CN1543342A - 从皮肤贮库中可控热诱导快速释放药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于向系统循环中释放药物的方法和系统。该方法包括：在患者皮肤和/或皮下组织中建立药物贮库，通过将经皮药物释放系统施用于患者的皮肤，维持预定的时间以在所述使用者的皮肤和/或皮下组织中形成药物贮库。当需要在系统循环中快速升高药物浓度时，将加热源置于该皮肤区域附近，以从贮库中向系统循环中快速释放大剂量药物。

Description

从皮肤贮库中可控热诱导快速释放药物

发明领域：

本发明涉及给药的方法和装置。更具体地，本发明涉及使用控制热量以及其它物理方法改进药物的皮肤、粘膜、和注射给药

现有技术：

药用活性化合物的皮肤给药包括直接给皮肤施用药用活性制剂，其中皮肤吸收部分药用活性化合物，随后其被血液系统摄取。这种给药方式在医药实践中早已经公知，并在药用活性化合物的释放中继续作为一种重要的技术。例如，1981年9月1日颁发给Chandrasekaran的美国专利4,286,592描述了一种用于向使用者皮肤给药的绷带，包括非渗透性的背衬层、由药物和载体构成的贮药层，和使绷带粘附于皮肤的接触粘结层。

这种皮肤给药方式与其它释放技术，例如注射、口服片剂和胶囊剂相比，具有很多重要的优点。这些优点包括：非侵害性(因而减少感染的风险)、避免首过代谢(当药物口服并通过胃肠道吸收时肝脏内的药物代谢)以及避免患者血流中药用活性化合物的高峰浓度和低谷浓度。具体地，在注射和口服给药中高峰浓度和低谷浓度是常见的，并通常与不良的副作用和/或达不到令人满意的预期效果联系在一起。

此处所用的术语“皮肤药物释放系统”或“DDDS”被定义为一种含有通过皮肤渗透释放于人体皮肤、皮下局部组织、系统循环、或其它靶点的药用活性化合物的制品或装置。除非另有说明，在本申请中术语“DDDS”仅仅指药物渗透的主要驱动力为药物浓度梯度的系统。

此处所用术语“皮肤”的定义包括角质层覆盖的皮肤和粘膜。

此处所用术语“药物”的定义包括任何药用活性化合物，包括而不局限于治疗疾病、损伤、不良症状和改善或维持健康的化合物。

此处所用术语“靶位”(targeted area或targeted areas)的定义包括人体全身血流、可通过全身血流到达的人体部位，包括但不限于肌肉、大脑、肝脏、肾等，以及接近给药部位的身体组织区域。

在DDDS中，药物通常包含于制剂中，例如氢醇(hydroalcohol)凝胶、且在制剂和皮肤之间可包括一层限速膜，以最大限度地减小药物渗透的变化。当DDDS被用于皮肤时，药物开始从制剂中转运出来，并转运穿过限速膜(如果存在的话)，然后该药物进入皮肤，进入血管和皮下组织，并通过血液带入身体的系统循环。使用前在限速膜(如果存在的话)皮肤一侧的皮肤内或上，至少一些DDDS含一定量的药用活性化合物。在那些DDDS中，皮肤一侧的限速膜上的那部分药物将不通过限速膜而进入皮肤。对于许多药物，在逐渐被系统循环吸收之前，很大一部分皮肤吸收药物保存在皮肤和/或皮下组织(以下简称为“贮存部位”)(以下简称为“贮存作用”)。对于施用某些DDDS之后药物在系统循环中延迟出现和从皮肤移去这些DDDS之后药物继续释放至系统循环，该贮存作用至少被认为是其中的一部分原因。

将DDDS置于皮肤上后，在开始逐渐地增加并达到治疗所要求的有效浓度(称为“治疗浓度”)之前，在一段时间内血液中药物浓度通常维持在零或接近零(达到治疗浓度所需时间以下称为“起效时间”)。理想的情况下，血流中药物浓度应该稳定在(即达到基本稳态)应略微高于治疗浓度的水平并在持续的时间内维持该水平。对于给定的个体和给定的DDDS，“血流中药物浓度对时间”的关系在正常使用条件下通常不能改变。

常用DDDS的起效时间和药物释放到身体靶位的速率通常取决于多种因素，包括：药物从制剂释放的速率、药物穿过限速膜的渗透性(如果使用了限速膜的话)、药物穿过皮肤的渗透性(尤其是角质层)、药物在贮存部位的储存和释放、血管壁的渗透性、和DDDS下面或周围组织(包括皮肤)中的血液以及体液循环。尽管这些基本因素影响起效时间和释放速率是已知的，但还没有DDDS被设计为在药物的使用过程中具有可变的释放速率。

虽然DDDS在很多方面应用较好，现有皮肤药物释放技术还存在一些严重的局限，包括：1)许多DDDS的起效时间超出所需的长度；2)一旦DDDS被施用于皮肤，药物进入系统循环或身体靶位的速率不能轻易地改变，且当达到稳态释放速率状态时，其不能轻易地改变；和3)皮肤渗透性太低，以至于许多药物由于药物释放量不足而达不到治疗浓度，因而不能用于皮肤释放。而且，皮肤和DDDS的温度变化被认为会导致药物皮肤吸收的改变。

众所周知，高温可以增加药物的经皮吸收。1990年2月6日颁发给Latzke等的美国专利4,898,592涉及用于加热经皮吸收活性物质给药的装置，包括混入经皮吸收活性物质的载体和一层背衬层。背衬层为由一种或多种聚合物层构成的层压薄片并任选包括一种导热元件。该导热元件用于给患者的身体分配热量以提高活性物质的吸收。1980年10月28日颁发给Harwood的美国专利4,230,105公开了一种含有药物和产热物质的绷带，优选相互混合，以提高药物被施用者皮肤吸收的速率，还公开了药物和发热物质层分开的的方案。1987年8月11日颁发给Konno等的美国专利4,685,911公开了一种皮肤贴剂，包括药物成分，和任选当体温不足时用于熔化含药制剂的加热元件。

另一个给药方面涉及将控释/缓释剂型/制剂中的药物(剂型/制剂)输送到皮肤或皮下组织(剂型/制剂所在部位以下称为“存储部位”)，结果药物以控释/缓释的方式从存储部位释放。将剂型/制剂输送至存储部位的最常用技术是通过注射。也可以用其它技术，例如植入和通过高速射击将剂型/制剂击入皮肤。然而，一旦剂型/制剂被输送到存储部位，通常就难以改变药物从存储部位的剂型/制剂中释放的速率，即通常已知的“释放速率”，和进入系统循环或身体靶位的速率。

给药的另一个方面包括皮下或肌内注射药物。在某些临床情况下，注射后，加快向系统循环或其它身体靶位的药物吸收速率是有利的。

因此，开发改善DDDS药物给药的方法和装置是有利的，以及，更具体地说，使DDDS的应用更具适应性、可控性和可滴定性((根据药物的生物效应改变药物的释放速率、用量、或时间)以更加适应各种临床需要。开发方法和装置以使目前由于低皮肤渗透性而可能被排除的药物的皮肤释放成为可能也是有利的。开发方法以能够适应特定临床需要改变，主要是提高从存储部位或注射部位的药物吸收速率是更有利的。

发明概述

本发明涉及通过使用控制热量和其它物理方法改进的皮肤和粘膜给药的各种方法和装置。本发明进一步涉及通过使用控制热量和其它物理方法改变，主要是增加药物从存储部位或注射部位的释放速率的各种方法和装置，以适应特定的临床需要。

在DDDS的应用中，药物的吸收通常取决于很多因素，包括：药物制剂中药物分子的扩散系数、药物穿过限速膜(如果其在DDDS中被采用)的渗透系数、制剂中溶解的药物浓度、药物的皮肤渗透性、贮存部位的药物存储和释放、皮肤和/或其它皮下组织中的体液(包括血液)循环、以及皮下组织中微血管壁的渗透性。因此，为了克服目前皮肤药物释放技术的局限性，需要控制和能够改变这些药物吸收因素的能力。相信控制加热/冷却能够潜在地影响上述每一种因素。

具体地，升高温度通常能够增加制剂中药物的扩散系数及其穿过限速膜和皮肤的渗透性。增加热量还能增加DDDS下组织中血液和/或其它体液流量，它们就能以较快的速率将药物分子带进系统循环。另外，上升温度也能增加皮下组织中微血管壁的渗透性。此外，温度升高能够增加大部分(如果不是全部的话)药物在制剂中的溶解度，这样就能增加含有不溶药物制剂中的渗透驱动力。当然，冷却应当具有基本上相反的作用。因此，本发明采用控制加热/冷却影响上述每一中因素以实现可控的皮肤药物吸收。

本发明还通过一些新的方式采用控制加热/冷却使皮肤药物释放具有更高的适应性和可控性以应付各种临床状况和满足个体患者的需要。更广泛地，本发明提供了用于在DDDS应用中控制加热/冷却的新方法和装置(在下文中称为“温度控制装置”)，从而使加热能够开始、减少、增加和停止以适应需要。

本发明的另一实施方案是基于药物效果确定DDDS控制加热的持续时间，以获得适量额外药物并最大限度减少与剂量不够或剂量过大相关的治疗不足和副作用。

根据具体应用和/或个体患者的需要，通过合理选择开始控制加热的时机、加热温度、和停止控制加热的时机，能够实现以下吸收速率的控制/操作：1)缩短DDDS中药物的起效时间而不显著地改变其稳态释放速率；2)必要时在应用DDDS期间提供适量的额外药物；和3)在相当长的持续期间或整个DDDS应用期间增加药物吸收速率。

在DDDS提供适当的稳态释放速率，但起效时间慢的情况下，缩短起效时间是很重要的。当DDDS释放适当的“基线”量的药物，但患者在应用DDDS期间特定时期的特定时刻需要额外药物时，提供适量的额外药物是重要的。增加药物吸收速率被用于需要从DDDS有较高药物释放速率的患者。

上述的第一种方法可以通过在DDDS应用开始时进行控制加热，设计加热持续足够时间使系统循环或其它身体靶位的药物浓度上升至治疗浓度，并在此不久停止(可以是逐渐地)而实现。第二种方法可以通过下述方法实现：当需要获得额外药物时使用控制的热量，并在预定的时刻或者额外药物达到效果时停止控制加热。第三种方法可以通过在DDDS施用开始时使用控制的热量而实现。在所有这三种方法中，需要设计控制加热的温度以控制所述药物释放速率的增加程度。

这些方案在DDDS应用者在大部分时间内获得足量的药物吸收，但在某个时期需要增加或减少的药物吸收的情况下特别有用。例如，在用止痛剂如Duragesic^芬太尼(fentanyl)皮肤帖剂(JanssenPharmaceutica，Inc.of Piscataway，New Jersey，USA经销)治疗癌症患者时，可能发生突发疼痛(除持续的“基线”疼痛以外，一种突然的且持续时间相对较短的疼痛)，需要另外以片剂、口服或鼻粘膜吸收剂、或注射剂剂型的止痛剂量以治疗突发疼痛。但是在控制的热量的帮助下，单个DDDS对基线疼痛和突发疼痛事件都能应付。在控制热量的帮助下，当突发疼痛事件发生时，加热片可以置于Duragesic^贴剂上以向系统循环释放更多的芬太尼。加热片的加热持续时间优选被设计为足够长以释放足量的额外芬太尼，但是不至于长到释放额外芬太尼的量会给患者带来危险。当突发疼痛开始消失时患者也可以除去加热片。这样，在控制热量的帮助下，单剂Duragesic^皮肤芬太尼帖剂对基线疼痛和突发疼痛两者都可以应付。另一个实施例是，烟碱皮肤帖剂的使用者可以通过加热烟碱帖剂获得额外的烟碱以满足突然增加的烟碱需求。

由于皮肤的低皮肤渗透性，传统DDDS的起效时间通常相当长，且往往是不期望地长。因此，本发明的另一方面是提供用控制热量缩短DDDS起效时间的方法和装置，优选基本上不会改变稳态药物释放速率。本发明的该方面特别有用的应用是提供一种控制加热装置用于与传统的、市场上可买到的DDDS一起使用以缩短临床应用的起效时间，而不必重新设计DDDS或调节它们的稳态药物释放速率。

相信DDDS中药物吸收变化的一个重要的原因是由周围温度和/或个体身体条件的改变导致的DDDS和毗连皮肤的温度改变。这种温度的改变当然能够潜在地影响共同决定最终DDDS药物释放速率的所有因素。因此，本发明提供了使用控制加热/冷却的方法和装置也能最大限度地减少皮肤和用在皮肤上的DDDS的温度变化。同样可以理解的是，绝缘材料能够与控温装置联合以有助于不仅尽可能地减少温度的变化，还增加DDDS和其下皮肤的温度(通过减少热损失)，两者都导致增加皮肤的药物吸收。

本发明还涉及一种方法和装置，其中使用绝缘装置，例如由绝缘材料(如闭孔泡沫条带)与粘性边缘构成，且比DDDS或注射的物的区域的尺寸略大的覆盖层，使得当DDDS和/或使用者的皮肤暴露于极端温度(例如热水淋浴或沐浴、直接阳光等)时覆盖DDDS/注射的药物。

现代麻醉学中的一个重要的方面为患者控制的止痛(以下称为“PCA”)，其中当感觉需要时患者给自己一剂止痛剂。剂量范围和给药频率通常由医护人员(即护理医生、护士等)指定。对于许多PCA情况，患者接受基线速率的止痛剂，当他感觉需要时接受额外的止痛剂。本发明的技术可以用于PCA，其中患者通过常规止痛帖剂获得基线剂量并通过加热该皮肤止痛帖剂获得额外(“援助”)剂量。加热温度和持续时间需要设计为能够释放适量的额外剂量。

控释或缓释剂型或制剂中的药物可以通过例如注射、植入、将药物/药物制剂以超音速击入皮肤、和将药物/药物制剂插入皮肤的方法输送至皮肤和/或皮下组织的贮库/存储部位。控释/缓释剂型/制剂允许药物在持续的时间内逐渐地释放到周围组织和/或系统循环。例如，缓释胰岛素(例如Ultralente锌胰岛素-Eli Lilly and Co.)可以皮下注射以在持续的时间内将胰岛素释放至患者的系统循环。然而，一旦控释/缓释剂型/制剂中的药物被输送至存储部位，通常难以改变或控制药物释放的过程。本发明的装置和方法允许控制热量增加和控制冷却以减少输送至贮库/存储部位后由控释/缓释剂型/制剂中释放药物。例如，许多糖尿病患者在用餐之前不久需要额外的胰岛素以抑制膳食导致的血糖升高。然而，皮下注射的缓释胰岛素的释放速率是相对恒定的。通过本发明的方法和装置，糖尿病患者可以在早晨注射皮下缓释胰岛素，并在进食之前不久向注射部位皮肤上施加一段时间控制的热量以获得额外的胰岛素抑制食物产生的糖。控制热量增加血液和其它存储部位周围体液的流量，相信能够增加胰岛素的溶解速率。当然，可以理解输送至贮库/存储部位的给定的控释/缓释制剂能否通过升高的温度真正地释放额外药物取决于药物剂型/制剂的性质。然而，由于已知或预料到热量能增加制剂中药物的扩散速率、增加血管壁的渗透性和增加贮存部位周围体液的循环，其中每一种都有利于药物释放的增加，因而可以期望热量导致的额外药物的释放能够使很多(如果不是大部分的话)控释/缓释药物剂型/制剂输送至皮下存储部位。

本发明的一个重要方面为在应用注射药物制剂、特别是缓释/控释制剂时适当地选择控制加热的温度和开始和停止控制加热的时机，以适应不同治疗和个体患者的需要，其方式与上述讨论的DDDS的应用相似。

许多可生物降解的聚合物可以用于制备控释/缓释制剂。特别重要的有 生物材料和生物工程百科全书手册(Encyclopedic Handbook ofBiomaterials and Bioensineering)(Donald L.Wise等主编，MarcelDecker出版，1995)第29和33章中描述的可生物降解的(biogradable，译者认为应当是biodegradable)乳酸/乙醇酸聚合物，本申请引用上述内容作为参考。用如上所讨论的控制的热量控制/调节由这种聚合物构成并优选通过生物材料和生物工程百科全书手册中所描述的方法制备的控释/缓释制剂的药物释放速率是本发明的一个重要的方面。

在快速全身吸收对于药物很重要的情况下，本发明可能是有利的。例如，通常认为要成功地治疗偏头痛，血流中抗偏头痛药物例如氢化麦角胺的浓度必须从偏头痛发作开始后的一定时间内达到治疗浓度。在这种情况下，如以上所讨论的加热设备可以与常规的药物注射剂一起使用。由于热量通常能够增加制剂中药物的扩散速率、增加血管壁的渗透性和增加注射部位周围的体液循环，因而药物能够更快地进入系统循环。

本发明的一个更重要的方面是用于产生和提供可控热量的装置。该控制热量发生装置通常包括发热部分和将由发热部分产生的热量传递至DDDS、皮肤、和/或皮下贮库和存储部位的部件。这些控制热量发生装置通常进一步包括使装置固定在DDDS和/或皮肤上的机构(例如条带、粘合剂等)。优选地，固定机构将控制热量发生装置在使用时牢固地固定在使用部位，并且在使用之后也能相对容易地除去。另外，这些控制热量发生装置可以进一步包括终止热量产生的机构。控制热量发生装置底部的形状和大小通常特制成与其所使用的DDDS相吻合。

控制热量发生装置的一种实施方案是一种狭腔，包括不透气侧壁、底壁和不透气顶壁，其含有具有有限的和预定透气性的区域(例如，用微孔膜覆盖的孔)的。该热量发生介质置于狭腔内。热量发生介质优选由铁粉、活性碳、盐、水和任选锯屑的混合物组成。控制热量发生装置优选保存在气密容器中，在使用前将其从中取出。从气密容器中取出后，空气中的氧气(“环境氧”)通过不透气顶部上的具有预定透气性区域流至热量发生介质，开始产生热量的氧化反应(即，放热反应)。预期的加热温度和持续时间可以通过选择顶部的空气暴露(例如，选择覆盖层上合适大小和数量的孔和/或选择覆盖孔的微孔膜以提供特定的透气性)、和/或通过选择热量发生介质组分的合适量和/或比例而实现。

这种控制热量发生装置的实施方案优选包括将控制热量发生装置固定在皮肤或用在皮肤上的DDDS上的机构。对于需要除去或者终止加热的应用，热量发生装置也可以具有一个使其能够容易地从DDDS和/或皮肤上除去或终止加热的机构。使所述的狭腔能容易地从DDDS上除去而不会使后者脱离皮肤的机构包括在热量发生装置的侧壁上含有一层粘合剂，在狭腔底部具有非粘性区或低粘性区(比使DDDS粘附于皮肤的粘合剂粘性小)，非粘性区或低粘性区的形状与DDDS的形状相似。当这种热量发生装置用在皮肤的DDDS上时，热量发生装置侧壁上的粘合剂粘附于皮肤，非粘性或低粘性部分位于但不粘附于或非牢固的粘附于DDDS上。这样就可以除去热量发生装置而不会影响DDDS。

虽然这种热量发生装置的一种应用是与DDDS联接在一起使用的，应当理解的是热量发生装置也可以直接用于皮肤以增加从贮存部位或注射部位或控释药物植入剂(存储位置)中的药物释放，或者加速皮下或肌内注射药物的吸收。

用于控制热量发生装置的本发明的发热机构不局限于优选的铁粉、活性碳、盐、水和任选锯屑的放热反应混合物，还可以包括通过电产生热量的加热元件。电加热元件优选包括一个二维平面以使热量传递至DDDS和/或皮肤。电加热单元也可以包括可以置于DDDS或皮肤上的温度反馈系统和温度传感器。该温度传感器可以控制DDDS或皮肤的温度并将基于探测到的温度的电信号传输至控制器，该控制器调节电加热元件的电流或电压，从而使DDDS或皮肤上的温度维持在预期的水平。优选用双面胶带将电加热元件固定在皮肤上。

发热机构还可以包括红外线发生元件和将红外线辐射导向DDDS或皮肤的机构。它还可以含有能够置于DDDS或皮肤上的温度反馈系统和温度传感器以控制红外线发射强度，使DDDS或皮肤上的温度维持在预期的水平。

发热机构可以进一步包括微波发生元件和将微波辐射导向DDDS或皮肤的机构。此外，发热机构可以含有温度反馈系统和温度传感器，用于调节微波发射强度以使DDDS或皮肤的温度维持在预期的水平。

发热机构还可以进一步包括含有过冷液体的容器，其通过结晶而产生热量(“放热的”)。通过例如搅动过冷液体中的金属条在容器中开始结晶，并将容器置于DDDS或皮肤上。结晶过程释放的热量传递至DDDS和/或皮肤。然而，通过结晶产生的热量通常不能在持续的时间内维持在恒定的水平。因此，这种发热机构对于必须在持续的时间内使升高的温度维持在较小范围的应用不是理想的，但是对于只需要短时间加热情况例如对于受益于短时间加热以达到最小起效时间的DDDS是有用的。

尽管一般而言DDDS的大多数好处是通过加热提高药物吸收和释放速率而实现的，但也存在需要既能增加也能降低药物吸收和释放速率的情况。能够理解的是，对皮肤和控释/缓释药物给药的更加完全的控制，根据需要加热或冷却都能提供的机构是更优越的。因此，本发明的一个新的方式为提供一种方法和装置，用于对DDDS、皮肤和/或皮下组织、或者皮肤或皮下组织中的控释/缓释药物剂型/制剂进行加热或冷却，从而控制药物吸收和/或释放。所述加热/冷却机构包括起热泵作用的热电组件，其中电源可以转向，取决于需要加热或者冷却。冷却机构可以包括与上述放热结晶机构类似的吸热结晶机构。

当然可以理解的是，使用控制加热和/或冷却控制药物的吸收和/或释放同样适用于输送至皮肤和/或皮下组织后的控释/缓释剂型/制剂。然而，加热和/或冷却以外的物理机构也可以用于相同的目的。因此，本发明提供了用超声波、电流、机械振动诱导从输送至体内且对这些物理诱导手段敏感的控释/缓释剂型/制剂中释放额外药物的方法和装置，是本发明的新的实施方式。

附图简要说明

虽然本说明书给出了权利要求书，特别指出并清楚地声明哪些属于本发明的范畴，但是当与附图结合阅读时，本发明的目的和优点可以通过本发明的以下说明更容易地明确，其中：

图1为本发明的温度控制装置的一个实施方案的侧面剖面图；

图2为本发明的温度控制装置的另一实施方案的侧面剖面图；

图3为本发明的皮肤药物释放系统的一个实施方案的侧面剖面图；

图4为本发明的图2的温度控制装置与图3的皮肤药物释放系统结合的侧面剖面图；

图5是本发明的温度控制装置的时间对温度曲线；

图6为在接触按照本发明加热和不加热的含有芬太尼的DDDS4小时期间，9个志愿者平均芬太尼浓度对时间的曲线；

图7是本发明的温度控制装置的时间对温度曲线；

图8为本发明的温度控制装置的另一实施方案的侧面剖面图；

图9为本发明的皮肤药物释放系统的另一实施方案的侧面剖面图；

图10为本发明的图8的温度控制装置与图9的皮肤药物释放系统结合的侧面剖面图；

图11为本发明的皮肤药物释放系统的又一个实施方案的侧面剖面图；

图12为本发明的图8的温度控制装置与图11的皮肤药物释放系统结合的侧面剖面图；

图13为本发明的在氧活化的温度调节机构的腔上有3个覆盖层的温度控制装置的又一实施方案的侧面剖面图；

图14为本发明的除去第一层覆盖层的图13的温度控制装置的侧面剖面图；

图15为本发明的图14的温度控制装置沿线15-15的顶部平面图；

图16为本发明的除去第二层覆盖层的图14的温度控制装置的侧面剖面图；

图17为本发明的图16的温度控制装置沿线17-17的顶部平面图；

图18为本发明的除去第三层覆盖层的图16的温度控制装置的侧面剖面图；

图19为本发明的图18的温度控制装置沿线19-19的顶部平面图；

图20为本发明的含有限速膜的药物释放系统的另一实施方案的侧面剖面图；

图21为本发明的电温控机构的侧面剖面图；

图22为本发明的包括装有过冷液体的柔性袋温度控制装置的侧面剖面图；

图23为本发明的装在DDDS上的既能加热又能冷却的温度控制装置的侧面剖面图；

图24为用于本发明的图23的温度控制装置的闭合环路温度控制器的示意图；

图25为本发明的直接用在患者皮肤上的温度控制装置的侧面剖面图；

图26为本发明的用于增加药物吸收的电装置的侧面剖面图；

图27为本发明的用于增加药物吸收的振动装置的侧面剖面图；

图28为本发明的直接用在患者皮肤上的既能加热又能冷却的温度控制装置的侧面剖面图；和

图29-32为本发明的罩在DDDS和注射或贮存部位上以最大限度减小温度变化和/或增加DDDS及其以下皮肤温度的绝缘材料的侧面剖面图。

说明性实施方案的详细描述

图1-32显示了各种温度控制或其它装置和皮肤药物释放系统的视图。应当理解的是与本发明说明书的描述结合的附图不是任何具体装置直观图的显示，而只是示意图的代表，其用于比其它可能的方式更清楚和充分地描述本发明。各附图中共同的元件使用相同的数字标记。

图1显示了本发明的一种温度控制装置100，包括一个由底壁102、顶壁104、和侧壁106构成的腔，其中温度调节机构108置于该腔内  温度调节机构108可以包括一种产生热量的氧化反应机构、电加热元件、放热结晶机构、吸热结晶机构、加热/冷却机构或冷却机构等等。

图2显示了一种温度控制装置100，包括一种包围在底壁102、顶壁104和侧壁106中的温度调节机构108。底壁102优选为塑性材料和侧壁106优选由柔性不透气材料例如不透气闭孔泡沫材料制成。温度控制装置100的部分或者全部底壁102包括粘性材料112，用于粘结在DDDS或患者的皮肤上。温度调节机构108优选包括一种活性碳、铁粉、氯化钠和水的适当比例的组合物。任选地，锯屑可以加入到该组合物中，以促进组合物中的空气流和/或为组合物提供“躯体”。顶壁104优选也是一种柔性不透气材料，其上穿有孔114。优选在顶壁104和温度调节机构108之间放置透气膜116，以调节通过孔114到达温度调节机构108的空气量。透气膜116优选是一种多孔膜(例如No.9711微孔聚乙烯膜Coran^TM，3M Corporation，Minneapolis，Minnesota，USA)。

图3显示了一种皮肤药物释放系统120(以下称为“DDDS 120”)，其中包括由柔性材料制成的外壳122。该外壳122优选包括侧壁124和顶壁126，并在外壳122内放置有药物制剂128。优选地，DDDS侧壁124的底部包括粘合剂层132，以使DDDS 120粘附于患者的皮肤。

图4显示了附着在图3的DDDS 120上的温度控制装置100。所述DDDS 120附着在患者的部分皮肤134上。温度调节机构108的面积优选略微比药物制剂128的大。温度控制装置100和DDDS 120优选保存在气密性容器中隔开的室内或者在分开的气密性容器中。

实施例1

本实施例是使用图2-4显示的本发明实施方案进行止痛物质给药以缓解疼痛的实施例，包括患者或医护人员将DDDS 120置于患者的皮肤134上，其优选通过DDDS的粘合剂层132粘着在皮肤134上。然后患者或医护人员将温度控制装置100联接DDDS 120的上面，其通过温度控制装置粘合剂层112粘附在DDDS 120上。环境空气的中的氧气通过孔114和透气膜116流入该温度调节机构108。当然，可以理解的是氧气与温度调节机构108接触的速度由顶壁104上的孔114的大小和数目以及透气膜116的透气性决定。发热(放热的)化学反应在温度调节机构108中进行。从该反应产生的热量经过温度控制装置底壁102、经过DDDS顶壁126、经过药物制剂128升高DDDS 120下的患者皮肤134的温度。

在实际的实验中，温度控制装置100包括由1/8英寸厚的长方形泡沫条带(2层的No.1779 1/16″白色泡沫条带，3M Corporation，Minneapolis，Minnesota，USA)形成其上有开口的，外部尺寸约为2.25英寸×4英寸，内部尺寸约为1.75英寸×3.5英寸的侧壁106，由尺寸约为2.25英寸×4英寸长方形的医用条带(No.1525L塑料医用条带，3M Corporation，Minneapolis，Minnesota，USA)构成的具有与侧壁106底部相连的非粘性边的底壁102，和一个由含有45个孔114(直径大约为0.9mm，形成5/9的阵列，中心间隔约为7.5至8.0mm)的1/32英寸厚的长方形泡沫条带(No.9773 1/32″鞣料泡沫条带，3MCorporation，Minneapolis，Minnesota，USA)形成的顶壁104。侧壁106、底壁102、和顶壁104围成一个腔。顶壁104上的孔114被一个置于顶壁104和温度调节机构108之间的含有多孔膜((No.9711微孔聚乙烯膜-CoTran^TM，3M Corporation Minneapolis，Minnesota、USA))的透气膜116所覆盖。侧壁106、底壁102和顶壁104均具有1/8”的圆角。置于腔内的温度调节机构108包含重约16.5g，重量比约为5∶16∶3∶2∶6的活性碳(HDC级-Norit Americas，Inc.，USA)、铁粉(级别R1430-ISP Technologies，USA)、锯屑(木屑、松树-Pioneer Sawdust屑、USA)、氯化钠和水的混合物。温度控制装置100制成后立即封闭在气密性容器中。

温度控制装置100的测试通过在志愿者身上将温度探针置于温度控制装置100和志愿者皮肤之间测定温度。此温度试验结果显示在图5和表A中，其表明温度控制装置100能够在持续的时间内(至少约240分钟)使皮肤温度维持在41℃至43℃的狭窄高温范围内。

表

时间(分钟)	温度(℃)
		0	30.6
1	31.8
		2	33.6
3	35.2
		4	36.6
5	38.0
		6	39.1
7	39.9
		8	40.5
9	41.1
		10	41.5
11	41.9
		12	42.3
13	42.5

14	42.5
		15	42.5
16	42.5
		17	42.5
18	42.5
		19	42.5
20	42.5
		22	42.4
24	42.4
		26	42.3
28	42.2
		30	42.5
35	42.5
		40	42.6
45	42.6
		60	42.5
75	42.8
		90	42.7
120	42.6
		150	42.3
180	42.0
		210	41.8
240	41.0
		255	40.4

9个志愿者接受一剂DDDS 120中的芬太尼。DDDS 120包括可以市购的皮肤芬太尼贴剂，Duragesic-50(设计成每小时释放平均50微克芬太尼)，由Piscataway的Janssen Pharmaceutica，Inc.，New Jersey，USA经销。实验用于确定不加热DDDS 120和加热DDDS 120(通过上述温度控制装置100)的志愿者血液中芬太尼的浓度(在12小时期间)。试验的加热期和不加热期之间至少间隔两周的时间。在不加热期间，DDDS 120施加在志愿者的胸部皮肤上，并在大约240分钟后除去。在加热期间，DDDS 120施加在受试者的胸部皮肤上，并且立即覆盖温度控制装置100。约240分钟后将DDDS 120和温度控制装置100都除去。在这两个期间，以不同的时间间隔取血样12小时，血清样品中芬太尼的浓度通过放射免疫试验进行测定。

图6和表B显示了在720分钟时间内分别由加热和不加热Duragesic-50^贴剂产生的平均芬太尼血清浓度(该试验中使用的最低标准为0.11ng/ml。低于0.11ng/ml的浓度通过外推法获得)。通过温度控制装置100加热，发现芬太尼较早地开始进入系统循环，且速率较快。在240分钟，即加热和帖剂使用的结束时刻，加热Duragesic-50^贴剂的志愿者平均血清芬太尼浓度大约是不用加热Duragesic-50^贴剂的5倍。这些结果表明控制热量显著地增加了皮肤芬太尼吸收速率并缩短了起效时间。

表B

时间(分钟)	不加热时芬太尼血清浓度(ng/ml)	加热时芬太尼血清浓度(ng/ml)
			0	0.04	0.01
10	0.03	0.01
			20	0.03	0.02
30	0.03	0.03
			40	0.03	0.06
60	0.04	0.09
			75	0.03	0.16
90	0.04	0.28
			120	0.06	0.45
180	0.14	0.85
			240	0.26	1.29
300	0.47	1.04
			360	0.40	0.98
420	0.33	0.88
			480	0.35	0.67
540	0.38	0.63
			600	0.37	0.51
660	0.33	0.50
			720	0.26	0.49

因此，相信升高温度可增加皮肤的渗透性(与没有这种加热机构的DDDS相比)，其结果使芬太尼更快地进入患者系统循环。这样将导致芬太尼血清浓度更快地达到稳态。同样可以相信加热会增加体液循环和皮下组织中血管壁的渗透性，从而导致芬太尼在皮下贮存部位花费的时间较少。结果，患者可更快地接受到止痛化合物并改善了疼痛的缓解。

在另一个试验中，温度控制装置100包括由3/16英寸厚的长方形泡沫条带(3层的No.1779 1/16″白色泡沫条带，3M Corporation，Minneapolis，Minnesota，USA)形成的其上有开口的，外缘尺寸约为2.25英寸×4英寸，内缘尺寸约为1.75英寸×3.5英寸的侧壁106，由尺寸约为2.25英寸×4英寸长方形的医用条带(No.1525L塑料医用条带，3M Corporation，Minneapolis，Minnesota，USA)构成的具有与侧壁106底部相连的非粘性边的底壁102，和一个由含有78个孔114(直径大约为1/32英寸，形成6/13的阵列，中心间隔约为6mm)的1/32英寸厚的长方形泡沫条带(No.9773 1/32″鞣性泡沫条带，3MCorporation，Minneapolis，Minnesota，USA)形成的顶壁104。侧壁106、底壁102、和顶壁104围成一个腔。顶壁104上的孔114被一个置于顶壁104和温度调节机构108之间的由多孔膜(No.9711 CoTran^TM膜，3M Corporation Minneapolis，Minnesota、USA)组成的透气膜116所覆盖。侧壁106、底壁102和顶壁104均具有1/8”的圆角。置于腔内的温度调节机构108包含重约25g的重量比例约为5∶16∶3∶2∶6的活性碳、铁粉、锯屑、氯化钠和水的混合物。该温度控制装置100的测试通过在志愿者的腹部将温度探针置于温度控制装置100和志愿者皮肤之间测定温度而进行。温度试验结果显示在图7和表C中，其表明温度控制装置100能够在持续的时间内(至少约450分钟)使皮肤温度维持在41℃至44℃的狭窄高温范围内。

表C

时间(分钟)	温度(℃)
		0	29.6
1	31.9
		15	39.3
16	39.9
		17	40.6
18	41.0
		19	41.4
20	41.9
		22	42.7
24	43.2
		26	43.6
28	43.7
		30	43.5
35	43.5
		40	43.3
45	43.3
		60	43.1
75	42.9
		90	43.0
120	43.0
		150	43.2
180	43.0
		210	42.6
240	42.5
		270	42.3
300	43.0
		330	43.0
360	42.6
		390	42.6
420	42.5
		450	41.9

图8显示了温度控制装置150的另一实施方案，其包括由底壁102、顶壁104和侧壁152围成的温度调节机构108。侧壁152向底壁102下方延伸一段距离以形成空腔154。底壁102优选由塑性带状材料制成和侧壁152优选由柔性不透气材料例如不透气闭孔泡沫制成。温度控制装置150部分底部下在侧壁152底部含有粘合剂112，优选地，在底壁102的底部下含有第二粘合剂156，其中第二种粘合剂156优选比粘合剂112的粘性小。另外，温度调节机构108优选包括活性碳、铁粉、氯化钠、水和任选锯屑的组合物。顶壁104优选也是一种弹性不透气材料，其上穿有孔114。在顶壁104和温度调节机构108之间放置一种透气膜116，以调节通过孔114到达温度调节机构108的空气的量。

图9显示了一种DDDS 160，包括由一个由弹性材料形成的外壳122。外壳122优选包括侧壁124和顶壁126，并在外壳122内放置有药物制剂128，并可以包括能够作为限速膜的膜130。

图10显示了附着在图9的DDDS 160上的图8的温度控制装置150。DDDS 160置于(或者通过粘合剂粘附，没有显示出来)患者的部分皮肤134上，温度调节机构150置于DDDS 160上方，使DDDS 160位于空腔154内(见图8)。粘合剂112粘附在皮肤134上使温度控制装置150固定在合适的位置。如果DDDS 160不能粘附在皮肤134上，温度控制装置150使DDDS 160固定在合适的位置。优选地，DDDS 160通过粘合剂粘附在皮肤134上(没有显示出来)，且温度控制装置150置于DDDS 160上方。温度控制装置150通过粘合剂112粘附在皮肤上，并通过第二粘合剂156(比DDDS 160和皮肤134之间的任何粘合剂(没有显示出来)的粘性都低，且比温度控制装置150和皮肤134之间的粘合剂112的粘性低)将温度控制装置150粘附在DDDS 160上。这种安排使得温度控制装置150和DDDS 160稳固地粘附在皮肤134上，还能够在除去温度控制装置150时不会除掉DDDS 160。

图11显示了另一种DDDS 165，包括由弹性材料形成的外壳123。外壳123优选包括顶壁125和膜103，该膜可以是限速膜，在外壳123内放置有药物制剂128。图12显示了图8的温度控制装置150联接在图11的DDDS 165上，与图10所述的类似。

实施例2

使用图8-12显示的本发明实施方案进行止痛物质给药治疗突发疼痛的实施例，包括由患者或医护人员将DDDS 160、165置于患者的皮肤134上，并将温度控制装置150放置在其上面。例如，当DDDS160，165为可市购的芬太尼帖剂，Duragesic-50^时，在施用DDDS160，165后，患者血流中需要几个小时才能达到足够的稳态芬太尼浓度以控制基线疼痛。然而，例如对于癌症患者的治疗，患者将不时地遭受突发疼痛，它是突然加剧但通常持续不久的疼痛。当患者感觉到突发疼痛事件即将来临时，患者将温度控制装置150置于DDDS160，165上。温度控制装置150传来的热量提高了芬太尼帖剂、皮肤和皮下组织的温度。结果，更多的芬太尼经皮吸收。而且，由于从温度控制装置150传来的热量导致芬太尼帖剂以下组织的血液/体液流量的增加和血管壁渗透性的增大，已置于皮肤和皮下贮存部位的芬太尼(即，已经穿过皮肤但是保存在皮肤和皮下组织的芬太尼分子)开始以更快的速率释放至系统循环中，这是因为温控装置150的热量使芬太尼贴剂下的组织中的血液/体液流速提高，并使血管壁的渗透性增加。总的结果是患者血流中芬太尼的浓度在加热片施用不久显著地升高(与不使用温度控制装置150相比)，且血流中增加的芬太尼及时地缓解了突发疼痛。相信对于通常具有较大皮肤贮存作用(储存在皮肤和皮下组织贮存部位并逐渐地从贮存部位释放)的亲脂性化合物，例如芬太尼，加热导致药物从贮存部位释放的增加比加热导致皮肤渗透性的增大能够更快且更显著地增加血流中药物的浓度。患者可以基于他以前突发疼痛的经历，使加热片保留预定的时间，然后通过除去加热片停止加热或放置一层不透气条带覆盖顶壁104上所有的孔。患者也可以在感觉突发疼痛的当前发作结束或者开始结束时停止加热。

优选地，加热片被设计成具有预定的加热时间，能够足够治疗大部分患者的突发疼痛，但不足以导致与芬太尼过量有关的严重副作用。然而，如果特定的患者具有更高的芬太尼耐受性，患者可以同时使用两个或更多的加热片，使患者能够获得刚好足够的额外芬太尼治疗突发疼痛。

实施例3

使用图8-12显示的本发明实施方案进行烟碱皮肤给药以抑制嗜烟碱欲望的另一个实施例，包括使用者将烟碱DDDS 160、165置于皮肤134上。几小时以后，使用者血流中将获得足以抑制“基线”烟碱欲望的稳态烟碱浓度。当使用者增加烟碱的欲望开始发作时，使用者将温度控制装置150置于DDDS 160，165之上。温度控制装置150优选在放热反应耗竭温度调节机构108之前加热至少15分钟。热量加快烟碱的经皮转运，并增加DDDS 160，165以下组织中的血流，它以更高的速率将存储在DDDS 160，165以下组织中的烟碱带入系统循环。结果，使用者在其血液中获得快速升高的烟碱浓度以治疗高涨的烟碱欲望。加热过后，烟碱吸收速率逐渐地恢复正常，以向血流中释放稳态烟碱浓度。

实施例4

使用图8-12显示的本发明实施方案进行睾丸激素给药以增加和优化药物释放量的实施例，包括使用者将DDDS 160、165，例如一日一次的皮肤睾丸激素帖剂，如Theratech Inc.of Salt Lake City，Utah，USA生产的Androderm^，置于皮肤134上。DDDS160，165通常在晚上，例如在晚上10点施用在皮肤134上。然而，如果使用者第二天没有获得足够剂量的睾丸激素，使用者将温度控制装置150置于DDDS160，165顶部。DDDS 160，165、皮肤134和皮下组织温度的升高显著地增加了皮肤睾丸激素的吸收。另外，如果DDDS 160，165含有渗透促进剂，例如甘油单油酸酯，热量也会使促进剂更快地穿过皮肤，从而使其更有效。最终结果是使用者从DDDS 160，165中获得足够的睾丸激素。此外，使用者还可以在早上将温度控制装置150置于DDDS160，165上，使当患者在最需要更高剂量时，能够在从早上到晚上的期间释放更多的睾丸激素。通过控制加热增加睾丸激素的吸收可以容许减少用于DDDS 160、165中的渗透促进剂的浓度。在睾丸激素的DDDS中，渗透促进剂对于释放足够的睾丸激素通常是必需的，例如Androderm^中的甘油单油酸酯，然而渗透促进剂可能导致严重的皮肤刺激。

实施例5

当然可以理解的是DDDS 160，165和温度控制装置150可以用于运动损伤。例如，个人在体育赛事中伤了肘部之类的情况，使用者可施用含有止痛剂的DDDS 160，165，例如DDDS 160、165中含有例如地塞米、冬青油等等。由温度控制装置150产生的热量促使更多的药物进入肘部，且由热量导致血流的增加使药物进入肘部更深处。

实施例6

使用图8-12显示的本发明实施方案的又一个实施例包括：当制剂128中活性成分的扩散系数和/或穿过限速膜130的渗透系数太低以至其主导性地决定止痛物质从DDDS 160，165至患者体内的整体吸收速率时，将温度控制装置150用于止痛物质给药以治疗疼痛。例如使用DDDS 160，165时，患者或者医护人员将DDDS 160，165施用于患者的皮肤134上。如果施用DDDS 160，165一段时间后，根据该特定患者和他的状况确定血流中需要更高浓度的芬太尼以适当地治疗其疼痛，则将温度控制装置150置于DDDS 160，165上对DDDS 160，165进行加热。

温度的升高增大了DDDS 160，165中制剂的活性成分的扩散系数并增大了穿过DDDS 160，165中限速膜130的渗透系数，并因而增大了活性成分进入患者体内的总的速率。这些进而可增加血流中活性成分的浓度。结果，患者获得了提高且适当的效果。

实施例7

使用图8-12显示的本发明实施方案的又一实施例包括用温度控制装置150缩短DDDS 160，165中的止痛物质的起效时间。例如采用可以市购的芬太尼帖剂如Duragesic-50^作为DDDS 160，165，患者或医护人员将DDDS 160、165置于患者的皮肤134上，并将温度控制装置150置于DDDS 160上。优选地，温度控制装置150在调节机构108内含有足够量的活性碳、铁粉、氯化钠、和水以使放热反应持续至少4小时。

温度控制装置150传来的热量使皮肤134与DDDS 160，165的接触面温度升高到约60℃的温度，优选在约36℃和46℃狭窄温度范围内，最优选在37℃和44℃之间，并使该温度维持一段时间(即大约4小时)。在此期间，热量增加了芬太尼从DDDS 160，165中的释放速率、穿过皮肤134的渗透速率，且加快了将芬太尼带入系统循环的血液循环的速率。放热反应停止之后(大约4小时)，由于DDDS 160，165中的热量恢复到正常(没有加热时的)的水平，血流中芬太尼的吸收和浓度从升高的浓度开始下降。患者继续施用该系统至总共约48至72小时。与没有使用温度控制装置150的DDDS 160，165相比，芬太尼在血流中出现的时间显著地提前而使起效时间缩短，且在施用起初的几小时内血流中芬太尼的浓度显著地高于没有加热的DDDS 160，165所产生的浓度。个体与个体之间的治疗量血清芬太尼浓度各不相同。例如，一些人在0.2ng/ml以上浓度起作用。从图6看出，采用加热的系统实现该0.2ng/ml的浓度只需花费不采用加热的系统的三分之一的时间(即约70分钟与约210分钟相比)。

在温度控制装置150的放热反应慢慢地停止放热的一段时间后，血流中芬太尼的浓度开始逐渐地达到血流中正常的稳态芬太尼浓度，即用不加热的DDDS 160，165在足够时间后最终也会达到的浓度。结果，温度控制装置150显著地缩短了Duragesic-50^的起效时间，而没有显著地改变稳态释放速率。因此，该方法所具备重要优点是可以缩短已在临床应用的DDDS 160，165的起效时间，而不会显著地改变其稳态释放速率，而该速率不但是适当的，而且是医护人员和患者所熟知的。

实施例8

使用图8-12显示的本发明实施方案的又一实施例包括将温度控制装置150用于使止痛物质从DDDS 160，165保持持续的高吸收速率。持续应用芬太尼以后癌症患者倾向于对芬太尼(和其它止痛物质)产生耐受性。例如，如果患者对Duragesic-100(100mg/小时释放速率)皮肤帖剂产生耐受性，医护人员可能会同时施用Duragesic-100和Duragesic-50(50mg/小时的释放速率)来治疗该患者的癌症疼痛。然而，与使用两种Duragesic帖剂不同的是，医护人员可以将Duragesic-75(75mg/小时的释放速率)帖剂与温度控制装置150联合使用，优选设计为能够持续约12至24小时，以提高芬太尼的吸收。医护人员在设计的加热时间结束后用另一个加热片替换该加热片，以维持预期的温度，并继续如此操作直到Duragesic-75帖剂中芬太尼不能再提供治疗量的芬太尼为止。当然，能够理解的是温度控制装置150可以被设计为持续时间与Duragesic-75皮肤帖剂的使用时间一样长。

可以用具有不同加热温度的加热片实现芬太尼释放速率的不同升高水平。

实施例9

使用图8-12显示的本发明实施方案的又一实施例还包括将温度控制装置150用于缩短DDDS 160，165中止痛物质的起效时间。例如，在造成疼痛的医疗措施之前，局麻药如利多卡因和丁卡因的低共熔混合物可以通过DDDS 160，165进行给药以麻醉皮肤134。通过将温度控制装置150置于DDDS 160，165上可以在短时间内实现快速起效和深度麻醉的效果，其中温度控制装置150能够加热皮肤至约37℃与41℃之间的狭窄范围内，优选在39℃与40℃范围内，维持至少30分钟。皮肤134将在30分钟或更短的时间内麻醉，其比没有加热的时间短的多。取决于最初的皮肤温度，相信这种加热的起效时间比没有加热的起效时间将缩短约60％。

实施例10

使用图8-12显示的本发明实施方案的又一个实施例还包括将温度控制装置150用于增加DDDS 160，165中止痛剂的溶解度。例如，设计的制剂可能含有一种止痛剂，其在制剂中的溶解度如此的低以至于很大一部分为非溶解的颗粒形式，其溶解度随着制剂温度升高而增大。

患者将这种DDDS 160，165置于皮肤上。如果患者从该DDDS160，165中获得的止痛化合物的量不够，患者将温度控制装置150置于DDDS 160，165之上或上方。温度控制装置产生的热量升高了DDDS160，165中制剂的温度并在DDDS 160，165使用的相当部分期间或基本上整个期间维持在该升高的温度。制剂温度的升高增大了止痛化合物在制剂中的溶解度。因此，更多的止痛化合物溶于制剂，从而为止痛化合物的经皮渗透提供更大的驱动力。结果，更多止痛化合物进入患者的体内。

该实施例的另一个变化形式是用于治疗突发性疼痛。如果DDDS160，165的制剂中止痛化合物的溶解度足以治疗基线疼痛，而不能治疗突发疼痛，当突发疼痛事件发生时，患者可以将温度控制装置150置于DDDS 160，165之上或上方。制剂中止痛化合物溶解度的增大使患者获得更多的止痛化合物以治疗突发疼痛。在患者确定疼痛被控制住之后可以中断温度控制装置的加热。

虽然实施例1-10讨论的是具体的药物，当然应当理解的是本发明不局限于任何具体药物。可以理解的是相当多的药物种类和具体药物可以用于本发明。药物的种类可以包括但不限定于雄激素、雌激素、非甾体消炎剂、抗高血压药、止痛剂、抗抑郁剂、抗生素、抗癌药、局部麻醉剂、止吐药、抗感染药、避孕药、抗糖尿病药、甾体化合物、抗过敏药、抗偏头痛药、用于戒烟的药物和抗肥胖药。具体的药物可以包括但不局限于烟碱、睾丸激素、雌甾二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、冬青油、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、维生素A、维生素C、维生素E、丙胺卡因、丁哌卡因、舒马曲坦和氢化麦角胺。

实施例11

使用图8-12显示的本发明实施方案的又一实施例还包括将温度控制装置150用于维持DDDS 160，165的稳态温度。某些药物具有相对较低的治疗指数，意味着治疗剂量和产生严重和/或有害的副作用的剂量之间的差别很小。这样，皮肤释放这类药物可能是危险的(剂量过量)或无效的(剂量过小)，特别是对于皮肤暴露于剧烈变化的环境温度的个体，例如在极端天气条件下进行户外工作的人。环境温度的变化可能导致皮肤温度的改变，其显著地改变最终的皮肤的药物吸收。将温度控制装置150盖在含有治疗指数小的药物的DDDS 160，165上可以使皮肤温度调节在狭窄的范围内，并减小皮肤药物吸收的变化。能够受益于该方法的药物或药物的种类包括但不局限于，药物例如烟碱、硝酸甘油、可乐宁、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素；药物种类例如非甾体消炎药、抗高血压药、止痛剂、抗糖尿病药和抗偏头痛药。

图13-19显示了温度控制装置170的另一实施方案。图13显示了与图8的技术方案相似的温度控制装置170，但是含有一个由多个被非透气壁174隔开的腔172组成的温度调节机构108。温度调节机构108主要是由底壁102、顶壁104、和侧壁152围成。同样，温度调节机构108优选含有活性碳、铁粉、氯化钠、水和任选锯屑的混合物，其被放置在每个腔172中。顶壁104优选也是弹性非透气材料，有多个孔114穿过，优选每个腔172有一排孔114。透气膜116被置于顶壁104和温度调节机构108之间以调节通过孔114到达温度调节机构108中的空气的量。顶壁104可以含有至少一层覆盖层覆盖多个孔114以调节进入腔172中的空气的量。如图13所示，三层覆盖层铺在顶壁104上。第一层覆盖层176附着在顶壁104上并含有开口178(见图17)以暴露出三分之二的孔114。第二层覆盖层182附着在第一层覆盖层176上并含开口184(见图15)以暴露出三分之一的孔114。顶层覆盖层186，其没有开口，附着在第二层覆盖层182上。这样，患者对于腔172以多少百分比暴露于环境空气可以有不同的考虑。如果需要三分之一的腔产生热量，则将覆盖层186除去，如图14和15所示。如果需要三分之二的腔产生热量或如果第一个三分之一的温度调节机构108耗竭之后还需要另外的热量，顶层覆盖层186和第二层覆盖层被除去，如图16和17所示。如果需要所有的腔产生热量或如果第一个和第二个三分之一的温度调节机构108耗竭之后还需要另外的热量，顶层覆盖层186、第二层覆盖层182和第一层覆盖层176被除去，如图18和19所示。当然应当理解的是，可以使用更多或更少的含有任何数目孔的覆盖层以实现任何所需量的被活化的温度调节机构108。

这样，例如，患者在使用温度控制装置170方面可以有很多选择，如用于抑制突发疼痛。当突发疼痛发作时，患者将温度控制装置170放在止痛物质DDDS上并可以进行任何以下操作：

1)根据治疗突发疼痛需要多少额外的止痛物质，通过除去必要的覆盖层活化一定量或百分比的腔172。当不再需要额外的止痛物质时，优选重新覆盖覆盖层以终止放热反应。

2)活化特定数目或百分比的腔172，耗尽这些腔172的产热能力，然后活化其它(没有活化的)腔172。这样延长了温度控制装置170的加热时间。总的加热时间的长度根据具体患者突发疼痛的通常的持续时间而定。

3)活化足够的腔172治疗突发疼痛事件，并将加热片保存在适当的地方。当下一次突发疼痛发作时，活化未使用过的腔172。

图20显示了一种含有限速膜192的皮肤药物释放系统190(以下称为“DDDS 190”)。DDDS 190的构造与图3所示的相似。但是，DDDS 190包括限速膜192，其被放置于药物制剂128和患者皮肤134之间。

通常，药物制剂128中的药物穿过限速膜192的渗透性比药物制剂128中的药物进入一般患者皮肤的渗透性小的多。限速膜192用于最大限度地减少渗透的变化，并调节释放至患者的药物量，以防剂量过量。本发明的另一方面是使用热敏限速膜，以使温度升高时药物穿过限速膜的速率显著地提高。通过这种DDDS 190，上述讨论的温度控制机构100(图1和2)、150(图8)和170(图13)可以用来提高药物穿过限速膜192的释放速率以治疗突发疼痛，缩短起效时间，提高稳态释放速率，或者上述讨论的其它优点。

可用的温度控制机构不局限于上述讨论的铁粉、活性碳、盐、水和锯屑的放热反应混合物。图21显示了一种电温控机构200包括一种由底壁102、顶壁104和侧壁152(类似于图8)围成的电热元件202。侧壁152优选向底壁102以下延伸一段距离以形成空腔154。当然，应当理解的是电热元件202不一定使侧壁152形成空腔154。

底壁102和侧壁152优选由弹性非透气材料如非透气闭孔泡沫材料制成。温度控制装置200底部的一部分在侧壁152的底下含有粘性材料112，并优选在底壁102的底部含有第二种粘性材料156，其中第二种粘性材料156优选比粘性材料112的粘性低。电热元件202优选包括挠性电阻板，当通过线路206、208提供电流时，它能够产生热量。电流优选通过装在控制机构214上的电池212和电子开关216提供。电池212、控制机构214和电子开关216优选装在顶壁104的上面。电热元件202通过触发电子开关216开通从电池212至电热元件202的电流而活化。温度传感器218，例如热敏电阻，优选附着于底壁102的底部，并通过电线222将信号(相应于底壁102底部温度)发送到控制机构214。控制机构214调节流向电热元件202的电流量，从而电热元件202快速地使底壁102和DDDS上部的接触面(没有显示)的温度上升到预定水平，并使该温度维持在预定的水平。可以赋予控制机构214以下特征：1)一种机构，使医师或医护人员能够对每位患者设计每次加热期的时间，从而使医师能够限制加热，并由此能够根据患者的症状限制患者接受的额外药物；2)一种机构，使医师或医护人员能够设计两个加热期之间的最小时间间隔，从而限定患者通过增加热量获得额外药物的次数；3)一种机构，使医师或医护人员能够设计预定的温度；和/或4)一种机构，使医师或医护人员能够控制加热方式，例如在预定的时间段逐渐地升高加热温度或降低温度。这些特征赋予医师和/或患者对单个DDDS在释放额外药物的数量和时机方面选择各种控制的可能性。

实施例12

使用本发明实施方案的一个实施例，例如图21所示，包括用温度控制机构200缩短含有大约14％重量的丁卡因/利多卡因低共熔混合物；8.6％重量的聚乙烯醇(PVA)、0.17％重量的氢氧化钠(NaOH)和余量的水(H₂O)的局部麻醉药的起效时间。将薄帖剂剂型的局部麻醉药置于志愿者左前臂上，并将温度设计为维持在41℃的温度控制机构200放置在局部麻醉药上。局部麻醉药还放置在志愿者右前臂上(在不同的时间)，并使其维持在室温(约24℃)。结果列于表D，其中局部麻醉药的效果通过用钝器刺戳皮肤时的疼痛得分进行测定。疼痛得分规定如下：

得分        效果

0           没有效果

1           在未麻醉和中度麻醉之间

2           中度麻醉

3           几乎完全麻醉

4           完全麻醉，但不是深度

5       完全和深度麻醉

                          表D

时间(分钟)	用加热的疼痛得分	不用加热的疼痛得分(w/o)
			15	4	2
20	5	3
			25		4
30		5

因此，可以看出加热使完全和深度麻醉的起效时间缩短约33％。

实施例13

使用本发明实施方案的另一个实施例，例如如图21所示，包括用温度控制机构200维持止痛物质从DDDS 160，165中的高吸收速率。持续应用以后癌症患者倾向于对芬太尼(和其它止痛物质)产生耐受性。例如，如果患者对Duragesic-100^(100mg/小时释放速率)皮肤帖剂产生耐受性，医护人员可能会在Duragesic-100^帖剂上使用电加热器例如温度控制机构200，并设计温度，使皮肤表面温度加热至38℃以从Duragesic-100^帖剂中获得更高的芬太尼释放速率治疗患者的癌症疼痛。但是，如果在治疗一段时间之后，癌症患者对38℃时芬太尼释放速率产生耐受性，医护人员可以调节Duragesic-100^帖剂上的温度控制机构200，使皮肤表面温度加热到40℃，以从Duragesic-100^帖剂中获得更高的芬太尼释放速率治疗患者的癌症疼痛。

图22显示了温度控制装置240的另一实施方案，包括装有过冷液体244如乙酸钠浓溶液的基本平整的、柔性袋242。袋242底部部分优选包含粘性材料246。袋242优选比DDDS 160略大，以使粘性材料246可以接触并粘附于皮肤134。袋242进一步包括引发机构248，例如一金属条。例如，当使用含适当止痛物质的DDDS的患者感觉到突发疼痛即将发作时，将袋242置于DDDS 160上方。活动引发机构248(例如通过搅动金属条)，从而引发过冷液体的结晶。由结晶产生的热量(相变)提高了止痛物质转运进入体内的速率和从皮肤和皮下组织中贮存部位释放止痛物质的速率。结果患者获得快速释放的止痛物质治疗突发疼痛。通常，由相变产生的热量不能维持持续的时间，但是足以实现从皮下组织的贮存部位释放足量的止痛物质以治疗突发疼痛。温度控制装置240的优点在于其可以重复使用。使用过后，可以将温度控制装置240置于热水中，然后冷却至室温，使袋中固化的成分转化回到过冷液体244。

实施例14

使用图23-24所示的本发明实施方案的一个实施例，包括使用能够加热和冷却的温度控制装置300，以使DDDS中的药物制剂的吸收速率可以根据需要增大或减小。

例如，如图23所示，如果患者体内药物浓度需要调节，则将温度控制装置300放置于DDDS 160上。加热将导致药物吸收的增加(如上所讨论)，而冷却可以减少药物的吸收以防剂量过量。图23显示了一种作为热电组件的温度控制装置300，用于加热或冷却。温度控制装置300起作小热泵的作用，其中低压直流电源304以306的方向单向为热电元件310提供电流，结果在温度控制装置300的第一面308(优选陶瓷面)进行加热，而在温度控制装置300的第二面312(优选为鳍状分散的结构)进行冷却。如果电流方向相反，则第一面308将进行冷却，而第二面将进行加热。

温度控制装置300可以通过闭合环路温度控制器314进行控制，如图24所示。温度控制器314包括正极直流节点316和负极直流节点318，为初级电路320提供回路。初级电路320通过电压放大器324和电源放大器326将电信号322传送到热电元件310。初级电路320进一步包括温度传感器328，从热电元件310接受温度信号330，并进一步包括温度调节机构332，其调节电信号322。

许多药物和药物种类可以用于这种治疗。药物包括但不局限于烟碱、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素。药物的种类包括但不局限于雄激素、非甾体抗炎药、抗高血压药、止痛剂、抗抑郁药、抗癌药、抗糖尿病药、甾体化合物、抗偏头痛药、抗哮喘药和用于戒烟的药物。

当然应当理解的是上述讨论的加热设备可以被含有反馈机构的红外线加热设备替代。在上述讨论的控制中所有的控制和变化都能用于这种红外线加热设备。红外辐射与单纯的热量相比的优点在于前者以合适的波长能够穿过患者皮肤的更深处。

本发明的另一方面是用热量或其它物理方法例如超声波、微波、电流和振动改善药物从贮库/储存部位的吸收。这种贮库/储存部位可以是皮肤帖剂给药或直接注射或植入至表皮以下的药物形成的。

对上述讨论的物理诱导方法起反应的制剂的种类有：

超声波：含有药物制剂的颗粒，当用超声波处理时能够崩解成合适的尺寸。

微波：在周围体液中具有有限溶解度的药物，但是温度升高时溶解度能够显著地增大；和当增加其周围体液的流量/交换时侵蚀/降解速率显著地提高的固体制剂。

电：在制剂和/或周围体液中以离子化形式存在的药物。

振动：在体液中具有有限溶解度的药物；当增加其周围体液的流量/交换时侵蚀/降解速率显著地提高的固体制剂。

实施例15

使用图1和2显示的本发明实施方案提高贮存部位吸收，用于止痛物质给药以缓解疼痛的一个实施例包括患者或医护人员将DDDS例如含有芬太尼的DDDS，放在患者皮肤的第一个部位。当DDDS中的药物充分排空之后，除去该DDDS，并将第二个DDDS置于患者皮肤的第二个部位继续释放药物。当突发疼痛事件发生时，可以直接将温度控制装置100用于患者皮肤134的第一个部位(DDDS不再存在)，如图25所示。温度控制装置100提高了从皮肤第一个部位和其下组织内贮存部位252中的药物释放速率，从而增加了进入系统循环254的药物吸收以治疗突发疼痛。

实施例16

应用图1和2所示的本发明实施方案进行储存部位吸收的实施例，包括患者或医护人员通过注射或其它方法例如超音速射击(例如与Powderject Pharmaceutical，United Kingdom研发的类似产品)将缓释胰岛素引入他的皮肤。在缓释胰岛素制剂中，大部分胰岛素分子为晶体形式。注射后，随着晶体慢慢地溶于周围的体液，胰岛素慢慢地从结晶中释放。这些向系统循环提供基线的胰岛素释放。然而，患者需要高于基线释放的额外胰岛素以抑制膳食产生的糖。因此，在每次用餐之前，患者将温度控制装置100，优选设计预定的控制加热时间(即约15和60分钟之间)，放置在注射缓释胰岛素制剂所在的注射部位以上的皮肤上。从温度控制装置100传来的热量增加了血液和缓释制剂周围组织中的其它体液的流量，其增加了胰岛素的溶解速率并以较高的速率将胰岛素带入系统循环中。温度控制装置100的加热时间优选被设计为正好足以释放适量额外胰岛素以应付膳食产生的糖。这样，患者从缓释制剂中的胰岛素吸收得到了适当的调节，而不必选择在用餐之前进行额外的注射或遭受膳食产生的高血糖所造成的生理后果。

实施例17

用图1和2所示的本发明实施方案进行储存部位吸收的另一个实施例，包括患者或医护人员将混合在控释颗粒中的药物注射至表皮以下。例如，止痛剂控释制剂可以包括一种止痛药，例如舒芬太尼、奥芬太尼、雷米芬太尼和吗啡，其被混合于控释药物释放系统(例如由Atrix Laboratories，Inc.，Fort Collins，Colorado，USA生产的Atrigel^TM)中，该系统包括在可生物降解溶剂(即，N-甲基-2-吡咯烷酮)中的可生物降解、生物可相容的聚合物[即，聚(DL-丙交酯)(poly(DL-lactide))、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(poly(DL-lactide-co-glycolide))、聚(DL-丙交酯-共-ε-己内酯)(poly(DL-lactide-co-ε-caprolactone))、聚己内酯或它们的结合。通常控释制剂被注射至患者皮下3cm以内，优选1cm以内，最优选0.3cm，以控制癌症疼痛。

应当理解的是可以采用乳酸和乙醇酸的任何均聚物或共聚物。乳酸/乙醇酸聚合物为固体，其中药物和聚合物都溶解于可生物降解的溶剂。注射之后，可生物降解的溶剂扩散出去，留下沉淀的、可生物降解颗粒形式的聚合物，其中含有大部分的舒芬太尼。随着聚合物颗粒逐渐地侵蚀/降解，舒芬太尼被释放至系统循环中治疗癌症疼痛。芬太尼的释放速率由聚合物颗粒在体内侵蚀/降解的快慢而定。

活性药物也可以通过不同的方法并入和释放至储存部位，例如在溶剂中将药物与可生物降解、生物相容的聚合物混合，蒸发溶剂获得混有活性药物的聚合物颗粒。含有药物的聚合物颗粒的尺寸应当足够小，以使其能够在液体(优选含水液体)中混合(不溶解)成混悬剂。混悬剂被注射至患者皮肤附近的组织中。液体很快地离开贮存部位，留下含有活性药物的聚合物植入剂。可以通过上述方法增加活性药物从聚合物植入剂中的释放。

不管用何种植入方法，舒芬太尼的正常释放速率通常足以治疗患者的基线癌症疼痛，但不足以治疗突发疼痛。当患者感觉到突发疼痛即将来临时，他将温度控制装置100置于下面注射了制剂的皮肤部位。由热量导致的血液/体液流量的增加提高了聚合物的侵蚀/降解速率并从而提高了舒芬太尼的释放速率。当突发疼痛结束后，患者停止加热(例如通过除去加热片或者覆盖顶壁104上的孔114-见图2)，聚合物颗粒的侵蚀/降解速率逐渐地恢复正常，其使舒芬太尼的释放速度恢复正常的、加热前的速率。

实施例18

对加热对于混合于可生物降解的、生物相容的聚合物基质中的药物释放的效果进行了检验。将麻醉剂(即利多卡因)混合到聚合物基质(即丙交酯/乙交酯聚合物)中形成麻醉药/聚合物组合物。麻醉药/聚合物组合物可以用于注射/植入患者的皮下，其中药物随着聚合物基质在体内的缓慢侵蚀逐渐地释放到体内。

麻醉药/聚合物组合物通过以下方法制得：将十分之一克的丙交酯/乙交酯聚合物(Medisorb Grade 8515DL，Medisorb TechnologiesInternational，L.P.，Cincinnati，Ohio，USA)和0.1g利多卡因游离碱溶于2g丙酮中形成溶液。将约5ml水(pH调至8以上)缓慢地加入到该溶液中，同时用快速旋转的特氟纶包裹的磁棒搅拌溶液。Medisorb-利多卡因混合物析出，以粗糙的材质附着在磁棒上和以微粒的形式悬浮在溶液中。将约0.5mL含有微粒的溶液注入0.2微米的PTFE过滤器上(Nalgene 25mm)。通过3M^TM 3000模数的灌流泵以2ml/小时的速率向过滤器注入生理盐水约7天。这样是为了除去没有混合入Medisorb基质中的利多卡因和小于0.2微米的颗粒，而大于0.2微米的利多卡因-聚合物颗粒被截留在过滤器上。该颗粒由于水解而缓慢地降解，从而将利多卡因逐渐地释放至流过的生理盐水中。

将一根钝针牢固地插在过滤器的出口端，并将一个细小塑料管套在钝针上。从细小塑料管远端流出的滤过溶液按照以下步骤收集：

步骤1：在室温(约24℃)进行过滤，并收集滤过溶液至玻璃管中约1小时。

步骤2：将过滤器浸泡在36℃(大约)的水浴中，等待约1小时，然后从细管收集滤过溶液约1小时。

步骤3：将水浴温度上升至44℃，等待约1小时，收集滤过溶液约1小时。

步骤4：将过滤器从水浴中取出，将其在室温(约24℃)放置约0.5小时，收集滤过溶液约1小时。

步骤5：在约2小时后重复步骤4。

在整个试验过程中以2ml/小时的速率向过滤器注入生理盐水。将非收集期间从细小塑料管中流出的溶液弃去。上述收集的溶液中利多卡因的浓度通过HPLC(高效液相色谱)测定。

由收集的样品中利多卡因的浓度计算出在不同的温度下利多卡因从聚合物基质释放的速度。释放速率示于表E，如下：

表E

步骤	温度	利多卡因释放速率(mcg/h)
			1	24℃	0.36
2	36℃	0.61
			3	44℃	1.59
4	24℃	0.47
			5	24℃	0.38

结果表明，当过滤器温度(并因此是利多卡因-聚合物颗粒的温度)升高时，利多卡因的释放速率增大，当温度降低时减小。虽然在步骤4和步骤5中过滤器的温度一样，步骤5中利多卡因的释放速率比步骤4中低，而与步骤1中接近。

虽然没有测定过滤器中Medisorb和利多卡因的总量，但在不同温度下利多卡因释放速率的相对偏差表明从Medisorb聚合物中的利多卡因释放速率随着温度而增大步骤5中利多卡因的释放速率比步骤4低的发现表明在温度下降以后释放速率逐渐地降低。

既然认为Medisorb聚合物的降解(水解)控制释放速率，这些结果说明当温度升高时Medisorb聚合物降解速率增大。这说明任何混合于Medisorb基质(或其它类似物质)并注射至体内的药物的释放速率都会随着温度的升高而增大。除了增大Medisorb-利多卡因颗粒的水解速率以外，在实际应用中也可以期望热量能够提高储存部位中颗粒周围体液的流量，其将导致进一步增加药物吸收速率。

对Medisorb(与上述类型相同)进行了另一试验。将重0.1024g的第一份Medisorb(透明的珠状)样品与9.9024g 0.9％氯化钠注射液置于第一个玻璃管中。将第一个玻璃管用石蜡膜(parafilm)密封并置于温度维持在约43℃的烘箱中。将重0.1028g的第二份Medisorb样品与9.9167g 0.9％的氯化钠注射液置于第二个玻璃管中。将第二玻璃管用石蜡膜密封并置于温度约为23℃的房间中。

29天之后，置于室温的Medisorb(第二样品)几乎没有看得见的变化。然而，保持在43℃的Medisorb从透明材料变成乳白色并具有平滑的边缘。Medisorb珠也表现出比原始尺寸小。这个简单的试验证明Medisorb聚合物的降解速率在温度升高时加快。

实施例19

应用图1和2所示的本发明实施方案进行储存部位吸收的又一实施例，包括患者或医护人员将由生物相容的、可生物降解的物质形成的固体块状物(即板状、棒状等)，例如实施例16中所列的植入皮下。例如，胰岛素可以掺入这种物质。含有胰岛素的固体块被植入糖尿病患者皮下3cm以内的部位，优选1cm，最优选0.3cm。固体块中胰岛素的释放速度被设定为足以提供长期(如，几个月)需要的基线水平的胰岛素。在每次进食之前，患者将温度控制装置100置于下面放置了所述固体的皮肤部位，优选预定加热时间。来自温度控制装置100的热量增加了固体块周围血液或其它体液的流量，从而增加了固体块的侵蚀/降解并向系统循环中额外胰岛素的释放以抑制膳食产生的糖。在预定的温度控制装置100的持续时间结束或者在患者中断温度控制装置100的加热以后，固体块的侵蚀/降解速率逐渐地恢复正常，胰岛素的释放速度同样如此。

此外，这种系统可以用于植入患者皮肤的固体块中的睾丸激素。优选地，温度控制装置100被设计成持续基本上更长的时间(即，约6-10小时)。患者将温度控制装置100放置在下面放置了固体块的皮肤部位，以使在从早晨至晚上最需要睾丸激素时增加睾丸激素在血液中的浓度。

虽然在实施例13-18中只公开了很少数目的药物，符合以下所述的所有用于治疗的药物都很可能受益于这些方法：1)在长期治疗期间(例如长于1天，优选超过1星期)要求药物具有基线释放速率的治疗；和2)在长期治疗期间的一段时期或一些时期要求药物增加释放速率的治疗。许多药物和药物种类可以用于这种治疗。药物包括但不局限于烟碱、睾丸激素、雌甾二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、丙胺卡因、丁哌卡因、舒马曲坦和氢化麦角胺。药物的种类包括但不局限于雄激素、雌激素、非甾体消炎剂、抗高血压药、止痛剂、抗抑郁剂、抗生素、抗癌药、局部麻醉剂、止吐药、抗感染药、避孕药、抗糖尿病药、甾体化合物、抗过敏药、抗偏头痛药、戒烟药物、抗哮喘药和抗肥胖药。

实施例20

应用图1和2所示的本发明实施方案进行储存部位吸收的又一实施例，包括患者或医护人员将药物插入贮存部位。例如，当患者感觉偏头痛发作即将来临时，医护人员可以通过高速射击(例如通过Powderject Pharmaceutical，United Kingdom生产的装置)药物将抗偏头痛药物如以粉末剂型的氢化麦角胺、舒马曲坦或麦角胺插入皮下贮存部位。通过这种粉末喷射装置，药物粉末被加速至比声音的速度更快的速度，并击入皮肤。温度控制装置100，优选持续1小时，被立即施加在插入药物部位上方的皮肤。温度控制装置100传来的热量提高了抗偏头痛药物周围体液流速并且更快地将抗偏头痛药物带入系统循环。结果，抗偏头痛药更早地达到治疗量血液浓度并及时地治疗偏头痛。

这项技术也可以用于释放预防性基线释放速率的药物，例如抗偏头痛药物或硝酸甘油。当医疗事件开始时使用加热片以释放额外的药物。

当然应当理解的是上述讨论的加热设备可以被含有反馈机构的红外线加热设备和微波加热设备替代。在上述讨论的控制中所有的控制和变化都适用于这种设备。

实施例21

当控释制剂为相对较大颗粒(即，25μm或更大)的形式时，超声波可用于增加注射的控释药物制剂的释放速度。控释制剂被注射至患者皮下3cm以内的组织，优选1cm以内，最优选0.3cm。颗粒的侵蚀/降解速率决定药物的释放速率，且药物的稳态释放速度被设计为向患者释放治疗浓度的药物。对于止痛药物，稳态释放速率通常略微比治疗普通人术后疼痛所需的低。对于稳态释放速率不够的具体患者(由于其药物动力学和/疼痛的程度)，将超声波传入制剂使颗粒破碎成较小的颗粒(这些要求颗粒能够被超声波破碎)。

这样就增大了制剂与周围体液接触的表面积，从而加快了释放速率用于额外的给药。这种方法允许安全的低释放速率制剂的给药，然后为需要较高释放速率的患者提高释放速率。可以选择超声波的强度、频率和持续时间以使释放速率提高到适当的水平。示例性的超声波治疗和装置可以见于1998年8月14日颁发给Kost等的美国专利4,948,587，此文结合到此处作为参考。

实施例22

可以将在患者身体一个部位产生的电位用于增加注射的控释药物制剂的释放速率，特别是当控释制剂以离子化形式存在于制剂和/或周围的体液中时。例如，当控释胰岛素注射至患者的皮肤后，该制剂中胰岛素的正常释放速率由胰岛素所在的颗粒的溶解速率所控制，其中正常的释放速率为患者提供足够的基线胰岛素浓度。如图26所示，患者将第一个电极262置于控释胰岛素制剂264注射部位以上的皮肤134上。将第二个电极266置于控释胰岛素制剂264注射部位附近的位置(即，至少几厘米以外)的皮肤上。每次进餐之前当患者需要增加血液中胰岛素的浓度以抑制膳食产生的糖时，患者分别用电线268和270将第一电极262和第二电极266联接到电流发生装置272上。电流发生装置272在第一电极262和第二电极266之间产生一个电势差。优选地，使用胰岛素时，电的安培数应当在约0.2和4mA之间的范围内。因为在生理pH下，胰岛素分子带有净负电荷，第一电极262应当具有负电荷，其将带有负电荷的胰岛素挤出制剂周围的体液并进入系统循环254。这样使胰岛素的释放更快。优选地，电流的强度和持续时间可以通过电流发生装置272进行改变以释放必要的治疗量的额外胰岛素。

实施例23

在控释药物制剂的注射部位产生振动可以用于增加制剂的释放速率，特别是当控释制剂在体液中具有有限的溶解度或作为固体制剂其侵蚀/降解速率可以通过增加固体制剂周围体液的流量/交换而显著地提高时。例如，当控释胰岛素注射到糖尿病患者的皮肤后，胰岛素从该制剂中的正常释放速率由胰岛素所在的颗粒的侵蚀/降解或溶解的速率决定，其中正常的释放速率为患者提供足量的基线胰岛素浓度。如图27所示，在每次进餐之前，患者将振动发生装置282置于控释胰岛素制剂264注射部位以上的皮肤134上。优选振动发生装置282发出约20至400Hz的振动。该振动搅动控释胰岛素264周围的体液(没有显示出来)并加快其循环。结果，更多的胰岛素在进餐之前不久从控释胰岛素制剂264中释放至系统循环254以抑制膳食产生的糖，优选振动的强度和持续的时间可以通过振动发生装置282进行改变以释放必要的治疗量的额外胰岛素。

虽然在实施例19-22中只公开了少数药物，符合以下所述的所有用于治疗的药物都很可能受益于这些物理方法以增加释放：1)在长期治疗期间(例如长于1天，优选超过1星期)要求药物具有基线释放速率的治疗；2)在长期治疗期间的一段时期或一些时期要求药物增加释放速率的治疗；和3)所述制剂对用于诱导增加释放的一种或多种物理方法有响应。许多药物和药物种类可以用于这种治疗。所述药物包括但不局限于烟碱、睾丸激素、雌甾二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、丙胺卡因、丁哌卡因、舒马曲坦和氢化麦角胺。所述药物的种类包括但不局限于雄激素、雌激素、非甾体消炎剂、抗高血压药、止痛剂、抗抑郁剂、抗生素、抗癌药、局部麻醉剂、止吐药、抗感染药、避孕药、抗糖尿病药、甾体化合物、抗过敏药、抗偏头痛药和用于戒烟的药物。

实施例24

本发明的另一个实施例包括使用温度控制装置300，类似于图23所示的，它能够加热和冷却，以使注射的控释药物制剂的吸收速率可以根据需要被提高或降低。

例如，当控释药物制剂注射至患者的皮肤后，该制剂中药物的正常释放速率由药物所在的颗粒的侵蚀/降解速率所控制，其中正常的释放速率为患者提供足够的基线药物浓度。如图28所示，如果患者体内的药物浓度需要调节，将温度控制装置300置于控释药物制剂302以上的皮肤134上。加热将导致药物吸收的增加(如上所讨论)，而冷却可以减少药物的吸收以防剂量过量。图23显示了一种作为热电组件的温度控制装置300，用于加热或冷却。温度控制装置300起作小热泵的作用，其中低压直流电源304以306的方向单向为热电元件310提供电流，结果在温度控制装置300的第一面308(优选陶瓷面)进行加热，而在温度控制装置300的第二面312(优选为鳍状分散的结构)进行冷却。如果电流方向相反，则第一面308将进行冷却，而第二面将进行加热。温度控制装置300可以通过闭合环路温度控制器进行控制，如上述图24所示。

许多药物和药物种类可以用于这种治疗。药物包括但不局限于烟碱、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素。药物的种类包括但不局限于雄激素、非甾体抗炎药、抗高血压药、止痛剂、抗抑郁药、抗癌药、抗糖尿病的药、甾体化合物、抗偏头痛药和用于戒烟的药物。

实施例25

本发明的另一个实施例包括将如图23所示的温度控制装置300，或任何能够冷却皮肤的装置与含有热凝胶的可注射的液体药物释放制剂联合使用。

热凝胶与常规凝胶之间的主要区别在于热凝胶在室温(即，约20-25℃)时为液体，在体温(即，约37℃)时为凝胶，而对于常规凝胶，凝胶的粘度通常随温度的升高而下降。这样，当热凝胶处在室温(即，液态)时，药物制剂与热凝胶混合在一起。所述热凝胶/药物混合物因而可以容易地被吸入注射器并注射给患者。一旦存在于患者的体内，热凝胶/药物混合物很快地固化成凝胶。然后凝胶经过一段时间溶解，将药物制剂释放至患者的系统循环。

使用冷却装置，例如图23所示的温度控制装置，在皮下固化的热凝胶/药物混合物可以被冷却以使凝胶回复到液体。在液体状态下，药物制剂的扩散速率和释放速率增大，从而在必要时增加患者系统循环中的药物制剂。

热凝胶的一个实例为Gel Science/GelMed开发生产的SmartHydrogel^TM，包括两种随机缠绕的聚合物的网状结构。一种聚合物为聚(丙烯酸)，其具有生物附着性和对pH的反应性。另一种聚合物为一种三嵌段共聚物，在PEO-PPO-PEO序列中含有聚(环氧丙烷)(“PPO”)和聚(环氧乙烷)(“PEO”)片断。

本发明使用热凝胶的一个实施例是在进食之前给糖尿病患者释放额外的胰岛素。含有胰岛素的热凝胶可以皮下注射以形成持续释放的基线剂量胰岛素的凝胶。在用餐时当需要胰岛素吸收循环中额外的糖时，患者可以将冷却装置置于与注射部位邻近的皮肤上，将注射部位冷却至热凝胶/胰岛素混合物胶凝温度以下的温度。凝胶当然会变成液体并增加患者体内胰岛素的水平以抵消摄取的食物。这种方法可以重复多次直到注射的热凝胶/胰岛素混合物消失。该药物释放系统的优点是糖尿病患者可以通过仅一次注射在几天，甚至几个星期内控制胰岛素的释放。

实施例26

如图29所示，绝缘材料可以与控温装置结合使用，不仅有助于最大限度地减小温度的变化，而且增加DDDS和其下皮肤的温度(通过减少热量损失)，其每一种都倾向于增加皮肤药物吸收。

图29显示了一种与图4中所示相似的构造，其中图2的温度控制装置100装在图3的DDDS 120上。DDDS 120附着于患者部分皮肤134上。绝缘套350邻接在皮肤134上并裹住相当一部分的温度控制装置100和DDDS 120。

图30显示了另一种由绝缘材料例如闭孔泡沫带制成的绝缘套360，通过粘性边缘362粘附于患者的皮肤134上，比DDDS 364略大并将其盖住。图31显示了盖住加热装置366和粘附于患者皮肤134上的DDDS 364的绝缘套360。图32显示了一种盖住注射/植入/控释/缓释药物制剂368所在皮肤区域的绝缘套360。

实施例27

本发明的另一个应用涉及如上所述的加热装置与一般液体药物注射剂联用。对于一些药物，注射至体内后增加吸收速率可以为患者提供疗效。例如，为了有效，抗偏头痛药物氢化麦角胺必须在偏头痛发作开始前的一定时间内在血流中达到有效的浓度水平，否则药物将无效。目前，当药物注射以后，药物进入系统循环的吸收不能被改变。因此，本发明的控制加热方面可以用于增加皮下或肌内注射药物的吸收速率。

例如，药物皮下或肌内注射以后，例如上述实施例所描述的可将加热片置于下面存在注射药物的皮肤上。加热增加了注射药物周围体液的循环，增大了周围组织中血管壁的渗透性，并因此导致药物进入系统循环的吸收速率的提高。

这种方法可以用于注射至身体部位的，可以通过在皮肤上或皮肤外加热的方式进行加热的药物，其效果能够通过进入系统循环或深层组织的吸收速率的增大而改善。这类药物可以包括抗偏头痛药、抗高血压药、止痛药、止吐药、心血管药物。具体药物可以包括氢化麦角胺、麦角胺、舒马曲坦、利扎曲坦、左米曲坦以及其它5-羟色胺受体选择性亚型激动剂、吗啡以及其它麻醉剂、颠茄碱、硝酸甘油、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和派替啶。

既然进入系统循环的吸收速率的增大通常导致血液中更高的峰浓度，这项技术也可以用于增加皮下注射或肌内注射药物的血液峰浓度。

一些药物由于皮下和肌内注射的全身吸收需要花费太长的时间才能起效而需要进行静脉注射。然而，静脉注射更难操作并蕴藏着更多风险。通过使用本发明，一些药物的吸收速率可以提高到足以使皮下或肌内注射提供足够的吸收速率。因此，该项技术对于某些药物也可以用于用皮下或肌内注射替换静脉注射。

作为具体的实施例，当患者感觉偏头痛要发作时，可以给自己皮下注射舒马曲坦或氢化麦角胺。然后他从气密容器中取出含有由铁粉、活性碳、水、氯化钠和锯屑(类似于实施例1)组成的产热介质的加热片，并将其置于注射部位上方。加热片很快使加热片以下皮肤的温度升高至39-43℃的狭窄范围，并使其维持该温度至少15分钟。注射药物周围体液的循环速率和周围组织中血管壁的渗透性都由于加热而提高了。其结果，药物更快地进入系统循环并到达作用部位，使患者的偏头痛发作得到更快和/或更好的控制。

在另一个实施例中，护士可以向患者肌肉组织中注射吗啡以治疗剧烈的疼痛。然后护士将如上所述的加热片置于注射部位上方。如上所讨论，吗啡进入系统循环的吸收速率增大了。结果，患者得到更快和/或更好的疼痛控制。

实施例28

本发明的另一个应用涉及用如上所述的加热装置模拟昼夜节律模式。例如，可以给男士肌内注射睾丸激素或其衍生物例如睾丸激素庚酸脂和环戊丙酸睾丸甾酮以取代或替代减小的或缺乏的天然睾丸激素。睾丸激素庚酸脂和环戊丙酸睾丸甾酮优选于睾丸激素，因为它们比睾丸激素具有更长的作用持续时间。然而，应当理解的是睾丸激素或其衍生物，例如睾丸激素酯，可以掺入一种控释聚合物基质，例如乳酸和乙醇酸的均聚物或共聚物，优选聚(DL-丙交酯)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)和聚(DL-丙交酯-共-(-己内酯))，以延长作用持续时间。肌内注射以后，睾丸激素庚酸脂逐渐地从注射部位脂肪组织相中吸收，使作用持续时间达到2-4星期以上。然而，健康男士体内正常血液睾丸激素浓度白天比晚间高。因此从注射睾丸激素衍生物中获得的血液睾丸激素浓度不能模拟正常的昼夜节律模式。

例如，患者可以皮下或者肌内注射睾丸激素庚酸脂(如果是肌内注射，注射应当相对靠近皮肤表面)。然后患者每天早晨将加热片置于注射部位(直到所有注射的睾丸激素庚酸脂耗尽)。加热片很快地使注射部位的温度升高至一个狭窄的范围，并将其维持预期的持续时间(即，约8小时)。所述的加热使得庚酸脂的释放增加和/或从睾丸激素庚酸脂转化为睾丸激素的速率提高，并因此导致高血液睾丸激素浓度。将“耗竭”的加热片除去，然后将新的加热片置于相同的位置。采用这种断续加热应用技术，血液睾丸激素浓度在晚间较低而在白天较高，因而模拟了正常昼夜节律模式。

快速释放

本发明的一实施方案涉及用控制热量的独特方式经皮释放药物。在经皮药物释放中，含有药物的制剂施用于皮肤，药物穿过皮肤到达系统循环或局部组织。通常，穿过皮肤主要屏障一角质层的部分药物停留在皮肤和/或皮下组织。这种皮肤中的药物储存和/或储存部位在下文中称为“贮库或者贮存部位”。如果药物的经皮渗透持续进行，则形成一个稳态的贮库。药物经皮渗透停止后，贮库中的药物逐渐地转移到系统循环。本发明人最近确证当贮库被加热时，至少一部分贮库中的药物可以很快地释放(转运)到系统循环。贮库可以位于皮肤和或皮下组织。对于本发明，贮库通常被认为位于皮肤表面以下。

在本发明中，经皮释放系统用于使用者的皮肤以通过经皮渗透释放药剂(药物)。一些药物到达系统循环，而一部分药物保存在贮库中。当需要快速增加系统循环中的药物浓度时，将加热源置于其下方存在贮库的皮肤部位。然后加热使一部分药物快速地从贮库释放至系统循环。这种快速释放的机制可能涉及热量诱导的血液循环的增加、血管扩张(dialation)和/药物溶解度的增加。加热皮肤引起的药物从贮库释放和进入系统循环的吸收的快速速率令人惊讶。

从由经皮药物释放产生的贮库快速“转运”药物的方法使得经皮药物释放可以用于(1)快速治疗急性症状或疾病；和(2)按照要求快速增加系统循环中药物的浓度。

在本发明的一实施方案中，经皮释放系统被施用于使用者的皮肤上。经过一段起始时间(称为滞后时间)之后，使用者血液中的药物浓度开始稳定地上升。经过另一段时间之后，使用者血液中药物浓度达到一种稳态。从开始经皮释放到稳态之间的时间段本文中称为达到稳态的时间或稳态时间。如果需要快速增加血液中药物浓度，将能够加热皮肤至预定温度范围并持续预定时间的加热源施加在其下存在贮库的皮肤区域附近。贮库中的部分药物被释放，且血液中药物的浓度快速的上升。加热源除去或终止以后，血液中的药物浓度开始降低并逐渐地达到正常。

虽然使用者能够调节或终止加热，更理想的是设计和使用能够产生热量至预定的温度并持续预定的时间的加热源。这样能够最大限度地减少剂量过量的可能性。例如，在获得足量丸剂量芬太尼后如果患者忘了将加热源从经皮芬太尼帖剂除去，而加热源继续加热，患者最后可能导致芬太尼过量。另一方面，如果加热源被设计成仅持续被测试为安全的时期(即，10分钟)，不管他/她是否记得将加热源除去，患者也不会用药过量。在一般的应用中，预定的加热时间只需要足以从贮库释放治疗量的药物。通常，这种加热时间不超过约15分钟至30分钟，除非需要在持续的时间内使血液中维持升高的药物浓度。加热时间也可能很短，甚至是几秒钟的长度，因为加热能够几乎立即导致血液循环的加快和血管壁的扩张。加热温度也需要精心设计并精确控制。如果加热温度太低，从贮库释放药物可能不够。如果加热温度太高，可能发生皮肤损伤和/或药物过量。因此，在本发明中，优选加热温度和加热时间两者都被很好地控制。

为了使药物从贮库释放，首先必须有相当量的药物被通过皮肤输送到贮库。在一实施方案中，经皮药物释放系统施用于使用者的皮肤之后，允许经过预定的最短时间而不必加热。这段时间通常被称为贮库蓄积时间。所述最初的贮库蓄积时间的长度取决于许多因素，例如药物的强度和其它特性以及治疗的性质。贮库蓄积时间优选对每个药物进行临床或试验确定。估计对于任何药物都需要至少10-20分钟的不加热经皮释放以形成足够大的贮库，以便由此可以释放治疗有效的剂量。可能大部分药物要求至少30-60分钟贮库蓄积时间，以在不加热增加吸收时建立这种贮库。通常不需要在使用加热从贮库“转运”药物之前形成稳态浓度。不加热贮库的释放时间只需要足够建立有效贮库的时间，以能够从该贮库释放治疗量的药物。

药物通过控制的热量从贮库释放以后，贮库被排空或部分地排空。如果经皮药物释放继续进行，贮库将被再次充满。因此，在治疗有效量的药物可以通过控制的热量再次从相同的贮存部位释放之前，可能需要经过另一个贮库蓄积时间。这个续的贮库蓄积时间可能不同于最初的蓄积时间。它不再是仅仅取决于影响最初贮库蓄积时间的所有因素，而且还取决于经过以前的加热诱导药物释放导致部分药物排空以后，还有多少药物剩余。可以想象，如果以前的控制加热诱导的释放仅仅排空了贮库中的一小部分药物，后续的贮库蓄积时间可以非常短。只要在每次控制加热诱导的药物释放和经皮药物释放继续进行之前给予足够的时间，贮库的排空—再充满过程可以重复很多次。由于最初的和后续的贮库蓄积时间具有相类似的本质，此后它们都被称为贮库蓄积时间。

在贮库蓄积时间期间可以对贮存部位进行加热，只要加热的温度比用于从贮库释放药物的加热温度显著地低。这种低温加热将会由于减小温度差而减少从贮库中药物的释放量。然而，这种低温加热可能具有减少到达稳态的时间的好处，因此应当被考虑。

两种药物可以受益于这种方法进行释放。第一种药物是那些可以经皮释放的，且其血液浓度根据要求快速的升高对使用者是有利的。第二种药物是那些可以经皮吸收的，其在血液中有相对恒定的药物浓度是有利的，且其血液浓度根据要求快速升高(在已经存在于血液中的药物浓度基础上的)是有利的。使用本发明使通常需要通过注射释放的第一种药物可以不受伤害地进行释放。该方法对第二种药物特别有利。

上述第二种药物包括，但不局限于以下药物：

止痛剂：在血液中提供恒定的预期药物的浓度帮助以缓解基线疼痛，并根据要求从贮库向系统循环快速释放药物，以应付突发疼痛或其它突然加剧的但持续时间短的疼痛。

抗精神错乱药：在血液中提供恒定的预期药物浓度预防一些或大部分心理失调(如恐惧症发作)的发生，和从贮库向系统循环快速释放药物，以帮助预防或者减轻一些用基线药物浓度不能预防的严重强度的发病。

抗偏头痛药：在血液中提供恒定的预期药物浓度预防一些或大部分偏头痛发作，和从贮库向系统循环快速释放药物，以帮助预防或者减轻一些基线药物浓度不能预防的突发和严重程度的发病。

抗炎药：在血液中提供恒定的预期药物浓度最大限度地减少使用者的疼痛或在大部分时间消除疼痛，和从贮库向系统循环中快速释放药物，以帮助预防或减少严重程度的更剧烈的急性疼痛。这些药物包括，不局限于，甾体化合物和非甾体抗炎药。

心脏病药：在血液中提供恒定的预期药物浓度帮助预防或减少心脏功能紊乱，和从贮库向系统循环快速释放药物，以帮助预防或者减轻一些基线药物浓度不能预防严重程度的突发和严重心脏功能紊乱。

高血压药物：在血液中提供恒定的预期药物浓度在大部分时间内维持血压相对恒定的水平，和从贮库向系统循环快速释放药物，以抑制基线药物浓度不能抑制的突发和严重的血压升高。

当他/她感觉到临床需要时，上述通过使用热量从贮库向系统循环快速药物释放可以由医师或患者完成。

实施例1

以下的人体试验结果表明，皮肤/皮下贮库中的药物可以被快速的释放至系统循环。

在一只手臂的研究中，25mcg/h的Duragesic^经皮芬太尼帖剂在0时刻(t＝0)被施用于受试者的皮肤上。在t＝24小时时，当皮肤/皮下组织中形成了有效的芬太尼贮库后，将能够使皮肤加热至约40-43℃维持约60分钟的加热片置于Duragesic^帖剂上方。在t＝30小时时将加热片和Duragesic^帖剂都除去。10位受试者预定时间点的平均血清芬太尼浓度通过放射免疫试验测定，并示于表1。

表1

时间                平均浓度

0                   0.006

1                   0.008

2                   0.035

3                   0.130

4                   0.239

5                   0.347

6                   0.485

7                   0.520

8                   0.539

9                   0.544

10                  0.658

11                  0.598

12                  0.707

13                  0.660

14                  0.662

15                  0.755

16                  0.746

17                  0.690

18                  0.747

19                  0.819

20                  0.769

21                  0.775

22                  0.808

23                  0.874

24                  0.855

24.08               1.378

24.17               1.423

24.25               1.331

24.33               1.412

24.50               1.374

24.67               1.407

24.83               1.334

25                  1.253

25.5                1.125

26                  1.114

27                  0.876

28                  0.744

29                  0.759

30                  0.798

31                  0.582

32                  0.573

33                  0.454

34                  0.432

35                  0.389

36                  0.425

在另一只手臂的研究中，25mcg/h的Duragesic^经皮芬太尼帖剂在0时刻(t＝0)被施用于受试者的皮肤上。在t＝0小时时，将能够使皮肤加热至约40-42℃维持约240分钟的加热片放置于Duragesic^帖剂上。在t＝8小时时，除去加热片，但保留Duragesic^帖剂。在t＝12小时时，将能够使皮肤加热至约40-42℃温度范围维持约15分钟的加热片放置于Duragesic^帖剂上。加热片的加热面积仅仅覆盖Duragesic^帖剂的药物释放区域的约50％。在t＝14小时时，除去加热片，但保留Duragesic^帖剂。在t＝16小时时，另一个相同的15分钟加热片被置于Duragesic^帖剂上，并覆盖前述t＝12小时的15分钟加热片没有覆盖Durageic^帖剂的一半区域。在t＝20小时时将加热片和Duragesic^帖剂都除去。5位受试者预定时间点的平均血清芬太尼浓度通过放射免疫试验测定，并示于表2。在开始施用Duragesic帖剂时的4小时的加热片剂是用于缩短达到治疗量血清芬太尼浓度时间的目的。

表2

时间(h)           平均浓度

0                 0.0196

1                 0.0640

2                 0.3473

3                 0.4402

4                 0.4199

5                 0.3915

6                 0.4603

7                 0.4219

8                 0.3797

9                 0.3727

10                0.3889

11                0.4196

12                0.4933

12.083            0.6493

12.17             0.6322

12.25             0.6524

12.33             0.6738

12.5              0.6577

12.67             0.6121

12.83             0.5894

13                0.5777

13.5              0.5466

14                0.5588

15                0.4796

16                0.4844

16.083            0.5837

16.17             0.6019

16.25             0.6515

16.33             0.6415

16.5              0.6139

16.67             0.5648

16.83             0.5435

17                0.5281

17.5              0.5919

18                0.5280

19                0.5424

20                0.5241

21                0.4328

22                0.4344

23                0.3969

24                0.3880

在两只手臂的研究中所用的加热片通过氧化铁粉产生热量。加热片具有由不透气底部、不透气侧壁和不透气覆盖层形成的密闭腔。底部和覆盖层的边缘与侧壁联接并形成密闭的腔，其中放置有产热介质。覆盖层上有预定数目的预定大小的孔，使环境空气中的氧气能够以预定的速率进入产热介质。加热片储存在气密性小袋中。当加热片从气密性小袋中取出时，环境空气中的氧气通过覆盖层上的孔进入加热介质开始放热反应(铁粉的氧化反应)。覆盖层上孔的数目和尺寸决定氧气进入产热介质中的速率，并从而决定加热的温度。产热介质组合物具有以下大致的重量组成：

活性碳：  15.63％(即HDC级，Norit Americas，Inc.)

精细铁粉：50.04％(即-325目)

木屑：    9.38％(即＜20目)

氯化钠：  6.25％

水：      18.7％

第一手臂研究中使用的1小时加热片具有约40cm²的加热面积，并含有约8.6g产热介质。第二手臂研究中使用的15分钟加热片具有约4.7cm²的加热面积，并含有约0.62g产热介质。1小时和15分钟的加热片的覆盖层上分别有36和9个孔(直径＝1/16″)。这些孔被微孔膜(CoTran 9711，3M)覆盖。4小时的加热片具有加热面积约40cm²且与1小时的加热片相似，除了其含有12.3g产热介质以外。1小时和4小时的加热片覆盖10cm²以上的Duragesic^25mg/h帖剂的药物释放区。

在第一手臂中，平均血清芬太尼浓度在加热t＝24小时之后5分钟内上升60％以上，并维持接近该浓度约1个半小时，然后在约t＝25小时时随着加热片停止产生热量和皮肤温度开始逐渐地降低而逐渐地下降。在第二手臂中，平均血清芬太尼浓度在加热t＝12小时和t＝16小时之后5分钟内上升20-30％以上，并维持接近该浓度约半小时，然后随着分别在约t＝12.3小时和16.3小时时加热片停止加热，以及皮肤温度开始降低而逐渐地下降。

这些结果表明：(1)经皮芬太尼帖剂施用在皮肤之后加热皮肤一定的时间，可以快速的使药物从贮库释放至系统循环；(2)更长的加热持续时间能够更长时间地维持升高的血清芬太尼浓度；和(3)加热部分芬太尼经皮帖剂(和因而一部分贮库)释放部分贮库。在这种情况下，加热约50％的贮库(第二手臂)导致血清芬太尼浓度增加的量为加热100％贮库(第一手臂)所达到的大约一半。

应当注意的是在第二只手臂的研究中，在Duragesic^帖剂施用开始时施加热量，在一定的时间内不能导致血清中芬太尼浓度的快速上升。但是在经过一段时间的Duragesic^帖剂不加热经皮施用以后，施加热量导致血清中芬太尼浓度很快地上升，这种结果在两只手臂的研究中都能够观察到。此结果支持了快速上升是由从贮库中的药物释放所致，而贮库的建立需要一段时间的理论。还应当指出的是t＝5分钟是加热以后药物血清浓度测定的第一个数据点。可以想象血清芬太尼浓度可能在5分钟时间点之前已经显著地上升。

在两手臂的研究中，在贮库建立之后施加热量时血清芬太尼浓度上升速率如此的快，以至于接近静脉注射产生的速率，并且比任何其它释放方法，包括口腔粘膜吸收、肌内注射、皮下注射和口服都要快的多。

这些发现是非常有意义的。经皮药物释放从来没有用于要求药效快速起效的任何治疗药物的释放，且从来没有用于根据需要快速升高血液中药物浓度的情形。本发明使得以这种或其它有利的方式应用经皮药物释放成为可能。

许多加热方法可以用来产生控制的热量用于从贮库中释放药物，包括，但不限于电加热、相变产生的热量、其它放热化学反应和红外辐射产生的热量。

本发明在不背离其精神和基本特征的情况下，可以体现为其它的具体形式。所述实施方案在所有方面都应当视为仅作为示例性的，而不是限定性的。因此本发明的范围由所附的权利要求书确定，而不是由上述的描述。在与权利要求书等同的意义和范围内的所有变化都包括在它们的范围内。

Claims (31)

1.一种向使用者的系统循环释放药物的方法，该方法包括：

通过在使用者皮肤上施用经皮药物释放系统，在患者皮肤表面下的组织中建立药物贮库；

将所述经皮药物释放系统施用在所述皮肤区域，至少在贮库蓄积的预定时间期间不加热，以便在所述皮肤区域表面下的组织中形成药物贮库；和

当需要在使用者系统循环中提高所述药物浓度时，在所述皮肤区域附近放置加热源。

2.根据权利要求1的方法，其中如果所述使用者的系统循环中需要提高所述药物的浓度时所述药物的浓度能够快速升高，则所述药物能够给使用者提供临床有益效果。

3.根据权利要求1的方法，其中当所述使用者系统循环中所述药物浓度在一段持续的时间内维持在预定的水平时，所述药物能够给使用者提供一定的临床有益效果，且如果所述使用者系统循环中该浓度可根据需要快速升高时，能够给所述使用者提供附加的临床有益效果。

4.根据权利要求1的方法，其中所述药物为止痛剂。

5.根据权利要求1的方法，其中所述药物为芬太尼。

6.根据权利要求1的方法，其中所述药物为舒芬太尼。

7.根据权利要求1的方法，其中所述药物为麻醉剂。

8.根据权利要求1的方法，其中所述药物为抗偏头痛药。

9.根据权利要求1的方法，其中所述药物为烟碱。

10.根据权利要求1的方法，其中所述药物为抗高血压药。

11.根据权利要求1的方法，其中所述药物为治疗精神错乱的药物。

12.根据权利要求1的方法，其中所述药物为治疗恐惧症的药物。

13.根据权利要求1的方法，其中所述药物为止吐药。

14.根据权利要求1的方法，其中所述药物为激素。

15.根据权利要求1的方法，其中所述药物为治疗心功能紊乱的药物。

16.根据权利要求1的方法，其中所述贮库蓄积的预定时间大约为30分钟。

17.根据权利要求1的方法，其中所述贮库蓄积的预定时间至少约为1分钟。

18.根据权利要求1的方法，其中所述贮库蓄积的预定时间大于至少约60钟。

19.根据权利要求1的方法，其中所述贮库蓄积的预定时间大约为60分钟。

20.根据权利要求1的方法，其中所述加热源能够加热预定的持续时间。

21.根据权利要求1的方法，其中所述加热源能够加热约5秒至60分钟的预定持续时间。

22.根据权利要求1的方法，其中所述加热源能够加热约10秒至30分钟的预定持续时间。

23.根据权利要求1的方法，其中所述加热源能够将所述皮肤区域加热至预定的温度范围且持续时间超过60分钟。

24.根据权利要求1的方法，其中所述加热源能够将所述皮肤区域加热至预定的温度范围且维持约5秒至60分钟的预定持续时间。

25.根据权利要求24的方法，其中所述的预定的温度范围在约37-45℃之间。

26.根据权利要求24的方法，其中所述的预定的温度范围在约39-43℃之间。

27.一种在人体系统循环中提供基线浓度的止痛剂和当所述人体疼痛程度加剧时向所述系统循环中快速释放药丸剂量的止痛剂的方法，该方法包括：

在人体皮肤区域施用经皮止痛剂释放系统，以在所述人体血液中建立所述止痛剂的基线浓度；

施用所述经皮止痛剂释放系统，在足以能使所述人体的所述皮肤区域表面下的组织中形成止痛剂贮库的时间内不对其进行加热；和

当所述人体疼痛程度加剧时，在所述皮肤区域附近放置加热源。

28.一种向人体系统循环中释放药物的方法，该方法包括：

通过将经皮药物释放系统施用于人体皮肤区域上并加热所述皮肤区域至第一预定温度范围，在皮肤区域表面下的组织中建立药物贮库；

加热所述皮肤区域至所述第一温度范围，并且在至少维持预定的最小时间段的同时施用所述经皮药物释放系统；和

加热所述皮肤区域至第二温度范围，该温度范围高于所述第一温度范围，并在此温度范围内维持第二预定时间段。

29.一种在人体系统循环中提供基线浓度的芬太尼和当所述人体疼痛程度加剧时向所述系统循环中快速释放药丸剂量的芬太尼的方法，该方法包括：

在人体皮肤区域施用经皮芬太尼释放系统，以在所述人体血液中建立所述芬太尼的基线浓度；

施用所述经皮芬太尼释放系统，在足以能使所述人体的所述皮肤区域表面下的组织中形成芬太尼贮库的时间内不对其进行加热；和

当所述人体疼痛程度加剧时，在所述皮肤区域附近放置加热源。

30.一种在人体系统循环中提供基线浓度的舒芬太尼和当所述人体疼痛程度加剧时向所述系统循环中快速释放药丸剂量的舒芬太尼的方法，该方法包括：

在人体皮肤区域施用经皮舒芬太尼释放系统，以在所述人体血液中建立所述舒芬太尼的基线浓度；

施用所述经皮舒芬太尼释放系统，在足以能使所述人体的所述皮肤区域表面下的组织中形成舒芬太尼贮库的时间内不对其进行加热；和

当所述人体疼痛程度加剧时，在所述皮肤区域附近放置加热源。

31.一种加热人体皮肤以释放位于皮下的药物贮库的装置，该装置包括：

在至少部分皮肤表面以下的组织中形成药物贮库；

将经皮药物释放系统联接在皮肤表面；和

与皮肤表面结合的加热源。

Images