DE69930401T2

DE69930401T2 - Vorrichtung zur abgabe von fentanyl und sufentanil

Info

Publication number: DE69930401T2
Application number: DE69930401T
Authority: DE
Inventors: Jie Salt Lake City ZHANG; Hao Midvale ZHANG
Original assignee: Zars Inc
Current assignee: Zars Inc
Priority date: 1998-09-29
Filing date: 1999-09-15
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2019-09-16
Also published as: ATE320233T1; EP1117356A4; JP2002525297A; CA2345494A1; US6284266B1; DE69930401D1; ES2260936T3; WO2000018338A1; CN100402001C; CA2345494C; EP1117356B1; AU5924199A; EP1117356A1; CN1331575A; HK1040047A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gerät zur Verabreichung von Fentanyl und Sufentanil. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung kontrollierter Wärme zur Verbesserung der Verabreichung von Fentanyl und Sufentanil.
Stand der Technik:
Die dermale Verabreichung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen beinhaltet die direkte Applikation einer pharmazeutisch wirksamen Formulierung auf die Haut, wobei die Haut einen Teil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung absorbiert, der dann vom Blutstrom aufgenommen wird. Diese Verabreichung ist in der medizinischen Praxis seit langem bekannt und bleibt nach wie vor eine wichtige Technik zur Abgabe von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen. US Patent 4.286.592, erteilt am 1. September 1981 an Chandrasekaran, zeigt beispielsweise einen Verband zur Verabreichung von Arzneimitteln auf die Haut eines Anwenders, der aus einer undurchlässigen Rückschicht, einer aus einem Arzneimittel und einem Träger bestehenden Arzneimittelreservoir-Schicht und einer Kontaktkleberschicht besteht, mit der der Verband auf der Haut befestigt wird.
Diese dermale Verabreichung bietet zahlreiche wichtige Vorteile gegenüber anderen Abgabetechniken, wie z.B. Injektion, orale Tabletten und Kapseln. Diese Vorteile umfassen den nichtinvasiven Charakter (und somit das geringere Infektionsrisiko), die Vermeidung eines First-Pass-Metabolismus (Verstoffwechselung des Arzneimittels in der Leber bei oraler Einnahme des Arzneimittels und Absorption durch den Verdauungstrakt) und die Vermeidung von hohen Spitzen und tiefen Tälern der Konzentration von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen im Blutstrom eines Patienten. Insbesondere sind hohe Konzentrationsspitzen und tiefe Konzentrationstäler bei Injektionen und oralen Verabreichungen typisch und sind häufig mit unerwünschten Nebenwirkungen und/oder suboptimalen beabsichtigten Wirkungen verbunden.
Der Begriff „transdermales Analgesie-Abgabesystem" oder „TADS" wie hierin verwendet ist definiert als Gegenstand oder Gerät, das Analgetika zur Abgabe in die Haut, die regionalen Gewebe unter der Haut, den systemischen Kreislauf oder andere Zielstellen in einem menschlichen Körper durch Hautpermeation enthält. Der Begriff „TADS" bezieht sich in dieser Anmeldung sofern nicht anders angegeben nur auf die Systeme, in denen die Hauptantriebskraft für die Arzneimittelpermeation das Arzneimittelkonzentrationsgefälle ist.
Der Begriff „Analgetikum" wie hierin verwendet ist definiert als jede pharmazeutisch wirksame Verbindung, die einen menschlichen Körper oder einen Teil eines menschlichen Körpers ohne Bewusstseinsverlust gegenüber Schmerzen unempfindlich macht.
Der Begriff „Haut" wie hierin verwendet umfasst definitionsgemäß die vom Stratum corneum bedeckte Haut und Schleimhaut.
Der Begriff „klinische Wirkung" wie hierin verwendet umfasst definitionsgemäß mindestens eine Verringerung von Schmerzen in einem einzelnen Patienten. Die Menge des Analgetikums, die für eine klinische Wirkung benötigt wird, schwankt natürlich von Patient zu Patient.
In TADS ist ein Analgetikum in der Regel in einer Formulierung enthalten, beispielsweise in einem Hydro-Alkohol-Gel, und kann eine ratenbegrenzende Membran zwischen der Formulierung und der Haut zur Minimierung der Schwankung der Permeation des Analgetikums umfassen. Wenn ein TADS auf die Haut aufgebracht wird, beginnt das Analgetikum mit dem Transport aus der Formulierung und durch die ratenbegrenzende Membran (sofern vorhanden). Das Analgetikum dringt dann in die Haut, in die Blutgefäße und Gewebe unter der Haut ein und wird vom Blut in den systemischen Kreislauf des Körpers aufgenommen. Zumindest einige TADS haben vor dem Gebrauch eine bestimmte Menge des Analgetikums in oder auf der Hautseite der ratenbegrenzenden Membran (sofern vorhanden). Bei diesen TADS dringt dieser Teil des Analgetikums auf der Hautseite der ratenbegrenzenden Membran in die Haut ein, ohne durch die ratenbegrenzende Membran zu gehen. Ein signifikanter Teil des dermal absorbierten Analgetikums kann in der Haut und/oder den Geweben unter der Haut (hiernach „Depotstellen" genannt) gespeichert werden, bevor er allmählich vom systemischen Kreislauf aufgenommen wird (hiernach als „Depotwirkung" bezeichnet). Es wird beispielsweise angenommen, dass diese Depotwirkung zumindest teilweise für das verzögerte Erscheinen von Fentanyl im systemischen Kreislauf nach Applikation eines dermalen Fentanyl-Abgabesystems, wie z.B. Duragesic^® Fentanyl-Hautpflaster (vertrieben von Janssen Pharmaceutica, Inc. in Piscataway, New Jersey, USA), und für die fortgesetzte Abgabe von Fentanyl in den systemischen Kreislauf nach Entfernung des dermalen Fentanyl-Abgabesystems von der Haut verantwortlich ist.
Nach der Platzierung des TADS auf der Haut bleibt die Analgetika-Konzentration im Blut in der Regel eine Zeit lang auf oder um Null, bevor sie allmählich ansteigt und eine Konzentration erreicht, die für medizinisch vorteilhaft gehalten wird, der sogenannte „therapeutische Spiegel" (die Zeit, die notwendig ist, um den therapeutischen Spiegel zu erreichen, wird hiernach „Zeit des Wirkungseintritts" genannt). Im Idealfall sollte die Konzentration des Analgetikums im Blutstrom ihr Plateau (d.h. im Wesentlichen den Steady State) auf einem etwas höheren Wert als dem therapeutischen Spiegel erreichen und über längere Zeit auf diesem Wert bleiben. Für eine gegebene Person und ein gegebenes TADS kann das Verhältnis der „Konzentration des Analgetikums im Blutstrom zur Zeit" üblicherweise unter normalen Anwendungsbedingungen nicht verändert werden.
Die Zeit des Wirkungseintritts und die Abgaberate des Analgetikums in die Zielgebiete des Körpers für ein TADS werden in der Regel durch mehrere Faktoren bestimmt: die Freisetzungsrate des Analgetikums aus der Formulierung, die Permeabilität des Analgetikums durch die ratenbegrenzende Membran (sofern eine ratenbegrenzende Membran verwendet wird), die Permeabilität des Analgetikums durch die Haut (insbesondere das Stratum corneum), die Speicherung des Analgetikums in und die Freisetzung aus den Depotstellen, die Permeabilität der Wände der Blutgefäße und die Zirkulation von Blut und anderen Körperflüssigkeiten in den Geweben (einschließlich der Haut) unter und um das TADS. Obwohl diese primären Faktoren mit Einfluss auf die Zeit des Wirkungseintritts und die Abgaberate bekannt sind, ist kein existierendes TADS so ausgelegt, dass seine Abgaberate im Verlauf der Applikation des Analgetikums verändert werden kann.
Ein TADS funktioniert zwar in vielerlei Hinsicht gut, aber die derzeitige dermale Analgesie-Abgabetechnologie ist mit einigen schwerwiegenden Einschränkungen behaftet, einschließlich: 1) die Zeit des Wirkungseintritts ist in vielen Situationen unerwünscht lang; 2) die Aufnahmerate des Analgetikums in den systemischen Kreislauf oder die Zielgebiete des Körpers kann nach Applikation des TADS auf die Haut nicht mehr problemlos variiert werden und nach Erreichen der Steady-State-Abgaberate kann sie nicht mehr problemlos verändert werden; und 3) die Hautpermeabilität ist so gering, dass viele Analgetika nicht dermal abgegeben werden können, weil die abgegebene Analgetika-Menge nicht ausreicht, um einen therapeutischen Spiegel zu erreichen. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass Temperaturschwankungen in der Haut und dem TADS zur Schwankung der dermalen Absorption von Analgetika beitragen.
Es ist bekannt, dass erhöhte Temperatur die Absorption von Arzneimitteln durch die Haut erhöhen kann. US Patent 4.898.592, erteilt am 6. Februar 1990 an Latzke et al., betrifft eine Vorrichtung zum Aufbringen von erwärmten transdermal absorbierbaren Wirksubstanzen mit einem Träger, der mit einer transdermal absorbierbaren Wirksubstanz imprägniert ist, und einer Unterlage. Die Unterlage ist ein Laminat aus ein oder mehr Polymerschichten, die wahlweise auch ein wärmeleitendes Element enthält. Dieses wärmeleitende Element wird zur Verteilung der Körperwärme des Patienten verwendet, so dass die Absorption der Wirksubstanz verbessert wird. US Patent 4.230.105, erteilt am 28. Oktober 1980 an Harwood, offenbart einen Verband mit einem Arzneimittel und einer wärmeerzeugenden Substanz, vorzugsweise in Mischung, zur Verbesserung der Absorptionsrate des Arzneimittels durch die Haut des Anwenders. Separate Schichten mit Arzneimittel und wärmeerzeugender Substanz werden ebenfalls offenbart. US Patent 4.685.911, erteilt am 11. August 1987 an Konno et al., offenbart ein Hautpflaster mit einer Arzneimittelkomponente und einem wahlweisen Wärmeelement zum Schmelzen der arzneimittelhaltigen Formulierung, wenn die Körpertemperatur dazu nicht ausreicht.
WO 93/07842, die den nächsten Stand der Technik darstellt, offenbart eine Vorrichtung zur Kontrolle der Rate der Arzneimittelabgabe (einschließlich Analgetika- Abgabe) aus einem TADS, das auf die Haut eines menschlichen Körpers aufgebracht ist, um das Arzneimittel an den systemischen Kreislauf des menschlichen Körpers abzugeben. Die Vorrichtung umfasst ein Temperaturmodifikationsgerät, das kontrollierte Wärme in der Nähe des TADS erzeugen kann, indem es erste und zweite chemische Spezies kombiniert, die nach Kombination exotherm reagieren. In einer Ausführungsform hat das Gerät zwei Behälter, die durch ein durch Druck platzendes Wandelement voneinander getrennt sind. Die jeweiligen Behälter enthalten die ersten und zweiten chemischen Spezies. Auf eine Rückwand wird Druck aufgebracht, um das durch Druck platzende Wandelement zum Bersten zu bringen, damit die beiden chemischen Spezies sich vermischen und miteinander reagieren können. Die Wärme wird in der Regel durch Verbrennungswärme oder Oxidationswärme (beispielsweise durch eine Reaktion zwischen Eisenspänen, Salz und Wasser) oder Lösungswärme erzeugt.
Es wäre aber vorteilhaft, Verfahren und ein Gerät zur Verbesserung der Verabreichung von Analgetika mit TADS zu entwickeln und insbesondere die Anwendung von TADS flexibler, kontrollierbarer und titrierbarer (Veränderung der Analgesie-Abgaberate, der Menge oder des Zeitraums je nach biologischer Wirkung des Analgetikums) zu gestalten, um den verschiedenen klinischen Bedürfnissen besser gerecht zu werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß wird eine Vorrichtung zur Kontrolle der Abgaberate eines Analgetikums aus einem transdermalen Analgesie-Abgabesystem wie in Anspruch 1 angegeben bereitgestellt. Bevorzugte Merkmale sind in den abhängigen Ansprüchen aufgeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gerät zur Verbesserung der transdermalen Verabreichung von Fentanyl und Sufentanil durch Anwendung kontrollierter Wärme.
Obwohl sich die folgende Erörterung primär auf die Anwendung von Fentanyl bezieht, versteht sich natürlich, dass sie auch auf Sufentanil, einer strukturell Fentanyl ähnlichen Verbindung, anwendbar ist. Es versteht sich ferner, dass die Erörterung auch für andere Analgetika gilt, die wirkungsvoll sind, so dass eine transdermale Abgabe möglich ist. Diese Analgetika umfassen: Dihydroetophin, Bupremorphin, Hydromorphin, Lerophanol, Butorphanol und Oxymorphin.
Bei der Applikation eines transdermalen Analgesie-Abgabesystems (TADS), wie z.B. Duragesic^® Fentanyl-Hautpflaster (vertrieben von Janssen Pharmaceutica, Inc. in Piscataway, New Jersey, USA) wird die Absorption des Analgetikums üblicherweise von einer Reihe von Faktoren beeinflusst, einschließlich: Diffusionskoeffizient der Analgetika-Moleküle in der Arzneimittelformulierung, Permeabilitätskoeffizient des Analgetikums durch die ratenbegrenzende Membran (sofern eine im TADS verwendet wird), Konzentration des gelösten Analgetikums in der Formulierung, Hautpermeabilität für das Analgetikum, Speicherung des Analgetikums in und Freisetzung aus den Depotstellen (Stellen in der Haut und/oder den Unterhautgeweben, in denen dermal absorbierte Analgetika-Moleküle gespeichert werden, bevor sie allmählich in andere Teile des Körpers freigesetzt werden), Zirkulation von Körperflüssigkeit (einschließlich Blut) in der Haut und/oder anderen Geweben unter der Haut, und Permeabilität der Wände der Kapillarblutgefäße in den Unterhautgeweben. Um die Grenzen der derzeitigen dermalen Analgetika-Abgabetechnologien anzugehen, ist es somit wünschenswert diese Faktoren kontrollieren und verändern zu können. Es wird davon ausgegangen, dass eine kontrollierte Erwärmung jeden einzelnen der oben genannten Faktoren potenziell beeinflussen kann.
Insbesondere kann eine erhöhte Temperatur im Allgemeinen Diffusionskoeffizienten von Analgetika in den Formulierungen und ihre Permeabilität durch die ratenbegrenzende Membran und die Haut erhöhen. Vermehrte Wärme erhöht auch den Fluss von Blut und/oder anderen Körperflüssigkeiten in den Geweben unter dem TADS, wodurch die Arzneimittelmoleküle schneller in den systemischen Kreislauf befördert werden sollten. Darüber hinaus erhöht eine erhöhte Temperatur auch die Permeabilität der Wände der Kapillarblutgefäße in den Unterhautgeweben. Somit verwendet die vorliegende Erfindung kontrollierte Erwärmung zur Beeinflussung jedes der oben genannten Faktoren, um kontrollierbare dermale Absorption von Analgetika zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung verwendet ferner kontrollierte Erwärmung auf mehrere neuartige Weisen, um die dermale Analgetika-Abgabe flexibler und kontrollierbarer zu gestalten, damit verschiedene klinische Zustände angesprochen und die Bedürfnisse der einzelnen Patienten erfüllt werden können. Breiter gesagt stellt die Erfindung neue Verfahren und Geräte für die kontrollierte Erwärmung (hiernach „Temperaturkontrollgerät" genannt) beim Anwenden von TADS bereit, so dass die Erwärmung eingeleitet, verringert, erhöht und gestoppt werden kann, um diese Bedürfnisse zu erfüllen.
Es ist wünschenswert, die Dauer der kontrollierten Erwärmung des TADS auf Grundlage der Wirkung des Analgetikums zur Erzielung einer ausreichenden Menge des wärmeinduzierten Extra-Analgetikums und Minimierung einer Unterbehandlung und von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Unter- oder Überdosierung zu bestimmen.
Durch richtige Auswahl auf Basis der jeweiligen Anwendung und/oder der individuellen Bedürfnisse des Patienten, des Moments zur Einleitung kontrollierter Erwärmung, der Erwärmungstemperatur und des Moments zum Abbrechen der kontrollierten Erwärmung sollte die folgende Kontrolle/Manipulation der Absorptionsraten erreicht werden: 1) Verkürzung der Zeit des Wirkungseintritts des Analgetikums im TADS ohne signifikante Veränderung der Abgaberaten im Steady State; 2) Bereitstellung der richtigen Menge von Extra-Analgetikum während der Applikation eines TADS bei Bedarf; und 3) Erhöhung der Analgetikum-Absorptionsrate während eines signifikanten Zeitraums oder während der gesamten Dauer der TADS-Anwendung.
Eine Verkürzung der Zeit des Wirkungseintritts ist in Situationen wichtig, in denen das TADS ausreichende Steady-State-Abgaberaten bietet, aber die Wirkung zu langsam eintritt. Bereitstellen der richtigen Menge an Extra-Analgetikum ist wichtig, wenn ein TADS eine ausreichende „Ausgangs"-Menge des Analgetikums liefert, aber der Patient an bestimmten Momenten für bestimmte Zeiträume während der Anwendung des TADS Extra-Analgetikum benötigt. Die Erhöhung der Analgetikum-Absorptionsrate wird für die Patienten verwendet, die höhere Analgetika-Abgaberaten aus dem TADS benötigen.
Der erste der oben beschriebenen Wege kann dadurch erreicht werden, dass kontrollierte Erwärmung zum Startzeitpunkt der TADS-Anwendung aufgebracht wird und die Erwärmung so lange dauert, dass die Konzentration des Analgetikums im systemischen Kreislauf oder anderen Zielgebiet des Körpers bis nahe an die therapeutischen Spiegel steigt und kurz danach (oder allmählich) stoppt. Der zweite Weg kann erreicht werden, indem kontrollierte Wärme aufgebracht wird, wenn die Notwendigkeit für Extra-Analgetikum besteht, und indem die kontrollierte Erwärmung entweder an einem bestimmten Moment beendet wird oder wenn die gewünschte Wirkung des Extra-Analgetikums erreicht worden ist. Der dritte Weg kann erreicht werden, indem die kontrollierte Erwärmung am Startzeitpunkt der TADS-Anwendung aufgebracht wird. Bei allen drei Wegen muss die Temperatur der kontrollierten Erwärmung so beschaffen sein, dass der Grad der Erhöhung der Analgetikum-Abgaberaten kontrolliert wird.
Solche Wege sind besonders nützlich in Situationen, in denen der Anwender eines TADS die meiste Zeit über ausreichende analgetische Absorption erhält, aber es Zeiträume gibt, in denen eine erhöhte Absorption des Analgetikums erwünscht ist. Während der Behandlung von Krebspatienten mit einem Analgetikum, wie z.B. Duragesic^® Fentanyl-Hautpflaster, kann es beispielsweise zu „Durchbruchschmerzen" kommen (plötzlich zunehmende und relativ kurz anhaltende Schmerzen zusätzlich zu einem kontinuierlichen „Ausgangs"-Schmerz). Eine zusätzliche Dosis eines Analgetikums in Form einer Tablette, oralen Dosierform oder einer Dosierform für die nasale Schleimhautabsorption, oder eine Injektion muss zur Behandlung der Durchbruchschmerzen verabreicht werden. Mit Hilfe von kontrollierter Erwärmung kann ein Wärmepflaster auf das Duragesic^® Pflaster gelegt werden, wenn eine Episode von Durchbruchschmerzen eintritt, um mehr Fentanyl in den systemischen Kreislauf abzugeben. Die Wärmedauer des Wärmepflasters ist vorzugsweise so lange, dass ausreichend Extra-Fentanyl abgegeben wird, aber nicht so lang, dass die Extramenge Fentanyl für den Patienten ein Risiko darstellt. Der Patient kann das Wärmepflaster auch entfernen, wenn die Durchbruchschmerzen zurückgehen. Somit kann mit Hilfe von kontrollierter Wärme ein einzelnes Duragesic^® Fentanyl-Hautpflaster sowohl die Ausgangsschmerzen als auch Episoden von Durchbruchschmerzen behandeln.
Aufgrund von geringer Hautpermeabilität können die Zeiten des Wirkungseintritts von TADS, wie ein Duragesic Fentanyl-Pflaster, unerwünscht lang sein. Somit ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Gerätes zur Anwendung von kontrollierter Erwärmung zur Verkürzung der Zeiten des Wirkungseintritts von TADS, vorzugsweise ohne erhebliche Veränderung der Steady-State-Arzneimittelabgaberaten. Eine besonders nützliche Anwendung dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines kontrollierten Erwärmungsgerätes zur Verwendung mit herkömmlichen, handelsüblichen TADS, wie z.B. Duragesic^® Fentanyl-Pflaster, zur Verkürzung der Zeiten des Wirkungseintritts im klinischen Gebrauch ohne die Notwendigkeit der Umgestaltung der TADS oder Anpassung ihrer Steady-State-Arzneimittelabgaberaten.
Fentanyl wird beispielsweise zurzeit transdermal durch ein Hautpflaster (Duragesic^®) verabreicht. Duragesic^® liefert Fentanyl zwar in vielen Situationen mit ausreichenden Raten nach der Verzögerungszeit, aber es hat dennoch mehrere Einschränkungen:

1) Die Verzögerungszeit ist in vielen Situationen zu lang;
2) Die Fentanyl-Abgaberate in den systemischen Kreislauf kann nicht verändert werden, obwohl es Situationen gibt, in denen erhöhte Fentanyl-Absorptionsraten wünschenswert sind. Beispielsweise wäre es für einen Krebspatienten, der ein Duragesic^® Pflaster trägt, wünschenswert, wenn er die Krebsschmerzen kontrollieren könnte, indem mehr Fentanyl zugeführt wird, wenn es zu Durchbruchschmerzen kommt, aber mit der derzeitigen Technologie kann der Patient kein zusätzliches Fentanyl aus dem Duragesic^® Pflaster erhalten;
3) Begrenzte handelsübliche Dosen. Zurzeit gibt es Duragesic^® nur in 4 handelsüblichen Dosen: Pflaster mit 25, 50, 75 und 100 μg/Stunde. Ein Patient kann keine Abgaberate erhalten, die zwischen diesen Raten liegt oder höher ist als 100 μg/Stunde.

Mit der oben besprochenen Technologie können alle diese Einschränkungen angesprochen werden.
Es wird angenommen, dass die Schwankung der Temperatur des TADS und der benachbarten Haut durch Schwankungen der Umgebungstemperatur und/oder des körperlichen Zustands der Person eine wichtige Ursache für die Schwankung der Analgetika-Absorption in TADS ist. Die Temperaturschwankung kann natürlich auch alle Faktoren beeinflussen, die zusammen die letztendlichen Analgetika-Abgaberaten von TADS bestimmen. Mit der vorliegenden Erfindung mit der Bereitstellung eines Gerätes zur Anwendung kontrollierter Erwärmung wird somit auch erwartet, dass die Temperaturschwankungen der Haut und des auf die Haut aufgelegten TADS minimiert werden. Es ist auch vorgesehen, ein Isoliermaterial in das kontrollierte Erwärmungsgerät einzuarbeiten, um bei der Minimierung der Temperaturschwankung zu helfen und die Temperatur des TADS und der darunter liegenden Haut zu erhöhen (durch Verringerung des Wärmeverlustes), wodurch jeweils die dermale Arzneimittelabsorption erhöht wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Gerät zur Verwendung einer Isoliervorrichtung, beispielsweise einer Abdeckung aus Isoliermaterial (d.h. Pflaster aus geschlossenzelligem Schaumstoff) mit Kleberändern und einer Größe, die etwas größer ist als das TADS, um dieses abzudecken, wenn das TADS und die Haut des Anwenders extremen Temperaturen ausgesetzt sind (d.h. heiße Dusche oder heißes Wannenbad; direkte Sonneneinstrahlung).
Ein wichtiger Bereich in der modernen Anästhesiologie ist die patientenkontrollierte Analgesie (hiernach „PCA"), bei der der Patient sich selbst eine Dosis des Analgetikums verabreicht, wenn er den Bedarf dazu verspürt. Die Dosisbereiche und die Dosierfrequenz werden in der Regel von der Betreuungsperson (d.h. dem behandelnden Arzt, der Krankenschwester usw.) eingestellt. In vielen PCA-Situationen erhält der Patient eine Ausgangsrate des Analgetikums und eine zusätzliche Bolus-Dosis des Analgetikums, wenn er der Ansicht ist, dass er es benötigt. Die Technologie in der vorliegenden Erfindung kann für ein PCA verwendet werden, wobei der Patient die Ausgangsdosis über ein reguläres analgetisches Hautpflaster erhält und die zusätzliche („Rettungs")-Dosis durch Erwärmung des analgetischen Hautpflasters. Die Erwärmungstemperatur und die Erwärmungsdauer müssen so abgestimmt sein, dass eine richtige Menge der Extradosis verabreicht wird.
Einer der wichtigeren Aspekte der vorliegenden Erfindung ist das Gerät zur Erzeugung und Bereitstellung von kontrollierter Erwärmung. Dieses Gerät zur Erzeugung von kontrollierter Erwärmung umfasst im Allgemeinen einen Wärmeerzeugungsteil und ein Mittel zum Weiterleiten der vom Wärmeerzeugungsteil erzeugten Wärme an das TADS, die Haut und/oder das Unterhautdepot und die Speicherstellen. Dieses kontrollierte Wärmeerzeugungsgerät enthält im Allgemeinen ferner einen Mechanismus (beispielsweise ein Pflaster, Kleber und dergleichen) zum Befestigen des Geräts am TADS und/oder der Haut. Vorzugsweise hält der Befestigungsmechanismus das kontrollierte Wärmeerzeugungsgerät im Gebrauch fest an Ort und Stelle, aber es gestattet auch die relativ einfache Entfernung nach dem Gebrauch. Zusätzlich können diese kontrollierten Wärmeerzeugungsgeräte ferner einen Mechanismus zur Beendigung der Wärmeerzeugung enthalten. Für Anwendungen mit TADS sind Form und Größe des Bodens des kontrollierten Wärmeerzeugungsgerätes im Allgemeinen speziell an die TADS angepasst, mit denen sie verwendet werden sollen.
Eine Ausführungsform eines kontrollierten Wärmeerzeugungsgerätes ist eine flache Kammer mit nicht-luftdurchlässigen Seitenwänden, einer unteren Wand und einer nicht-luftdurchlässigen oberen Wand mit Bereichen mit begrenzter und erwünschter Luftdurchlässigkeit (z.B. Löcher, die mit einer mikroporösen Membran bedeckt sind). Ein Wärmeerzeugungsmedium ist in der flachen Kammer angeordnet. Das Wärmeerzeugungsmedium umfasst vorzugsweise ein Gemisch aus Eisenpulver, aktivem Kohlenstoff, Salz, Wasser und wahlweise Sägespänen. Das kontrollierte Wärmeerzeugungsgerät wird vorzugsweise in einem luftdichten Behälter aufbewahrt, von dem es vor dem Gebrauch entfernt wird. Nach der Entnahme aus dem luftdichten Behälter fließt Sauerstoff aus der Atmosphäre („Umgebungssauerstoff") in das Wärmeerzeugungsmedium durch die Bereiche der nicht-luftdurchlässigen Oberseite mit erwünschter Luftdurchlässigkeit, um eine wärmeerzeugende Oxidationsreaktion (d.h. eine exothermische Reaktion) einzuleiten. Die erwünschte Erwärmungstemperatur und -dauer können durch Auswahl der Luftexposition der Oberseite (z.B. Auswahl der richtigen Größe und Anzahl der Löcher auf der Abdeckung und/oder Auswahl der mikroporösen Membran, die die Löcher abdeckt, so dass sie eine bestimmte Luftdurchlässigkeit aufweist) und/oder Auswahl der richtigen Mengen und/oder Verhältnisse von Bestandteilen des Wärmeerzeugungsmediums.
Diese Ausführungsform des kontrollierten Wärmeerzeugungsgerätes umfasst vorzugsweise einen Mechanismus zum Befestigen des kontrollierten Wärmeerzeugungsgerätes auf der Haut oder einem TADS, das auf die Haut aufgelegt wird. Für Anwendungen, bei denen die Entfernung oder Beendigung der Erwärmung notwendig sein kann, kann das Wärmeerzeugungsgerät auch einen Mechanismus aufweisen, der die leichte Entfernung vom TADS und/oder der Haut oder die Beendigung der Erwärmung gestattet. Ein Mechanismus zur Gestattung der leichten Entfernung der flachen Kammer von einem TAS ohne Entfernung des TADS von der Haut umfasst eine Schicht aus Klebstoff auf den Seitenwänden des Wärmeerzeugungsgerätes mit einem nichtklebenden Bereich oder einem weniger klebenden Bereich (weniger klebend als der Klebstoff, mit dem das TADS auf der Haut befestigt ist) auf dem Boden der flachen Kammer, wobei der nicht oder weniger klebende Bereich eine ähnliche Form wie das TADS aufweist. Wenn ein solches Wärmeerzeugungsgerät auf das TADS aufgebracht wird, das sich auf der Haut befindet, haftet der Klebstoff auf dem Boden der Seitenwände des Wärmeerzeugungsgerätes an der Haut und der nicht oder weniger klebende Teil befindet sich auf dem TADS, ohne aber daran zu kleben bzw. nicht fest daran zu kleben. Dies gestattet die Entfernung des Wärmeerzeugungsgerätes ohne Störung des TADS.
Obwohl eine Anwendung eines solchen Wärmeerzeugungsgerätes die Verwendung in Verbindung mit einem TADS ist, versteht sich, dass das Wärmeerzeugungsgerät auch direkt auf die Haut aufgebracht werden kann, um die Freisetzung von Arzneimitteln von Depotstellen zu erhöhen.
Der erfindungsgemäße Wärmeerzeugungsmechanismus für das kontrollierte Wärmeerzeugungsgerät kann das bevorzugte exothermische Reaktionsgemisch aus Eisenpulver, Aktivkohle, Salz, Wasser und wahlweise Sägespänen sein, enthält aber kein Heizgerät, dessen Wärme durch Elektrizität erzeugt wird. Ein elektrisches Heizgerät kann eine zweidimensionale Oberfläche aufweisen, um die Wärme an das TADS und/oder die Haut abzugeben. Das elektrische Heizgerät kann auch ein Temperatur- Feedbacksystem und einen Temperaturfühler enthalten, der auf das TADS oder die Haut aufgelegt wird. Der Temperaturfühler überwacht die Temperatur des TADS oder der Haut und überträgt ein elektrisches Signal auf Basis der gefühlten Temperatur an ein Steuergerät, das den elektrischen Strom oder die Spannung zum elektrischen Heizgerät reguliert, um die Temperatur des TADS oder der Haut auf den erwünschten Werten zu halten. Ein doppelseitiges Klebeband kann zur Befestigung des elektrischen Heizgerätes auf der Haut verwendet werden.
Ein Wärmeerzeugungsmechanismus außerhalb des Umfangs der Erfindung kann auch ein Infraroterzeugungsgerät und einen Mechanismus zum Richten der Infrarotstrahlung auf das TADS oder die Haut aufweisen. Er kann auch ein Temperatur-Feedbacksystem und einen Temperaturfühler aufweisen, der auf das TADS oder die Haut aufgebracht werden kann, um die Intensität der Infrarotemission zu steuern, damit die Temperatur des TADS oder der Haut auf den gewünschten Werten gehalten werden kann.
Ein Wärmeerzeugungsmechanismus außerhalb des Umfangs der Erfindung kann ferner ein Mikrowellenerzeugungsgerät und einen Mechanismus zum Richten der Mikrowellenstrahlung auf das TADS oder die Haut aufweisen. Der Wärmeerzeugungsmechanismus kann ein Temperatur-Feedbacksystem und einen Temperaturfühler aufweisen, um die Intensität der Mikrowellenemission zu steuern, damit die Temperatur des TADS oder der Haut auf den gewünschten Werten gehalten werden kann.
Ein Wärmeerzeugungsmechanismus außerhalb des Umfangs der Erfindung kann ferner einen Behälter mit supergekühlter Flüssigkeit aufweisen, die Wärme durch Kristallisation („exotherm") erzeugt. Die Kristallisation wird in dem Behälter eingeleitet, beispielsweise durch Biegen eines Metallstücks in der supergekühlten Flüssigkeit, und der Behälter wird auf das TADS oder die Haut gestellt. Die Wärme, die bei dem Kristallisationsprozess freigesetzt wird, wird an das TADS und/oder die Haut weitergeleitet. Durch Kristallisation erzeugte Wärme kann in der Regel aber im Zeitverlauf nicht auf einem konstanten Niveau gehalten werden. Ein solcher Wärmeerzeugungsmechanismus ist daher nicht ideal für die Anwendung, bei der eine erhöhte Temperatur in einem engen Bereich über einen längeren Zeitraum notwendig ist, aber er ist nützlich, wenn nur eine kurze Erwärmungszeit benötigt wird, beispielsweise mit einem TADS oder einer analgetischen Injektionsformulierung mit kontrollierter/verzögerter Freisetzung, die ausreichende Mengen von Extraarzneimittel bei Bedarf durch eine solche Erwärmung freisetzen kann.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Spezifikation endet zwar mit Ansprüchen, die insbesondere die Aspekte hervorheben und speziell beanspruchen, die als vorliegende Erfindung angesehen werden, aber die Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen besser verständlich. In den Zeichnungen zeigen:
1 eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Temperaturkontrollgerätes;
2 eine Querschnittsansicht einer anderen Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Temperaturkontrollgerätes;
3 eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen Analgesie-Abgabesystems;
4 eine seitliche Querschnittsansicht des Temperaturkontrollgerätes aus 2 in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen transdermalen Analgesie-Abgabesystem aus 3;
5 eine grafische Darstellung der Zeit gegenüber der Temperatur für ein erfindungsgemäßes Temperaturkontrollgerät;
6 eine grafische Darstellung der mittleren Konzentration von Fentanyl von neun Probanden gegenüber der Zeit für eine vierstündige Kontaktzeit eines Fentanyl enthaltenden TADS mit erfindungsgemäßer Erwärmung und ohne Erwärmung;
7 eine grafische Darstellung der Zeit gegenüber der Temperatur für ein erfindungsgemäßes Temperaturkontrollgerät;
8 eine seitliche Querschnittsansicht einer anderen Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Temperaturkontrollgerätes;
9 eine seitliche Querschnittsansicht einer anderen Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen Analgesie-Abgabesystems;
10 eine seitliche Querschnittsansicht des Temperaturkontrollgerätes aus 8 in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen transdermalen Analgesie-Abgabesystem aus 9;
11 eine seitliche Querschnittsansicht einer anderen Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen Analgesie-Abgabesystems;
12 eine seitliche Querschnittsansicht des Temperaturkontrollgerätes aus 8 in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen transdermalen Analgesie-Abgabesystem aus 11;
13 eine seitliche Querschnittsansicht einer anderen Ausführungsform eines Temperaturkontrollgerätes mit drei Deckschichten über Kammern eines erfindungsgemäßen sauerstoff-aktivierten Temperaturregelmechanismus;
14 eine seitliche Querschnittsansicht des Temperaturkontrollgerätes aus 13 mit einer ersten Abdeckschicht, die erfindungsgemäß entfernt wurde;
15 eine Draufsicht auf die Oberseite des Temperaturkontrollgerätes aus 14 entlang Linie 15-15 gemäß der vorliegenden Erfindung;
16 eine seitliche Querschnittsansicht des Temperaturkontrollgerätes aus 14 mit einer zweiten, erfindungsgemäß entfernten Abdeckschicht;
17 eine Draufsicht auf die Oberseite des Temperaturkontrollgerätes aus 16 entlang Linie 17-17 gemäß der vorliegenden Erfindung;
18 eine seitliche Querschnittsansicht des Temperaturkontrollgerätes aus 16 mit einer dritten, erfindungsgemäß entfernten Abdeckschicht;
19 eine Draufsicht auf die Oberseite des Temperaturkontrollgerätes aus 18 entlang Linie 19-19 gemäß der vorliegenden Erfindung;
20 eine seitliche Querschnittsansicht einer anderen Ausführungsform eines transdermalen Analgesie-Abgabesystems mit einer erfindungsgemäßen ratenbegrenzenden Membran;
21 eine seitliche Querschnittsansicht eines elektrischen Temperaturregelmechanismus außerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung;
22 eine seitliche Querschnittsansicht eines Temperaturkontrollgerätes mit einem flexiblen Beutel, der mit einer supergekühlten Flüssigkeit gefüllt ist, außerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung;
23 eine seitliche Querschnittsansicht eines erfindungsgemäßen Temperaturkontrollgerätes, das direkt auf die Haut eines Patienten aufgelegt ist, und
24 eine seitliche Querschnittsansicht eines Isoliermaterials über einem TADS zur Minimierung von Temperaturschwankungen und/oder zur Erhöhung der Temperatur des TADS und der darunter liegenden Haut, gemäß der vorliegenden Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER DARGESTELLTEN AUSFÜHRUNGSFORM
1–24 zeigen verschiedene Ansichten von Temperaturkontroll- oder anderen Geräten und transdermalen Analgesie-Abgabesystemen. Es versteht sich, dass die in Verbindung mit der Beschreibung dargestellten Figuren nicht tatsächliche Ansichten des jeweiligen Gerätes veranschaulichen sollen, sondern nur idealisierte Darstellungen sind, die verwendet werden, um die vorliegende Erfindung deutlicher und ausführlicher zu beschreiben als sonst möglich wäre. Elemente, die in den Figuren gemeinsam vorkommen, behalten dieselben numerischen Bezeichnungen.
1 zeigt ein erfindungsgemäßes Temperaturkontrollgerät 100 mit einer Kammer, die von einer unteren Wand 102, einer oberen Wand 104 und Seitenwänden 106 definiert wird und in der ein Temperaturregelmechanismus 108 angeordnet ist. Der Temperaturregelmechanismus 108 ist ein wärmeerzeugender Oxidationsreaktionsmechanismus. Temperaturregelmechanismen außerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung sind ein elektrisches Heizgerät, ein exothermer Kristallisationsmechanismus, ein endothermer Kristallisationsmechanismus, ein Heiz/Kühlmechanismus, ein Kühlmechanismus oder dergleichen.
2 zeigt ein Temperaturkontrollgerät 100 mit einem Temperaturregelmechanismus 108, der von einer unteren Wand 102, einer oberen Wand 104 und Seitenwänden 106 umgeben ist. Die untere Wand 102 besteht vorzugsweise aus Plastik und die Seitenwände 106 bestehen vorzugsweise aus einem flexiblen nicht-luftdurchlässigen Material, wie z.B. nicht-luftdurchlässigem geschlossenzelligen Schaumstoffmaterial. Ein Teil der unteren Wand 102, oder die gesamte untere Wand 102, des Temperaturkontrollgerätes 100 enthält ein Klebematerial 112 zur Befestigung an einem TADS oder der Haut eines Patienten. Der Temperaturregelmechanismus 108 umfasst vorzugsweise eine Zusammensetzung aus Aktivkohle, Eisenpulver, Natriumchlorid und Wasser in einem richtigen Verhältnis. Wahlweise können der Zusammensetzung Sägespäne hinzugefügt werden, um den Luftfluss in der Zusammensetzung zu erleichtern und/oder der Zusammensetzung „Körper" zu verleihen. Die obere Wand 104 besteht vorzugsweise auch aus einem flexiblen nicht-luftdurchlässigen Material mit Löchern 114 darin. Eine luftdurchlässige Membran 116 ist vorzugsweise zwischen der oberen Wand 104 und dem Temperaturregelmechanismus 108 angeordnet, um die Luftmenge, die den Temperaturregelmechanismus 108 durch die Löcher 114 erreicht, zu regulieren. Die luftdurchlässige Membran 116 ist vorzugsweise eine poröse Folie (beispielsweise Nr. 9711 mikroporöse Polyethylen-Folie CoTran^WZ, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA).
3 zeigt ein transdermales Analgesie-Abgabesystem 120 (hiernach „TADS 120" genannt) aus einem Gehäuse 122 aus einem flexiblen Material bzw. flexiblen Materialien. Das Gehäuse 122 umfasst vorzugsweise Seitenwände 124 und eine obere Wand 126 mit einer analgetischen Formulierung 128 in dem Gehäuse 122. Vorzugsweise enthält der Boden der TADS-Seitenwände 124 einen Klebstoff 132 zur Befestigung des TADS 120 an der Haut eines Patienten.
4 zeigt das Temperaturkontrollgerät 100 aus 2, das am TADS 120 aus 3 befestigt ist. Das TADS 120 ist an einem Teil der Haut 134 eines Patienten befestigt. Die Fläche des Temperaturregelmechanismus 108 ist vorzugsweise etwas größer als die Fläche der analgetischen Formulierung 128. Das Temperaturkontrollgerät 100 und das TADS 120 werden vorzugsweise in separaten Fächern eines luftdichten Behälters (oder in separaten luftdichten Behältern) aufbewahrt.
Beispiel 1
Ein Beispiel für die Verwendung der in 2–4 gezeigten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung von analgetischem Material zur Schmerzlinderung besteht darin, dass ein Patient oder eine Pflegekraft das TADS 120 auf die Haut 134 des Patienten legt, wo es vorzugsweise mit dem TADS Kleber 132 auf der Haut 134 anhaftet. Der Patient oder die Pflegekraft befestigt dann das Temperaturkontrollgerät 100 auf dem TADS 120, das durch den Kleber 112 des Temperaturkontrollgerätes an dem TADS 120 anhaftet. Sauerstoff in der Umgebungsluft fließt in den Temperaturregelmechanismus 108 durch die Löcher 114 und die luftdurchlässige Membran 116. Natürlich versteht sich, dass die Rate, mit der der Sauerstoff mit dem Temperaturregelmechanismus 108 in Kontakt kommt, von der Größe und Anzahl der Löcher 114 auf der oberen Wand 104 und der Luftdurchlässigkeit der luftdurchlässigen Membran 116 bestimmt wird. Eine wärmeerzeugende (exotherme) chemische Reaktion tritt im Temperaturregelmechanismus 108 ein. Wärme aus dieser Reaktion fließt durch die untere Wand 102 des Temperaturkontrollgerätes, durch die obere Wand 126 des TRDS, durch die analgetische Formulierung 128 und erhöht die Temperatur der Haut 134 des Patienten unter dem TADS 120.
Bei einem tatsächlichen Versuch umfasste das Temperaturkontrollgerät 100 die Seitenwände 106, definiert durch ein 3,18 mm (1/8 Zoll) dickes rechteckiges Schaumstoffpflaster (2 Schichten aus Nr. 1779 3,98 mm (1/6'') weißes Schaumstoffpflaster, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) mit einer Außenabmessung von ca. 57,2 mm (2,25 Zoll) auf 102 mm (4 Zoll) und einer Öffnung darin mit einer Innenabmessung von ca. 44,5 mm (1,75 Zoll) auf 88,9 mm (3,5 Zoll), wobei die untere Wand 102 ein rechteckiges medizinisches Pflaster (Nr. 1525L plastic medical tage, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) mit einer Abmessung von ca. 57,2 mm (2,25 Zoll) auf 102 mm (4 Zoll) umfasst, wobei eine nichtklebende Seite auf dem Boden der Seitenwände 106 befestigt ist und eine obere Wand 104 ein rechteckiges 1,54 mm (1/32 Zoll) dickes Schaumstoffpflaster (Nr. 9773 1,59 mm (1/32'') tan foam tage, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) mit 45 Löchern 114 (Durchmesser ca. 0,9 mm, in einem 5x9 Muster mit einem Mittenabstand von ca. 7,5 mm bis 8,0 mm) umfasst. Die Seitenwände 106, die untere Wand 102 und die obere Wand 104 definierten eine Kammer. Die Löcher 114 der oberen Wand 104 waren mit einer luftdurchlässigen Membran 116 abgedeckt, die eine poröse Membran (Nr. 9711 mikroporöse Polyethylenfolie – CoTran^WZ, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) zwischen der oberen Wand 104 und dem Temperaturregelmechanismus 108 umfasste. Die Seitenwände 106, die untere Wand 102 und die obere Wand 104 hatten alle abgerundete Ecken mit einer Größe von 3,18 mm (1/8''). Der in der Kammer angeordnete Temperaturregelmechanismus 108 umfasste ein Gemisch aus Aktivkohle (HDC Güte – Novit Americas, Inc., USA), Eisenpulver (Güte R 1430 – ISP Technologies, USA), Sägespänen (Wood Flour, Pine – Pioneer Sawdust, USA), Natriumchlorid und Wasser im Gewichtsverhältnis von ca. 5:16:3:2:6 und einem Gewicht von ca. 16,5 Gramm. Das Temperaturkontrollgerät 100 wurde sofort nach der Herstellung in einem luftdichten Behälter verschlossen.
Das Temperaturkontrollgerät 100 wurde an einem freiwilligen Probanden getestet, wobei eine Temperatursonde zwischen dem Temperaturkontrollgerät 100 und der Haut des Probanden angeordnet wurde, um die Temperatur zu messen. Die Ergebnisse dieses Temperaturversuches sind in 5 und in Tabelle A gezeigt, die zeigt, dass das Temperaturkontrollgerät 100 die Hauttemperatur in einem engen erhöhten Bereich von ca. 41°C bis 43°C über längere Zeiträume (mindestens ca. 240 Minuten) halten kann.
Tabelle A
Neun freiwillige Probanden erhielten eine Fentanyl-Dosis in einem TADS 120. Das TADS 120 umfasste ein handelsübliches Fentanyl-Hautpflaster, Duragesic-50^® (zur Abgabe von durchschnittlich 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde). Der Versuch wurde durchgeführt, um die Konzentrationen von Fentanyl im Blut der Probanden (über einen Zeitraum von 12 Stunden) ohne Erwärmen des TADS 120 und mit Erwärmen des TADS 120 (mit dem oben beschriebenen Temperaturkontrollgerät 100) zu bestimmen. Die Versuche wurde mit einem Intervall von mindestens zwei Wochen zwischen den Sitzungen mit und ohne Erwärmung durchgeführt. In der Sitzung ohne Erwärmung wurde das TADS 120 auf die Brusthaut des Probanden aufgelegt und nach ca. 240 Minuten wieder entfernt. In der Sitzung mit Erwärmung wurde das TADS 120 auf die Brusthaut des Probanden aufgelegt und sofort mit dem Temperaturkontrollgerät 100 bedeckt. Sowohl das TADS 120 als auch das Temperaturkontrollgerät 100 wurden nach ca. 240 Minuten entfernt. In beiden Sitzungen wurden Blutproben in unterschiedlichen Abständen über 12 Stunden entnommen und die Fentanyl-Konzentrationen in den Serumproben wurden mit einem Radioimmunassay bestimmt.
6 und Tabelle B zeigen die mittleren Fentanylkonzentrationen im Serum, die durch die erwärmten bzw. nicht erwärmten Duragesic-50^® Pflaster über einen Zeitraum von 720 Minuten hervorgerufen wurden (der niedrigste im Assay verwendete Standard war 0,11 ng/ml. Konzentrationen unter 0,11 ng/ml wurden mit einem Extrapolationsverfahren erhalten). Bei Erwärmung mit dem Temperaturkontrollgerät 100 wurde gefunden, dass Fentanyl früher und schneller in den systemischen Kreislauf gelangte. Nach 240 Minuten, dem Ende der Erwärmung und der Applikation des Fentanyl-Pflasters, waren die durchschnittlichen Serumkonzentrationen von Fentanyl bei den Probanden mit erwärmtem Duragesic-50^® Pflaster ca. 5 Mal so hoch wie mit dem nicht erwärmten Duragesic-50^®. Diese überraschenden Ergebnisse zeigen, dass kontrollierte Hitze die Geschwindigkeit der dermalen Fentanyl-Absorption signifikant erhöhen und die Zeit des Wirkungseintritts verkürzen kann.
Tabelle B
Somit wird angenommen, dass die erhöhte Temperatur die Hautpermeabilität (im Vergleich mit einem TADS ohne einen solchen Erwärmungsmechanismus) erhöht, was dazu führt, dass Fentanyl schneller in den systemischen Kreislauf des Patienten gelangt. Dies sollte dazu führen, dass die Serumkonzentrationen von Fentanyl schneller einen Steady State erreichen. Ferner wird davon ausgegangen, dass die Erwärmung die Flüssigkeitszirkulation im Körper und die Permeabilität der Blutgefäßwände in den Unterhautgeweben erhöht und so dazu führt, dass Fentanyl weniger lange in den Depotstellen unter der Haut bleibt. Dadurch erhält der Patient die analgetische Verbindung schneller und die Schmerzlinderung wird verbessert.
In einem anderen Versuch umfasste das Temperaturkontrollgerät 100 die Seitenwände 106, definiert durch ein 4,76 mm (3/16 Inch) dickes rechteckiges Schaumstoffpflaster (3 Schichten aus Nr. 1779 1,59 mm (1/16'') weißes Schaumstoffpflaster, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) mit einer Außenabmessung von ca. 57,2 mm (2,25 Inch) auf 102 mm (4 Inch) und einer Öffnung darin mit einer Innenabmessung von ca. 44,5 mm (1,75 Inch) auf 88,9 mm (3,5 Inch), wobei die untere Wand 102 ein rechteckiges medizinisches Pflaster (Nr. 1525L plastic medical tape, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) mit einer Abmessung von ca. 57,2 mm (2,25 Inch) auf 102 mm (4 Inch) umfasst, wobei eine nichtklebende Seite auf dem Boden der Seitenwände 106 befestigt ist und eine obere Wand 104 ein rechteckiges 1,59 mm (1/32 Inch) dickes Schaumstoffpflaster (Nr. 9773 1,59 mm (1/32'') tan foam tape, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) mit 78 Löchern 114 (Durchmesser ca. 1,59 mm (1/32 Inch), in einem 6x13 Muster mit einem Mittenabstand von ca. 6 mm) umfasst. Die Seitenwände 106, die untere Wand 102 und die obere Wand 104 definieren eine Kammer. Die Löcher 114 der oberen Wand 104 sind mit einer luftdurchlässigen Membran 116 abgedeckt, die eine poröse Membran (Nr. 9711 CoTran^WZ Membran, 3M Corporation, Minneapolis, Minnesota, USA) zwischen der oberen Wand 104 und dem Temperaturregelmechanismus 108 umfasst. Die Seitenwände 106, die untere Wand 102 und die obere Wand 104 hatten alle abgerundete Ecken mit einer Größe von 3,18 mm (1/8''). Der in der Kammer angeordnete Temperaturregelmechanismus 108 umfasste ein Gemisch aus Aktivkohle, Eisenpulver, Sägespänen, Natriumchlorid und Wasser im Gewichtsverhältnis von ca. 5:16:3:2:6 und einem Gewicht von ca. 25 Gramm. Dieses Temperaturkontrollgerät 100 wurde auf dem Bauch eines Probanden getestet, wobei eine Temperatursonde zwischen dem Temperaturkontrollgerät 100 und der Haut des Probanden angeordnet wurde, um die Temperatur zu messen. Die Ergebnisse dieses Temperaturversuches sind in 7 und in Tabelle C gezeigt, die zeigt, dass das Temperaturkontrollgerät 100 die Hauttemperatur in einem engen erhöhten Bereich von ca. 41°C bis 44°C über längere Zeiträume (mindestens ca. 450 Minuten) halten kann.
Tabelle C
8 zeigt eine andere Ausführungsform eines Temperaturkontrollgerätes 150 mit einem Temperaturregelmechanismus 108, der von einer unteren Wand 102, einer oberen Wand 104 und Seitenwänden 152 umgeben ist. Die Seitenwände 152 erstrecken sich über eine Strecke unter der unteren Wand 102 zur Definition eines Hohlraums 154. Die untere Wand 102 besteht vorzugsweise aus Plastikbandmaterial und die Seitenwände 152 bestehen vorzugsweise aus einem flexiblen nicht-luftdurchlässigen Material, wie z.B. nicht-luftdurchlässiges geschlossenzelliges Schaumstoffmaterial. Ein Teil des Bodens des Temperaturkontrollgerätes 150 enthält ein Klebematerial 112 auf dem Boden der Seitenwände 152 und vorzugsweise ein zweites Klebematerial 156 im Boden der unteren Wand 102, wobei das zweite Klebematerial 156 vorzugsweise weniger stark klebt als das Klebematerial 112. Der Temperaturregelmechanismus 108 umfasst wiederum vorzugsweise eine Zusammensetzung aus Aktivkohle, Eisenpulver, Natriumchlorid, Wasser und wahlweise Sägespänen. Die obere Wand 104 besteht vorzugsweise auch aus flexiblem nicht-luftdurchlässigem Material mit Löchern 114 darin. Eine luftdurchlässige Membran 116 ist zwischen der oberen Wand 104 und dem Temperaturregelmechanismus 108 zur Regulierung der den Temperaturregelmechanismus 108 durch die Löcher 114 erreichenden Luftmenge angeordnet.
9 zeigt ein TADS 160 mit einem Gehäuse 122 aus flexiblen Materialien. Das Gehäuse 122 umfasst vorzugsweise Seitenwände 124 und eine obere Wand 126 mit einer analgetischen Formulierung 128 im Gehäuse 122, und es kann eine Membran 130 umfassen, bei der es sich um eine ratenbegrenzende Membran handeln kann.
10 zeigt das Temperaturkontrollgerät 150 aus 8, das an dem TADS 160 aus 9 befestigt ist. Das TADS 160 wird auf einen Teil der Haut 134 eines Patienten gelegt (oder mit einem Kleber daran befestigt, nicht gezeigt) und das Temperaturkontrollgerät 150 wird über das TADS 160 gelegt, so dass das TADS 160 in dem Hohlraum 154 liegt (siehe 8). Das Klebematerial 112 haftet an der Haut 134 und hält das Temperaturkontrollgerät 150 an Ort und Stelle. Wenn das TADS 160 nicht auf der Haut 134 befestigt wird, hält das Temperaturkontrollgerät 150 das TADS 160 an Ort und Stelle. Vorzugsweise wird das TADS 160 an der Haut 134 mit einem (nicht gezeigten) Klebematerial befestigt, wobei das Temperaturkontrollgerät 150 über das TADS 160 gelegt wird. Das Temperaturkontrollgerät 150 wird mit dem Klebematerial 112 auf der Haut 134 befestigt und das zweite Klebematerial 156 (das weniger klebt als zur Befestigung verwendeter Klebstoff (nicht gezeigt) zwischen dem TADS 160 und der Haut 134 und weniger als das Klebematerial 112 zwischen dem Temperaturkontrollgerät 150 und der Haut 134) befestigt das Temperaturkontrollgerät 150 am TADS 160. Diese Anordnung führt zur sicheren Anhaftung des Temperaturkontrollgerätes 150 und dem TADS 160 an der Haut 134, gestattet aber die Entfernung des Temperaturkontrollgerätes 150 ohne Entfernung des TADS 160.
11 zeigt ein anderes TADS 165 mit einem Gehäuse 123 aus flexiblem Material. Das Gehäuse 123 umfasst vorzugsweise eine obere Wand 125 und eine Membran 103, die eine ratenbegrenzende Membran sein kann, mit einer analgetischen Formulierung 128 im Gehäuse 123. 12 zeigt das Temperaturkontrollgerät 150 aus 8, das am TADS 165 aus 11 ähnlich wie in 10 beschrieben befestigt ist.
Beispiel 2
Ein Beispiel für die Verwendung der in 8–12 gezeigten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung von analgetischem Material zur Behandlung von Durchbruchschmerzen besteht darin, dass ein Patient oder eine Pflegekraft das TADS 160, 165 auf die Haut 134 des Patienten legt und das Temperaturkontrollgerät 150 darüber legt. Wenn das TADS 160, 165 beispielsweise ein handelsübliches Fentanyl-Pflaster Duragesic-50^® ist, dauert es nach der Applikation des TADS 160, 165 mehrere Stunden, bis ein ausreichender Steady State von Fentanyl im Blutkreislauf des Patienten zur Kontrolle der Ausgangsschmerzen vorhanden ist. Bei der Behandlung von beispielsweise Krebspatienten hat ein Patient aber von Zeit zu Zeit Durchbruchschmerzen, die plötzlich zunehmen, in der Regel aber nicht lange dauern. Wenn ein Patient das Herannahen von Durchbruchschmerzen fühlt, legt der Patient das Temperaturkontrollgerät 150 über das TADS 160, 165. Die vom Temperaturkontrollgerät 150 ausgehende Wärme erhöht die Temperatur des Fentanyl-Pflasters, der Haut und der Unterhautgewebe. Dadurch wird mehr Fentanyl durch die Haut absorbiert. Ferner wird Fentanyl, das sich bereits in der Haut und den Unterhaut-Depotstellen befindet (d.h. Fentanyl-Moleküle, die bereits die Haut durchdrungen haben, aber in der Haut und in den Unterhautgeweben gespeichert wurden), aufgrund des erhöhten Blut/Körperflüssigkeitsflusses in den Geweben unter dem Fentanyl-Pflaster und der verstärkten Permeabilität der Blutgefäßwände aufgrund der Wärme des Temperaturkontrollgerätes 150 schneller in den systemischen Kreislauf freigesetzt. Das Gesamtergebnis ist, dass die Fentanyl-Konzentration im Blutstrom des Patienten kurz nach Anlegen des Wärmepflasters signifikant erhöht ist (im Vergleich zu der Situation ohne Temperaturkontrollgerät 150) und die erhöhte Fentanyl-Konzentration im Blutstrom lindert die Durchbruchschmerzen rechtzeitig. Für lipophile Verbindungen, wie z.B. Fentanyl, die in der Regel eine signifikante dermale Depotwirkung aufweisen (Speicherung in Depotstellen in Haut und Unterhautgeweben und allmähliche Freisetzung aus den Depotstellen), wird davon ausgegangen, dass die verstärkte Freisetzung des Analgetikums aus den Depotstellen aufgrund der Erwärmung einen schnelleren und erheblicheren Beitrag zur Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen im Blutstrom leistet als der Beitrag, der auf die erwärmungsbedingte erhöhte Hautpermeabilität zurückzuführen ist. Der Patient kann das Wärmepflaster für eine vorbestimmte Zeitdauer auf Grund seiner früheren Erfahrungen mit Durchbruchschmerzen auf der Haut lassen, bevor er die Erwärmung beendet, indem er das Pflaster entfernt oder ein luftundurchlässiges Pflaster zur Abdeckung der gesamten Löcher in der oberen Wand 104 auflegt. Der Patient kann die Erwärmung auch unterbrechen, wenn er der Ansicht ist, dass die aktuelle Episode von Durchbruchschmerzen zu Ende ist oder dem Ende zugeht.
Vorzugsweise hat das Wärmepflaster eine vorbestimmte Erwärmungsdauer, die zur Behandlung der Durchbruchschmerzen der meisten Patienten ausreicht, die aber nicht so lange ist, dass schwerwiegende Nebenwirkungen durch eine Überdosis Fentanyl entstehen. Wenn ein bestimmter Patient aber eine höhere Toleranz gegenüber Fentanyl hat, kann der Patient zwei oder mehr Wärmepflaster nacheinander anwenden, so dass der Patient gerade so viel zusätzliches Fentanyl erhält, wie er zur Behandlung der Durchbruchschmerzen benötigt.
Beispiel 3
Ein weiteres Beispiel für die Verwendung der in 8–12 gezeigten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung des Temperaturkontrollgerätes 150 zur Verabreichung von analgetischem Material zur Behandlung von Schmerzen, wenn der Diffusionskoeffizient der Wirkstoffe in der Formulierung 128 und/oder der Permeabilitätskoeffizient durch eine ratenbegrenzende Membran 130 so niedrig ist, dass er hauptsächlich die Gesamtabsorptionsrate des analgetischen Materials aus dem TADS 160, 165 in den Körper eines Patienten bestimmt. Bei Verwendung eines TADS 160, 165 platziert der Patient oder die Pflegekraft beispielsweise das TADS 160, 165 auf der Haut 134 des Patienten. Wenn nach einer Tragezeit des TADS 160, 165 festgestellt wird, dass für diesen bestimmten Patienten und seinen Zustand eine höhere Konzentration von Fentanyl im Blutstrom benötigt wird, um seine Schmerzen richtig zu behandeln, wird das Temperaturkontrollgerät 150 auf das TADS 160, 165 gelegt, um das TADS 160, 165 zu erwärmen.
Die erhöhte Temperatur erhöht den Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffes in der Formulierung im TADS 160, 165 und den Permeabilitätskoeffizienten über die ratenbegrenzende Membran 130 im TADS 160, 165 und somit auch die Gesamtraten, mit denen der Wirkstoff in den Körper des Patienten eindringt. Dies erhöht wiederum die Konzentration des Wirkstoffes im Blutstrom. Dadurch erhält der Patient eine verstärkte und richtige Wirkung.
Beispiel 4
Ein weiteres Beispiel für die Verwendung der in 8–12 gezeigten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung des Temperaturkontrollgerätes 150 zur Verringerung der Zeit des Wirkungseintritts eines analgetischen Materials aus dem TADS 160, 165. Bei Verwendung eines handelsüblichen Fentanylpflasters, wie z.B. Duragesic-50^®, als TADS 160, 165, platziert der Patient oder die Pflegekraft beispielsweise das TADS 160, 165 auf der Haut 134 des Patienten und legt das Temperaturkontrollgerät 150 über das TADS 160. Vorzugsweise enthält das Temperaturkontrollgerät 150 eine ausreichende Menge an Aktivkohle, Eisenpulver, Natriumchlorid und Wasser im Temperaturregelmechanismus 108, um mindestens 4 Stunden lang eine exotherme Reaktion aufrecht zu erhalten.
Die Wärme vom Temperaturkontrollgerät 150 erhöht die Temperatur an einer Kontaktfläche der Haut 134 und dem TADS 160, 165 auf Temperaturen von bis zu ca. 60°C, vorzugsweise einen engen Temperaturbereich zwischen ca. 36°C und 46°C, ganz besonders bevorzugt zwischen 37°C und 44°C, und hält diese Temperatur eine Zeit lang (d.h. ca. 4 Stunden) aufrecht. In dieser Zeit erhöht die Wärme die Geschwindigkeit der Freisetzung von Fentanyl aus dem TADS 160, 165, die Permeationsrate durch die Haut 134, die Permeation der Blutgefäßwände und die Geschwindigkeit des Blutkreislaufes, der Fentanyl schneller in den systemischen Kreislauf bringt. Die exotherme Reaktion ist so ausgelegt, dass sie (allmählich) endet, wenn der therapeutische Fentanyl-Spiegel im Serum erreicht ist oder demnächst erreicht wird. Dadurch beginnt die Absorption und Konzentration von Fentanyl im Blutstrom von den erhöhten Werten, die durch die Wärme des TADS 160, 165 ausgelöst wurden, zu normalen (ohne Erwärmung erreichten) Werten abzunehmen. Der Patient trägt das System insgesamt zwischen ca. 48 und 72 Stunden weiter. Im Vergleich mit einem TADS 160, 165 ohne Verwendung des Temperaturkontrollgerätes 150 beginnt Fentanyl signifikant früher im Blutstrom zu erscheinen, um eine verkürzte Zeit des Wirkungseintritts zu erhalten, und die Fentanyl-Konzentrationen im Blutstrom in den ersten Stunden nach der Applikation sind signifikant höher als dies mit einem nicht erwärmten TADS 160, 165 der Fall wäre. Die therapeutische Fentanyl-Konzentration im Serum schwankt von Person zu Person. Einige Menschen sprechen beispielsweise auf Spiegel über 0,2 ng/ml an. In 6 wird diese Konzentration von 0,2 ng/ml in ca. einem Drittel der Zeit mit einem erwärmten System gegenüber einem nicht erwärmten System erreicht (d.h. in ca. 70 Minuten im Vergleich mit ca. 210 Minuten).
Nach einer Zeit, nach der die exotherme Reaktion des Temperaturkontrollgerätes 150 langsam aufhört Wärme zu erzeugen, erreicht die Fentanyl-Konzentration im Blutstrom allmählich die normale Steady-State-Konzentration von Fentanyl im Blutstrom, die letztendlich nach einer ausreichenden Zeit auch bei einem nicht erwärmten TADS 160, 165 gesehen werden würde. Dadurch verkürzt das Temperaturkontrollgerät 150 signifikant die Zeit des Wirkungseintritts von Duragesic-50^® ohne signifikant die Abgaberaten im Steady State zu verändern. Somit besteht der wichtige Vorteil dieses Wegs darin, dass die Zeit des Wirkungseintritts eines TADS 160, 165, das bereits im klinischen Gebrauch ist, verkürzt werden kann, ohne die Abgaberaten im Steady State, die nicht nur angemessen, sondern für die Pfleger und die Patienten auch vertraut sind, signifikant zu verändern.
Beispiel 5
Ein weiteres Beispiel für die Verwendung der in 8–12 gezeigten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung des Temperaturkontrollgerätes 150 für eine anhaltend hohe Absorptionsrate eines analgetischen Materials aus dem TADS 160, 165. Krebspatienten neigen dazu, nach längerem Gebrauch eine Toleranz gegenüber Fentanyl (und anderen analgetischen Stoffen) zu entwickeln. Wenn ein Patient beispielsweise gegenüber einem Duragesic-100^® (Abgaberate 100 Mikrogramm/Stunde) Hautpflaster Toleranz entwickelt, kann ein Pfleger ein Duragesic-100^® und ein Duragesic-50^® (Abgaberate 50 Mikrogramm/Stunde) auflegen, um die krebsbedingten Schmerzen des Patienten zu behandeln. Statt der Verwendung von zwei Duragesic^® Pflaster kann ein Pfleger aber auch ein Duragesic-75^® (Abgaberate 75 Mikrogramm/Stunde) in Verbindung mit dem Temperaturkontrollgerät 150, vorzugsweise für ca. 12 bis 24 Stunden, zur Erhöhung der Fentanylabsorption verwenden. Der Pfleger ersetzt das Wärmepflaster nach der bestimmten Erwärmungsdauer durch ein anderes Wärmepflaster, um eine gewünschte Temperatur aufrecht zu erhalten, und fährt damit fort, bis das Fentanyl im Duragesic-75^® Pflaster keine therapeutische Fentanyl-Menge mehr liefern kann. Es versteht sich natürlich, dass das Temperaturkontrollgerät 150 so lange gebraucht werden kann, bis die erwartete Anwendungszeit des Duragesic-75^® Pflasters zu Ende ist.
Wärmepflaster mit unterschiedlichen Erwärmungstemperaturen können verwendet werden, um unterschiedliche erhöhte Fentanyl-Abgaberaten zu erhalten.
13–19 zeigen eine weitere Ausführungsform eines Temperaturkontrollgerätes 170. 13 zeigt das Temperaturkontrollgerät 170, das der Ausführungsform in 8 ähnelt, aber einen Temperaturregelmechanismus 108 aus einer Vielzahl von Kammern 172 umfasst, die durch nicht-luftdurchlässige Wände 174 voneinander getrennt sind. Der Temperaturregelmechanismus 108 ist im Wesentlichen von einer unteren Wand 102, einer oberen Wand 104 und Seitenwänden 152 umgeben. Der Temperaturregelmechanismus 108 umfasst vorzugsweise eine Zusammensetzung aus Aktivkohle, Eisenpulver, Natriumchlorid, Wasser und wahlweise Sägespänen, die sich in jeder der Kammern 172 befindet. Die obere Wand 104 besteht vorzugsweise auch aus einem flexiblen nicht-luftdurchlässigen Material mit einer Vielzahl von Löchern 114, vorzugsweise einer Reihe von Löchern 114 für jede Kammer 172. Eine luftdurchlässige Membran 116 ist zwischen der oberen Wand 104 und dem Temperaturregelmechanismus 108 angeordnet, um die Luftmenge zu regulieren, die den Temperaturregelmechanismus 108 durch die Löcher 114 erreicht. Die obere Wand 104 kann mindestens eine Abdeckung aufweisen, die eine Vielzahl von Löchern 114 zur Regulierung der Luft in die Kammern 172 abdeckt. Wie in 13 gezeigt befinden sich auf der oberen Wand 104 drei Abdeckschichten. Eine erste Abdeckschicht 176 ist an der oberen Wand 104 befestigt und weist Öffnungen 178 (siehe 17) zur Freilegung von 2 von 3 Löchern 114 auf. Eine zweite Abdeckschicht 182 ist an der ersten Abdeckschicht 176 befestigt und hat eine Öffnung 184 (siehe 15) zur Freilegung von 1 von 3 Löchern 114. Eine obere Abdeckung 186 ohne Öffnungen ist an der zweiten Abdeckschicht 182 befestigt. Somit hat ein Patient mehrere Möglichkeiten, welchen Anteil der Kammern 172 er der Umgebungsluft aussetzen will. Wenn die von einem Drittel der Kammern erzeugte Wärme benötigt wird, wird die obere Abdeckung 186 wie in 14 und 15 gezeigt entfernt. Wenn die Wärme von zwei Dritteln der Kammern benötigt wird oder wenn zusätzliche Wärme benötigt wird, nachdem die Wärme des ersten Drittels des Temperaturregelmechanismus 108 erschöpft ist, werden die obere Abdeckung 186 und die zweite Abdeckschicht wie in 16 und 17 gezeigt entfernt. Wenn die Wärme aller Kammern benötigt wird oder wenn zusätzliche Wärme benötigt wird, nachdem die Wärme des ersten und zweiten Drittels des Temperaturregelmechanismus 108 erschöpft ist, werden die obere Abdeckung 186, die zweite Abdeckschicht 182 und die erste Abdeckschicht 176 wie in 18 und 19 gezeigt entfernt. Es versteht sich natürlich, dass mehr oder weniger Abdeckschichten mit einer beliebigen Anzahl von Löchern verwendet werden können, damit jede beliebige Menge des Temperaturregelmechanismus 108 aktiviert werden kann.
Beispielsweise kann ein Patient somit mehrere Möglichkeiten bei der Verwendung des Temperaturkontrollgerätes 170 haben, beispielsweise zur Unterdrückung von Durchbruchschmerzen. Wenn die Durchbruchschmerzen auftreten, legt der Patient das Temperaturkontrollgerät 170 über das TADS mit analgetischem Material und kann dann Folgendes tun:

1) Er kann eine bestimmte Anzahl oder einen bestimmten Anteil der Kammern 172 aktivieren, indem er die entsprechenden Abdeckungen entfernt, je nachdem, wie viel zusätzliches analgetisches Material er zur Behandlung der Durchbruchschmerzen benötigt. Die Abdeckungen können vorzugsweise wieder aufgelegt werden, um die exotherme Reaktion zu beenden, wenn kein zusätzliches analgetisches Material mehr benötigt wird.
2) Er kann eine bestimmte Anzahl oder einen bestimmten Anteil der Kammern 172 aktivieren, die Wärmeerzeugungskapazität dieser Kammern 172 ausschöpfen und dann weitere (nicht aktivierte) Kammern 172 aktivieren. Dies verlängert die Wärmedauer des Temperaturkontrollgerätes 170. Die Dauer der gesamten Erwärmungszeit hängt von der typischen Dauer der Durchbruchschmerzen des jeweiligen Patienten ab.
3) Er kann genügend Kammern 172 aktivieren, um eine Episode von Durchbruchschmerzen zu behandeln, und das Wärmepflaster an Ort und Stelle lassen. Wenn die nächste Episode von Durchbruchschmerzen auftritt, kann er die ungenutzten Kammern 172 aktivieren.

20 zeigt ein transdermales Analgesie-Abgabesystem 190 (hiernach „TADS 190") mit einer ratenbegrenzenden Membran 192. Die Struktur des TADS 190 ähnelt der von 3. Das TADS 190 enthält jedoch eine ratenbegrenzende Membran 192 zwischen der analgetischen Formulierung 128 und der Haut 134 eines Patienten.
Im Allgemeinen ist die Permeabilität des Analgetikums in der analgetischen Formulierung 128 durch das ratenbegrenzende Element 192 signifikant niedriger als die Permeabilität des Analgetikums in der analgetischen Formulierung 128 in die Haut eines durchschnittlichen Patienten. Ratenbegrenzende Membranen 192 werden zur Minimierung der Schwankung der Gesamtpermeation und zur Regulierung der an den Patienten abgegebenen Analgetika-Menge verwendet, um eine Überdosierung zu vermeiden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer temperaturempfindlichen ratenbegrenzenden Membran, so dass die Permeationsrate des Analgetikums durch die ratenbegrenzende Membran mit steigender Temperatur signifikant zunimmt. Bei einem solchen TADS 190 können die oben besprochenen Temperaturregelmechanismen 100 (1 & 2), 150 (8) und 170 (13) zur Erhöhung der Analgetika-Abgaberate durch die ratenbegrenzende Membran 192 zur Behandlung von Durchbruchschmerzen, zur Verkürzung der Zeit des Wirkungseintritts, zur Erhöhung der Abgaberate im Steady State oder für andere Vorteile wie oben besprochen verwendet werden.
Die möglichen Temperaturregelmechanismen können das exotherme Reaktionsgemisch aus Eisenpulver, Aktivkohle, Salz, Wasser und Sägespänen wie oben besprochen beinhalten. 21 zeigt einen elektrischen Temperaturregelmechanismes 200 außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, mit einem elektrischen Heizelement 202, das von einer unteren Wand 102, einer oberen Wand 104 und Seitenwänden 152 (ähnlich wie in 8) umgeben ist. Die Seitenwände 152 können sich eine Strecke unterhalb der unteren Wand 102 erstrecken, um einen Hohlraum 154 zu definieren. Es versteht sich natürlich, dass das elektrische Heizelement 202 keine einen Hohlraum 154 formenden Seitenwände 152 aufweisen muss.
Die untere Wand 102 und die Seitenwände 152 können aus einem flexiblen nicht-luftdurchlässigen Material bestehen, wie beispielsweise aus nicht-luftdurchlässigem geschlossenzelligem Schaumstoffmaterial. Ein Teil des Bodens des Temperaturkontrollgerätes 200 enthält ein Klebematerial 112 auf dem Boden der Seitenwände 152 und kann ein zweites Klebematerial 156 im Boden der unteren Wand 102 enthalten, wobei das zweite Klebematerial 156 vorzugsweise weniger stark klebt als das Klebematerial 112. Das elektrische Heizelement 202 kann eine flexible Resistorplatte umfassen, die Wärme erzeugen kann, wenn sie durch Spuren 206, 208 mit elektrischem Strom versorgt wird. Der elektrische Strom kann von einer Batterie 212 zugeführt werden, die an einem Kontrollmechanismus 214 befestigt ist, und einem elektronischen Schalter 216. Die Batterie 212, der Kontrollmechanismus 214 und der elektronische Schalter 216 können auf der Oberfläche der oberen Wand 104 befestigt sein. Das elektrische Heizelement 202 wird durch Auslösen des elektronischen Schalters 216 aktiviert, wodurch der Fluss des elektrischen Stroms von der Batterie 212 zu dem elektrischen Heizelement 202 beginnt. Ein Temperaturfühler 218, beispielsweise ein Thermistor, kann am Boden der unteren Wand 102 befestigt sein und sendet ein Signal (entsprechend der Temperatur am Boden der unteren Wand 102) durch die elektrische Spur 222 zum Kontrollmechanismus 214. Der Kontrollmechanismus 214 reguliert den Fluss des Stroms zum elektrischen Heizelement 202, so dass das elektrische Heizelement 202 die Temperatur an einer Kontaktfläche zwischen der unteren Wand 102 und einer Oberseite eines TADS (nicht gezeigt) schnell auf eine vorbestimmte Höhe bringt und die Temperatur auf dieser vorbestimmten Höhe hält. Die folgenden Merkmale können in den Kontrollmechanismus 214 eingebaut werden: 1) ein Mechanismus, der es einem Arzt oder Pfleger gestattet, die Länge jeder Erwärmungsperiode für jeden Patienten einzustellen, wodurch der Arzt die Erwärmung und somit auch das zusätzliche Analgetikum, das der Patient erhalten kann, je nach Zustand des Patienten begrenzen kann; 2) ein Mechanismus, der es dem Arzt oder Pfleger gestattet, die Mindestzeit zwischen den Erwärmungsperioden einzustellen und somit auch, wie oft der Patient zusätzliches Analgetikum durch Erhöhung der Wärme erhalten kann; 3) ein Mechanismus, der es dem Arzt oder Pfleger gestattet, eine vorbestimmte Temperatur einzustellen; und/oder 4) ein Mechanismus, der es dem Arzt oder Pfleger gestattet, das Erwärmungstemperaturprofil zu regeln, beispielsweise durch allmähliche Erhöhung der Erwärmungstemperatur oder Verringerung der Temperatur über einen vorbestimmten Zeitraum. Diese Merkmale können bei einfachen TADS eine Vielzahl von Kontrolloptionen für den Arzt und/oder den Patienten im Hinblick auf die Menge und den Zeitpunkt der Abgabe von zusätzlichem Analgetikum bieten.
Beispiel 6
Ein Beispiel für die Verwendung einer Vorrichtung wie in 21 gezeigt, umfasst die Verwendung des Temperaturregelmechanismus 200 für eine anhaltend hohe Absorptionsrate eines Analgetikums aus dem DDDS 160, 165. Krebspatienten neigen dazu, nach längerem Gebrauch eine Toleranz gegenüber Fentanyl (und anderen analgetischen Stoffen) zu entwickeln. Wenn ein Patient beispielsweise gegenüber einem Duragesic-100^® (Abgaberate 100 Mikrogramm/Stunde) Hautpflaster Toleranz entwickelt, kann ein Pfleger ein elektrisches Heizgerät, wie z.B. den Temperaturregelmechanismus 200, auf ein Duragesic-100^® Pflaster legen und die Temperatur so einstellen, dass die Hautfläche auf 38°C erwärmt wird, um eine höhere Fentanyl-Abgaberate aus dem Duragesic-100^® Pflaster zur Behandlung der krebsbedingten Schmerzen des Patienten zu erhalten. Wenn der Krebspatient nach einer bestimmten Behandlungsdauer aber Toleranz gegenüber der Fentanyl-Abgaberate bei 38°C entwickelt, kann der Pfleger den Temperaturregelmechanismus 200 auf dem Duragesic-100^® Pflaster so einstellen, dass die Hautoberfläche auf 40°C erwärmt wird, um eine noch höhere Fentanyl-Abgabe aus dem Duragesic-100^® Pflaster zur Behandlung der Krebsschmerzen des Patienten zu erhalten.
22 zeigt ein anderes Temperaturkontrollgerät 240 außerhalb des Umfangs der Erfindung mit einem im Wesentlichen flachen, flexiblen Beutel 242, der mit einer supergekühlten Flüssigkeit 244 gefüllt ist, beispielsweise mit einer konzentrierten Lösung aus Natriumacetat. Ein Bodenteil des Beutels 242 kann ein Klebematerial 246 enthalten. Der Beutel 242 kann etwas größer sein als das TADS 160, so dass das Klebematerial 246 mit der Haut 134 in Kontakt kommen und daran kleben kann. Der Beutel 242 enthält ferner einen Auslösemechanismus 248, wie z.B. einen Metallstreifen. Wenn beispielsweise ein Patient, der ein TADS mit einem entsprechenden analgetischen Material trägt, fühlt, dass Durchbruchschmerzen unmittelbar bevorstehen, wird der Beutel 242 über das TADS 160 gelegt. Der Auslösemechanismus 248 wird aktiviert (beispielsweise durch Biegen eines Metallstreifens), wodurch Kristallisation in der supergekühlten Flüssigkeit ausgelöst wird. Die durch Kristallisation (Phasenübergang) erzeugte Wärme erhöht die Transportgeschwindigkeit des analgetischen Materials in den Körper und die Geschwindigkeiten der Freisetzung von analgetischem Material aus den Depotstellen in der Haut und den Unterhautgeweben. Dadurch erhält der Patient schnell zusätzliches Analgetikum zur Behandlung seiner Durchbruchschmerzen. In der Regel kann die durch einen Phasenübergang erzeugte Wärme nicht längere Zeit aufrecht erhalten werden, aber sie kann ausreichen, um eine ausreichende Menge von analgetischem Material aus den Depotstellen in den Geweben unter der Haut freisetzen, um die Durchbruchschmerzen zu behandeln. Der Vorteil des Temperaturkontrollgerätes 240 ist der, dass es wiederverwendbar ist. Nach dem Gebrauch kann das Temperaturkontrollgerät 240 in heißes Wasser gelegt und dann bei Raumtemperatur abgekühlt werden, um den verfestigten Inhalt im Beutel wieder zu einer supergekühlten Flüssigkeit 244 zu verwandeln.
Beispiel 7
Ein Beispiel für eine verstärkte Absorption aus der Depotstelle unter Verwendung der in 1 und 2 gezeigten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung von analgetischem Material zur Schmerzlinderung besteht darin, dass ein Patient oder Pfleger das TADS, wie z.B. ein Fentanyl enthaltendes TADS, auf die Haut des Patienten an einer ersten Stelle legt. Nach ausreichender Erschöpfung des Analgetikums im TADS wird das TADS entfernt und ein zweites TADS wird auf die Haut des Patienten an einem zweiten Ort gelegt, um die Abgabe des Analgetikums fortzusetzen. Wenn eine Episode von Durchbruchschmerzen auftritt, kann das Temperaturkontrollgerät 100 direkt auf die Haut 134 des Patienten an der ersten Stelle (das TADS ist nicht mehr dort) wie in 22 gezeigt gelegt werden. Die Wärme vom Temperaturkontrollgerät 100 erhöht die Geschwindigkeit der Freisetzung des Analgetikums aus der Depotstelle 252 in der ersten Hautstelle und den darunter liegenden Geweben, um eine erhöhte Analgetika-Absorption in den systemischen Kreislauf 254 zur Behandlung der Durchbruchschmerzen zu erhalten.
Beispiel 8
Wie in 24 gezeigt kann ein Isoliermaterial in das Temperaturkontrollgerät eingebaut werden, um nicht nur die Temperaturschwankung zu minimieren, sondern auch die Temperatur des TADS und der darunter liegenden Haut (durch Verringerung des Wärmeverlustes) zu erhöhen, wodurch die Absorption des Analgetikums durch die Haut erhöht wird.
24 zeigt eine ähnliche Konfiguration wie 4, wobei das Temperaturkontrollgerät 100 aus 2 am TADS 120 aus 3 befestigt ist. Das TADS 120 ist an einem Teil der Haut 134 eines Patienten befestigt. Eine Isolierhülse 350 liegt an der Haut 134 an und umgibt einen wesentlichen Teil des Temperaturkontrollgerätes 100 und des TADS 120.
Heizgeräte außerhalb des Umfangs der Erfindung umfassen ein Infrarot-Heizgerät mit einem Feedback-Mechanismus. Alle oben angesprochenen Kontrollen und Schwankungen würden auf ein solches Infrarot-Heizgerät zutreffen. Der Vorteil von Infrarotstrahlung gegenüber einfacher Wärme ist der, dass erstere bei den richtigen Wellenlängen tiefer in die Haut eines Patienten eindringt.
Es versteht sich ferner, dass sich die obigen Beispiele zwar hauptsächlich auf die Verwendung von Fentanyl beziehen, die Diskussion aber gleichermaßen auch auf Sufentanil, ein Derivat von Fentanyl, zutrifft.
Nachdem die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung nun so beschrieben sind, versteht sich, dass die in den anhängenden Ansprüchen definierte Erfindung nicht auf bestimmte in der obigen Beschreibung aufgeführte Details beschränkt ist, da viele offensichtliche Abwandlungen möglich sind, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

System zur Linderung von Durchbruchschmerzen, umfassend: ein transdermales Analgetika-Abgabesystem (120) mit einem Analgetikum aus der Gruppe Fentanyl, Dihydroetophin, Bupremorphin, Hydromorphin, Lerophanol, Butorphanol, Oxymorphin und Sufentanil und wirkungsvolle Analgetika, die Fentanyl strukturell ähneln, das beim Anwenden auf der Haut des menschlichen Körpers dieses Analgetikum an eine Depotstelle in oder unter der Haut abgeben kann; und gekennzeichnet durch ein Temperaturkontrollgerät (100) mit einem Temperaturregelmechanismus (108) zur Erzeugung von kontrollierter Hitze in der Nähe des transdermalen Analgetika-Abgabesystems (120) und der Depotstelle durch Exposition eines sauerstoffaktivierten exothermischen Mediums im Gerät (100) gegenüber Sauerstoff und Kontrolle der Sauerstoffmenge, der das exothermische Medium ausgesetzt ist, indem eine dosierte Sauerstoffmenge mit dem exothermischen Medium in Kontakt kommen darf, um eine vorbestimmte Temperatur für einen vorbestimmten Zeitraum zu liefern; worin die vorbestimmte Temperatur und der vorbestimmte Zeitraum geeignet sind, damit das System Durchbruchschmerzen lindern kann, indem es die Abgaberate des Analgetikums aus der Depotstelle an einen systemischen Kreislauf des menschlichen Körpers erhöht.
System nach Anspruch 1, worin das Temperaturkontrollgerät (100) lösbar am transdermalen Analgetika-Abgabesystem (120) befestigt werden kann.
System nach Anspruch 2, worin das Temperaturmodifikationsgerät (108) erhöhten Sauerstoffmengen ausgesetzt werden kann, indem die Größe und/oder Anzahl der Löcher im Gerät erhöht wird, um ausreichende Hitze zur schnellen Erhöhung der Abgaberate des Analgetikums zur Behandlung von Durchbruchschmerzen zu erzeugen.
System nach Anspruch 3, worin das Temperaturmodifikationsgerät vom Sauerstoff isoliert werden kann, indem die Größe und/oder Anzahl Löcher im Gerät verringert wird oder indem eine ratenbegrenzende luftdurchlässige Membran verwendet wird, um die Temperaturanpassung zu unterbrechen, wenn die Durchbruchschmerzen geringer werden.
System nach Anspruch 1, worin das exothermische Medium durch eine ratenbegrenzende Membran (130) von Sauerstoff isoliert werden kann, um die Erwärmung zu verringern oder zu unterbrechen.
System nach Anspruch 1, ferner umfassend Mittel (112) zum lösbaren Befestigen des Temperaturmodifikationsgeräts am menschlichen Körper.
System nach Anspruch 1, worin das exothermische Medium selektiv von Sauerstoff isoliert werden kann, um die Erwärmung nach einem vorbestimmten Zeitraum zu beenden.
System nach Anspruch 1, worin das exothermische Medium in einer Vielzahl von Kammern (172) unter einer oberen Wand (104) enthalten ist, die eine Vielzahl von Löchern (114) darin aufweist und eine Vielzahl von Abdeckschichten (176, 182, 186) aufweist; wobei die Anordnung so ist, dass ein oder mehrere der Kammern (172) über die Löcher (114) Luft ausgesetzt werden kann, indem eine oder mehrere Abdeckschichten (176, 182, 186) entfernt werden.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Temperaturkontrollgerät (100) die Haut des menschlichen Körpers neben dem transdermalen Analgetika-Abgabesystem auf eine Temperatur zwischen ca. 38° und 45°C erwärmen kann, um weiteres Analgetikum zur Behandlung der Durchbruchschmerzen zur Verfügung zu stellen.