CN1610540A - 改进的镇痛药给药方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开通过使用热及其它物理设备来改进给药的方法和装置。本发明涉及使用热及其它物理设备结合特别设计的经皮给药系统、常规市售的经皮给药系统或通过注射及其它方法向皮下存储部位内递送的药物来改变、主要是增加药物从经皮给药系统或存储部位的释放速率以适应某些临床需要。

Description

改进的镇痛药给药方法和装置

发明领域

本发明涉及给药的方法和装置。更具体地，本发明涉及使用受控加热及其它物理方法来改善药物的经皮给药、粘膜给药和注射给药。

技术领域描述

药学活性化合物的经皮给药包括直接施用药物活性制剂于皮肤上，其中皮肤吸收一部分药学活性化合物，然后这部分化合物由血液吸收。这种给药方法在医药实践中已公知很长时间，并仍然是递送药学活性化合物的重要技术。例如，于1981年9月1日授权给Chandrasekaran的美国专利4,286,592示出了一种对使用者皮肤给药的绷带，其由不渗透的背衬层、由药物和载体组成的药物储存层和使绷带附着于皮肤的接触粘合层组成。

这种经皮给药与其它药物递送技术如注射、口服片剂和胶囊相比具有许多重要的优点。这些优点包括：其为非侵入性的(从而减少感染的风险)、避免首过代谢(first pass metabolism)(当药物口服并通过胃肠道吸收时，药物在肝脏中的代谢)、和避免药学活性化合物在患者血流中浓度的高峰和低谷。尤其是浓度的高峰和低谷在注射给药和口服给药中是典型的，并经常与不良副作用和/或达不到满意的预期效果有关。

本文所用的术语“经皮给药系统”或“DDDS”定义为包含药学活性化合物的制品或装置，用于向皮肤内、皮下局部组织、体循环或人体内其它目标部位递送药理活性化合物，通过皮肤渗透完成。除非另作说明，本申请中的术语“DDDS”仅仅是指那样一些系统，即，其中药物渗透的主要驱动力是药物浓度梯度。

本文所用的术语“皮肤”定义为包括角质层覆盖的皮肤和粘膜。

本文所用的术语“药物”定义为包括任何药学活性化合物，所述药学活性化合物包括但不限定于那些治疗疾病、损伤、不良症状和改善或保持健康的化合物。

本文所用的术语“目标区域”定义为包括人体的全身血流、可由全身血流达到的人体区域，包括但不限于肌肉、脑、肝脏、肾等，和接近给药位置的躯体组织区域。

在DDDS中，药物通常包含于制剂中，如水醇凝胶中，并可能在制剂和皮肤之间包括一个限速膜，以使药物渗透中的变化最小。当DDDS施用于皮肤时，药物开始从制剂中转运出来，并转运越过限速膜(如果存在的话)。然后药物进入皮肤、进入血管和皮下组织并被血液吸收进入体循环(Systemic Circulation)。在使用之前，至少一些DDDS在限速膜(如果存在)朝向皮肤的面内或面上具有一定量的药物活性化合物。在那些DDDS中，限速膜朝向皮肤的面上的部分药物会进入皮肤而不通过限速膜。对于许多药物，显著部分的经皮吸收药物在被逐渐吸收进入体循环(下文称为“补给作用(depot effect)”)之前保存在皮肤和/或皮下组织中(下文称为“补给部位”)。据信这一补给作用至少部分地负责在施用某些DDDS后药物在体循环中的延迟出现和负责在从皮肤除去一些DDDS后，药物向体循环的持续递送。

把DDDS放置到皮肤上之后，在开始逐渐增加并达到视为有益医疗浓度之前，所述有益医疗浓度被称为″治疗水平”，血液中药物浓度通常保持或接近零一段时间(达到治疗水平所需时间下文称为“起作用时间”)。理论上，血流中药物的浓度应该处于略高于治疗水平的高原水平(即，达到基本上稳定的状态)并在此水平保持延长的时间段。对于给定的人和给定的DDDS而言，“血流中药物的浓度对时间”的关系在正常施用条件下通常不能改变。

对于典型的DDDS而言，药物进入身体目标区域的起作用时间和递送速度通常由以下几个因素决定：药物从制剂的释放速率、药物通过限速膜(如果使用了限速膜)的渗透性、药物通过皮肤的渗透性(尤其是角质层)、药物在补给部位的存储和自补给部位释放、血管壁的渗透性和在DDDS下及其周围组织(包括皮肤)的血液及其它体液的循环。虽然已知这些主要因素影响起作用时间和递送速率，但现有的DDDS没有设计在施用药物过程中具有可变的递送速率。

虽然DDDS在许多方面作用良好，目前的经皮给药技术具有以下一些严重的缺点，包括：1)许多DDDS的起作用时间太长；2)一旦DDDS被施用到皮肤上，不可容易地改变药物被吸收进入体循环或身体目标区域的速率，和当达到稳定状态的递送速率时，速率很难改变；和3)皮肤渗透性太低，以致许多药物不能使用经皮递送方法，因为递送的药物量不够高，难以达到治疗水平。另外，据信皮肤和DDDS的温度变化可引起药物经皮吸收的改变。

公知温度升高可增加药物通过皮肤的吸收。于1990年2月6日授权给Latzke等人的美国专利4,898,592涉及一种装置，用于施用加热的可透皮吸收活性物质，该装置包括浸有可透皮吸收活性物质的载体和支架。支架由一层或多层聚合物层层叠制成，和选择性地包括一个导热元件。所述导热元件用于分配患者的体热进而增强活性物质的吸收。于1980年10月28日授权给Harwood的美国专利4,230,105公开了一种药物和生热物质优选相混的绷带，以提高药物通过使用者皮肤的吸收速率。也公开了单独的药物层和生热物质层。于1987年8月11日授权给Konno等人的美国专利4,685,911公开了一种包括药物成分和选择性地含有加热元件的皮肤贴片，所述加热元件在体温不足时用于使包含药物的制剂熔化。

另一个给药领域包括将控释/缓释剂型/制剂(“剂型/制剂”)中的药物递送进入皮肤或皮下组织(用于放置这些剂型/制剂的位置，下文称为“存储部位”)，其使药物以控释/缓释的方式从存储部位释放。使剂型/制剂递送进入存储部位的最常见技术是通过注射。也可使用其它技术，如植入和用高速击打迫使剂型/制剂进入皮肤。然而，一旦剂型/制剂被递送进入存储部位时，则通常难以改变药物在存储部位从剂型/制剂释放和被吸收进入体循环或身体目标区域的速率，即“释放速率”。

又一个给药领域包括皮下或肌内注射药物。在一些临床情况中，其益处在于在这种注射之后可促进药物吸收进入体循环或其它体内目标区域的速度。

因此，开发出改进的DDDS给药方法和装置是有利的，更具体地说，使DDDS的使用更灵活、可控制和可滴定(根据药物的生物学效果改变药物递送速率、递送量或递送时间)，以更好地适应多种临床需要。也有利地是，开发出方法和装置，可使当前由于皮肤渗透性低而被排除在外的药物有可能进行经皮递送。进一步有利地是，开发出一种装置，可主要增加药物自存储部位或注射部位的吸收速率，从而适应某些临床需要。

发明概述

本发明涉及多种用于改进经皮给药和粘膜给药的方法和装置，其使用受控加热及其它物理方法。本发明进一步涉及使用受控加热及其它物理方法改变，主要是增加药物自存储部位或注射部位释放的速率的方法和装置，从而适应某些临床需要。

在DDDS的应用中，药物的吸收通常由以下多种因素决定：药物分子在药物制剂中的扩散系数、药物通过限速膜(如果在DDDS中使用限速膜的话)的渗透系数、药物在制剂中的溶解浓度、药物的皮肤渗透性、药物在补给部位的存储和自补给部位的释放、皮肤和/或其它皮下组织的体液(包括血液)循环、和皮下组织中毛细血管壁的渗透性。因此，为解决现有的经皮给药技术的缺点，期望能控制和有能力改变这些药物吸收因素。据信受控加热/冷却可潜在地影响上述每个因素。

具体地，温度升高通常可增加制剂中药物的扩散系数及其通过限速膜和皮肤的渗透性。热量增加也可增加DDDS下组织内血液和/或其它体液的流动，其将以更快的速率携带药物分子进入体循环。另外，温度升高也增加皮下组织内毛细血管壁的渗透性。此外，温度升高可增加大多数药物，如果不是全部的药物，在制剂中的溶解性，这些药物在使用不溶药物的制剂中将增加渗透驱动力。当然，冷却基本上具有相反的作用。因此，本发明使用受控加热/冷却来影响上述每个因素，以获得可控制的药物经皮吸收。

本发明还以几种新的方式使用受控加热/冷却，使经皮给药更灵活和更可控制，以应对多种临床情况和满足个别患者的需要。更广泛地讲，本发明在施用DDDS期间提供用于受控加热/冷却(下文称为“控温装置”)的新的方法和装置，从而加热可以被引发、减少、增加和停止以适应需要。

本发明的另一个实施方案是确定DDDS上受控加热的持续时间，其根据是得到充足量的额外药物和使与剂量不足和剂量过量相关的治疗不足和副作用最小化的药物效应。

根据具体应用和/或个别患者的需要，通过适当选择引发受控加热的时机、加热温度和停止受控加热的时机，可实现吸收速率的以下控制/操作：1)缩短DDDS中药物的起作用时间而不显著改变其稳定状态的递送速率；2)在应用DDDS期间，如需要可提供适当量的额外药物；和3)在施用DDDS的显著持续时间或全部持续时间内增加药物吸收速率。

当DDDS能提供足够的稳定状态递送速率但起作用时间太慢的情况中，起作用时间的缩短是重要的。在施用DDDS期间，当DDDS递送充足的“基线”量药物但患者在特定时间段的特定时机需要额外药物时，提供适当量的额外药物是重要的。增加药物吸收速率用于那些需要自DDDS有更高的药物递送速率的患者。

上述第一个方法可通过在DDDS施用的起始时间施用受控加热，和设计使加热持续足够长时间，以引起体循环或其它身体目标区域内药物浓度向治疗水平增长，和在之后不久停止(可以是逐渐的)来实现。第二个方法可通过当需要获得额外的药物时施加受控加热，和在预定时机或当达到额外药物的预期效果时终止受控加热来实现。第三个方法可通过在施用DDDS的初始时问施加受控加热来实现。在所有三种方法中，需要设计受控加热的温度以控制所述药物递送速率增加的程度。

这些实施方案尤其适用于以下情况：即，DDDS的使用者在大多数时间内得到充分的药物吸收，但期望在有些时间段增加或减少药物吸收。例如，在使用镇痛药如Duragesice经皮芬太尼贴片(由美国新泽西州Piscataway的Janssen Pharmaceutica，Inc.经销)治疗癌症患者期间，可能发生“突破”疼痛(除连续的“基线″疼痛之外的一种突然增加和持续相对短暂的疼痛)。需要以片剂、口服或鼻粘膜吸收剂型、或注射剂型给予另外的镇痛药以治疗突发性疼痛。但在受控加热的帮助下，一个单剂的DDDS可同时兼顾基线疼痛和突发性疼痛的急性发作。在受控加热的帮助下，加热贴片可置于Duragesic^贴片的顶部，当突发性疼痛的急性发作发生时，可递送更多芬太尼进入体循环。优选设计加热贴片的加热时间长得足以递送充足的额外芬太尼，但又不足以递送可能对患者造成危险的额外量的芬太尼。当突发性疼痛开始减弱时，患者还可除去加热贴片。因此，在受控加热的帮助下，一个单剂的Duragesic经皮芬太尼贴片可同时兼顾基线疼痛和突发性疼痛的急性发作。对于另一个实施例，经皮尼古丁贴片使用者可通过加热尼古丁贴片获得额外的尼古丁，用于突然增加的尼古丁渴求。

由于皮肤的低渗透性，常规DDDS的起作用时间通常相当长并经常太长，这是所不希望的。因此本发明的另一个方面是提供方法和装置，其使用受控加热来缩短DDDS的起作用时间，优选基本上不改变稳定状态的药物递送速率。本发明的这个方面的一个特别有用的应用是提供受控加热装置，用于与常规的、市售的DDDS一起来缩短临床应用中的起作用时间，而不需重新设计DDDS或调整其稳定状态药物递送速率。

据信引起DDDS中药物吸收改变的重要原因是DDDS和相邻皮肤的温度变化，所述变化由室温和/或人的生理条件变化引起。温度变化当然可潜在地影响共同决定最终DDDS药物递送速率的所有因素。因此，本发明提供的使用受控加热/冷却的方法和装置还使皮肤和施用于皮肤上的DDDS的温度变化最小。还考虑了可以在受控温度装置中引入绝缘材料从而有助于不仅使温度变化最小，而且使DDDS及其下面皮肤的温度增加(通过减少热损失)，两者都有利于增加经皮药物吸收。

本发明还涉及使用绝缘装置的方法和装置，如由绝缘材料(如封闭室泡棉胶带(closed-cell foam tape))制成的、具有粘性边缘的、尺寸略大于DDDS或注射药物上面区域的覆盖物，以便当DDDS和/或使用者的皮肤暴露于极端温度(如热的淋浴或盆浴、阳光直射等)下时，所述覆盖物覆盖DDDS/注射药物。

现代麻醉学的一个重要领域是患者受控镇痛(下文称为“PCA”)，其中当患者觉得需要时，可自我给予一剂镇痛药。剂量范围和给药频率通常由医护人员(即医生、护士等)设定。在许多PCA情况中，患者接受基线速率的镇痛药并当患者觉得需求时可获得额外的大剂量(bolus)镇痛药。本发明的技术可用于PCA，其中患者通过常规的经皮镇痛药贴片获得基线剂量，和通过加热所述经皮镇痛药贴片得到额外的(“援救”)剂量。需要设计加热温度和持续时间以递送适当量的额外剂量。

控释或缓释剂型或制剂中的药物可使用如注射、植入、用超音速击打皮肤上的药物/药物制剂和在皮肤上包埋药物/药物制剂的方法被递送进入皮肤和/或皮下组织中的补给/存储部位。控释/缓释的剂型/制剂使药物在延长的时间段内逐渐释放，进入外周组织和/或体循环。例如，可皮下注射缓释胰岛素(如Eli Lilly and Co.的Ultralente锌胰岛素)以在延长的时间段内递送胰岛素进入患者的体循环。然而，一旦控释/缓释的剂型/制剂中的药物递送到存储部位，通常很难改变或控制药物释放的过程。在药物被递送到补给/存储部位之后，本发明的装置和方法使用受控加热来增加和使用控制冷却来降低药物从控释/缓释的剂型/制剂的释放。例如许多糖尿病患者在进餐之前不久需要额外的胰岛素以抑制由进餐引起的血糖升高。然而，皮下注射缓释胰岛素的释放速率是相对恒定的。使用本发明的方法和装置，糖尿病患者可在早晨注射皮下缓释胰岛素，和在进餐消化之前不久对注射部位的皮肤施加受控加热一段时间，以获得额外的胰岛素来抑制餐中的糖。受控加热可增加存储部位周围的血液及其它体液流动，并据信可增加胰岛素的溶出速率。当然，可以理解，在补给/存储部位给定的控释/缓释制剂是否真正随温度的升高而释放额外药物取决于药物剂型/制剂的性质。然而，已知或期待加热能增加药物在其制剂中的扩散速度、增加血管壁的渗透性和增加补给部位周围体液的循环，上述每种往往都有利于药物释放增加，对于许多，如果不是大多数的控释/缓释药物的剂型/制剂递送进入皮下的存储部位期望发生热诱导的额外药物释放。

本发明的一个重要方面是在施用注入药物制剂，尤其是缓释/控释制剂时，适当地选择受控加热的温度和引发及停止受控加热的时机，使其以与上述施用DDDS类似的方式适应不同的治疗和个别患者的需要。

许多可生物降解的聚合物可用来制造控释/缓释制剂。需要特别说明的是可生物降解的乳酸/羟基乙酸聚合物，其在Marcel Dekker于1995发行的由Donald L.Wise等人编辑的Encyclopedic Handbook ofBiomaterialsand Bioengineering的第29和33章中有所描述，其被本文引用作为参考。本发明的一个重要方面是如上所述的使用受控加热以控制/调节药物从由这些聚合物制成的控释/缓释制剂中释放的速率，所述制剂优选使用Encyclopedic Handbook of Biomaterials andBioengineering中所述方法制备。

对于那些系统吸收迅速很重要的药物来说，本发明可是有利的。例如，通常认为，为成功地治疗偏头痛，血流中抗偏头痛药物如氢化麦角胺的浓度必须在偏头痛发作的某一时间内达到治疗水平。在这种情况下，如上所述的加热装置可与正常药物注射一同使用。因为热通常可以增加药物在其制剂中的扩散速度，增加血管壁的渗透性，和增加注射部位周围体液的循环，使药物更迅速地进入体循环。

本发明的一个更重要的方面是产生和提供受控加热的装置。这些受控产热装置通常包括发热部分和使发热部分产生的热传递到DDDS、皮肤、和/或皮下存储和存储部位的工具。这些受控产热装置通常还包括使装置附着到DDDS和/或皮肤上的机构(例如胶带、粘合剂等)。优选地，附着机构使受控产热装置在应用中可靠地固定在位，但其也可在使用后相对容易地除去。另外，这些受控产热装置可进一步包括终止发热的机构。通常特殊地制造受控产热装置底部的形状和尺寸以适应那些要与它们一起使用的DDDS。

受控产热装置的一个实施方案是一个包括不透气侧壁、底壁和不透气顶壁的浅室，顶壁具有限制的和期望的透气性区域(例如用微孔膜覆盖的孔)。在浅室内部布置产热介质。优选产热介质包括铁粉、活性碳、盐、水和选择性的木屑的混合物。优选受控产热装置在从气密容器取出使用之前被保存在气密容器中。在其从气密容器取出之后，空气中的氧(“环境氧”)通过具有期望透气性的不透气顶壁上面区域流入产热介质以引发产热的氧化反应(即放热反应)。可通过选择空气暴露顶部(如选择覆盖物上的孔的适合尺寸和数目和/或选择覆盖孔的用于特定透气性的微孔膜)和/或通过选择产热介质的适当数量和/或组分的比例得到期望的加热温度和持续时间。

受控产热装置的这一实施方案优选包括一种用于使受控产热装置附着到皮肤或施用于皮肤的DDDS上的机构。对于可能需要除去或终止加热的应用，产热装置也可具有可使其从DDDS和/或皮肤上容易地除去或用于终止加热的机构。一个可从DDDS上容易地除去浅室而不从皮肤上除去DDDS的机构包括产热装置侧壁上的粘合层、浅室底部的无粘性区域或较小粘性区域(粘性小于使DDDS附着到皮肤的粘性)。无粘性区域或较小粘性区域的形状与DDDS形状类似。当这种产热装置施用于皮肤上的DDDS上时，产热装置侧壁底部的粘合剂粘附到皮肤上，无粘性或较小粘性部分粘附在DDDS的顶部，但没有粘附于或牢固地粘附于DDDS上。这使得可除去产热装置而不妨碍DDDS。

虽然这种产热装置的一个应用是与DDDS联合使用，可以理解产热装置也可直接用于皮肤以增加药物从补给部位或控释药物注入或植入部位(存储部位)的释放，或加速皮下或肌内注射药物的吸收。

本发明的用于受控产热装置的产热机构不限于优选铁粉、活性碳、盐、水和选择性的木屑的放热反应混合物，也可包括一个由电产生热的加热单元。优选电加热单元包括两维平面以使热传递到DDDS和/或皮肤。电加热单元也可包括温度反馈系统和温度传感器，其可放置于DDDS或皮肤上。温度传感器监测DDDS或皮肤的温度，并根据检测的温度传导电信号到控制器，控制器调节到达电加热单元的电流或电压以保持DDDS或皮肤的温度在期望的水平。优选可使用双面胶带使电加热单元附着在皮肤上。

产热机构也可包括红外发生单元和机构，以控制红外辐射到DDDS或皮肤上。其也可具有温度反馈系统和温度传感器，其能被放置到DDDS或皮肤上以控制红外发射的强度，从而保持DDDS或皮肤的温度在期望的水平。

产热机构可进一步包括微波发生单元和机构，以控制微波辐射到DDDS或皮肤上。此外，产热机构可具有温度反馈系统和温度传感器来调节微波发射强度，从而保持DDDS或皮肤的温度在期望的水平。

产热机构还可进一步包括含有过冷液体的容器，过冷液体结晶(“放热”)产生热。结晶在容器内部引发，例如通过使金属片弯曲在过冷液体，和将容器放置于DDDS或皮肤上。结晶过程释放的热传递到DDDS和/或皮肤上。然而，结晶产生的热通常不能在延长的时间内保持恒定水平。因此，这种产热机构对于在延长时间内需要保持窄范围升温的应用不理想，但对于只需要在短加热持续时间的情况下是有用的，如短的加热持续时间使DDDS起作用时间最短。

虽然，通常DDDS的大多数优点通过加热使药物吸收和释放速率增加而得以实现，但也有的情况中期望药物吸收和释放速率既能增加也能减少。可以理解，为更彻底地控制经皮和控释/缓释药物给药，根据需要，既能加热也能冷却的机构是有利的。因此本发明的新方法是提供用于使DDDS、其下面的皮肤和/或组织、或皮肤或皮下组织内控释/缓释药物的剂型/制剂加热或冷却的方法和装置，以使药物吸收和/或释放可以控制。加热/冷却机构包括起供热泵作用的热电模件，其中动力源可根据是否需要进行加热或冷却反转。冷却机构可包括与上述放热结晶机构相似的吸热结晶机构。

当然，可以理解，使用受控加热和/或冷却来控制药物吸收和/或释放同样适用于递送进入皮肤和/或皮下组织内的控释/缓释的剂型/制剂。然而，也可使用不同于加热/或冷却的物理机构用于相同目的。因此本发明的新的方法是提供方法和装置，使用超声、电流和机械振动来诱导额外的药物从已递送进入体内并对物理诱导方法响应的控释/缓释剂型/制剂中释放。

附图简述

虽然说明书以权利要求书结束，本权利要求书特别指出和明显地要求本发明的保护范围，通过结合附图阅读本发明的如下说明，可以从中更容易地确定本发明的优点，其中：

图1是本发明的控温装置的一个实施方案的侧面剖视图；

图2是本发明的控温装置的另一个实施方案的侧面剖视图；

图3是本发明的经皮给药系统的一个实施方案的侧面剖视图；

图4是本发明图3的经皮给药系统与图2的控温装置相结合的侧面剖视图；

图5是本发明的控温装置的时间-温度曲线图；

图6是根据本发明在加热和不加热的情况下，九名志愿者接触包含芬太尼的DDDS四小时的平均芬太尼浓度-时间曲线图；

图7是本发明控温装置的时间-温度曲线图；

图8是本发明的控温装置的另一个实施方案的侧面剖视图；

图9是本发明经皮给药系统的另一个实施方案的侧面剖视图；

图10是本发明图8的控温装置与图9的经皮给药系统相结合的侧面剖视图；

图11是本发明经皮给药系统的另一个实施方案的侧面剖视图；

图12本发明图8的控温装置与图11的经皮给药系统相结合的侧面剖视图；

图13是本发明的控温装置的另一个实施方案的侧面剖视图，所述装置在氧起动的温度调节机构室上面具有三个覆盖层；

图14是除去第一覆盖层的本发明图13的控温装置的侧面剖视图；

图15是本发明图14的控温装置沿线15-15的顶视图；

图16是除去第二覆盖层的本发明图14的控温装置的侧面剖视图；

图17是本发明图16的控温装置沿线17-17的顶视图；

图18是除去第三覆盖层的本发明图16的控温装置的侧面剖视图；

图19是本发明图18的控温装置沿线19-19的顶视图；

图20是本发明的具有限速膜的经皮给药系统的另一个实施方案的侧面剖视图；

图21是本发明的电子控温机构的侧面剖视图；

图22是本发明包含充满过冷液体的柔性袋的控温装置的侧面剖视图；

图23是本发明施用于DDDS的既能加热又能冷却的控温装置的侧面剖视图；

图24是用于本发明图23的控温装置的闭合环路温度控制器的示意图；

图25是本发明的直接施用于患者皮肤上的控温装置的侧面剖视图；

图26是本发明用于增加药物吸收的电子机构的侧面剖视图；

图27是本发明用于增加药物吸收的振动机构的侧面剖视图；

图28是本发明直接施用于患者皮肤上的既能加热又能冷却的控温装置的侧面剖视图；和

图29-32是本发明的在DDDS和注射或补给药物位置上方使DDDS和其下面皮肤的温度变化最小和/或增加其温度的绝缘材料的侧面剖视图。

示例实施方案详述

图1-32说明了控温装置或其它装置及经皮给药系统的多个视图。可以理解，与本说明书结合所呈现的附图并非意在说明任何具体装置的实际视图，而只是理想化表示，其可用来更清楚地和完全地描述本发明。附图之间共同的元件保持相同的数字标记。

图1说明的是本发明的控温装置100，其包括由底壁102、顶壁104和侧壁106构成的室，其中调温机构108处于室的内部。调温机构108可包括产热氧化反应机构、电加热单元、放热结晶机构、吸热结晶机构、加热/冷却机构、冷却机构等。

图2说明的是控温装置100，其包含由底壁102、顶壁104和侧壁106包围的调温机构108。优选底壁102是塑性材料和优选侧壁106由挠性的不透气材料如不透气的封闭室发泡材料制成。控温装置100的部分或全部底壁102包含胶结剂112，用于使该装置附着于DDDS或患者皮肤上。优选调温机构108包括适当比例的活性碳、铁粉、氯化钠和水的组合物。选择性地，可向组合物中加入木屑以便于组合物内部的空气流动和/或为组合物提供“体”。优选顶壁104也是挠性的具有孔114穿过的不透气材料。优选透气膜116置于顶壁104和调温机构108之间以调节空气通过孔114到达调温机构108的量。优选透气膜116是多孔膜(如美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的9711号微孔聚乙烯薄膜-CoTran^TM)。

图3说明的是包含由挠性材料制成的构架122的经皮给药系统120(下文称为“DDDS 120”)。优选构架122包括侧壁124和顶壁126，使药物制剂128置于构架122内部。优选地，DDDS侧壁124的底部包括粘合剂132以使DDDS120附着到患者皮肤上。

图4说明的是图2的控温装置100附着于图3的DDDS120上。DDDS120附着于患者的部分皮肤134。优选调温机构108区域比药物制剂128区域略大。优选控温装置100和DDDS120保存在气密容器中隔离室(或保存在隔离气密容器)中。

实施例1

使用图2-4所示的本发明的实施方案施用镇痛药材料以减轻疼痛的一个实施例是患者或医护人员将DDDS120放置在患者的皮肤134上，优选用DDDS粘合剂132使DDDS120粘附于皮肤134。然后患者或医护人员将控温装置100附着于DDDS120的顶部，通过控温装置粘合剂112使控温装置100粘附于DDDS120上。环境空气中的氧通过孔114和透气膜116流入调温机构108。当然，可以理解氧接触调温机构108的速率由顶壁104上的孔114的尺寸和数目以及透气膜116的透气性决定。在调温机构108中发生生热(放热)的化学反应。反应产生的热传递通过控温装置底壁102、DDDS顶壁126、药物制剂128，并使DDDS120下面的患者皮肤134的温度增加。

在实际的试验中，控温装置100包括由1/8英寸厚的矩形泡棉胶带(美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的两层1779号1/16″白色泡棉胶带)形成的侧壁106，其外部尺寸为约2.25英寸×4英寸，并具有内部尺寸约1.75英寸×3.5英寸的开口；包括尺寸约2.25英寸×4英寸的矩形医用胶带(美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的1525L号塑料医用胶带)的底壁102，其具有附着于侧壁106底部的无粘性面；和具有45个孔114(直径近似0.9mm，形成中心距离约7.5mm到8.0mm的5×9的图案)穿过、包括矩形1/32英寸厚的泡棉胶带(美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的97731/32″tan泡棉胶带)的顶壁104。侧壁106、底壁102和顶壁104形成室。顶壁104的孔114由透气膜116覆盖，该透气膜116包括布置在顶壁104和调温机构108之间的多孔膜(美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的9711号微孔聚乙烯薄膜CoTran^TM)。侧壁106、底壁102和顶壁104都具有1/8″的圆角。布置在室内的调温机构108包括活性碳(HDC级，美国Norit Americas，Inc.)、铁粉(美国，级别为R1430-ISPTechnologies)、木屑(美国Pine-Pioneer Sawdust的Wood Flour)、氯化钠和水以重量比约5∶16∶3∶2∶6形成的约16.5克混合物。控温装置100在制造之后立即密封于气密容器中。

通过在控温装置100和志愿者的皮肤之间放置温度探头测量温度来测试志愿者皮肤上的控温装置100。温度实验的结果在图5和表A中说明，结果表明控温装置100能够在延长的时间段(至少约240分钟)保持皮肤温度处在约41到43℃的窄的增加范围内。

          表A

时间(分钟)	温度(℃)
		0	30.6
1	31.8
		2	33.6
3	35.2
		4	36.6
5	38.0
		6	39.1
7	39.9
		8	40.5
9	41.1
		10	41.5
11	41.9
		12	42.3
13	42.5
		14	42.5
15	42.5
		16	42.5
17	42.5
		18	42.5
19	42.5
		20	42.5
22	42.4
		24	42.4
26	42.3
		28	42.2
30	42.5
		35	42.5
40	42.6
		45	42.6
60	42.5
		75	42.8
90	42.7
		120	42.6
150	42.3
		180	42.0
210	41.8
		240	41.0
255	40.4

九名人类志愿者接受一剂DDDS120中的芬太尼。DDDS120包括市售的经皮芬太尼贴片、由美国新泽西州Piscataway的JanssenPharmaceutica Inc.经销的Duragesic50(设计成平均每小时能递送50微克芬太尼)。不加热DDDS120和加热DDDS120(使用上述控温装置100)进行实验，测定志愿者血液中芬太尼浓度。在加热和不加热期间有至少两周的时间段进行实验。在不加热实验期间，将DDDS120施用于志愿者胸部皮肤上，并在约240分钟之后除去。在加热实验期间，将DDDS120施用于志愿者胸部皮肤上，并立即用控温装置100覆盖。DDDS120和控温装置100两个在约240分钟之后除去。在两种实验期间，在12小时内以多个间隔采集血样并通过放射免疫分析测定血清样品中芬太尼的浓度。

图6和表B说明的是分别由加热和不加热Duragesic-50贴片在720分钟的持续时间产生的平均血清芬太尼浓度(用于分析的最低标准是0.11ng/ml。低于0.11ng/mld浓度使用外推法获得)。通过控温装置100加热，发现芬太尼开始更早地和以更快的速率进入体循环。在240分钟，停止加热和停止使用芬太尼贴片，使用加热的Duragesic-50贴片的志愿者的平均血清芬太尼浓度约为不使用加热的Duragesic-50的5倍。这些结果显示受控加热可显著地增加芬太尼经皮吸收的速度和缩短起作用时间。

                        表B

时间(分钟)	血浆芬太尼浓度不加热(ng/ml)	血浆芬太尼浓度加热(ng/ml)
			0	0.04	0.01
10	0.03	0.01
			20	0.03	0.02
30	0.03	0.03
			40	0.03	0.06
60	0.04	0.09
			75	0.03	0.16
90	0.04	0.28
			120	0.06	0.45
180	0.14	0.85
			240	0.26	1.29
300	0.47	1.04
			360	0.40	0.98
420	0.33	0.88
			480	0.35	0.67
540	0.38	0.63
			600	0.37	0.51
660	0.33	0.50
			720	0.26	0.49

因此，据信温度升高使皮肤渗透性增加(与不使用所述加热机构的DDDS相比较)，其使芬太尼更快地进入患者的体循环。这应导致血清芬太尼浓度更快地达到稳定状态。也据信加热能使体液循环和皮下组织中血管壁的渗透性增加，和使芬太尼在皮下补给部位花费时间更少。因此，患者更迅速地接受镇痛化合物和缓解疼痛改善。

在另一个实验中，控温装置100包括由3/16英寸厚的矩形泡棉胶带(美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的1779号1/16″白色泡棉胶带，3层)形成的侧壁106，其外部尺寸约2.25英寸×4英寸，其中具有内部尺寸约1.75英寸×3.5英寸的开口；包括矩形医用胶带(美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的1525L号塑料医用胶带)的底壁102，其尺寸约为2.25英寸×4英寸，以无粘性面附着于侧壁106的底部；和包括矩形的1/32英寸厚的泡棉胶带(美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的9773号1/32″棕褐色泡棉胶带)的顶壁104，具有78个孔114(直径约1/32英寸，在6×13的图案中有约6mm中心间距)穿过其中。由侧壁106、底壁102和顶壁104形成室。顶壁104的孔114由包括多孔膜(美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司的9711号CoTran^TM膜)的透气膜116覆盖，所述透气膜116置于顶壁104和调温机构108之间。侧壁106、底壁102和顶壁104都有1/8″的圆角。置于室内的调温机构108包括重量比约5∶16∶3∶2∶6的活性碳、铁粉、木屑、氯化钠和水共重约25克的混合物。通过置于控温装置100和志愿者皮肤之间的温度探头测量温度来测试志愿者胃上的控温装置100。温度实验的结果在图7和表C中说明，结果表明控温装置100能够在延长的时间段(至少约450分钟)内保持皮肤温度处在约41-44℃的窄的增加范围内。

             表C

时间(分钟)	温度(℃)
		0	29.6
1	31.9
		15	39.3
16	39.9
		17	40.6
18	41.0
		19	41.4
20	41.9
		22	42.7
24	43.2
		26	43.6
28	43.7
		30	43.5
35	43.5
		40	43.3
45	43.3
		60	43.1
75	42.9
		90	43.0
120	43.0
		150	43.2
180	43.0
		210	42.6
240	42.5
		270	42.3
300	43.0
		330	43.0
360	42.6
		390	42.6
420	42.5
		450	41.9

图8说明的是包含由底壁102、顶壁104和侧壁152包围的调温机构108的控温装置150的另一个实施方案。侧壁152延长一段距离到底壁102以下形成腔154。优选底壁102由塑料带材料制成和优选侧壁152由挠性的不透气材料如不透气封闭室泡沫材料制成。控温装置150底部的一部分包括侧壁152底部上的胶结剂112，和优选在底壁102的底部包括第二胶结剂156，其中优选第二胶结剂156比胶结剂112的粘性低。此外，优选调温机构108包括活性碳、铁粉、氯化钠、水和选择性的木屑的组合物。优选顶壁104也是有孔114穿过的挠性不透气材料。在顶壁104和调温机构108之间布置透气膜116以调节空气通过孔114达到调温机构108的量。

图9说明的是包括由挠性材料制成的构架122的DDDS160。优选构架122包括侧壁124和顶壁126，使药物制剂128置于构架122内部，和可包括可能是限速膜的膜130。

图10说明的是附着于图9的DDDS160上的图8的控温装置150。把DDDS160放置于(或用粘合剂附着于，未表示)患者的部分皮肤134上，把控温装置150放置在DDDS160上面，以使DDDS160处在腔154的内部(参见图8)。胶结剂112附着于皮肤134并将控温装置150保持在位。如果DDDS160不与皮肤134附着，则控温装置150使DDDS160保持在位。优选地，用胶结剂(未表示)使DDDS160附着于皮肤134，而控温装置150置于DDDS160上方。使用胶结剂112使控温装置150附着于皮肤134上和使用第二胶结剂156(比DDDS160和皮肤134之间的任何粘性剂(未表示)的粘性低和比控温装置150和皮肤134之间的胶结剂112粘性低)使控温装置150附着于DDDS160。这种配置使控温装置150和DDDS160对皮肤134的粘附力得到保证，从而允许不除去DDDS160而除去控温装置150。

图11说明的是可供选择的DDDS165，其包括由挠性材料制成的构架123。优选构架123包括顶壁125和可能是限速膜的膜103，并在构架123内部布置药物制剂128。图12说明的是图8的控温装置150附着于图11的DDDS165上，与图10所示类似。

实施例2

使用图8-12所示的本发明的实施方案用于施用镇痛材料治疗突发性疼痛的实施例为患者或医护人员把在其上面有控温装置150的DDDS160、165放置于患者皮肤134上。例如，当DDDS160、165是市售的芬太尼贴片Duragesic-50时，需要在使用DDDS160、165之后几个小时在患者血流中获得充分稳定状态的芬太尼以控制基线疼痛。然而，例如对癌症患者的治疗，患者会不时遭受突发性疼痛，这是一种突然增加但通常不持久的疼痛。当患者觉得突发性疼痛急性发作即将发生时，患者把控温装置150放置在DDDS160、165上。得自控温装置150的热使芬太尼贴片、皮肤和皮下组织的温度增加。结果，通过皮肤吸收更多的芬太尼。此外，已经处于皮肤和皮下补给部位的芬太尼(即已经渗透通过皮肤但保存在皮肤和皮下组织的芬太尼分子)开始以更快的速率释放进入体循环，其原因是得自控温装置150的热引起芬太尼贴片下方组织内血液/体液的流动增加和血管壁渗透性增加。总的结果是在加热贴片施用后不久患者血流中芬太尼的浓度显著增加(与不使用控温装置150相比较)，和血流中增加的芬太尼及时缓解突发性疼痛。据信对于亲脂性的化合物如芬太尼，通常有显著的皮肤补给作用(存储于皮肤和皮下组织内的补给部位和从补给部位逐渐释放)，由加热引起的药物从补给部位的释放增加可比由加热引起的皮肤渗透性增加对血流药物浓度的影响更迅速和更显著有效。患者可根据其先前的突发性疼痛的经验使加热贴片在位置上保留预定长度的时间，然后通过除去贴片或放置不透气胶带覆盖顶壁104上的所有孔而停止加热。患者也可在觉得当前的突发性疼痛的急性发作结束或即将结束时停止加热。

优选地，设计加热贴片使其具有可足够治疗大多数患者的突发性疼痛的预定加热持续时间，但又不足以引起与芬太尼药物过量有关的严重的副作用。然而，如果个别患者对芬太尼有更高的耐受性，患者可以连续地使用两个或多个加热贴片以使患者得到恰好足够的额外的芬太尼以治疗突发性疼痛。

实施例3

使用图8-12所示的本发明的实施方案经皮给药尼古丁以抑制尼古丁渴求的另一个实施例为使用者在皮肤134上放置尼古丁DDDS160、165。几小时之后，使用者血流中可获得稳定状态的尼古丁浓度以抑制“基线”尼古丁渴求。当使用者开始有增加尼古丁渴求的急性发作时，使用者把控温装置150放在DDDS160、165的顶上。控温装置150优选在放热反应耗尽调温机构108之前至少加热15分钟。加热使尼古丁通过皮肤的运送增加，并增加DDDS160、165下方组织内血液流动，使保存在DDDS160、165下方组织内的尼古丁以增加的速率递送到体循环中。结果，使用者得到迅速增加的血液尼古丁浓度以治疗尼古丁渴求的高涨。加热之后，尼古丁的吸收速率逐渐返回到正常，以递送血流中稳定状态的尼古丁浓度。

实施例4

使用图8-12所示的本发明的实施方案经皮给药睾酮以增加和使药物递送量达到最佳化的另一个实施例为使用者在皮肤134上放置DDDS160、165，如经皮睾酮贴片，例如由美国犹他州盐湖城的Theratech Inc.生产的Androderm，一天一次。通常在晚上例如下午10点把DDDS160、165施用于皮肤134上。然而，如果第二天使用者得不到充分剂量的睾酮，使用者把控温装置150放在DDDS160、165的顶上。DDDS160、165、皮肤134和皮下组织中增加的温度使睾酮的经皮吸收显著增加。另外，如果DDDS160、165具有渗透促进剂，例如甘油单油酸酯，热也使促进剂更快地渗透皮肤，因此使其更有效。最终的结果是使用者从DDDS160，165得到充分的睾酮。此外，当使用者大多数情况下需要更高剂量时，也可在早晨把控温装置150放在DDDS160、165上，以从早到晚递送更多的睾酮。通过受控加热增加睾酮的吸收也可使用于DDDS160、165中的渗透促进剂浓度减少。在睾酮DDDS中，通常需要渗透促进剂来递送充分的睾酮，然而渗透促进剂可引起严重的皮肤刺激，例如Androderm中的甘油单油酸酯。

实施例5

当然，可以理解DDDS160、165和控温装置150可用于运动损伤。例如，如果一个人在运动竞赛或类似事件中损伤了肘，使用者可施用其中包含如地塞米松、冬青油等镇痛药的DDDS160、165。控温装置150产生的热驱使更多药物进入肘和通过热诱导血液流动增加，使药物更深入地进入肘。

实施例6

使用图8-12所示的本发明的实施方案的另一个实施例包括，当制剂128中活性成分的扩散系数和/或通过限速膜130的渗透系数太低以致其主要决定镇痛材料从DDDS160、165进入患者体内的总吸收速率时，使用控温装置150以给药镇痛材料来治疗疼痛。例如通过使用DDDS160、165，患者或医护人员把DDDS160、165放置在患者的皮肤134上。如果佩带DDDS160、165一段时间之后，对于个别患者及其症状，决定血流中需要更高浓度的芬太尼以适当地治疗其疼痛，则在DDDS160、165上方放置控温装置150来加热DDDS160、165。

温度的增加使DDDS160、165内制剂中的活性成分的扩散系数增加，和使通过DDDS160、165内限速膜130的渗透系数增加，因此使活性成分进入患者体内的总速率增加。这又使血流中活性成分的浓度增加。因此，患者获得增加的和适当的治疗效果。

实施例7

使用图8-12所示的本发明的实施方案的另一个实施例包括使用控温装置150以减少镇痛材料从DDDS160、165的起作用时间。例如使用市售的芬太尼贴片如Duragesic-50作为DDDS160、165，患者或医护人员把DDDS160、165放置在患者的皮肤134上，和在DDDS160上放置控温装置150。优选地，控温装置150在调温机构108中包括充分量的活性碳、铁粉、氯化钠和水，以使放热反应维持至少4小时。

得自控温装置150的热使皮肤134和DDDS160、165的接触表面的温度增加，最高达约60℃，优选在约36℃和46℃之间的窄的温度范围，更优选在37℃和44℃之间，并在这一温度保持一段时间(即约4小时)。在此期间，热使芬太尼从DDDS160、165的释放速度、通过皮肤134的渗透速率、和使芬太尼更快地运送进入体循环的血液循环速度增加。放热反应停止(约4小时)之后，得自DDDS160、165的热恢复到正常水平(不加热)，由此导致芬太尼的吸收和血流中浓度开始从增加水平减少。患者继续佩带该系统，总共约48到72小时之间。与不使用控温装置150的DDDS160、165相比，血流中显著地更早开始出现芬太尼，使起作用时间缩短和施用初期内血流中芬太尼的浓度比不加热的DDDS160、165产生的浓度显著更高。血清芬太尼的治疗浓度因人而异。例如有些人对0.2ng/mL以上的水平有反应。参考图6，加热系统达到0.2ng/mL的浓度的时间约为不加热系统所需时间的三分之一(即约70分钟相比于约210分钟)。

控温装置150的放热反应慢慢停止生热后的一段时间后，如果给予足够的时间，血流中芬太尼的浓度开始逐渐接近正常稳定状态的血流芬太尼浓度，这最终可在不加热的DDDS160、165中看到。因此，控温装置150显著地缩短了Duragesic-50的起作用时间而不显著改变其稳定状态的递送速率。因此，本方法的一个重要优点是可以缩短已在临床使用的DDDS160、165的起作用时间，而不显著地改变其稳定状态的递送速率，这不仅是充分的，而且是医护人员和患者熟知的。

实施例8

使用图8-12所示的本发明的实施方案的另一个实施例包括使用控温装置150用于维持得自DDDS160、165的镇痛材料的高吸收速率。癌症患者在长期使用芬太尼(及其它镇痛材料)之后容易产生耐受性。例如，如果患者对Duragesic-100(递送速率为100微克/小时)的经皮贴片产生耐受性，医护人员可同时施用Duragesic-100和Duragesic-50(递送速率为50微克/小时)以治疗患者的癌症疼痛。然而，如不使用两种Duragesic贴片，医护人员可使用Duragesic-75(递送速率为75微克/小时)的贴片与控温装置150相结合，优选设计成持续约12到24小时，以增加芬太尼的吸收。医护人员在设计的加热时间结束之后用另一个加热贴片替换所述加热贴片以保持需要的温度，和继续这样做直到Duragesic-75贴片中的芬太尼不再能提供治疗量的芬太尼。当然，可以理解可设计控温装置150使其持续的时间与Duragesic-75经皮贴片的预期使用时间一样长。

具有不同加热温度的加热贴片可用于达到芬太尼递送速率的不同增加水平。

实施例9

使用图8-12所示的本发明的实施方案的另一个实施例包括使控温装置150用于减少得自DDDS160、165的镇痛材料的起作用时间。例如，可使用DDDS160、165给药局部麻醉剂如利多卡因和丁卡因的共晶混合物，以使皮肤134在疼痛的医疗过程之前麻醉。可把控温装置150放置在DDDS160、165上以在短时间达到更快的起作用时间和更深的麻醉效果，其中控温装置150能够使皮肤加热到约37℃到41℃下的窄范围内，优选39℃到40℃，至少持续30分钟。皮肤134应在30分钟或更短时间内麻醉，这比不加热短得多。取决于初始皮肤温度，据信这种加热能使起作用时间比不加热的起作用时间减少约60％。

实施例10

使用图8-12所示的本发明的实施方案的另一个实施例还包括使用控温装置150用于使得自DDDS160、165的镇痛药的溶解性增加。例如，可设计一种制剂含有镇痛药，所述镇痛药在制剂中的溶解度如此低以致大部分药物以不溶粒子的形式存在，其溶解性随制剂温度的增加而增加。

患者把这种DDDS160、165放置在其皮肤上。如果患者从DDDS160、165得到的镇痛化合物的量不足，患者可把控温装置150放置在DDDS160、165上面或上方。控温装置150内产生的热使DDDS160、165中制剂的温度增加，并在施用DDDS160、165的显著部分时间或基本上全部时间内保持所增加的温度。制剂中温度的增加使制剂中镇痛化合物的溶解性增加。从而，制剂中有更多镇痛化合物溶解，这对镇痛化合物经皮渗透产生更高的推动力。因此，更多镇痛化合物进入患者的身体。

本实施例的另一个变体是用于治疗突发性疼痛。如果DDDS160、165内制剂中的镇痛化合物的溶解性足够治疗基线疼痛，而不能治疗突发性疼痛，当突发性疼痛的急性发作发生时，患者可把控温装置150放置在DDDS160、165上面或上方。制剂中镇痛化合物的溶解性增加使患者获得更多的镇痛化合物以治疗突发性疼痛。得自控温装置的热可在患者决定疼痛已被控制之后终止。

虽然实施例1-10讨论了具体药物的应用，可以理解，本发明不限于任何具体药物。可以理解，本发明可使用相当多的药物类别和具体药物。药物类别可包括但不限于雄类固醇、雌类固醇、非甾体抗炎药、抗高血压药、镇痛药、抗抑郁药、抗生素、抗癌药、局部麻醉药、止吐药、抗感染药、避孕药、抗糖尿病药、类固醇、抗过敏药、抗偏头痛药、用于戒烟的药物、和抗肥胖药。具体药物可包括但不限于尼古丁、睾酮、雌二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、冬青油、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、维生素A、微生物C、维生素E、丙胺卡因、丁哌卡因、舒马曲坦和氢化麦角胺。

实施例11

使用图8-12所示的本发明的实施方案的另一个实施例还包括使控温装置150用于保持DDDS160、165的温度稳定。某些药物具有相对低的治疗指数，这意味着治疗剂量和可引起严重的和/或不良副作用的剂量之间的差异很小。因此，这些药物的经皮给药可以是危险的(过量)或无效的(剂量不足)，尤其对于皮肤暴露于环境温度变化剧烈的个体，例如在极端的天气条件下户外工作的人。环境温度的变化可引起皮肤温度的变化，其可显著地改变药物最终的经皮吸收。用控温装置150覆盖包含低治疗指数药物的DDDS160、165可调节皮肤温度至更窄的范围内并减少药物经皮吸收的变化。可受益于本方法的药物和药物的分类包括但不限于如尼古丁、硝酸甘油、可乐宁、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素药物；和如非甾体抗炎药、抗高血压药、镇痛药、抗糖尿病药和抗偏头痛药的药物类别。

图13-19说明的是控温装置170的另一个实施方案。图13说明的是类似于图8的实施方案的控温装置170，但其包括调温机构108，108由多个不透气的壁174所分割形成的多个室172组成。调温机构108基本上被底壁102、顶壁104和侧壁152包围。此外，优选调温机构108包括活性碳、铁粉、氯化钠、水和选择性的木屑的组合物，其分布在每个室172中。优选顶壁104也是挠性的不透气材料，并有多个孔114通过，优选每个室172有一排孔114。在顶壁104和调温机构108之间布置透气膜116以调节空气通过孔114进入调温机构108的量。顶壁104可具有至少一个覆盖物来覆盖多个孔114，以调节空气进入室172。如图13中所说明的，在顶壁104上有三层覆盖物。第一覆盖层176附着于顶壁104并具有开口178(参见图17)以使三分之二的孔114暴露。第二覆盖层182附着于第一覆盖层176，并具有开口184(参见图15)以使三分之一的孔114暴露。没有开口的顶部覆盖层186，附着于第二覆盖层182。因此，患者有不同的选择使多少百分数的室172暴露于环境空气。如果需要从三分之一的室产生热，如图14和15所示，除去顶部覆盖层186。如果需要从三分之二的室产生热或如果在调温机构108第一个三分之一耗尽之后需要另外的附加热，如图16和17所示，除去顶部覆盖层186和第二覆盖层。如果需要从所有室产生热或如果在调温机构108的第一个和第二个三分之一耗尽之后需要另外的附加热，如图18和19所示，可除去顶部覆盖层186、第二覆盖层182和第一覆盖层176。当然，可以理解可使用更多或更少的覆盖层覆盖任意数目的孔，以使任何期望量的调温机构108被起动。

因此，例如患者在使用控温装置170时可有多个选择以抑制突发性疼痛。当突发性疼痛发生时，患者把控温装置170放置在镇痛材料DDDS上，并可作以下任何一项：

1)通过除去必要的覆盖层使特定数量或百分比的室172起动，除去多少覆盖层取决于需要多少额外的镇痛材料来治疗突发性疼痛。当不需要额外的镇痛材料时，优选替换覆盖层以停止放热反应。

2)使特定数目或百分比的室172起动，耗尽那些室172的生热容量，然后使其它的(未起动的)室172起动。这使控温装置170的加热持续时间延长。总加热的持续时间由特定患者的突发性疼痛的典型持续时间决定。

3)使足够的室172起动以治疗一次突发性疼痛的急性发作和把加热贴片留在原位。当下一次突发性疼痛的急性发作发生时，起动未用的室172。

图20说明的是具有速率限制膜192的经皮给药系统190(下文称为“DDDS190”)。DDDS190的结构类似于图3所示结构。然而，DDDS190包括在药物制剂128和患者的皮肤134之间的速率限制膜192。

通常，药物制剂128中的药物通过速率限制膜192的渗透性比药物制剂128中药物进入一般患者皮肤的渗透性显著的低。用速率限制膜192使总渗透的变化最小，并调节递送到患者的药物量以便不会发生药物过量。本发明另一个方面是使用热敏速率限制膜以使药物通过速率限制膜的渗透速率随温度增加而显著地增加。使用所述DDDS190，上述的控温机构100(图1&2)、150(图8)和170(图13)可用于使通过速率限制膜192的药物递送速率增加以治疗突发性疼痛、减少起作用时间、增加稳定状态的递送速率或上述的其它优点。

可能的控温机构不限于上述的铁粉、活性碳、盐、水和木屑的放热反应混合物。图21说明的是包括电子加热元件202的电子加热控温机构200，所述电热元件202由底壁102、顶壁104和侧壁152包围(与图8相似)。优选侧壁152延长一段距离到底壁102以下以形成腔154。当然，可以理解电热元件202不必须具有侧壁152以形成腔154。

优选底壁102和侧壁152由挠性的不透气材料如不透气的封闭室发泡材料制成。控温装置200的一部分底部包括在侧壁152底部上的胶结剂112，和优选在底壁102的底部内包括第二胶结剂156，其中优选第二胶结剂156比胶结剂112的粘性低。优选电热元件202包括挠性电阻板，其在有电流通过线路206、208时可以发热。优选电流供应自附着于控制机构214和电子开关216的电池212。优选电池212、控制机构214和电子开关216附着于顶壁104的顶表面。通过触发电子开关216使电热元件202起动，开始有电流从电池212流到电热元件202。优选温度传感器218，如热敏电阻，附着于底壁102的底部并通过电路222发送信号(相当于底壁102底部的温度)到控制机构214。控制机构214调节电流流向电热元件202，从而电热元件202使在底壁102和DDDS顶部之间的接触面(未表示)的温度迅速地达到预定水平并在此温度保持在预定水平。控制机构214可引入以下特征：1)一种机构，其使得医生或医护人员为每位患者设置每个加热周期长度，这让医生可限制加热，由此可根据患者的情况使患者获得额外的药物；2)一种机构，其使得医生或医护人员可设置加热周期之间的最小时间，由此决定患者以多久通过热增加可获得额外药物；3)一种机构，其使得医生或医护人员可设置预定温度；和/或4)一种机构，其使得医生或医护人员可受控加热温度图，如在预定的时间段内逐渐增加加热温度或减少温度。这些特征可潜在地给予简单的DDDS以多种控制选择，使医生和/或患者定量和定时地递送额外的药物。

实施例12

利用诸如图21所示的本发明的实施方案的实施例包括，使用控温机构200以减少局部麻醉剂的起作用时间，所述局部麻醉剂包括约14wt％丁卡因/利多卡因共晶混合物；8.6wt％聚乙烯醇(PVA)、0.17wt％氢氧化钠(NaOH)和其余为水(H₂O)。薄的贴片形式的局部麻醉剂被安放在志愿者的左前臂，设置保持41℃温度的控温机构200被安放在局部麻醉剂上方。局部麻醉剂也被安放在志愿者的右前臂上(在不同的时间)，并置于室温下(约24℃)。结果示于表D中，其中通过用钝器戳皮肤产生的疼痛得分测量局部麻醉剂的作用。疼痛得分的定义如下：

得分    作用

0       没有作用

1       没有麻木和中度麻木之间

2       中度麻木

3       接近彻底麻木

4       彻底麻木，但未睡着

5       彻底麻木且睡着

                             表D

时间(分钟)	加热的疼痛得分	无加热的疼痛得分
			15	4	2
20	5	3
			25		4
30		5

因此，能够看出加热减少了彻底和深度麻木的起作用时间约33％。

实施例13

使用诸如图21所示的本发明的实施方案的另一个实施例，包括利用控温机构200用于维持得自DDDS160、165的镇痛材料的高吸收速率。癌症患者在长期使用芬太尼(及其它镇痛材料)之后往往会产生耐受性。例如，如果癌症患者对Duragesic-100(递送速率100微克/小时)的经皮贴片产生耐受性，医护人员可在Duragesic-100经皮贴片上施用电热装置，如控温机构200，并设置加热皮表的温度到38℃从而获得芬太尼从Duragesic-100贴片以更高速率释放，用于治疗患者的癌症疼痛。然而，如果在一段时间的治疗后，癌症患者对芬太尼在38℃的递送速率产生耐受性，则医护人员可调整Duragesic-100贴片上的控温机构200，使皮表加热到40℃，从而得到芬太尼从Duragesic-100贴片以更高速率释放，用于治疗患者的癌症疼痛。

图22说明的是控温装置240的另一种实施方案，其包括基本上是平的，并用过冷液体244如醋酸钠的浓溶液充满的挠型袋242。优选袋242的底部部分包括胶结剂246。优选袋242比DDDS160略大，以使胶结剂246能接触并粘附于皮肤134上。袋242进一步包括引发机构248，如金属条。例如，当佩带包含适当的镇痛材料的DDDS的患者感觉突发性疼痛即将发作时，把袋242放置在DDDS160上。引发机构248被起动(如通过金属条的弯曲)，引发过冷液体内部结晶。结晶产生的热(相变)使镇痛材料运送进入身体的速度和镇痛材料从皮肤和皮下组织的补给位置的释放速度增加。因此患者得到额外的镇痛材料的迅速递送以治疗突发性疼痛。通常，相变产生的热不能维持过长时间，但可足够使充分量的镇痛材料从皮下组织的补给位置释放以治疗突发性疼痛。控温装置240的优点是可重复使用。在使用之后，把控温装置240放在热水中，然后冷却到室温使袋中固化的内容物变回到过冷液体244。

实施例14

使用图23-24所示的本发明的实施方案的实施例包括使用能够加热和冷却的控温装置300以使DDDS中药物制剂的吸收速率可以根据需要增加或减少。

例如图23所示，如果患者系统中药物的水平需要调整时，把控温装置300放在DDDS160上。加热会使药物吸收增加(如前所述)，而冷却会使药物吸收减少以防止药物过量。图23说明的控温装置300是同时用于加热或冷却的热电模件。控温装置300的作用是作为小的热泵，其中低压直流电源304为热电单元310提供单向电流306，使其在控温装置300的第一面308(优选为陶瓷基材)产生加热和在控温装置300的第二面312(优选为片式散热结构)上产生冷却。如果反转电流方向，则第一面308冷却而第二面加热。

如图24所示，控温装置300可使用闭合环路温度控制器314进行控制。温度控制器314包括阳极DC结点316和阴极DC结点318形成初级电路320的馈电电路。初级电路320通过电压放大器324和能源放大器326递送电信号322到热电单元310。初级电路320进一步包括自热电单元310接受温度信号330的温度传感器328，和进一步包括调整电信号322的调温机构332。

多种药物和药物类别可使用这种处理。药物包括但不限于尼古丁、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素；药物类别包括但不限于雄类固醇、非甾体抗炎药、抗高血压药、镇痛药、抗抑郁药、抗癌药、抗糖尿病药、类固醇、抗偏头痛药、抗哮喘药和用于戒烟的药物。

当然，可以理解上述加热装置可被具有反馈机构的红外加热装置替代。上述控制中所有控制和控制变化可用于这种红外加热装置。红外辐射较简单加热的优点在于前者使用适当的波长可更深入地穿透患者皮肤内。

本发明的另一个方面是使用热和/或其它物理方式例如超声波、微波、电流和振动使药物从补给/贮存位置的吸收增加。所述补给/贮存位置可由经皮贴片给药或在表皮下直接注射或植入药物形成。

可对上述物理诱导方式有响应的制剂种类是：

超声波：用超声波处理可使包含药物制剂的粒子破碎为适当尺寸。

微波：在外周体液中具有有限溶解度的药物，但溶解性随温度的增加而显著增加；和崩解/降解速度可随其周围体液的流量/交换的增加而显著增加的固体制剂。

电：在制剂和/或周围体液中以离子化形式存在的药物

振动：在体液中具有有限溶解度的药物；崩解/降解速度可随其周围体液的流量/交换的增加而显著增加的固体制剂。

实施例15

使用图1和2所示的本发明的实施方案用于缓解疼痛给药镇痛材料的增加补给位置吸收的一个实施例为患者或医护人员把DDDS，如包含芬太尼的DDDS，放在患者第一皮肤位置上。在DDDS中药物充分耗尽之后，除去DDDS并把第二DDDS放在患者第二皮肤位置以继续给药。如果发生突发性疼痛的急性发作，可把控温装置100直接施用于患者第一皮肤134位置(DDDS不再存在)，如图25所示。得自控温装置100的热使药物从第一皮肤位置内的补给部位252及其皮下组织的释放速度增加，从而使药物吸收进入体循环254增加，以治疗突发性疼痛。

实施例16

使用图1和2所示的本发明的实施方案的补给部位吸收的实施例为患者或医护人员通过注射或其它方法如超声波速度击打(如与英国Powderject Pharmaceutical开发的产品类似的产品)把延长释放胰岛素引入其皮肤。在延长释放胰岛素制剂中，大多数胰岛素分子是结晶形态。在注射之后，胰岛素随晶体缓慢地溶于周围体液而从晶态缓慢地释放，这提供了向体循环内的基线胰岛素释放。然而，患者需要超过基线释放的额外的胰岛素以抑制餐中的糖。因此，在每次进餐之前，患者把控温装置100放在注射延长释放胰岛素制剂所在的注射部位的皮肤上，优选设计控温装置100能在预定时间(即约15到60分钟之间)受控加热。得自控温装置100的热使延长释放的胰岛素制剂周围组织中血液和其它体液的流动增加，这使胰岛素的溶出速度增加和使胰岛素以更高速率递送进入体循环。优选设计控温装置100的加热持续时间能够持续刚好足够长以释放充分量的额外的胰岛素来应对餐中的糖。因此，患者从延长释放制剂获得适当的胰岛素吸收调整，而不必选择餐前进行额外的胰岛素注射或遭受进餐后高血糖引起的生理学后果。

实施例17

使用图1和2所示的本发明的实施方案的补给部位吸收的实施例为患者或医护人员在皮表下注射混合于控释粒子中的药物。例如，镇痛药的控释制剂可包括结合进控释给药系统(如美国科罗拉多州FortCollins的Atrix Laboratories，Inc.的Atrigel^TM)的镇痛药如舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼和吗啡，所述控释给药系统包括生物可降解的溶剂(即N-甲基-2-吡咯烷酮)中的生物可降解的生物相容性聚合物(即聚(DL-丙交酯)、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、聚(DL-丙交酯共-ε-己内酯)、聚己内酯、或其组合)。通过皮肤注射给患者用于控制癌症疼痛的控释制剂通常在3cm以内，优选在1cm以内，更优选0.3cm。

可以理解，可使用乳酸和羟基乙酸的任何均聚物或共聚物。乳酸/羟基乙酸聚合物为固体，其中药物和聚合物同时溶解在生物可降解的溶剂中。注射之后，生物可降解的溶剂扩散离去，留下沉淀的生物可降解粒子形式的聚合物，其包含大部分舒芬太尼。随着聚合物粒子逐渐崩解/降解，舒芬太尼释放进入体循环以治疗癌症疼痛。舒芬太尼的释放速率由聚合物粒子在体内崩解/降解的速度决定。

也可使用不同方法使活性药物结合和递送进入贮存位置，如在溶剂中使药物与生物可降解的、生物相容的聚合物混合；使溶剂挥发得到混合有活性药物的聚合物粒子。包含药物的聚合物粒子应足够小到在液体(优选水性液体)中掺入(不溶解于)悬浮液中。把悬浮液注射入患者接近皮表的组织内。液体迅速离开补给部位，留下包含活性药物的聚合物植入物。活性药物从聚合物植入物的释放可通过上述方式增加。

不考虑植入的方法，舒芬太尼的正常释放速率通常足够治疗患者的基线癌症疼痛，但不足以治疗突发性疼痛。当患者感到突发性疼痛即将来到时，可把控温装置100放在其下方注射制剂的皮肤部位上。通过热引起血液/体液的流动增加，使聚合物粒子的崩解/降解速度增加，从而使舒芬太尼的释放速度增加。当突发性疼痛结束时，患者停止加热(如通过除去加热贴片或覆盖顶壁104上的孔114，参见图2)，聚合物粒子崩解/降解速度逐渐回到正常，使舒芬太尼的释放速率回到正常的加热前的水平。

实施例18

测定了加热对结合进生物可降解的、生物相容的聚合物基体的药物释放的作用。把镇痛药(即利多卡因)结合进聚合物基体(即丙交酯/乙交酯聚合物)形成镇痛药/聚合物的组合物。镇痛药/聚合物的组合物可用于注射/植入患者皮下，其中药物随聚合物基体缓慢崩解而逐渐释放进入身体。

通过使十分之一克丙交酯/乙交酯聚合物(美国俄亥俄州Cincinnati的Madisorb Technologies International，L.P.的药物吸收聚合物级(Medisorb Grade)8515DL和0.1克利多卡因碱溶解于2克丙酮形成溶液，制成镇痛药/聚合物的组合物。在涂有Teflon的磁力搅拌棒迅速搅拌下，向溶液中缓慢加入约5ml水(调节pH高于8)。沉淀出药物吸收聚合物-利多卡因混合物以蓬松物形式附着在磁力搅拌棒上，和以细微粒子悬浮于溶液中。把包含细微粒子的约0.5mL溶液注射入0.2微米的PTFE滤膜(Nalgene，25mm)。通过3M^TM3000型输入泵(ModularInfusion Pump)以0.2ml/hr的速率使普通盐水注入通过滤膜约7天。这是为洗去未结合进药物吸收聚合物基体的利多卡因和小于0.2微米的粒子，而大于0.2微米的利多卡因-聚合物粒子留在滤膜内。粒子由于水解而缓慢降解，并从而逐渐释放利多卡因进入盐水通过滤膜。

把一钝针紧紧地缚在滤膜的出口端，在钝针上连接薄塑料管。通过如下步骤收集薄塑料管远端的过滤溶液：

步骤1：室温(约24℃)过滤，并把滤液收集到玻璃小瓶中约1小时。

步骤2：把滤膜浸入(约)36℃水浴中，等约1小时，从薄管收集滤液约1小时。

步骤3：使水浴温度增加到约44℃，等约1小时，收集滤液约1小时。

步骤4：把滤膜从水浴中取出并置于室温(约24℃)约0.5小时，收集滤液约1小时。

步骤5：约2小时后重复步骤4。

整个实验过程中以2mL/小时的速率注入盐水通过滤膜。不在收集时间内从薄塑料管流出的溶液被弃去。通过HPLC(高效液相色谱法)方法测定上述收集液中利多卡因的浓度。

从收集样品中利多卡因的浓度计算不同温度下利多卡因从聚合物基体的释放速率。释放速率在下表E中表示：

                     表E

步骤	温度	利多卡因释放速率(mcg/小时)
			1	24℃	0.36
2	36℃	0.61
			3	44℃	1.59
4	24℃	0.47
			5	24℃	0.38

结果表明，当滤膜的温度(以及由此利多卡因-聚合物粒子的温度)升高时，利多卡因的释放速率增加，而当温度降低时释放速率降低。虽然步骤4和5中滤膜温度相同，步骤5中利多卡因的释放速率比步骤4中低，而接近步骤1。

虽然没有测定滤膜中药物吸收聚合物和利多卡因的总量，在不同温度下利多卡因释放速率的相对差异表明利多卡因从药物吸收聚合物的释放速率随温度增加而增加。步骤5中利多卡因的释放速率比步骤4中的低，这一发现表明温度降低后释放速率逐渐降低。

因为据信药物吸收聚合物的降解(水解)控制释放速率，这些结果表明药物吸收聚合物降解速率随温度增加而增加。这表明结合进药物吸收聚合物基体(或其它类似材料)并注入体内的任何药物的释放速率随温度增加而增加。除使药物吸收聚合物-利多卡因粒子水解速率增加之外，在实际应用中，也预料热能增加补给部位中粒子周围体液的流动，从而引起药物吸收速率的额外增加。

对药物吸收聚合物(与上述类型相同)进行了另一个实验。把重0.1024克的药物吸收聚合物(透明小球)的第一样品放在含有9.9024克0.9％氯化钠注射液的第一玻璃管中。用Parafilm膜密封第一玻璃管并放在温度保持在约43℃的烘箱中。把重0.1028克的药物吸收聚合物的第二样品放在含有9.9167克0.9％氯化钠注射液的第二玻璃管中。用Parafilm膜密封第二玻璃管并放在温度约23℃的房间中。

29天之后，在室温下的药物吸收聚合物未发生明显变化(第二样品)。然而，保持在约43℃的药物吸收聚合物从透明物质变为具有光滑边缘的乳白色。药物吸收聚合物小球也比初始尺寸小。这个简单的实验表明药物吸收聚合物的降解速率随温度增加而增加。

实施例19

使用图1和2所示的本发明的实施方案的贮存位置吸收的另一个实施例为患者或医护人员把由如实施例16中所列的生物相容的、生物可降解的材料制成的固体片(即板、棒等)植入皮表下。例如，可把胰岛素结合进这种材料中。将包含胰岛素的固体片植入糖尿病患者皮肤下3cm以内，优选1cm以内，而最优选0.3cm以内的位置。设计胰岛素从固体片的释放速率足够提供延长时间(如几个月)的基线胰岛素需要。每次进餐之前，患者把优选具有预定加热持续时间的控温装置100放在其下面有固体片的皮肤位置上。得自控温装置100的热使固体片周围血液或其它体液的流动增加，从而增加固体片的崩解/降解，并递送额外的胰岛素进入体循环以抑制餐中的糖。控温装置100的预定持续时间结束后，或患者中止控温装置100的加热后，固体片的崩解/降解速率与胰岛素释放速率一样逐渐恢复正常。

此外，所述系统能在植入患者皮肤的固体片中使用睾酮。优选地，设计控温装置100基本上持续更久(即约6-10小时)。本专利在其下面有固体片的皮肤位置上施用控温装置100，以便当最需要睾酮时从早到晚血液中睾酮水平获得增加。

虽然在实施例13-18中只公开少数药物，符合以下描述的任何治疗药物可潜在地收益于本方法：1)治疗需要药物具有长期治疗持续时间(如比一天更久，优选超过一周)的基线递送速率，和2)治疗需要药物在长期治疗持续时间中的一个或多个时间段具有增加的递送速率。所述治疗可使用多种药物和药物类别。药物包括但不限于尼古丁、睾酮、雌二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、丙胺卡因、丁哌卡因、舒马曲坦和氢化麦角胺。药物类别包括但不限于雄类固醇、雌类固醇、非甾体抗炎药、抗高血压药、镇痛药、抗抑郁药、抗生素、抗癌药、局部麻醉药、止吐药、抗感染药、避孕药、抗糖尿病药、类固醇、抗过敏药、抗偏头痛药、用于戒烟的药物、抗哮喘药和抗肥胖药。

实施例20

使用图1和2所示的本发明的实施方案的贮存位置吸收的另一个实施例为患者或医护人员把药物包埋在补给部位中。例如，当患者觉得偏头痛的急性发作即将发生时，医护人员把抗偏头痛药，如由氢化麦角胺、舒马曲坦或麦角胺的粉末形式通过高速击打使药物包埋进入皮肤下方补给部位(如通过英国Powderject Pharmaceutical制造的装置)。使用Powderjet装置，使药物粉末加速至比声速更高的速度和击打进入皮肤。立即施用优选持续约1小时的控温装置100到包埋药物位置上方的皮肤上。得自控温装置100的热增加了抗偏头痛药周围体液流动的速度，并更快地递送抗偏头痛药进入体循环。因此，抗偏头痛药更早和更及时地达到治疗的血液浓度以治疗偏头痛。

本技术也可用于递送预防性的基线释放速率的药物，如抗偏头痛药或硝酸甘油。当医学的急性发作开始时，施用加热贴片用于释放额外药物。

当然，可以理解上述加热装置可被具有反馈机构的红外加热装置或微波加热装置替代。上述所有控制和控制变化可用于这种装置。

实施例21

可使用超声波用于增加注射的控释药物制剂的释放速率，尤其是当控释制剂以相对大的粒子的形式(即25um或更大)存在时。把控释制剂注射到患者皮肤下3cm以内，优选1cm以内，和最优选0.3cm的组织中。粒子的崩解/降解速率决定药物的释放速率，设计药物的稳定状态的释放速率可使治疗水平的药物递送到患者。对于镇痛药，稳定状态的释放速率通常略低于治疗普通人术后疼痛所需的释放速率。对于稳定状态的释放速率不足(由于其药代动力学和/或疼痛水平)的个别患者，控制超声波进入制剂并破坏粒子为较小粒子(这需要粒子能够被超声波破坏)。

这增加暴露于周围体液的制剂的表面积，由此增加其余给药期间的释放速率。这个方法允许给药安全的低释放速率的制剂，然后对于需要更高释放速率的患者增加释放速率。可选择超声波的强度、频率和持续时间以增加释放速率到适当的水平。示例性的超声波治疗和装置可在于1998年8月14日授权给Kost等人的美国专利4,948,587中找到，其被本文引用作为参考。

实施例22

在患者身体的一部分上产生的电位可用于增加注射的控释药物制剂的释放速率，尤其是，当控释制剂在制剂和/或周围体液中以离子化形式存在时。例如，当把控释胰岛素注射到糖尿病患者皮肤中时，通过含有胰岛素的粒子的溶解速率而控制这一制剂中的胰岛素的正常释放速率，其中正常释放速率使患者得到充分的基线胰岛素水平。如图26所示，患者把第一电极262放在控释的胰岛素制剂264注射部位上方的皮肤134上。第二电极266放在接近控释胰岛素制剂264注射部位的位置的皮肤134上(即至少离开几厘米)。每次进餐之前，当患者需要增加其血液胰岛素水平以抑制餐中的糖时，患者分别用导线268和270将第一电极262和第二电极266连接到电流产生装置272。电流产生装置272在第一电极262和第二电极266之间引入电位。优选地，在使用胰岛素时，电的安培数在约0.2到4mA的范围。因为在生理pH下胰岛素分子带净的负电荷，第一电极262具有负电荷，其推动带负电荷的胰岛素远离制剂四周的体液而进入体循环254。这使得胰岛素更快地释放。优选地，可使用电流产生装置272改变电流的强度和持续时间以递送必要治疗量的额外胰岛素。

实施例23

在控释药物制剂注射部位上产生振动可用于增加制剂的释放速率，尤其是当控释制剂在体液中溶解度有限，或其崩解/降解速度可通过增加固体制剂四周的体液的流动/交换而显著增加的固体制剂。例如，当把控释胰岛素注射到糖尿病患者皮肤中时，通过其中包含胰岛素的粒子的崩解/降解或溶解速率而控制胰岛素从这一制剂的正常释放速率，其中正常释放速率为患者提供充分的基线胰岛素水平。如图27所示，每次进餐之前，患者把振动产生装置282放在控释胰岛素制剂264注射部位上方的皮肤134上。优选振动产生装置282递送约20到400Hz之间的振动。振动激发控释胰岛素264周围的体液(未表示)并促进其循环。因此，在进餐之前不久更多胰岛素从控释胰岛素制剂264释放到体循环254，以抑制餐中的糖。优选地，可用振动产生装置282改变振动的强度和持续时间以递送必要治疗量的额外胰岛素。

虽然只在实施例19-22中公开了少数药物，任何适合以下描述的治疗药物可潜在地收益于该物理方法以诱导释放的增加：1)治疗需要药物在长期疗持续时间(如长于一天，优选在一周内)具有基线递送速率，2)治疗需要药物在长期治疗持续时间的一段时间或多段时间具有增加的递送速率，和3)制剂对一种或多种物理方法有响应以诱导释放的增加。多种药物和药物类别可使用这种治疗。药物包括但不限于尼古丁、睾酮、雌二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、丙胺卡因、丁哌卡因、舒马曲坦、和氢化麦角胺。药物类别包括但不限于雄类固醇、雌类固醇、非甾体抗炎药、抗高血压药、镇痛药、抗抑郁药、抗生素、抗癌药、局部麻醉药、止吐药、抗感染药、避孕药、抗糖尿病药、类固醇、抗过敏药、抗偏头痛药、和用于戒烟的药物。

实施例24

本发明的另一个实施例包括使用控温装置300，其与图23中所示相似，能够加热和冷却，以使注射的控释药物制剂的吸收速率可根据需要增加或减少。

例如，当把控释药物制剂注射到患者皮肤中时，通过其中包含胰岛素的粒子的崩解/降解速率而控制药物从这一制剂的正常释放速率，其中正常释放速率为患者提供充分的基线胰岛素水平。如图28所示，如果患者系统中药物的水平需要调整，把控温装置300放在控释药物制剂302的注射部位上方的皮肤134上。加热会使药物吸收增加(如上所述)而冷却会使药物吸收减少以防止药物剂量过量。图23说明的是控温装置300为同时用作加热或冷却的热电模件。控温装置300用作小的热泵，其中低压直流电源304为热电单元提供单向电流306，以使控温装置300的第一面308(优选为陶瓷基材)加热和使控温装置300的第二面312(优选为片式散热结构)冷却。如果反转电流方向，第一面308会冷却而第二面会加热。控温装置300可用闭合环路温度控制器控制，如前面图24中所示。

多种药物和药物类别可使用这种治疗。药物包括但不限于尼古丁、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素。药物类别包括但不限于雄类固醇、非甾体抗炎药、抗高血压药、镇痛药、抗抑郁药、抗癌药、抗糖尿病药、类固醇、抗偏头痛药和用于戒烟的药物。

实施例25

本发明的另一个实施例包括使用如图23所示的控温装置300或与包含热凝胶的可注射液体给药制剂结合、能够使皮肤冷却的任何装置。

热凝胶和常规凝胶的主要区别是热凝胶在室温(即约20到25℃)是液体和在体温(即约37℃)是凝胶，而常规凝胶的粘度通常随温度增加而降低。因此，当热凝胶处于室温(即液体形式)时，把药物制剂混入热凝胶。热凝胶/药物混合物可容易地吸入注射器并注射给患者。一旦进入患者身体，热凝胶/药物混合物迅速固化变成凝胶。然后凝胶随时间溶解使药物制剂释放进入患者体循环。

使用冷却装置，如图23中所示的控温装置，在皮下固化的热凝胶/药物混合物可被冷却使凝胶恢复为液体。在液态，药物制剂的扩散速率和释放速率增加，从而在需要时使存在于患者体循环的药物制剂增加。

热凝胶的例子是由Gel Science/GelMed开发的Smart Hydrogel^TM，其由两种无规接枝聚合物的缠结织网组成。一种聚合物是具有生物粘性的和对pH响应的聚(丙烯酸)。另一个聚合物是包含聚(环氧丙烷)(“PPO”)和聚(环氧乙烷)(“PEO”)片段、顺序为PEO-PPO-PEO的三元嵌段共聚物(triblock copolymer)。

使用本发明热凝胶的实施例是糖尿病患者在摄取食物之前接受额外的胰岛素递送。包含胰岛素的热凝胶可皮下注射形成凝胶以释放连续的基线剂量的胰岛素。在进餐时，当需要胰岛素吸收进入循环内的额外的糖时，患者可在与注射部位相邻的皮肤上使用冷却装置，使注射部位冷却到热凝胶/胰岛素混合物凝胶化温度以下的温度。当然，凝胶变为液体，使患者体内胰岛素水平增加以补偿摄取的餐食。这个方法可重复多次直到注射的热凝胶/胰岛素混合物用尽。这个给药系统的优点是，只需一次注射，糖尿病患者可在几天甚至几周内控制胰岛素的递送。

实施例26

如图29所示，可使控制温度装置与绝缘材料结合，以不仅帮助使温度变化最小，而且帮助增加DDDS及其下面皮肤的温度(通过减少热损失)，两者都往往增加经皮药物吸收。

图29中所示的结构与图4中结构相似，其中图2的控温装置100连接于图3的DDDS120。DDDS120附着于患者一部分皮肤134。绝缘套350紧靠皮肤134，并包住控温装置100和DDDS120的基本部分。

图30说明的是由绝缘材料如封闭室泡棉胶带制成的另一个绝缘套360，其具有比DDDS364略大并覆盖DDDS364的粘性边缘362附着于患者皮肤134。图31说明的是绝缘套360，其覆盖在附着于患者皮肤134的加热装置366和DDDS364上。图32说明的是覆盖在皮肤134上方区域的绝缘套360，其中覆盖的皮肤134区域已经存在注射/植入/控释/缓释的药物制剂368。

实施例27

本发明另一个应用包括使用如上所述的加热装置与典型的液体药物注射剂结合。对于某些药物，注射进入体内后它们以增加的吸收速度进入体循环，可为患者提供治疗。例如，为了有效，抗偏头痛药氢化麦角胺必须在偏头痛发病的某段时间内达到血流中有效浓度水平否则药物是无效的。当前，不能在注射之后改变药物进入患者体循环的吸收。因此本发明的受控加热方面可用于增加皮下和肌内注射药物的吸收速度。

例如在皮下或肌内注射药物之后，可把如上实施例所述的加热贴片放在其下存在的注射药物的皮肤上。加热使注射药物周围体液的循环增加，使周围组织内血管壁的渗透性增加，和因此导致药物吸收进入体循环的速度增加。

这种方法适用于那些被注射到可以在皮肤上或皮肤外通过加热方式加热的身体部分内的药物和那些可以通过增加进入体循环或更深组织的吸收速度而改善效果的药物。这些药物可包括：抗偏头痛药、抗高血压药、镇痛药、止吐药、心血管药。具体药物可包括氢化麦角胺、麦角胺、舒马曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦和其它选择性5-羟色胺受体亚型激动剂、吗啡和其它麻醉药、阿托品、硝酸甘油、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和哌替啶。

因为增加的进入体循环的吸收速度通常可引起血液中更高的峰浓度，这一技术也可用于增加皮下和肌内注射的药物的血液浓度峰值。

某些药物需要静脉内注射，因为皮下和肌内注射的系统吸收时间太久难以见效。然而，静脉注射更难进行并包含更多危险。使用本发明，某些药物的吸收速度可以增加，足够使得皮下或肌内注射可提供充分的吸收速度。因此，这一技术也可用于以皮下或肌内注射某些药物来替代静脉注射。

作为具体实施例，患者可在觉得偏头痛发病之后为自己皮下注射舒马曲坦或氢化麦角胺。然后从气密容器中取出加热贴片并放在注射部位上，所述加热贴片包括生热介质，其含有铁粉、活性碳、水、氯化钠和木屑(与实施例1相似)。加热贴片使其下面的皮肤温度迅速升高到39-43℃的窄范围，并在此温度保持至少15分钟。注射的药物周围的体液循环速度和组织周围内血管的渗透性由于加热同时增加。因此，药物更迅速地进入体循环和到达起作用位置，使患者的偏头痛发病得到更迅速和/或更好的控制。

在另一个实施例中，护士可在患者肌肉组织中注射吗啡治疗剧烈疼痛。然后护士把上述加热贴片放在注射部位上。吗啡吸收进入体循环的速度将如前所述增加。结果，患者得到更迅速的和/或更有效的疼痛控制。

实施例28

本发明另一个应用包含使用上述的加热装置以模拟昼夜节律模式。例如睾酮或其衍生物如睾酮庚酸酯和睾酮环戊丙酸酯可肌内注射给人来取代或替代正常睾酮激素的减少或缺失。与睾酮相比，优选睾酮庚酸酯和睾酮环戊丙酸酯，因为它们比睾酮的作用持续时间更久。然而，可以理解睾酮或其衍生物如睾酮酯可与控释聚合物基体结合，如乳酸和羟基乙酸的均聚物或共聚物，优选聚(DL-丙交酯)、聚(DL-丙交酯共乙交酯)和聚(DL-丙交酯共己内酯)以增加作用的持续时间。肌内注射之后，睾酮庚酸酯逐渐从注射部位的脂质组织相吸收，产生高达2-4周的持续作用。然而，健康人正常的血液睾酮浓度在白天略高而在晚上下降。因此注射睾酮衍生物获得血液睾酮浓度不能模拟正常昼夜模式。

例如，患者可皮下或肌内注射睾酮庚酸酯(如果是肌内注射，则注射剂应相对接近于皮表)。然后每天早上患者把加热贴片放在注射部位上(直到所有注射的睾酮庚酸酯耗尽)。加热贴片使注射部位的温度迅速地升高到窄的范围，并保持所希望的持续时间(即约8小时)。贴片加热使睾酮庚酸酯的释放增加和/或使睾酮庚酸酯转化为睾酮的速率增加，因此得到更高的血液睾酮浓度。在相同位置放置新的加热贴片之前除去“耗尽”的贴片。使用这个间歇加热技术，血液睾酮浓度在晚上低而在白天高，从而模拟正常的昼夜模式。

如此详细描述本发明的优选实施方案之后，可以理解随附的权利要求书所限定的本发明不受上述说明书中具体细节的限制，因为其许多明显的变体在不脱离本发明的精神或范围情况下是有可能的。

Claims (21)

1.一种控制镇痛药通过患者皮肤递送到患者体循环的方法，其包括以下步骤：

在皮肤上的递送位置通过患者皮肤递送镇痛药；

在贴近皮肤上的递送位置施用温度调节装置；和

用所述温度调节装置加热所述皮肤。

2.权利要求1的方法，其中所述温度调节装置包括：由覆盖物、不透气材料框架和底部构成的浅室；

在所述室内布置的生热介质；和

使所述浅室附着在所述人皮肤上的工具。

3.权利要求2的方法，其中将所述浅室附着在所述人皮肤上的所述工具包括布置在所述室上的粘合剂，从而当所述粘合剂接触人皮肤时，其使所述室附着于人皮肤上。

4.权利要求2的方法，其中所述温度调节装置进一步包括将所述浅室附着于经皮给药系统的工具，附着于经皮给药系统用的所述工具是粘合剂，其特征在于其对经皮给药系统的粘性比附着于人皮肤上的工具的粘性低。

5.权利要求2的方法，其中所述生热介质包括预定比例的活性碳和铁。

6.权利要求4的方法，其中所述生热介质进一步包括氯化钠和木屑。

7.权利要求1的方法，其中温度调节装置进一步包括：一个基本上为两维的装置，该装置包括一个当供给电时能生热的电阻层；使所述基本上为两维的装置附着的工具；和为所述电阻层提供电流的工具。

8.权利要求7的方法，其中为所述电阻层提供电流的所述工具包括调节供给所述电阻层的电流强度的工具。

9.权利要求7的方法，其中调节电流强度的工具能根据所述基本上为两维的装置的温度调节电流强度。

10.权利要求9的方法，其中所述调节所述电流的所述强度的工具包括热敏电阻。

11.权利要求1的方法，其中对所述皮肤的所述加热步骤包括当继续所述加热会对患者有害时中止所述加热。

12.权利要求1的方法，其中对所述皮肤的所述加热步骤包括加热所述镇痛药。

13.权利要求1的方法，其中加热步骤进一步包括加热经皮镇痛药给药系统到约38到45℃的温度。

14.权利要求1的方法，其中在突发性疼痛急性发作的早期迹象时起动温度调节装置，以及其中在突发性疼痛急性发作减弱时中止加热。

15.权利要求1的方法，其中温度调节装置能产生受控加热，所述受控加热具有预定的温度范围和预定的持续时间。

16.权利要求1的方法，其中所述温度升高到约60℃。

17.权利要求1的方法，其中温度范围是约38到约45℃。

18.权利要求1的方法，其中温度范围是约39到约44℃。

19.权利要求2的方法，其中所述覆盖物包括一种不透气材料，所述材料形成预定数目和预定尺寸的开口。

20.权利要求2的装置，其中所述覆盖物包括用膜覆盖的形成至少一个开口的不透气材料，所述膜具有预定的透气性。

21.一种药物递送系统，其包括：

一种经皮药物贴片，当所述贴片施用于患者皮肤时，所述贴片用于经皮递送镇痛药；和

一种固定在所述贴片上的控温装置，当所述贴片布置在所述患者的皮肤上和当所述控温装置固定在所述贴片上时，所述控温装置能够加热所述贴片和所述贴片附近的所述患者的皮肤。

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