CN1331575A - 用于改善芬太尼和舒芬太尼给药的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

通过使用加热改善止痛剂给药的方法和装置,本发明涉及把使用加热与使用特殊设计的经皮止痛剂递送系统和传统的、销售的经皮止痛剂递送系统相结合,以改变,主要是增加,止痛剂从经皮止痛剂递送系统或贮存点的释放速率,满足某些临床需要。

Description

用于改善芬太尼和舒芬太尼给药的方法和装置
本发明涉及芬太尼和舒芬太尼给药的方法和装置，更具体地说，本发明涉及使用受控加热改善芬太尼和舒芬太尼的给药。
药理活性剂的经皮给药包括把药理活性制剂直接施加于皮肤，其中，皮肤吸收一部分药理活性剂，吸收的药物由血流带走。这种给药法在医疗实践中早已是公知的了，并且在药理活性剂的给药上继续是一种重要技术。例如，1981年9月1日授权给Chandrasekaran的美国专利4286592给出了一种绷带用于向使用者的皮肤给药，它包括不通透的支持层、含有药和载体的贮药层和接触粘贴层，通过粘贴层把绷带粘贴到皮肤上。
这种经皮给药，与其它用药技术相比，如注射、口服片剂或胶囊，有很多重要的优点。这些优点包括无创性(因此感染的风险小)、避免首过代谢(当药口服并通过胃肠道吸收时药物在肝脏的新陈代谢)、没有药物浓度在患者血流中的高峰和低谷。特别是，浓度的高峰和低谷在注射和口服给药中是典型的，并且经常产生不合人意的副作用和/或较为不满意的预计效果。
这里使用的术语“经皮止痛剂递送系统”或“TADS”定义为一种物品或装置，它通过皮肤渗透把含有的止痛剂递送到皮肤内、皮下的局部组织、体循环或人体内其它目标部位。在本申请中，术语“TADS”，除非另有说明，指的仅是那些药物渗透的主要驱动力是药物浓度梯度的系统。
这里使用的术语“止痛剂”定义为包括任何药理活性剂，用于在不失去知觉的情况下使人身体或人身体的一部分不感到疼痛。
这里使用的术语“皮肤”定义为包括角质层覆盖的皮肤和粘膜。
这里使用的术语“临床效果”定义为包括至少在一个单独的患者上减轻疼痛。当然起到临床效果所需的止痛剂剂量因患者个体而异。
在TADS中，止痛剂通常包含在制剂中，例如含水-酒精凝胶，并且可包括制剂和皮肤之间的限速膜，使止痛剂渗透的变化最小。当TADS施于皮肤时，止痛剂开始从制剂中输送出，并穿过限速膜(如果存在)传送。接着止痛剂进入皮肤，进入血管和皮下组织，并被血液带入身体的体循环。至少有些TADS使用前在限速膜(如果存在)的皮侧中或皮侧上有一定量的止痛剂。在这些TADS中，在限速膜侧的那部分止痛剂进入皮肤不用通过限速膜。皮肤吸收的止痛剂很大一部分贮存在皮肤中或皮下组织内(下文称为“贮存点”)，然后渐进入体循环(下文称为“贮存效应”)。例如，认为贮存效应至少是部分与施用芬太尼经皮给药系统之后，如施用Duragesic皮肤芬太尼片(美国新泽西州Piscataway的Janssen药物公司提供)之后芬太尼在体循环中仍延迟出现，以及从皮肤上去掉芬太尼经皮给药系统后芬太尼继续进入体循环中有关。
TADS放到皮肤上后，血液中止痛剂的浓度在开始逐渐升高并达到据认为的药效浓度或称为“治疗量”之前(到达治疗量所需的时间下文称为“起始时间”)，通常在零或零附近保持一段时间。理想情况下，血流中止痛剂的浓度应当是一个略高于治疗量的平台(即达到基本稳定状态)，并在此平台保持一定的时间。对于给定的人或给定的TADS，“血流中止痛剂的浓度与时间”的关系通常在正常的施用条件下不能改变。
TADS中止痛剂进入身体目标区域的起始时间和给药速率通常由以下几个因素确定，包括：止痛剂从制剂中的释放速率、止痛剂穿过限速膜的渗透性(如果使用限速膜)、止痛剂穿皮肤(特别是角质层)的渗透性、止痛剂在贮存点的贮存和释放、血管壁的渗透性、TADS下方和周围组织(包括皮肤)中血液和其它体液的循环。尽管这些影响起始时间和给药速率的原始因素是已知的，但现有的TADS无一设计成在施用止痛剂的过程中改变给药速率。
尽管TADS在很多方面效果不错，目前止痛剂经皮给药技术仍有一些严重的不足，包括：1)对于很多情况起始时间长得不合人意；2)一旦TADS施用到皮肤上，止痛剂进入身体体循环或目标区域的速率不容易改变，当达到稳态给药速率时，给药速率不易改变；3)皮肤渗透性太低使得很多止痛剂因为止痛剂的给药量不足以达到治疗量。不能用于从经皮给药。另外，皮肤和TADS的温度变化据认为可改变止痛剂的皮肤吸收。
升高温度可增加药物通过皮肤的吸收是公知的。1990年2月6日授权给Latzke等人的美国专利4898592涉及一种用于加热经皮吸收活性物质的设备，它包括含有经皮吸收活性物质的载体和支持体。支持体是一层或多层聚合物层叠在一起制成的，并且可选择地包括热传导元件。这些热传导元件用于分布患者的体热以增强有效物质的吸收。1980年10月28日授权给Harwood的美国专利4230105公开了一种包含药物和发热物质的绷带，优选地，相互混合以增强药物通过使用者皮肤吸收的速率。还公开了分开的药物层和发热物质层。1987年8月11日授权给Konno等人的美国专利4685911公开了一种包含药物成分的皮肤片，和供选择的加热元件，用于在身体温度不足以熔化含药物的制剂时熔化之。
但是，开发用于改善TADS的止痛剂给药的方法和装置，更具体地说，使TADS的使用更灵活、可控和可滴定(根据止痛剂的生物作用改变止痛剂给药速率、数量或周期)以更好地适应各种临床需要，是具有优势的。
本发明涉及通过使用可控加热改善芬太尼和舒芬太尼经皮给药的方法和装置。
尽管以下的讨论主要集中在芬太尼的使用，当然应该理解的是，这些讨论可以等同地应用到与芬太尼结构相似的舒芬太尼。还应该理解的是，这些讨论也可应用到其它有效的止痛剂，使这些止痛剂可以经皮给药。这样的止痛剂包括：二氢埃脱啡、丁丙诺啡叔丁啡、氢吗啡、胍啡喃、丁啡喃和羟吗啡。
在施用经皮止痛剂递送系统(TADS)中，例如Duragesic经皮芬太尼片(美国新泽西州Piscataway的Janssen药物公司提供)，止痛剂的吸收通常由数个因素确定，包括药物制剂中止痛剂分子的扩散系数、止痛剂穿过限速膜(如果在TADS中使用)的渗透系数、溶解在制剂中的止痛剂浓度、皮肤对止痛剂的渗透性、止痛剂在贮存位置(逐渐释放到身体其它部分之前皮肤吸收的止痛剂分子贮存在其中的皮肤中或皮下组织的位置)的贮存和释放、皮肤中和/或皮肤下其它组织中体液(包括血液)的循环、皮下组织中毛细血管壁的渗透性。这样，为了处理目前经皮止痛剂给药技术的不足，希望能控制或能够改变这些因素。据认为受控加热有可能影响上述每一个因素。
具体地说，升高温度一般能增大止痛剂在制剂中的扩散系数和止痛剂穿过限速膜和皮肤的渗透性。提高热量还加快TADS下方组织中的血液和/或其它体液的流动，这可以以较快的速率把药物分子带到体循环中。另外，升高温度也增大皮下组织中毛细血管壁的渗透性。这样，本发明使用受控制的加热影响每个上述因素，以获得可控的止痛剂经皮吸收。
为了应付不同的临床条件和满足不同患者的需要，本发明也以几种新颖的方式使用受控加热以使经皮止痛剂给药更灵活和更加可控。更广义地说，本发明提供新颖的用于在施加TADS过程中受控加热的方法和装置(下文称为“温度控制装置”)，从而可以开始、减小、增大和停止加热以满足不同需要。
本发明的另一个实施例是基于止痛剂的效果确定用在TADS上受控加热的持续时间，用于获得足够量的热诱导的额外止痛剂并使与剂量不足和过多相关的治疗不够和副作用降低到最小程度。
根据具体的应用和/或患者的个体需要，通过恰当选择受控加热的开始时刻、加热温度、受控加热的停止时刻，可达到下面吸收速率的控制/操作：1)在不明显改变其稳态给药速率的情况下缩短TADS中止痛剂的起始时间；2)施用TADS期间，在需要的时候提供适量的额外止痛剂；3)应用TADS时期中的相当大的一段时间或者整个时期内增大止痛剂的吸收速率。
在TADS提供足够的稳态给药速率，但起始时间太慢的情况下，缩短起始时间是重要的。在TADS的给药满足止痛剂的“基线”数量，但患者在施用TADS过程中的特殊时刻需要额外的止痛剂用于特殊的时期的情况下，提供适当数量的额外止痛剂是重要的。增大止痛剂吸收速率用于那些需要从TADS获得高止痛剂给药速率的患者。
上述第一方法可以通过在开始使用TADS时施加受控加热，并设计加热持续足够长时间以使身体中体循环或其它目标区域中的止痛剂浓度升高到治疗量左右，并在此后不久(可逐渐地)停止加热达到。第二方法可以通过在需要额外止痛剂时施加受控加热，并或者在预定的时刻或在达到所需额外止痛剂的作用后停止受控加热达到。第三方法可以通过在施用TADS的起始时刻应用受控加热完成。在所有这三个方法中，设计的受控加热的温度应能控制在所述的止痛剂给药速率下增加的程度。
在TADS使用者在多数时间内能得到足够的止痛剂吸收，但在某一段时间内希望增大止痛剂的吸收的情况下，这些实施例特别有用。例如，在使用止痛剂(例如Duragesic皮肤芬太尼片)的癌症患者的治疗过程中会出现“剧痛”(突然加剧但持续时间短，与持续的“基准”疼痛比)。治疗剧痛需要给予额外的止痛剂，所述止痛剂的形式可以是药片、口服鼻粘膜吸收剂型或注射剂。当剧痛发作时把加热片放到Duragesic片上，以在受控加热的帮助下把更多的芬太尼传送到体循环中。优选的，设计加热片的加热持续时间要长得足以传送足量的额外芬太尼，但又不能太长以免传送过量的芬太尼，给患者造成危险。当剧痛开始消失时患者也可以取下加热片。这样，在受控加热的帮助下，一片Duragesic皮肤芬太尼片能同时满足一般疼痛和剧痛时刻。
由于皮肤的渗透性低，TADS的起始时间可不合人意地过长，如Duragesic皮肤芬太尼片。这样，本发明另一方面是提供使用受控加热缩短TADS起始时间的方法和装置，优选地，基本不改变稳态给药速率。本发明这一特征特别有用的应用是提供用于使用传统的、可买得到的TADS(如Duragesic皮肤芬太尼片)的受控加热装置，以缩短医疗使用时的起始时间，而不需重新设计TADS或调整其稳态给药速率。
例如，目前通过皮肤片(Duragesic)达到芬太尼的经皮给药。尽管在很多情况下Duragesic在一段滞后时间后以足够的速率递送芬太尼，但是存在以下的不足：
1)在很多情况下滞后时间太长；
2)设计的芬太尼进入体循环的给药速率不能改变，尽管在某些情况下需要增大芬太尼的吸收速率。例如对于使用Duragesic片的癌症患者，当剧痛发作时，需要通过获得更多的芬太尼以控制癌症疼痛，但以目前的技术，患者不能从同一Duragesic片中得到额外的芬太尼；
3)可买到的剂量形式有限。目前Duragesic片仅可买到4种剂量形式：25、50、75和100μg/小时。
使用上述讨论的技术，所有这些不足都可以解决。
据认为，TADS中引起止痛剂吸收变化的重要原因是由环境温度和/或人的身体状况变化引起的TADS和附近皮肤的温度变化。当然，这些温度变化可潜在地影响所有这些集中确定TADS的最终止痛剂给药速率的因素。这样，提供了使用受控加热的方法和装置的本发明可望也能使皮肤和施用在皮肤上的TADS的温度变化降低到最小程度。还设想可以在温度控制装置中加入一种隔热材料，不但有助于把温度变化降低到最小程度，还能提高TADS及其下面皮肤的温度(通过减少热损失)，它们每一个都能增强皮肤药物的吸收。
本发明还涉及使用隔热手段的方法和装置，例如由隔热材料制成的盖(即，闭孔的泡沫带)，带有粘性的边缘，尺寸略大于TADS，当使用者的TADS和皮肤暴露在很高的温度下时(即，热水沐浴或热水盆浴，直接日晒)，覆盖住TADS。
现代麻醉学的重要领域是患者控制的麻醉(下文记为“PCA”)，其中，当患者感到需要时他给自己一个剂量止痛剂。剂量大小和给药频度的范围通常由护理者(即，护理医师、护士等)确定。在很多PCA情况中，患者接受基准速率的止痛剂，并在他感到需要时得到额外的止痛剂药丸。本发明的技术可用于PCA，其中患者通过正常皮肤止痛剂片得到基准剂量并且通过加热皮肤止痛剂片得到额外的(“救援的”)剂量。设计的加热温度和持续时间应设计得递送恰当数量的额外剂量。
本发明一个更重要的方面是产生和提供受控加热的装置。这些受控加热产生装置一般包括发热部分和把由发热部分产生的热传递到TADS、皮肤和/或皮下贮藏所和贮存位置的手段。这些产生受控加热的装置一般还包括一个机构(例如带子、粘合剂，等等)，用于把此装置固定到TADS和/或皮肤上。优选的，在使用时固定机构把产生受控加热的装置牢固固定在位，但在用完后也能使此装置相当容易地取下。另外，这些产生受控加热的装置还包括中止发热的机构。在与TADS一起使用时，产生受控加热的装置的底部形状和尺寸一般是特意制作的，以能适应将要使用这些装置的TADS。
受控加热产生装置一个实施例是浅的室，包括不透气的侧壁、底壁和不透气的顶壁，顶壁上有一些区域具有限定的和所需的空气渗透性(如，用微孔膜挡住的孔)。发热介质放在浅室中，优选的，它包括铁粉、活性炭、盐、水和供选择的锯末等的混合物。受控加热产生装置优选地保存在气密封的容器中，在使用之前从其中取出。在从气密封容器中取出后，空气中的氧气(“环境氧气”)，通过在不透气顶壁上的具有所需空气渗透性的区域，进入发热介质中，启动发热的氧化反应(即放热反应)。通过选择顶壁的空气暴露(例如，对于具体的空气渗透性在盖上选择适当大小和数量的孔和/或选择微孔膜盖住孔)，和/或通过选择适当数量和/或比例的发热介质组成，可以获得所需的加热温度和持续时间。
这个受控加热产生装置的实施例优选的包括把产生受控加热的装置固定到皮肤或施加在皮肤上的TADS的机构。对于那些可能需要去除或中止加热的应用，发热装置还应具有一个机构以使其容易地从TADS和/或皮肤上去除或用于中止加热。用于把浅室容易地从TADS去除而不从皮肤上移去TADS的一个机构包括发热装置侧壁上的一层粘合剂，发热装置的浅室底部存在没有粘合剂的区域或胶粘性小的区域(胶粘性小于把TADS固定到皮肤上的粘合剂)，没有粘合剂或胶粘性小的区域的形状与TADS的形状相似。当这种发热装置应用到皮肤上的TADS，发热装置侧壁底部的粘合剂粘贴到皮肤上，没有粘合剂或胶粘性小的部分在TADS的顶上，但没有粘贴或附着力不强地粘贴在TADS上。这就使得在不干扰TADS的情况下取下发热装置。
尽管这种发热装置的一种应用是要结合TADS使用，但应该理解的是，发热装置也可以直接用于皮肤上，以增强药物从贮存点的释放。
本发明用于产生受控加热的装置的发热机构并不限制于优选的铁粉、活性炭、盐、水和供选择的锯末组成的放热反应混合物，但也可包括用电发热的加热单元。电加热单元，优选的，包括二维的表面，用于把热传递到TADS和/或皮肤。电加热单元也可包括温度反馈系统和放在TADS或皮肤上的温度传感器。温度传感器监测TADS或皮肤的温度，并把基于所测温度的电信号传送到控制器，控制器调节电加热单元的电流或电压，使TADS或皮肤处的温度保持在所希望的水平。优选地，可以使用双面胶带把电加热单元固定在皮肤上。
发热机构也可包括红外线产生单元和机构，把红外辐射导到TADS或皮肤上。它也可以有温度反馈系统和放在TADS或皮肤上的温度传感器，用于控制红外辐射的强度，使TADS或皮肤处的温度保持在所希望的水平。
发热机构还可包括微波发生单元和机构，以及把微波辐射引导到TADS或皮肤的机构。同样，发热机构有温度反馈系统和温度传感器，以调节微波发射的强度，把TADS或皮肤上的温度维持在所希望的水平。
发热机构还可包括含有过冷液体的容器，过冷液体结晶时发热(“放热”)。结晶在容器中启动，例如是通过在过冷液体中弯曲金属片，并且容器放在TADS或皮肤上，结晶过程释放的热传递到TADS或皮肤上。但是，结晶释放的热通常不能在长时间内保持在一个恒定水平。这样，这种发热机构应用到升高的温度要在窄的范围内保持较长时间的情况是不理想的，但对于仅需要短的加热持续时间的情况是有用的，例如对于TADS或注射的受控/长时间释放止痛剂制剂，能在需要时通过这种加热释放足够数量的额外药物。
当说明书在权利要求书(特别指出和明确要求被认作是本发明的内容)处结束时，结合附图，阅读下面本发明的说明，将更加确定本发明的优点。在附图中：
图1是本发明温度控制装置实施例的侧剖视图；
图2是本发明温度控制装置另一个实施例的侧剖视图；
图3是本发明经皮止痛剂递送系统实施例的侧剖视图；
图4是本发明图2中的温度控制装置连接到图3中的经皮止痛剂递送系统的侧剖视图；
图5是本发明温度控制装置的时间与温度的曲线图；
图6是本发明九个志愿者加热和不加热接触四小时含芬太尼的TADS后平均芬太尼浓度对时间的曲线图；
图7是本发明温度控制装置的时间温度的曲线图；
图8是本发明温度控制装置另一个实施例的侧剖视图；
图9是本发明经皮止痛剂递送系统另一个实施例的侧剖视图；
图10是本发明图8中的温度控制装置连接到图9中的经皮止痛剂递送系统的侧剖视图；
图11是本发明经皮止痛剂递送系统另一个实施例的侧剖视图；
图12是本发明图8中的温度控制装置连接到图11中的经皮止痛剂递送系统的侧剖视图；
图13是本发明温度控制装置另一个实施例的侧剖视图，其中在氧气激活温度调节机构室上有三个盖层；
图14是图13中本发明温度控制装置的侧剖视图，其中去除了第一盖层；
图15是图14中本发明温度控制装置沿线15-15的俯视图；
图16是图14中本发明温度控制装置的侧剖视图，其中去除了第二盖层；
图17是图16中本发明温度控制装置沿线17-17的俯视图；
图18是图16中本发明温度控制装置的侧剖视图，其中去除了第三盖层；
图19是图18中本发明温度控制装置沿线19-19的俯视图；
图20是本发明具有限速膜的经皮止痛剂递送系统另一个实施例的侧剖视图；
图21是本发明电子温度控制机构的侧剖视图；
图22是本发明包括充满过冷液体柔性袋的温度控制装置的侧剖视图；
图23是本发明直接应用到患者皮肤上的温度控制装置的侧剖视图；
图24是本发明应用到TADS上的隔热材料的侧剖视图，其中隔热材料使温度变化降低到最小和/或提高TADS和其下面皮肤的温度。
图1-24示出了不同温度控制或其它装置和经皮止痛剂递送系统。应该理解的是，结合本说明书所给出的示图并不意味着是对任何特殊装置的实际视图的图示，而仅是作为理想化的代表，比其它的可能图示更清楚和彻底地描述本发明。各图间相同的元件用相同的数字表示。
图1示出的本发明温度控制装置100，包含由底壁102、顶壁104和侧壁106围成的室，其中，温度调节机构108放置在所述室。温度调节机构108可包括发热氧化反应机构、电加热单元、放热结晶机构、吸热结晶机构、加热/冷却机构、冷却机构，等等。
图2示出的本发明温度控制装置100，包括由底壁102、顶壁104和侧壁106围成的温度调节机构108。底壁102优选的是塑料，侧壁106优选的是由柔性的不透气的材料制成，例如不透气的闭孔泡沫材料。温度控制装置100底壁102的一部分或全部包括粘合剂材料112，用于粘贴到TADS或患者的皮肤。温度调节机构108优选的包括以适当比例组成的活性炭、铁粉、氯化钠和水。供选择地，此组成中可以加入锯末以使空气在此组成中流动和/或为此组成提供一个“体”。顶壁104优选的也是由柔性的不透气的材料制成，其中有孔114。优选地，在顶壁104和温度调节机构108之间放有一层透气膜116，以调节通过孔114到达温度调节机构108的空气量。透气膜优选的是多孔膜(例如9711号微孔聚乙烯膜，注册商标CoTran，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司产品)。
图3示出的本发明经皮止痛剂递送系统120(以下记为TADS120)包括由柔性材料制成的壳122。壳122优选地包含侧壁124和顶壁126，壳122中存放有止痛剂制剂128。优选地，TADS侧壁124的底部包括粘合剂132以把TADS120粘贴在患者的皮肤上。
图4表示把图2的温度控制装置100粘贴到图3的TADS120上。TADS120粘贴到患者皮肤134的一部分上。温度调节机构108的面积优选地略大于止痛剂制剂128的面积。温度控制装置100和TADS120优选地贮存在气密性容器不同的舱室中(或在独立的气密性容器中)。
实施例1
示于图2-4中、使用本发明的一个用于给予止痛剂缓解疼痛的实施例包括患者或护理者把TADS120放在患者的皮肤134上，TADS120优选地使用TADS粘合剂132粘贴在皮肤134上。接着患者或护理者把温度控制装置100粘贴在TADS120上，所述温度控制装置是用温度控制装置的粘合剂112粘贴到TADS120上的。环境空气中的氧气通过孔114和透气膜116流入温度调节机构108。当然，应该理解的是，氧气与温度调节机构108的接触速率取决于顶壁104上孔114的大小和数量以及透气膜116的空气渗透性。在温度调节机构108中发生产热(放热)的化学反应。该反应过程发出的热透过温度控制装置的底壁102、TADS的顶壁126止痛剂制剂128，并提高了在TADS120下的患者皮肤134的温度。
在实际实验中，温度控制装置100包含侧壁106，它是由1/8英寸厚的长方形泡沫带(2层1779号1/16英寸厚的白色泡沫带，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司)围成，外部尺寸约为2.25英寸×4英寸，其中有内部尺寸约为1.75英寸×3.5英寸的开口；底壁102，包括尺寸约为2.25英寸×4英寸的长方形医用带(1525L号塑料医用带，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司)，其没有粘合剂的一侧与侧壁106的底部相接；顶壁104，包括长方形1/32英寸厚的泡沫带(9773号1/32英寸黄褐色的泡沫带，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司)，其中有45个孔114(直径约0.9mm，5行9列，中心距约7.5～8mm)。侧壁106、底壁102和顶壁104围成一个室。顶壁104的孔114由透气膜116盖住，透气膜116包含放置于顶壁104和温度调节机构108之间的多孔膜(CoTranTM牌9711号微孔聚乙烯膜，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司产品)。侧壁106、底壁102和顶壁104都有1/8英寸的倒角。放置在室中的温度调节机构108包括活性炭(HDC级，美国NovitAmericas)、铁粉(R1430级，美国ISPTechnologies)、锯末(Wood Flour，美国Pine-Pioneer Sawdust产品)、氯化钠和水的混合物，其重量比约为5∶16∶3∶2∶6，重量约为16.5克。温度控制装置100制作完后立即密封在气密性容器中。
在志愿者身上测试了温度控制装置100，其中把温度探头放在温度控制装置100和志愿者皮肤之间测量温度。温度试验的结果示于图5和表A中，可以看出温度控制装置100能把皮肤的温度在升高的约为41℃～43℃的窄小范围内保持较长一段时间(至少240分钟)。
  表A
 时间(分钟)  温度(℃)
     0    30.6
     1    31.8
     2    33.6
     3    35.2
     4    36.6
     5    38.0
     6    39.1
     7    39.9
     8    40.5
     9    41.1
     10    41.5
     11    41.9
     12    42.3
     13    42.5
     14    42.5
     15    42.5
     16    42.5
     17    42.5
     18    42.5
     19    42.5
     20    42.5
     22    42.4
     24    42.4
     26    42.3
     28    42.2
     30    42.5
     35    42.5
     40    42.6
     45    42.6
     60    42.5
     75    42.8
     90    42.7
    120    42.6
    150    42.3
    180    42.0
    210    41.8
    240    41.0
    255    40.4
9名志愿者接收了TADS120中的一个剂量的芬太尼。TADS120包括可以买到的皮肤芬太尼片，Duragesic-50(设计成每小时平均给出50毫克芬太尼)。进行此次试验是为了确定在不加热TADS120和加热TADS120(使用上述的温度控制装置100)的情况下志愿者血液中芬太尼的浓度。在加热和不加热的试验中，试验至少进行两周的时间。在不加热的试验中，把TADS120施放在志愿者胸部皮肤上约240分钟后取下。在加热的试验中，TADS120施放在志愿者的胸部皮肤上后立即盖上温度控制装置100。约240分钟后取下TADS120和温度控制装置100。在两个试验中，12小时中每隔不同的时间间隔抽取血样并通过放射免疫分析测定血清样本中芬太尼的浓度。
图6和表B分别表示在720分钟内加热和不加热Duragesic-50片得到的平均血清芬太尼浓度(化验所用的最低标准是0.11ng/ml，低于0.11ng/ml浓度是用外推法方法得到的)。用温度控制装置100加热时，发现芬太尼较早地开始进入体循环，并且速率较快。在240分钟，在加热和施用芬太尼片结束时，使用加热的Duragesic-50片的志愿者中芬太尼的平均血清浓度约为使用不加热的Duragesic-50的5倍。这些令人惊奇的结果表明受控加热能明显地提高皮肤吸收芬太尼的速率和缩短吸收起始的时间。
                    表B
    时间(分钟)  不加热时血清芬太尼浓度(ng/ml)  加热时血清芬太尼浓度(ng/ml)
     0           0.04          0.01
    10           0.03          0.01
    20           0.03          0.02
    30           0.03          0.03
    40           0.03          0.06
    60           0.04          0.09
    75           0.03          0.16
    90           0.04          0.28
    120           0.06          0.45
    180           0.14          0.85
    240           0.26          1.29
    300           0.47          1.04
    360           0.40          0.98
    420           0.33          0.88
    480           0.35          0.67
    540           0.38          0.63
    600           0.37          0.51
    660           0.33          0.50
    720           0.26          0.49
从而，可以认为升高温度提高了皮肤的渗透性(与使用没有这种加热机构的TADS相比)，使得芬太尼较快地进入患者的体循环。这将导致血清芬太尼浓度较快地到达稳定状态。据认为加热还可加快身体内流体的循环和提高皮下组织中血管壁的渗透性，并使芬太尼较早地进入皮下贮存点。结果，患者较快地吸收止痛药物并得到改善的疼痛缓解效果。
在另一实验中，温度控制装置100包含侧壁106，它是由3/16英寸厚的长方形泡沫带(3层1779号1/16英寸厚的白色泡沫带，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司产品)围成，外形尺寸约为2.25英寸×4英寸，其中有内形尺寸约为1.75英寸×3.5英寸的开口；底壁102，包括尺寸约为2.25英寸×4英寸的长方形医用带(1525L号塑料医用带，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司产品)，其没有粘合剂的一侧与侧壁106的底部相接；顶壁104，包括长方形1/32英寸厚的泡沫带(9773号1/32英寸黄褐色的泡沫带，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司产品)，其中有78个孔114(直径约1/32，6行13列，中心距约6mm)。侧壁106、底壁102和顶壁104围成一个室。顶壁104的孔114由透气膜116盖住，透气膜116包括多孔膜(9711号CoTranTM膜，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司产品)，放置于顶壁104和温度调节机构108之间。侧壁106、底壁102和顶壁104都有1/8英寸的圆角。放置在室中的温度调节机构108包括活性炭、铁粉、锯末、氯化钠和水的混合物，其重量比约为5∶16∶3∶2∶6重量约为25克。在志愿者胃部测试了温度控制装置100，其中把温度探头放在温度控制装置100和志愿者皮肤之间测量温度。温度试验的结果示于图7和表C中，可以看出温度控制装置100能把皮肤的温度在升高的约为41℃～44℃的窄小范围内保持较长一段时间(至少450分钟)。
                  表C
 时间(分钟)    温度(℃)
     0      29.6
     1      31.9
    15      39.3
    16      39.9
    17      40.6
    18      41.0
    19      41.4
    20      41.9
    22      42.7
    24      43.2
    26      43.6
    28      43.7
    30      43.5
    35      43.5
    40      43.3
    45      43.3
    60      43.1
    75      42.9
    90      43.0
    120      43.0
    150      43.2
    180      43.0
    210      42.6
    240      42.5
    270      42.3
    300      43.0
    330      43.0
    360      42.6
    390      42.6
    420      42.5
    450      41.9
图8示出温度控制装置150另一个实施例，包含由底壁102、顶壁104和侧壁152围成的温度调节机构108。在底壁102的下面，侧壁152延伸了一段距离形成空腔154。底壁102优选地由塑料带制成，侧壁152优选地由柔性的不透气的材料制成，例如不透气的闭孔泡沫材料。温度控制装置150底部的一部分，包括在侧壁152的底部上的胶合材料112，并且优选地在底壁102的底部包括第二胶合材料156，其中，第二胶合材料156的附着力比胶合材料112的小。同样，温度调节机构108优选地包括以适当比例组成的活性炭、铁粉、氯化钠、水和，供选择使用的锯末。顶壁104优选的也是由柔性的不透气的材料制成，其中有孔114。优选地，在顶壁104和温度调节机构108之间放有一层透气膜116，以调节通过孔114到达温度调节机构108的空气量。
图9示出的TADS160包括由柔性材料制成的壳122。壳122优选地包括侧壁124和顶壁126，壳122中放有止痛剂制剂128，并且也可以包括膜130，膜130可以是限速膜。
图10表示把图8的温度控制装置150粘贴到图9的TADS160上。TADS160放在(或用粘合剂粘贴到，没有示出)患者皮肤134的一部分上，并且温度控制装置150放在TADS160上，使得TADS160位于空腔154中(见图8)。胶合材料112粘贴到皮肤134上并把温度控制装置固定在适当位置上。如果TADS160没有粘贴在皮肤上，温度控制装置150把TADS160固定在适当位置上。优选地，用胶合材料(没有示出)把TADS160粘贴到皮肤134上，温度控制装置150放在TADS160上。用胶合材料112把温度控制装置150粘贴在皮肤134上，用第二胶合材料156(第二胶合材料156的附着力比TADS160和皮肤134间的任何粘贴粘合剂(没有示出)的小并且小于温度控制装置150和皮肤134间的胶合材料112的附着力)把温度控制装置150粘贴到TADS160上。这种安排能保证温度控制装置150和TADS160与皮肤134间的附着，也能在不取下TADS160的情况下取下温度控制装置150。
图11示出的TADS166包括由柔性材料制成的壳123。壳123优选地包括顶壁125和膜130，膜130可以是限速膜，壳123中放有止痛剂制剂128。图12表示把图8的温度控制装置150粘贴到图11的TADS165上，类似于图10的说明。
实施例2
使用图8-12中所示的本发明实施例，是用于给予止痛药以治疗剧痛的实施例，包括：患者或护理者把TADS160、165放在患者的皮肤134上，并在上面放上温度控制装置150。例如，当TADS160、165是可买到的芬太尼片Duragesic-50时，使用TADS160、165后需要几个小时在患者的血流中才能得到足够稳定的芬太尼水平以控制基本的疼痛。但是，例如对癌症患者的治疗，患者将不时地受到剧痛，即突然加剧的疼痛但持续时间不长。当患者感到剧痛时间即将来临时，患者把温度控制装置150放在TAD160、165上。温度控制装置150产生的热提高了芬太尼片、皮肤和皮下组织的温度。结果，透过皮肤吸收了较多的芬太尼。并且，已经在皮肤中的和皮下贮存点的芬太尼(即，已经透过皮肤渗入，但贮存在皮肤和皮下组织中的芬太尼分子)开始以较快的速率释放到体循环中，因为提高了芬太尼片下的组织中的血液和体液的流动，并且温度控制装置150产生的热提高了血管壁的渗透性。总的结果是，在使用加热片后不久患者血流中的芬太尼浓度明显升高(与不使用温度控制装置150相比)，血流中增加的芬太尼及时地缓和了剧痛。据认为，亲脂性的化合物，例如芬太尼，通常有明显的皮肤贮存效应(贮存在皮肤中或皮下组织的贮存点，并逐渐从贮存点释放出来)，加热引起从贮存点释放的止痛剂增加，在增加血流中药物的浓度方面比加热引起皮肤渗透性增加更快速、更明显。在患者取下加热片或用不透气的带子盖住顶壁104上所有孔的之前，他可以将加热片放置一段预定的时间长度，这根据患者以前剧痛的经验确定。患者也可以在他感到目前的剧痛周期已结束或开始结束时停止加热。
优选地，加热片的设计具有预定的加热持续时间，足以治疗大多数患者的剧痛，但是不长得足以引起与芬太尼过量有关的严重的副作用。但是，如果特定患者对芬太尼有较高的耐受性，患者能连续使用两个或多个加热片，以使患者得到足够多的芬太尼以治疗剧痛。
实施例3
使用示于图8-12本发明实施例的另一个实例包括，当制剂128中的活性成分的扩散系数和/或穿过限速膜130的渗透系数小到使之主要地决定从TADS160、165吸收进患者体内的止痛剂总吸收速率时，使用温度控制装置150进行止痛药给药治疗疼痛。例如，通过使用TADS160、165，患者或护理者把TADS160、165放在患者的皮肤134上。使用TADS160、165一段时间后，对于特定患者和他的状况，如果决定血流需要高浓度的芬太尼以恰当地治疗其疼痛，就把温度控制装置150放在TADS160、165上以加热TADS160、165。
升高的温度提高TADS160、165中药物活性成分的扩散系数并增大TADS160、165中穿过限速膜130的渗透系数，并且从而加快有效成分进入患者身体的总速率。这也提高了血流中有效成分的浓度。结果患者收到增大的和恰当的疗效。
实施例4
使用示于图8-12本发明实施例的另一个实例包括，使用温度控制装置150以缩短止痛药从TADS160、165中渗出的起始时间。举例来说，通过使用可买到的芬太尼片，例如Duragesic-50，作为TADS160、165，患者或护理者把TADS160、165放在患者的皮肤134上，并把温度控制装置150放在TADS160、165上。优选地，温度控制装置150在温度调节机构108中包含足够数量的活性炭、铁粉、氯化钠和水，以维持至少4小时的放热反应。
从温度控制装置150中释放的热提高皮肤134和TADS160、165的接触表面温度到达约60℃，优选的是在约36～46℃之间的窄温度范围，更优选的是在约37～44℃之间，并且在一段时间内维持此温度(即，大约4小时)。在这段时间内，热量加快了芬太尼从TADS160、165中释放的速率、穿过皮肤134的渗透速率、血管壁的渗透和血液循环的速率，较快地把芬太尼带入体循环中。放热反应设计成在(逐渐地)血清中治疗性芬太尼的浓度达到或即将达到后停止。结果，血流中芬太尼的吸收和浓度开始从TADS160、165放热引起的较高的水平降低到正常(不加热的)水平。患者继续使用此系统到一定的总时间，此总时间在48到72小时之间。与不使用温度控制装置150的TADS160、165相比，芬太尼开始在血流出现的时间明显提早，缩短了起始时间，并且在使用的最初几小时内血流中芬太尼浓度明显高于不加热TADS160、165产生的浓度。治疗性的血清芬太尼浓度因人而异。例如，某些人对应的水平高于0.2ng/ml。参考图6，用加热系统达到0.2ng/ml浓度所需的时间是用不加热系统的三分之一(即，约70分钟与约210分钟相比)。
一段时间之后，当温度控制装置150的放热反应逐渐停止发热时，血流中芬太尼的浓度开始逐渐达到其正常的稳态芬太尼浓度，如果有充足的时间，在不加热的TADS160、165中最终也将达到这种浓度。结果，温度控制装置150在没有明显改变稳态给药速率的情况下明显缩短Deragesic-50的起始时间，这样，此方法的重要优点在于，在没有明显改变稳态给药速率的情况下缩短已在临床使用的TADS160、165的起始时间，所述稳态给药速率不仅是足够的，而且为护理者和患者所熟悉。
实施例5
使用示于图8-12本发明实施例的另一个实例包括，使用温度控制装置150以维持从TADS160、165吸收止痛药的高吸收速率。长期使用后，癌症患者逐渐产生了对芬太尼(和其它止痛药)的耐药性。例如，如果患者对Duragesic-100(给药速率100毫克/小时)皮肤片产生耐药性，护理者可能同时使用Duragesic-100和Duragesic-50(给药速率50毫克/小时)以治疗患者的癌症疼痛。但是，护理者可以联合使用Duragesic-75片(给药速率75毫克/小时)和温度控制装置150代替使用两个Duragesic片，优选的设计是持续时间在12到24小时之间，以提高芬太尼的吸收。在设计的加热时间结束后，护理者用另一个加热片更换此加热片以维持所需的温度，并继续这样做直到Duragesic-75片中芬太尼不能再提供芬太尼治疗量。当然，应该理解的是，温度控制装置150的持续时间可以设计得与Duragesic-75皮肤片的预期使用时间一样长。
可以使用不同加热温度的加热片以达到不同的芬太尼给药速率的增加量。
图13-19表示温度控制装置170的另一个实施例。图13表示的温度控制装置170，它与图8所示的实施例相似，但包含由多个室172组成的温度调节机构108，室172之间由不透气壁174隔开。温度调节机构108基本由底壁102、顶壁104和侧壁152围成。再者，温度调节机构108优选的包括的组份有活性炭、铁粉、氯化钠、水和，供选择的锯末，每个室172中都放有此组份。顶壁104优选地也是柔性的不透气材料，其中有多个孔114，优选的是每个室172各有一行孔114。在顶壁104和温度调节机构108之间放有透气膜116，以调节通过孔114达到温度调节机构108的空气量。顶壁104可至少有一个盖盖住用于调节空气进入室172的多个孔114。如图13所示，顶壁104上有三层盖。第一盖层176固定在顶壁104上并有开口178(见图17)以使3个孔114中露出2个。第二盖层182固定在第一盖层176上并有开口184(见图15)以使3个孔114中露出1个。没有开口的顶盖186，固定在第二盖层182上。这样，患者对室172暴露在环境空气中的百分数有不同的选择可能。如果需要从三分之一室中发热，去掉顶盖186，如图14和15所示。如果需要从三分之二室中发热或如果第一个三分之一的温度调节机构108用完后还需要另外的热，把顶盖186和第二盖层182都去掉，如图16和17所示。如果需要所有室的发热或如果第一个和第二个三分之一的温度调节机构108用完后还需要另外的热，把顶盖186、第二盖层182和第一盖层176都去掉，如图18和19所示。当然，应该理解的是，能使用具有任意数量孔的、或多或少的盖层，以便激活任意所希望数量的温度调节机构108。
这样，通过举例说明，患者可在使用温度控制装置170时有很多的选择，诸如用于抑制剧痛。当剧痛发作时，患者把温度控制装置170放在止痛药TADS上，并可进行以下任一项：
1)根据治疗剧痛所需的额外止痛药的多少去除必需的盖，激活特定数量或百分数的室172。优选地，当不再需要额外的止痛药时，还可以重新贴上盖以中止放热反应。
2)激活特定数量或百分数的室172，用完那些室172中所能产生的热量，接着激活另外的(未激活的)室172。这延长了温度控制装置170的加热时间。总的加热持续时间由特定患者剧痛的典型持续时间确定。
3)激活足够的室172以治疗一次发作剧痛，并保留加热片在原位置。当下一次剧痛发作出现时，激活未用的室172。
图20示出的经皮止痛剂递送系统190(下文记为“TADS190”)具有限速膜192。TADS190的结构与图3中的相似。但是，TADS190包括限速膜192，它位于止痛剂制剂128和患者皮肤134之间。
一般地，止痛剂制剂128中止痛剂通过限速膜192的渗透性明显低于止痛剂制剂128中止痛剂进入普通患者皮肤的渗透性。限速膜192用于使总渗透达最小程度，并调节给予患者止痛剂的数量，从而避免发生过剂量用药。本发明的另一个特征是使用温度敏感的限速膜，使得止痛剂通过限速膜的渗透速率随温度升高明显增大。使用这种TADS190，上述温度控制装置100(图1和2)、150(图8)和170(图13)可以用于增大穿过限速膜192的止痛剂给药速率，达到治疗剧痛、减小起始时间、增大稳态给药速率或其它上述优点。
可能的温度控制机构并不局限于放热反应混合物，例如上述的铁粉、活性炭、盐、水和锯末。图21示出一种电子温度控制机构200，包括电加热元件202，它由底壁202、顶壁104和侧壁152包围(类似于图8)。侧壁152，优选的，在底壁102下面延伸一段距离以界定空腔154。当然，应该理解的是，电加热元件202不是一定要有形成空腔154的侧壁152。
底壁102和侧壁152优选的由柔性的不透气材料制成，例如不透气的闭孔的泡沫材料。温度控制装置200底部的一部分包括在侧壁152上的胶合材料112，并优选的包括在底壁102底部的第二胶合材料156，其中，第二胶合材料156的附着力优选的小于胶合材料112的。电加热元件202优选的包括挠性电阻板，当通过线206和208供以电流时它能发热。电流优选地由电池212提供，电池212附着在控制机构214和电子开关216上。电池212、控制机构214和电子开关216优选地附着在顶壁104的顶表面。通过触发电子开关216，电流开始从电池212流向电加热元件202，从而使电加热元件202工作。温度传感器218，例如热敏电阻，优选地附着在底壁102的底部，并通过电线222把信号(对应于底壁102底部的温度)传递到控制机构214。控制机构214调节电加热元件202的电流，以使电加热元件202快速地把底壁102和TADS(未示出)顶部之间接触面的温度升高到预定水平。控制机构214可以包括以下特征：1)允许医师或护理者为每个患者设定每个加热周期长度的机构，它使医师能够基于患者状况限制加热，从而限制患者所得到的额外止痛剂的数量；2)允许医师或护理者设定加热周期之间的最短时间的机构，并以此限制患者通过增加的热量获得额外止痛剂的频度；3)允许医师或护理者设定预定温度的机构；和/或4)允许医师或护理者控制加热温度曲线的机构，例如在预定的时间周期内逐渐提高加热温度或降低温度。这些特征有可能让那些简单的TADS给医师和/或患者在额外止痛剂的给药数量和时间上以多种控制选择性。
实施例6
使用如图21所示的本发明实施例的实例包括，使用温度控制装置200以维持从TADS160、165吸收止痛药的高吸收速率。长期使用后，癌症患者倾向于逐渐产生了对芬太尼(和其它止痛药)的耐药性。例如，如果患者对Duragesic-100(给药速率100毫克/小时)皮肤片产生耐药性，护理者可以在Duragesic-100片上使用电加热装置，例如温度控制机构200，并设定加热皮肤表面温度到38℃，以从Duragesic-100片上获得高的芬太尼给药速率用于治疗患者的癌症疼痛。但是，如果治疗一段时间后，癌症患者对38℃下芬太尼的给药速率产生耐药性，护理者可以调节Duragesic-100片上的温度控制机构200，把皮肤表面加热到40℃以从Duragesic-100片上获得更高的芬太尼给药速率用于治疗患者的癌症疼痛。
图22示出的另一个温度控制装置240的实施例包括基本平整的、柔性的袋242，里面充满过冷的液体244，例如醋酸钠浓缩溶液。袋242的底部分，优选地，包括胶合材料246。袋242优选地略大于TADS160，从而胶合材料246可以接触和附着在皮肤134上。袋142还包括触发机构248，例如金属条带。例如，当使用含有适当止痛剂的TADS的患者感到剧痛即将开始时，把袋242放在TADS160的上部。触发触发机构248(例如通过弯曲金属条带)，导致过冷液体的结晶。结晶(相变)产生的热量增大输送止痛剂到身体中的速率和止痛剂从皮肤和皮下组织的贮存点释放止痛剂的速率。结果，患者快速得到额外止痛剂的给药以治疗剧痛。通常，相变产生的热不能维持较长时间，但可能足以从皮下组织中的贮存点释放足够数量的止痛剂以治疗剧痛。温度控制装置240的优点是可以重复使用。使用完后，先把温度控制装置240放入热水，再冷却到室温，把袋中的固体物质转变回过冷液体244。
实施例7
使用图1和2所示本发明的实施例用于止痛剂给药缓解疼痛的强化贮存点吸收的实施例包括，患者或护理者把TADS，例如含有芬太尼的TADS，放在患者皮肤的第一位置。当TADS中的止痛剂彻底用完后，取下TADS并把第二个TADS放在患者皮肤的第二位置继续止痛剂用药。如果剧痛周期到来，就把温度控制装置100直接放在患者皮肤134的第一位置(TADS已不存在)，如图22所示。温度控制装置100的热提高了止痛剂从第一皮肤点和相应皮下组织的贮存点252的释放速率，加快了止痛剂吸收进入体循环254治疗剧痛。
实施例8
如图24所示，在温度控制装置中可以加入隔热材料，这不但有助于使温度变化最小化，而且提高TADS和其下面皮肤的温度，它们每项都倾向于增加经皮止痛剂的吸收。
图24示出的结构与图4中的相似，其中，图2中的温度控制装置100附着在图3中的TADS120上。TADS120附着在患者皮肤134的一部分上。隔热套350靠在皮肤134上，并全部包住温度控制装置100和TADS120。
当然，应该理解的是，上述加热装置可以用具有反馈机构的红外加热装置取代。上述控制中的所有控制和变形都能应用于这种红外加热装置。红外辐射比简单加热的优势在于，前者在恰当的波长下能穿透较深的患者皮肤。
还需理解的是，尽管上述实施例主要集中在芬太尼的使用，但上述讨论同样能适用于舒芬太尼，它是芬太尼的衍生物。
上述详细说明了本发明优选的实施例，但应该理解的是，由所附权利要求书限定的本发明并不被上述说明中具体细节所限，因为在不偏离本发明精神和范围下，可以有其很多明显的变化。

Claims (31)

1.一种控制止痛剂递送到人体的体循环中的速率的方法，包括：
把经皮止痛剂递送系统施加到所述人体的皮肤上，用于把止痛剂传送到所述人体的所述体循环中，其特征在于所述止痛剂选自芬太尼和舒芬太尼；
把能发热的温度改变装置施加到贴近所述经皮止痛剂递送系统；和
用所述温度改变装置加热所述人体贴近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤，使止痛剂传送到所述人体所述体循环中的速率加快。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于把能发热的所述温度改变装置施加到贴近所述经皮止痛剂递送系统包括把所述温度改变装置施加到所述经皮止痛剂递送系统上。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述加热所述经皮止痛剂递送系统包括加热所述人体贴近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到约为60℃的温度。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述加热所述经皮止痛剂递送系统包括加热所述人体贴近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到约为36～46℃的温度。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述加热所述经皮止痛剂递送系统包括加热所述人体贴近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到约为37～44℃的温度。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过所述加热提高皮肤渗透性，对所述人体所述皮肤的所述加热使止痛剂递送到所述人体的所述体循环的所述速率加快。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过所述加热提高皮下组织中的血管壁渗透性，所述加热所述人体的所述皮肤使止痛剂递送到所述人体的体循环中的所述速率加快。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过所述加热驱动在所述经皮止痛剂递送系统下面的组织中贮存点内的所述止痛剂以较快速率进入体循环，所述加热所述人体的所述皮肤使止痛剂递送到所述人体的所述体循环中的所述速率加快。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过所述加热使贴近所述经皮止痛剂递送系统的组织中的体液循环加快，所述加热所述人体所述皮肤使止痛剂递送到所述人体中所述体循环的所述速率加快。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于把所述温度改变装置施加到贴近所述经皮给药的止痛剂包括当剧痛发作时应用所述温度改变装置使温度接近于所述温度。
11.如权利要求10所述的方法，还包括当剧痛减小时中断温度调节。
12.如权利要求1所述的方法，还包括当达到所述人体内所希望的临床效果时，中断用所述温度改变装置加热所述人体所述皮肤。
13.如权利要求1所述的方法，还包括当达到所述人体内所希望的临床效果时，去掉所述温度改变装置。
14.如权利要求1所述的方法，还包括经过预定的持续时间后，用加热停止机构停止对所述皮肤的所述加热。
15.一种缩短人体止痛剂起始时间的方法，包括：
把经皮止痛剂递送系统施加到所述人体的皮肤上，用于把止痛剂传送到所述人体的所述体循环中，其特征在于所述止痛剂从一个包括芬太尼和舒芬太尼的组中选取；
把能发热的温度改变装置施加到贴近所述经皮止痛剂递送系统；和
用所述温度改变装置加热所述人体贴近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤，以达到缩短所述人体所述止痛剂的起始时间。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于把能发热的所述温度改变装置施加贴近所述经皮止痛剂递送系统包括把所述温度改变装置施加到所述经皮止痛剂递送系统。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于所述加热所述人体所述皮肤包括加热所述人体贴近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到约为60℃的温度。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于所述加热所述人体所述皮肤包括加热所述人体贴近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到约为36～46℃的温度。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于所述加热所述人体所述皮肤包括加热所述人体贴近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到约为37～44℃的温度。
20.如权利要求15所述的方法，其特征在于，通过所述加热提高皮肤渗透性，所述加热所述人体的所述皮肤使所述止痛剂在所述人体所述体循环中的所述起始时间缩短。
21.如权利要求15所述的方法，其特征在于通过所述加热提高皮下组织中的血管壁渗透性，所述加热所述人体所述皮肤使所述止痛剂在所述人体所述体循环中的所述起始时间缩短。
22.如权利要求15所述的方法，其特征在于通过减少在所述经皮止痛剂递送系统下面的组织中贮存点内的所述止痛剂贮存，所述加热所述人体所述皮肤使所述止痛剂在所述人体所述体循环中的所述起始时间缩短。
23.如权利要求15所述的方法，其特征在于通过所述加热使贴近所述经皮止痛剂递送系统的组织中的体液循环加快，所述加热所述人体所述皮肤使所述止痛剂在所述人体所述体循环中的所述起始时间缩短。
24.如权利要求15所述的方法，还包括当所述止痛剂在所述人体的所述体循环中达到所希望浓度时，中断使用所述温度改变装置的所述经皮止痛剂递送系统的所述加热。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述止痛剂在所述人体所述体循环中的所述所希望的浓度大约是不加热所述经皮止痛剂递送系统所达到的稳态浓度。
26.如权利要求15所述的方法，还包括当所述止痛剂在所述人体所述体循环中达到所需浓度时，去掉所述温度改变装置。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述止痛剂在所述人体所述体循环中的所述所希望的浓度是不加热所述经皮止痛剂递送系统所达到的稳态浓度。
28.如权利要求15所述的方法，还包括经过预定的持续时间后，用加热停止机构停止对所述皮肤的所述加热。
29.一种调节止痛剂递送到人体体循环中的速率的方法，包括：
把经皮止痛剂递送系统施加到所述人体的皮肤上，用于把止痛剂传送到所述人体的所述体循环中，其特征在于所述止痛剂从一个包括芬太尼和舒芬太尼的组中选取；
把能发热的温度改变装置施加到所述经皮止痛剂递送系统；和
用所述温度改变装置加热所述人体邻近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到约38～44℃的温度，使止痛剂传送到所述人体的所述体循环中的速率加快。
30.一种缩短人体止痛剂起始时间的方法，包括：
把经皮止痛剂递送系统施加到所述人体的皮肤上，用于把止痛剂传送到所述人体的所述体循环中，其特征在于所述止痛剂从一个包括芬太尼和舒芬太尼的组中选取；
把能发热的温度改变装置施加到所述经皮止痛剂递送系统；和
用所述温度改变装置加热所述人体邻近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到达约38～44℃的温度，以缩短所述止痛剂在所述人体中起始时间。
31.一种在使用经皮止痛剂递送系统期间提供额外止痛剂到人体体循环中治疗基本疼痛和剧痛的方法，包括：
把所述经皮止痛剂递送系统施加到所述人体的皮肤上，用于把止痛剂传送到所述人体的所述体循环中以治疗基本疼痛，其特征在于，所述止痛剂从一个包括芬太尼和舒芬太尼的组中选取；
当感到剧痛时刻到来时，把能发热的装置施加到所述经皮止痛剂递送系统并保持一段预定的持续时间；和
用所述装置加热所述人体邻近所述经皮止痛剂递送系统的所述皮肤到约38～45℃的温度，以提供额外的止痛剂治疗所述的剧痛。
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