤＳが除去され、第２のＤＤＤＳが第２の位置で患者の皮膚上に配置され、薬物送達を継続する。ブレイクスルー痛の発作が起こった場合は、図２５に示されているように、温度制御装置１００を第１の位置（ＤＤＤＳはもはや存在しない）で患者の皮膚１３４に直接適用することができる。温度制御装置１００からの熱は、第１の皮膚部位におけるデポ部位２５２およびその下の組織からの薬物放出の速度を増大させ、全身循環２５４への増大した薬物吸収を与え、ブレイクスルー痛を治療する。

図１および２に示された本発明の実施形態を用いる貯蔵部位の吸収の実施例は、注射、または超音波スピードヒッティング（例えば、パウダージェクト・ファーマスーティカルズ（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）社（英国）によって開発されたものと同様の製品）など他の方法によって、その皮膚へ長時間放出インスリンを導入する患者または介護者からなる。長時間放出インスリン製剤では、大部分のインスリン分子が結晶形状である。注射後、インスリンは結晶形状からゆっくり結晶として放出し、周囲の体液中でゆっくり溶解する。これにより全身循環へのベースラインインスリン放出が得られる。しかし、患者は、食事からの糖を抑制するために、ベースライン放出を超える追加のインスリンが必要である。したがって、毎食前に、患者は、好ましくは所定の時間（すなわち、約１５〜６０分）熱を制御するようにデザインされた温度制御装置１００を、注射された長時間放出インスリン製剤が存在する注射部位上の皮膚上に配置する。温度制御装置１００からの熱は、長時間インスリン製剤周囲の組織中の血液および別の体液の流れを増大させ、これがインスリンの溶解速度を増大させ、高い速度でインスリンを全身循環に運ぶ。温度制御装置１００の加熱持続時間は、十分な量の追加のインスリンを放出するために十分長くし、食事からの糖に対処するようにデザインされることが好ましい。したがって、患者は、長時間放出製剤から適切なインスリン吸収調節を受け、食事前に追加のインスリン注射を選択することや、食事から高血糖によってひき起こされる生理的結果に苦しむ必要がない。

図１および２に示された本発明の実施形態を用いる貯蔵部位の吸収の別の実施例は、皮膚表面下に制御放出粒子中に混合された薬物を注射する患者または介護者からなる。一例として、鎮痛剤の制御放出製剤は、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、およびモルヒネなどの鎮痛剤を含むことができ、これは、生分解性溶媒（すなわち、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）中の生分解性、生体適合性ポリマー（類）［すなわち、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）、ポリカプロラクトン、またはそれらの組合せ］を含む制御放出薬物送達システム（例えば、アトリックス・ラボラトリーズ（Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）株式会社（米国、コロラド州、フォートコリンズ）によるＡｔｒｉｇｅｌ（商標））に組み込まれている。制御放出製剤は一般に、皮膚から３ｃｍ以内、好ましくは１ｃｍ以内、および最も好ましくは０．３ｃｍ以内で患者に注射され、その癌疼痛を制御する。

乳酸およびグリコール酸の任意のホモポリマーまたはコポリマーが利用できることが理解される。乳酸／グリコール酸ポリマーは固体であり、ここで薬物およびポリマーはいずれも生分解性溶媒中で溶解する。注射後、生分解性溶媒は、沈殿した生分解性粒子の形でポリマー中に拡散し、これは大部分のスフェンタニルを保持する。ポリマー粒子が漸進的に腐食／劣化すると、スフェンタニルは全身循環に放出され、癌疼痛を治療する。スフェニルの放出速度は、ポリマー粒子が体内でいかに迅速に腐食／劣化するかによって測定される。

溶媒中で生分解性、生体適合性ポリマー（類）と薬物を混合し、溶媒を蒸発させ、活性薬物と混合されたポリマー粒子を得るなど、異なる方法を用いて活性薬物を貯蔵部位に組み入れ、送達することもできる。ポリマー粒子を含有する薬物のサイズは、十分に小さく、液体（好ましくは水性液体）中の懸濁液に組み入れられる（溶解されず）べきである。懸濁液は皮膚表面のすぐ近くの患者の組織に注射される。液体は迅速にデポ部位を出て、活性薬物を含有するポリマーインプラントを通り去る。ポリマーインプラントからの活性薬物の放出は、上述した方法で増大しうる。

移植法に関係なく、スフェニルの正常な放出は通常、患者のベースライン癌疼痛を治療するのに十分であるが、ブレイクスルー痛を治療するには十分ではない。ブレイクスルー痛が到来していることを患者が感じると、患者は製剤が注射された下の皮膚部位上に温度制御装置１００を配置する。熱によってひき起こされる増大した血液／体液の流れは、ポリマー粒子の腐食／劣化速度を増大させ、したがってスフェンタニルの放出速度を増大させる。ブレイクスルー痛が終了すると、患者は加熱を停止し（例えば、加熱パッチを除去し、または上部壁１０４上の穴１１４を覆うことによって−図２を参照）、ポリマー粒子の腐食／劣化速度は漸進的に正常に戻り、これによりスフェンタニルの放出速度が正常の加熱前の速度に戻る。

生体適合性、生分解性ポリマーマトリクスに組み入れられた薬物の放出に対する加熱の影響を試験した。鎮痛剤（すなわち、リドカイン）をポリマーマトリクス（すなわち、ラクチド／グリコリドポリマー）に組み入れ、鎮痛薬／ポリマー組成物を形成した。この鎮痛薬／ポリマー組成物は患者の皮下に注射／移植するために用いることができ、ここで薬物は漸進的にポリマーマトリクスとして体内に放出され、ゆっくり体内で腐食する。

鎮痛薬／ポリマー組成物は、１グラムのラクチド／グリコリドポリマー（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ Ｇｒａｄｅ ８５１５ＤＬ、メディソルブ・テクノロジーズ・インターナショナルＬ．Ｐ．（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｌ．Ｐ．）社（米国、オハイオ州、シンシナティ））の１０分の１およびリドカインベース０．１グラムをアセトン２グラム中に溶解し、溶液を形成した。約５ｍＬの水（ｐＨを８以上に調整）をゆっくり溶液に添加すると同時に、テフロン被覆磁気バーを迅速に回転させることによって溶液を攪拌した。Ｍｅｄｉｓｏｒｂ−リドカイン混合物を磁気バー上に付着したざらざらの材料として沈殿させ、微細な粒子として溶液中に懸濁した。微細粒子を含有する約０．５ｍＬの溶液を０．２マイクロメートルのＰＴＦＥフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ、２５ｍｍ）に注入した。３Ｍ（商標）３０００モジュラー・インフュージョン・ポンプを介したフィルターを通じて生食を約７日間、２ｍｌ／時で注入した。これによりＭｅｓｉｓｏｒｂマトリクスおよび０．２マイクロメートルより小さい粒子に組み入れられないリドカインが洗い流されると同時に、０．２マイクロメートルより大きなリドカインポリマー粒子がフィルター中に捕捉された。粒子は加水分解によりゆっくり劣化し、こうして漸進的にフィルターを通過する食塩水にリドカインを放出する。

鈍的針をフィルターの出口端に密接に取付け、細いプラスチック管を鈍的針に取付けた。細いプラスチック管の遠位端からろ過された溶液を以下のステップに従い採集した：
ステップ１：
室温（約２４℃）下にろ過し、ろ過された溶液をガラス瓶に約１時間採取する。
ステップ２：
フィルターを３６℃（約）の水槽に浸し、約１時間待機し、ろ過された溶液を細い管から約１時間採集する。
ステップ３：
水槽の温度を約４４℃に上昇させ、約１時間待機し、ろ過された溶液を約１時間採集する。
ステップ４：
フィルターを水槽から取り出し、室温（約２４℃）下に約０．５時間放置し、フィルター溶液を約１時間採集する。
ステップ５：
ステップ４を約２時間反復する。

全実験でフィルターを通じて２ｍＬ／時の速度で食塩水を注入した。非採集時間中に細いプラスック管から出る溶液を廃棄した。上記採集溶液中のリドカインの濃度をＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）法によって測定した。

異なる温度でポリマーマトリックスからのリドカイン放出速度を採集サンプル中のリドカインの濃度から計算した。放出速度は、以下のとおり、表Ｅに示されている：

結果が示すように、リドカイン放出速度は、フィルターにおける温度（したがって、リドカインポリマー粒子の温度）が上昇すると増大し、その温度が低下すると減少した。ステップ４および５におけるフィルター温度は同じであったが、ステップ５におけるリドカイン放出速度はステップ４における速度よりも低かったとともに、ステップ１における速度に近い。

フィルター中のＭｅｄｉｓｏｒｂおよびリドカインの総量は測定されなかったが、異なる温度でのリドカイン放出速度における相対的な差は、Ｍｅｄｉｓｏｒｂポリマーからのリドカイン放出速度が温度とともに増大することを示す。ステップ５におけるリドカイン放出速度がステップ４における速度よりも低かったという所見は、放出速度が温度の低下後に漸進的に低下することを示している。

Ｍｅｄｉｓｏｒｂポリマーの劣化（加水分解）は、放出速度を制御すると考えられているため、これらの結果は、Ｍｅｄｉｓｏｒｂポリマーの劣化速度が温度の上昇とともに増大することを示している。これは、Ｍｅｄｉｓｏｒｂマトリックス（または他の同様の物質）に組み入れられ、体内に注入された薬物の放出速度が、温度を上昇させることによって増大しうることを示している。Ｍｅｄｉｓｏｒｂ−リドカイン粒子の加水分解速度の増大に加えて、熱も実際の適用における貯蔵部位の粒子周囲の体液の流れを増大させることが予想され、これが薬物吸収速度における追加の増大をひき起こすことになる。

別の実験をＭｅｄｉｓｏｒｂ（上述したものと同じ種類）で行った。重量０．１０２４グラムのＭｅｄｉｓｏｒｂ（透明ビーズ）の第１の試料を、０．９％塩化ナトリウム注射溶液９．９０２４グラムを含む第１のガラス瓶に配置した。第１のガラス瓶をパラフィンで密閉し、約４３℃の温度を維持したオーブン中に配置した。重量０．１０２８グラムのＭｅｄｉｓｏｒｂの第２の試料を、０．９％塩化ナトリウム注射溶液９．９１６７グラムを含む第２のガラス瓶に配置した。第２のガラス瓶をパラフィンで密閉し、約２３℃の温度を室温下に配置した。

２９日後、室温下に保持したＭｅｄｉｓｏｒｂ（第２の試料）には明白な変化はほとんど生じていなかった。しかし、約４３℃下に保持したＭｅｄｉｓｏｒｂは、透明な物質から乳白色に変化し、平滑化した縁を示した。Ｍｅｄｉｓｏｒｂビーズも最初のサイズよりも小さく見えた。この単純な実験は、Ｍｅｄｉｓｏｒｂポリマーの劣化速度が温度の上昇とともに増大することを示している。

図１および２に示された本発明の実施形態を用いる貯蔵部位の吸収のさらに別の実施例は、実施例１６において記載されたような生体適合性、生分解性材料で製造された固体片（すなわち、プレート、ロッドなど）を皮膚表面下に移植する患者または介護者からなる。一例として、インスリンをかかる材料に組み入れることができる。インスリン含有固体片は、糖尿病患者の皮膚から３ｃｍ以内、好ましくは１ｃｍ以内、および最も好ましくは０．３ｃｍ以内の位置に移植される。固体片からのインスリンの放出速度は、長時間（例えば、数か月）必要なベースラインインスリンを供給するのに十分であるようにデザインされている。毎食前に、患者は温度制御装置１００を、好ましくは所定の加熱持続時間、その下に固体片がある皮膚部位上に配置する。温度制御装置１００からの熱は、固体片周囲の血液または他の体液の流れを増大させ、固体片の腐食／劣化を増大させて追加のインスリンを全身循環に送達し、食事からの糖を抑制する。温度制御装置１００の所定の持続時間が終了した後、または患者が温度制御装置１００からの加熱を中止した後、固体片の腐食／劣化速度は、インスリンの放出速度と同じく、漸進的に正常に戻る。

さらに、かかるシステムは、患者の皮膚に移植された固体片中のテストステロンとともに用いることができる。温度制御装置１００は、実質的に長く（すなわち、約６〜１０時間）持続するようにデザインされていることが好ましい。患者は、温度制御装置１００を、その下に固体片がある皮膚部位上に配置し、テストステロンが最も必要である場合、朝から晩までの期間、血中のテストステロンレベルの上昇を得る。

実施例１３〜１８には少数の薬物のみが開示されているが、以下の説明に適合する治療において使用される薬物は潜在的にこの方法から利益を得る：１）治療は、薬物が長い治療期間にわたって（例えば、１日より長く、好ましくは１週間にわたって）ベースライン送達速度を有することを必要とし、２）治療は、しばらくの間、または長い治療期間中の時間、送達速度が増大する薬物を必要とする。種々の薬物および薬物クラスをかかる治療で利用することができる。薬物としては、ニコチン、テストステロン、エストラジオール、ニトログリセリン、クロニジン、デキサメタゾン、テトラカイン、リドカイン、フェンタニル、スフェンタニル、プロゲストロン、インスリン、プリロカイン、ブピバカイン、スマトリプタン、およびジヒドロエルゴタミンが挙げられるが、これらに限定されない。薬物クラスとしては、アンドロゲン、エストロゲン、非ステロイド類抗炎症薬、血圧降下剤、鎮痛薬、抗うつ剤、抗生物質、抗癌剤、局所麻酔剤、制吐剤、抗感染剤、避妊薬、抗糖尿病薬、ステロイド類、抗アレルギー薬、抗片頭痛剤、禁煙用薬剤、抗喘息薬、および抗肥満剤が挙げられるが、これらに限定されない。

図１および２に示された本発明の実施形態を用いる貯蔵部位の吸収のさらに別の実施例は、デポ部位に薬物を組み込む患者または介護者からなる。一例として、介護者は、片頭痛の発作が切迫していると患者が感じるとき、高速で皮下のデポ部位に薬物をヒッティングすることによって（例えば、パウダージェクト・ファーマスーティカルズ（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）社（英国）によって製造された装置によって）ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、またはエルゴタミンの粉末形状などの抗片頭痛薬を組み込むことができる。パウダージェット装置によって、粉剤は音速よりも高い速度に加速され、皮膚にヒットする。好ましくは約１時間持続する温度制御装置１００が、組み込まれた薬物の位置の上の皮膚上に直ちに適用される。温度制御装置１００からの熱は、抗片頭痛薬周囲の体液の流れを増大させ、抗片頭痛薬を全身循環に迅速に運ぶ。結果として、抗片頭痛薬の治療的血中濃度が早期に、かつ適切な時期に達成され、片頭痛を治療する。

この方法は、抗片頭痛薬またはニトログリセリンなどの薬物の予防ベースライン放出速度を送達するために用いることもできる。次いで加熱パッチが適用され、医学的発作が始まったときに追加の薬物を放出する。

もちろん、上述した加熱装置は、フィードバック機構を有する赤外加熱装置またはマイクロ波装置によって代用されうることが理解される。上述した制御および制御のバリエーションのすべては、かかる装置に適用されるであろう。

超音波を用いて、特に、制御放出製剤が比較的大きな粒子（すなわち、２５μｍ以上）の形状であるとき、注入された制御放出製剤の放出速度を増大させることができる。制御放出製剤は、皮膚から３ｃｍ以内、好ましくは１ｃｍ以内、および最も好ましくは０．３ｃｍ以内の患者の組織に注入される。粒子の腐食／劣化速度は薬物の放出速度を決定し、薬物の定常状態の放出速度は、治療レベルの薬物を患者に送達するようにデザインされている。鎮静薬については、定常状態の放出速度は通常、平均的な患者の術後疼痛を治療するために必要な速度よりもわずかに低い。定常状態の放出速度が十分ではない（その薬物動態および／または疼痛レベルにより）特定の患者については、超音波が製剤に方向づけられ、粒子をより小さな粒子に破壊する（これには、粒子が超音波によって破壊される能力があることが必要とされる）。

これにより体液周囲にさらされる製剤の表面積が増大し、残りの投与の放出速度が増大する。この方法は、安全である低い放出速度の製剤の投与を可能にし、高い送達速度を必要とする患者の放出速度を増大させる。超音波の強度、頻度、持続時間は、放出速度を適切なレベルに増大させるように選択することができる。典型的な超音波治療および装置は、コスト（Ｋｏｓｔ）らに対して１９９８年８月１４日に発行され、本願中で参考によって援用される、米国特許第４，９４８，５８７号明細書において確認することができる。

患者の体の一部での電位の発生を用いて、特に、制御放出製剤が製剤中および／または体液周囲でイオン化形状で存在するとき、注入された制御放出製剤の放出速度を増大させることができる。例えば、制御放出インスリンが糖尿病患者の皮膚に注入されると、この製剤からのインスリンの正常な放出速度は、インスリンが存在する粒子の溶解速度によって制御され、ここで正常な放出速度が患者における十分なベースラインのインスリンレベルを供給する。図２６に示されているように、患者は第１の電極２６２を、制御放出インスリン製剤２６４の注入部位上の皮膚１３４上に配置する。第２の電極２６６は、制御放出インスリン製剤２６４の注入部位の近くの位置（すなわち、すくなくとも数センチメートル離して）の皮膚１３４上に配置する。患者がその血液インスリンレベルを増大させ、食事からの糖を抑制する必要がある毎食前に、患者は第１の電極および第２の電極をそれぞれワイヤ２６８および２７０で電流発生装置２７２に接続する。電流発生装置２７２は、第１の電極２６２と第２の電極２６６との間に電位を誘導する。好ましくは、インスリンの使用によって、電気アンペア数は約０．２〜４ｍＡの範囲であるべきである。生理的ｐＨでは、インスリン分子は純負電荷を帯びるため、第１の電極２６２は負電荷を有し、これが負荷電インスリンを製剤周囲の体液から押しやり、全身循環２５４に入れることになる。これによりインスリンがより迅速に放出される。電流の強度および持続時間は、電流発生装置２７２で変更され、必要な治療的量の追加のインスリンを送達しうることが好ましい。

制御放出製剤の注入部位上の振動の発生を用いて、特に、制御放出製剤が体液中で限定的な溶解性を有し、またはその腐食／劣化速度が固体製剤周囲の体液の流れ／交換の増大によって顕著に増大しうる固体製剤を有する場合、製剤の放出速度を増大させることができる。例えば、制御放出インスリンが糖尿病患者に注入されると、この製剤からのインスリンの正常な放出速度は、インスリンが存在する粒子の腐食／劣化または溶解速度によって制御され、ここで正常な放出速度が患者における十分なベースラインのインスリンレベルを供給する。図２７に示されているように、毎食前に、患者は、制御放出インスリン製剤２６４の注入部位上の皮膚１３４上に振動発生装置２８２を配置する。振動発生装置２８２は、約２０〜４００Ｈｚの振動を送達することが好ましい。振動は、制御放出インスリン２６４周囲の体液（図示せず）を攪拌し、その循環を増大させる。結果として、より多くのインスリンが、制御放出インスリン製剤２６４から食事の直前に全身循環２５４に放出され、食事からの糖を抑制する。振動の強度および持続時間は、振動発生装置２８２によって変更され、必要な治療的量の追加のインスリンを送達することが好ましい。

実施例１９〜２２には少数の薬物のみが開示されているが、以下の説明に適合する治療において使用される薬物は潜在的に放出の増大を誘発するための物理的方法から利益が得られる：１）治療は、薬物が長い治療期間にわたって（例えば、１日より長く、好ましくは１週間にわたって）ベースライン送達速度を有することを必要とし、２）治療は、しばらくの間、または長い治療期間中の時間、送達速度が増大する薬物を必要とし、３）製剤は、放出の増大を誘発するための物理的方法の１つ以上に対して反応する。種々の薬物および薬物クラスをかかる治療で利用することができる。薬物としては、ニコチン、テストステロン、エストラジオール、ニトログリセリン、クロニジン、デキサメタゾン、テトラカイン、リドカイン、フェンタニル、スフェンタニル、プロゲストロン、インスリン、プリロカイン、ブピバカイン、スマトリプタン、およびジヒドロエルゴタミンが挙げられるが、これらに限定されない。薬物クラスとしては、アンドロゲン、エストロゲン、非ステロイド類抗炎症薬、血圧降下剤、鎮痛薬、抗うつ剤、抗生物質、抗癌剤、局所麻酔剤、制吐剤、抗感染剤、避妊薬、抗糖尿病薬、ステロイド類、抗アレルギー薬、抗片頭痛剤、および禁煙用薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の別の実施例は、注入された制御放出製剤の吸収速度が、必要に応じて増大または減少しうるように、加熱または冷却の能力ある、図２３に示されたものと同様の温度制御装置３００を用いることを含む。

例えば、制御放出製剤が患者の皮膚に注入されると、この製剤からの薬物の正常な放出速度は、薬物が存在する粒子の腐食／劣化速度によって制御され、ここで正常な放出速度が患者における十分なベースラインの薬物レベルを供給する。図２８に示されているように、患者のシステム中の薬物のレベルが調節を必要とする場合は、制御放出製剤３０２の注入部位上の皮膚１３４上に温度制御装置３００が配置される。加熱により薬物吸収の増大が生じ（既述したとおり）、冷却により薬物吸収が減少し、過剰投与を予防する。図２３は、加熱と冷却の両方に用いられる熱電モジュールとしての温度制御装置３００を示す。温度制御装置３００は小さな熱ポンプとして機能し、ここで低電圧ＤＣ電源３０４が１方向３０６で熱電ユニット３１０に電流を供給し、これにより温度制御装置３００の第１の側部３０８（好ましくはセラミック基材）上の加熱および温度制御装置３００の第２の側部３１２（好ましくはフィン付き散逸構造）上も冷却が生じる。電流の方向が逆転する場合は、第１の側部３０８は冷却し、第２の側部は加熱する。温度制御装置３００は、図２４においてすでに示されているように、閉ループ温度コントローラーで制御されうる。

種々の薬物および薬物クラスをかかる治療で利用することができる。薬物としては、ニコチン、ニトログリセリン、クロニジン、デキサメタゾン、フェンタニル、スフェンタニル、およびインスリンが挙げられるが、これらに限定されない。薬物クラスとしては、アンドロゲン、非ステロイド類抗炎症薬、血圧降下剤、鎮痛薬、抗うつ剤、抗癌剤、抗糖尿病薬、ステロイド類、抗片頭痛剤、抗喘息薬、および禁煙用薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の別の実施例は、図２３に示されているような温度制御装置３００、または熱ゲルを含有する注射可能な液体薬物送達製剤とともに皮膚を冷却する能力がある任意の装置の使用を含む。

熱ゲルと通常ゲルとの主な違いは、熱ゲルは室温（すなわち、約２０〜２５℃）下で液体であり、体温（すなわち、約３７℃）ではゲルであるが、通常ゲルでは、ゲルの粘度が一般に温度の上昇とともに低下することである。したがって、熱ゲルが室温下にある間に（すなわち、液状）、薬物製剤は熱ゲルに混合される。次いで、熱ゲル／薬物混合物は容易に注射器に入れ、患者に注射しうる。患者の体内に入ると、熱ゲル／薬物混合物は迅速にゲルに凝固する。次いで、ゲルは時間をかけて溶解し、薬物製剤を患者の全身循環に放出する。

図２３に示されているような温度制御装置などの冷却装置を用いることによって、皮膚の下で凝固した熱ゲル／薬物混合物は冷却され、ゲルを元の液体に戻すことができる。液体状態では、薬物製剤の拡散速度および放出速度は増大し、それによって必要に応じて患者の全身循環に存在する薬物製剤を増大させる。

熱ゲルの例は、ゲル・サイエンス（Ｇｅｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）／ゲルメッド（ＧｅｌＭｅｄ）によって開発されたＳｍａｒｔ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）であり、２つの無作為に移植されたポリマーの込み入ったネットワークで構成されている。一方のポリマーは、生体付着性でｐＨ反応性であるポリ（アクリル酸）である。他方のポリマーは、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯの配列でのポリ（酸化プロピレン）（「ＰＰＯ」）部分およびポリ（酸化エチレン）（「ＰＥＯ」）部分を含む、トリブロックコポリマーである。

熱ゲルによる本発明を用いる実施例は、食物の摂取前に糖尿病患者への追加のインスリンの送達である。インスリンを含有する熱ゲルは、ゲルを形成するために皮下注射し、インスリンの連続的なベースライン投与量を放出することができる。循環中の余分な糖を吸収するインスリンが必要とされる食事に際して、患者は注射部位に隣接した皮膚上に冷却装置を適用し、注射部位を熱ゲル／インスリン混合物のゲル化温度以下の温度に冷却することができる。もちろん、ゲルは、液体になり、患者の体内のインスリンレベルに上昇し、摂取食事に対して補償される。この過程は、注入された熱ゲル／インスリン混合物がなくなるまで何回も反復されうる。この薬物送達システムの利点は、糖尿病患者が数日間、さらに数週間でも、１回の注射のみで、インスリンの送達を制御できることである。

図２９に示されているように、絶縁材料を制御された温度装置とともに組み入れ、温度の変動を最小限にするだけではなく、それぞれ皮膚薬物吸収を増大させる傾向があるＤＤＤＳおよびその下の皮膚の温度を（熱損失を減少させることによって）上昇させることもできる。

図２９は、図４に示されたものと同様の構成を示し、ここで図２の温度制御装置１００は図３のＤＤＤＳ１２０に取付けられている。ＤＤＤＳ１２０は患者の皮膚１３４の一部分に取付けられる。絶縁スリーブ３５０が皮膚１３４に当接し、温度制御装置１００およびＤＤＤＳ１２０の実質的な部分を包む。

図３０は、独立気泡フォームテープなどの絶縁材料で製造された別の絶縁スリーブ３６０を示し、接着端３６２が患者の皮膚１３４に付着され、ＤＤＤＳ３６４よりもわずかに大きく、これを覆っている。図３１は、加熱装置３６６、および患者の皮膚１３４に付着されるＤＤＤＳ３６４を覆う絶縁スリーブ３６０を示す。図３２は、注射／移植／制御／長時間放出薬物製剤３６８が配置されている皮膚１３４上の領域を覆う絶縁スリーブ３６０を示す。

本発明の別の応用例は、典型的な液体薬物注射と同時に、上述したような加熱装置の使用を含む。一部の薬物については、それらが体内に注射された後の全身循環への吸収の増大した速度が、患者に対する治療を提供しうる。例えば、有効であるために、抗片頭痛薬、ジヒドロエゴタミンは、片頭痛の発作の開始から一定量の時間内に血流内で有効な濃度レベルに達しなければならず、さもなければ薬物は無効になる。現在、患者の全身循環への薬物の吸収は、注射後には変更することができない。したがって、本発明の制御された加熱の態様を用いて、皮下および筋内注射された薬物の吸収速度を増大させることができる。

例えば、薬物が皮下または筋内注射された後、上記の実施例において記載されたような加熱パッチを、その下に注射薬物が存在する皮膚上に配置することができる。加熱は注射薬物周囲の体液の循環を増大させ、組織周囲の血管壁の透過性を増大させ、その結果、全身循環への薬物の吸収速度が増大する。

かかる方法は、皮膚上または皮膚の外側の加熱手段によって加熱されうる体の一部分に注入され、その効果が全身循環または深部組織への吸収速度の増大によって改善されうる薬物に有用であろう。かかる薬物としては、抗片頭痛薬、血圧降下剤、鎮痛薬、制吐剤、心血管薬が挙げられる。特殊な薬物としては、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、および他の選択的５−ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ作動薬、モルヒネおよび他の麻酔剤、アトロピン、ニトログリセリン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、およびメペリジンが挙げられる。

全身循環への吸収速度の増大は通常、血中の高いピーク濃度の原因となりうるため、本技術を用いて、皮下および筋内注射される薬物のピーク血中濃度を増大させることもできる。

一部の薬物は、皮下および筋内注射に対する全身吸収は奏効するまでに時間がかかりすぎるため、静脈内注射される必要がある。しかし、静脈内注射は実施がより困難であり、よりリスクを伴う。本発明を用いることによって、一部の薬物の吸収速度は十分に増大しうるため、皮下または筋内注射により十分な吸収速度を得ることができる。したがって、この技術は、一部の薬物用に静脈内注射を皮下または筋内注射で代用するために用いることもできる。

特殊な例として、患者は、片頭痛発作を感じた後にスマトリプタンまたはジヒドロエルゴタミンを自分で皮下注射してもよい。次いで、患者は、鉄粉、活性炭、水、塩化ナトリウム、およびおがくずを含有する熱発生媒体を含有する加熱パッチ（実施例１と同様）をその気密容器から取出し、それを注射部位上に配置する。加熱パッチは迅速に加熱パッチの下の皮膚の温度を３９〜４３℃の狭い範囲に増大させ、その範囲に少なくとも１５分間、維持する。注射薬物周囲の体液の循環速度および周囲組織における血管の透過性はいずれも加熱によって増大する。結果として、薬物は全身循環に入り、活動部位に迅速に達し、患者はより迅速な、かつ／またはより良い片頭痛発作の管理が得られる。

別の実施例では、看護師が患者の筋組織にモルヒネを注射し、重篤な疼痛を治療することができる。次いで、看護師は、上述したように、注射部位上に加熱パッチを配置する。全身循環へのモルヒネの吸収速度は、既述したように増大する。結果として、患者はより迅速な、かつ／またはより良い疼痛管理が得られる。

本発明の別の応用例は、概日パターンを再現する、上述したような加熱装置の使用を含む。例えば、テストステロン、またはエナント酸テストステロンやテストステロンシピオネートなどその誘導体を、ヒトに筋内注射し、減少または欠如した天然の精巣ホルモンを代用または置換することができる。エナント酸テストステロンおよびテストステロンシピオネートは、テストステロンよりも長い作用時間を有するため、テストステロンよりも好ましい。しかし、テストステロン、またはテストステロンエステルなどその誘導体は、乳酸およびグリコール酸のホモポリマーまたはコポリマー、好ましくはポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコド）、およびポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）などの制御放出ポリマーマトリックスに組み入れ、作用時間を増大させうることが理解される。筋内注射後、エナント酸テストステロンは、注射部位で脂質組織相から漸進的吸収され、２〜４週間までの作用時間を示す。しかし、健常者における天然の血中テストステロン濃度は、日中に高く、夜間に低い。そこで、注射テストステロン誘導体から得られた血中テストステロン濃度は、自然の概日パターンを再現することはない。

一例として、患者が、エナント酸テストステロンを皮下または筋内注射することができる（筋内の場合は、注射は皮膚表面に比較的接近させること）。次いで、患者は、毎朝（注射エナント酸テストステロンのすべてが使い果たされるまで）注射部位に加熱パッチを配置する。加熱パッチは注射部位の温度を狭い範囲で迅速に上昇させ、したがって所望の時間（すなわち、約８時間）維持する。加熱は、エナント酸テストステロンの放出増大および／またはエナント酸テストステロンからテストステロンへの変換速度の増大をひき起こし、したがって、高い血中テストステロン濃度をひき起こす。「使い切った」パッチは、新しい加熱パッチが同じ部位に配置される前に除去される。この断続的な熱適用法を用いることにより、血中テストステロン濃度は、夜間に低く、日中に高くなり、自然の概日パターンを再現する。

こうして本発明の好ましい実施形態が詳細に記載されたが、添付の請求項によって規定された発明は、その多くの明らかな変形がその意図または範囲から逸脱することなく可能であるため、上記説明に記載された特定の詳細によって限定されないことが理解されるべきである。

本発明による温度制御装置の実施形態を示す側断面図である。 本発明による温度制御装置の別の実施形態を示す側断面図である。 本発明による皮膚薬物送達システムの実施形態を示す側断面図である。 本発明による図３の皮膚薬物送達システムとともに図２の温度制御装置を示す側断面図である。 本発明による温度制御装置の時間対温度を示すグラフである。 本発明による加熱の有無によるＤＤＤＳを含有するフェンタニルの４時間接触のボランティア９人の平均フェンタニル濃度対時間を示すグラフである。 本発明による温度制御装置の時間対温度を示すグラフである。 本発明による温度制御装置の別の実施形態を示す側断面図である。 本発明による皮膚薬物送達システムの別の実施形態を示す側断面図である。 本発明による図９の皮膚薬物送達システムとともに図８の温度制御装置を示す側断面図である。 本発明による皮膚薬物送達システムのさらに別の実施形態を示す側断面図である。 本発明による図１１の皮膚薬物送達システムとともに図８の温度制御装置を示す側断面図である。 本発明による酸素活性化温度調節機構チャンバー上の３つのカバー層を有する温度制御装置のさらに別の実施形態を示す側断面図である。 本発明による除去された第１のカバー層を有する図１３の温度制御装置を示す側断面図である。 本発明による線１５−１５に沿った図１４の温度制御装置を示す平面図である。 本発明による除去された第２のカバー層を有する図１４の温度制御装置を示す側断面図である。 本発明による線１７−１７に沿った図１６の温度制御装置を示す平面図である。 本発明による除去された第３のカバー層を有する図１６の温度制御装置を示す側断面図である。 本発明による線１９−１９に沿った図１８の温度制御装置を示す平面図である。 本発明による律速膜を有する皮膚薬物送達システムの別の実施形態を示す側断面図である。 本発明による電気温度制御機構を示す側断面図である。 本発明による過冷却液体で充填された可撓バッグを含む温度制御装置を示す側断面図である。 本発明によるＤＤＤＳに適用された加熱と冷却の両方が可能な温度制御装置を示す側断面図である。 本発明による図２３の温度制御装置のための閉ループ温度制御装置を示す概略図である。 本発明による患者の皮膚に直接適用される温度制御装置を示す側断面図である。 本発明による薬物吸収を増大するための電気機構を示す側断面図である。 本発明による薬物吸収を増大するための振動機構を示す側断面図である。 本発明による患者の皮膚に直接適用される加熱と冷却の両方が可能な温度制御装置を示す側断面図である。 本発明によるＤＤＤＳおよびその下の皮膚の温度変動を最小限に抑え、かつ／またはその温度を増大させるためのＤＤＤＳ上の絶縁材料および注射剤またはデポ剤部位を示す側断面図である。 本発明によるＤＤＤＳおよびその下の皮膚の温度変動を最小限に抑え、かつ／またはその温度を増大させるためのＤＤＤＳ上の絶縁材料および注射剤またはデポ剤部位を示す側断面図である。 本発明によるＤＤＤＳおよびその下の皮膚の温度変動を最小限に抑え、かつ／またはその温度を増大させるためのＤＤＤＳ上の絶縁材料および注射剤またはデポ剤部位を示す側断面図である。 本発明によるＤＤＤＳおよびその下の皮膚の温度変動を最小限に抑え、かつ／またはその温度を増大させるためのＤＤＤＳ上の絶縁材料および注射剤またはデポ剤部位を示す側断面図である。

Claims (21)

1. 患者の皮膚を通じて患者の全身循環への鎮痛剤の制御された送達の方法であって、
   皮膚上の送達部位で患者の皮膚を通じて鎮痛剤を送達するステップと、
   皮膚上の送達部位のすぐ近くに温度加減装置を適用するステップと、
   前記皮膚を温度加減装置で加熱するステップと、
   を含む方法。
2. 前記温度加減装置が、カバーによって規定された浅いチャンバーと、空気不浸透性材料の枠と、底と、
   前記チャンバー内に配置された熱発生媒体と、前記浅いチャンバーを前記ヒト皮膚上に付着させる手段と、を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記浅いチャンバーをヒト皮膚上に付着させる前記手段が、前記チャンバー上に配置される接着剤を含み、該接着剤がヒト皮膚と接触すると、該接着剤が前記チャンバーをヒト皮膚へ付着させる、請求項２に記載の方法。
4. 前記温度加減装置が、前記浅いチャンバーを皮膚薬物送達システムへ付着させる手段をさらに含み、皮膚薬物送達システムへ付着させる前記手段が、ヒト皮膚へ付着させる手段よりも皮膚薬物送達システムへの付着力が少ない特性を有する接着剤である、請求項２に記載の方法。
5. 前記熱発生媒体が、所定比の活性炭と鉄とを含む、請求項２に記載の方法。
6. 前記熱発生媒体が、塩化ナトリウムとおがくずとをさらに含む、請求項４に記載の方法。
7. 温度加減装置が、電気が供給されると熱を発生する能力がある抵抗層を含む実質的に二次元の装置と、前記実質的に二次元の装置を付着させる手段と、電流を前記抵抗層へ供給する手段と、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
8. 電流を前記抵抗層へ供給する前記手段が、前記抵抗層へ供給される電流の強度を調節する手段を含む、請求項７に記載の方法。
9. 電流の強度を調節する手段が、前記実質的に二次元の装置の温度によって電流の強度を調節する能力がある、請求項７に記載の方法。
10. 前記電流の前記強度を調節する前記手段がサーミスタである、請求項９に記載の方法。
11. 前記皮膚の前記加熱するステップが、前記加熱の連続が患者に有害となる場合に前記加熱を中断するステップを含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記皮膚を前記加熱するステップが、前記鎮痛剤を加熱するステップを含む、請求項１に記載の方法。
13. 加熱するステップが、経皮鎮痛剤送達システムを約３８〜４５℃の温度に加熱するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
14. 温度加減装置が、ブレイクスルー痛エピソードの開始の早期徴候とともに作動し、加熱はブレイクスルー痛エピソードの減少とともに中断する、請求項１に記載の方法。
15. 温度加減装置が制御された熱を発生する能力があり、前記制御された熱が、所定の温度範囲と、所定の時間とを有する、請求項１に記載の方法。
16. 前記温度が約６０℃に上昇する、請求項１に記載の方法。
17. 温度範囲が約３８〜約４５℃である、請求項１に記載の方法。
18. 温度範囲が約３９〜約４４℃である、請求項１に記載の方法。
19. 前記カバーが空気不浸透性材料であり、該材料が所定サイズを有する所定数の開口部を規定する、請求項２に記載の方法。
20. 前記カバーが、膜で覆われた少なくとも１つの開口部を規定する空気不浸透性材料を含み、該膜が所定の空気浸透性を有する、請求項２に記載の装置。
21. 薬物送達システムであって、
    経皮薬物パッチであって、該パッチが患者の皮膚に適用される場合に経皮的に鎮痛剤を経皮的に送達するための前記経皮薬物パッチと、
    前記パッチに固定される温度制御装置と、を含み、かつ前記パッチが前記患者の皮膚上に配置され、前記温度制御装置が前記パッチに固定されると、該温度制御装置が前記パッチおよび前記パッチに隣接した前記患者の皮膚を加熱する能力がある、薬物送達システム。
    
    

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