ES2260162T3 - Procedimiento de purificacion de fluorometilhexafluoroisopropil eter. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la purificación de fluorometil hexafluoroisopropil éter que incluye la puesta en contacto de una composición cruda que comprende fluorometil hexafluoroisopropil éter y alcohol hexafluoroisopropílico con un modificador que comprende una sustancia capaz de donar electrones al HFIP o una sustancia capaz de unirse preferentemente con el HFIP, en presencia de dicho modificador la presión de vapor de dicho éter y/o de dicho alcohol se modifica, por lo cual la diferencia entre las presiones de vapor del éter y del alcohol aumenta en relación con la diferencia entre las presiones de vapor del éter y del alcohol en ausencia del modificador y se separa el éter del alcohol por medio de destilación.

Description

Procedimiento de purificación de fluorometilhexafluoroisopropil éter.

Esta invención se refiere a un procedimiento para la purificación de fluorometilhexafluoroisopropil éter de fórmula CH_{2}FOCH(CF_{3})_{2} que tiene propiedades anestésicas y se conoce como "Sevoflurane".

Se sabe que Sevoflurane se puede producir mediante la reacción de formaldehído, fluoruro de hidrógeno y alcohol hexafluoroisopropílico (CF_{3})_{2}CHOH (HFIP). También se sabe que el Sevoflurane se puede producir a partir de bis(fluorometil) éter y alcohol hexafluoroisopropílico. La patente US 4.250.334 describe un procedimiento en el cual el alcohol hexafluoroisopropílico se añade a una mezcla de un exceso estequiométrico de paraformaldehído y fluoruro de hidrógeno más suficiente ácido sulfúrico para secuestrar la mayor parte del agua formada. El documento WO97/25303 describe un procedimiento para la producción de Sevoflurane en el cual esencialmente se hace reaccionar bis(fluorometil) éter puro con alcohol hexafluoroisopropílico. Debido a la estructura química de Sevoflurane, el HFIP se utiliza típicamente como un reactivo para proporcionar el grupo hexafluoroisopropilo al Sevoflurane.

Sin embargo, en la fabricación de Sevoflurane, el HFIP que no ha reaccionado puede estar presente en la mezcla de reacción. Es necesario eliminar el HFIP del Sevoflurane, puesto que, para uso médico, éste debe producirse característicamente con un elevado nivel de pureza. Los puntos de ebullición del HFIP y Sevoflurane son parecidos y la separación convencional mediante la destilación no presenta una opción atractiva puesto que el HFIP y Sevoflurane destilarían juntos posiblemente como un azeotropo. Se han desarrollado otros métodos de separación de estos materiales, por ejemplo, el lavado acuoso. Estos métodos no son especialmente eficientes y son de alto coste.

El documento WO 99/44978 describe un procedimiento para eliminar el HFIP del Sevoflurane crudo e implica el uso de un lavado alcalino acuoso y un procedimiento con varias etapas de modo que se introduce una complejidad en el procedimiento de purificación que incrementa costes y requiere un alto nivel de control de procedimiento.

Ahora se ha descubierto que las dificultades encontradas en la eliminación del HFIP remanente del Sevoflurane se pueden reducir o evitar por el medio de la utilización de un modificador que interacciona selectivamente con el HFIP y permite la purificación de Sevoflurane mediante destilación.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la purificación de fluorometil hexafluoroisopropil éter que implica poner en contacto una formulación cruda que incluye fluorometil hexafluoroisopropil éter y alcohol hexafluoroisopropílico con un modificador que contiene una sustancia capaz de donar electrones a HFIP o una sustancia capaz de unirse preferentemente con el HFIP, y en cuya presencia la presión de vapor de dicho éter y/o dicho alcohol se modifica, por lo cual la diferencia en presión de vapor del éter y del alcohol aumenta en relación con la diferencia en la presión de vapor del éter y del alcohol en ausencia del modificador y se separa el éter del alcohol por medio de calentamiento de la mezcla que comprende el modificador y dicha formulación cruda para realizar la destilación del éter o del alcohol.

Preferiblemente, el modificador actúa para reducir la presión de vapor del HFIP en mayor medida que reduce la del Sevoflurane para permitir la destilación del Sevoflurane de la formulación cruda. Aunque se podría utilizar preferentemente un modificador que redujese la presión de vapor del Sevoflurane, permitiendo así la eliminación del HFIP mediante destilación, aún así el Sevoflurane tendría que ser eliminado de la formulación cruda.

Apropiadamente, el modificador incluye un grupo funcional que interacciona más preferentemente con HFIP que con Sevoflurane e incluye una sustancia capaz de donar electrones al HFIP o una sustancia capaz de unirse, por ejemplo, mediante puentes de hidrógeno, preferentemente con el HFIP. Preferiblemente, el modificador incluye amonio y/o una amina. Las aminas apropiadas incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias. Asimismo, se pueden utilizar aminas cuaternarias. Las aminas pueden ser alifáticas, por ejemplo dietilamina, hexilamina y dodecilamina y especialmente tributilamina y tripentilamina; aromáticas, por ejemplo anilina y piridina; o alicíclicas, por ejemplo piperidina. Las aminas pueden ser saturadas o no saturadas, por ejemplo melamina. En una presentación preferible, el modificador se selecciona entre las aminas alifáticas, por ejemplo tributilamina y las aminas aromáticas, por ejemplo anilina.

Otros modificadores apropiados incluyen derivados de amina de las aminas anteriormente mencionadas, amidas, amidinas y alcoholes que incluyen compuestos primarios, secundarios y/o terciarios de estos grupos. El modificador puede contener dos o más diferentes grupos funcionales, por ejemplo amina, amidina, amida, carbonilo, hidroxilo, tiol y grupos halógenos y puede resultar beneficioso para la eliminación de componentes adicionales al HFIP de la formulación cruda, por ejemplo BFME. Si se desea, el modificador puede proporcionarse en un soporte, por ejemplo una resina acondicionada, para favorecer la facilidad de uso y la eficacia de contacto con la formulación cruda de Sevoflurane.

En una realización especialmente preferida, el modificador incluye una amina de alquilo terciaria no sustituida.

El modificador puede incluir una amina sustituida, preferiblemente una hidroxialquil amina y/o una alquilamina halogenada, por ejemplo una amina fluorada. El modificador puede también incluir un hidrofluoruro de amina, especialmente un hidrofluoruro de amina que tenga entre 2 y 10 moles de fluoruro de hidrógeno por mol de amina. Si el modificador contiene un grupo alquilo, el grupo alquilo preferiblemente debe contener entre 3 y 12 átomos de carbono, por ejemplo el butilo.

Adecuadamente, el modificador tiene un alto punto de ebullición en relación con el Sevoflurane para reducir el nivel o evitar totalmente la presencia del modificador en el Sevoflurane purificado. Los modificadores, especialmente aminas que tienen un punto de ebullición relativamente alto se prefieren especialmente y, óptimamente, el modificador tiene un punto de ebullición de al menos 100ºC y especialmente de al menos 150ºC para reducir la desventaja de que estén presentes olores indeseables en el Sevoflurane.

Los componentes adicionales al HFIP en la formulación cruda se pueden separar de la formulación por medio de contacto con el modificador, por ejemplo fluoruro de hidrógeno y BFME. Si se encuentran en la formulación cruda, los componentes adicionales al HFIP se pueden separar del Sevoflurane por medio de métodos físicos, por ejemplo la destilación, debido a diferencias en la presión de vapor entre el componente adicional y el Sevoflurane, o por medio de reacción química para que el componente adicional sea modificado y la separación del Sevoflurane sea más fácil. Por ejemplo, un grupo alcohol se puede incluir apropiadamente en el modificador para promover la reacción con BFME y así permitir la eliminación del BFME o bien de material derivado de la reacción del BFME del Sevoflurane.

El modificador puede ponerse en contacto con la formulación cruda en una proporción de molaridad de modificador respecto a Sevoflurane o HFIP al menos de 0,1:1, preferiblemente, al menos de 0,5:1 y óptimamente al menos de 1:1. Deseablemente, la proporción de molaridad de modificador respecto a Sevoflurane o HFIP no debería superar 3:1. La proporción se debe calcular sobre la cantidad total de Sevoflurane y HFIP donde ambos están presentes.

La composición cruda de Sevoflurane y el modificador pueden ponerse en contacto en fase líquida o gaseosa. Si el Sevoflurane está en la fase líquida, se puede regular la presión en el paso de contacto para controlar la ebullición del Sevoflurane. El modificador y la formulación cruda de Sevoflurane pueden ponerse en contacto en equipamientos convencionales entre los que se que incluyen tanques de mezcla en agitación, aparatos de mezcla de flujo estático en línea, aparatos de mezcla a chorro y eductores venturi. Dependiendo del diseño del procedimiento, el aparato para poner en contacto la formulación cruda de Sevoflurane y el modificador pueden incluir aparatos de intercambio de calor para realizar la transferancia del calor hacia la mezcla o a partir de ella.

La composición cruda de Sevoflurane puede estar en la fase gaseosa y en contacto con el modificador. Pueden utilizarse aparatos adecuados para el contacto de fases gas-líquido, como por ejemplo, una columna de burbujas, una columna de destilación, una columna de absorción y un aparato de absorción de película descendente. El aparato se puede adaptar de manera adecuada para proporcionar un intercambio de calor a un medio de transferencia de calor externo.

Durante la separación del Sevoflurane del HFIP, el modificador permanece de manera adecuada con el HFIP y el Sevoflurane se evapora de la mezcla de la formulación cruda y del modificador. Preferiblemente, la combinación de HFIP y modificador se somete a regeneración para obtener, óptimamente, HFIP puro. El HFIP purificado se recicla adecuadamente hacia una fase anterior del procedimiento para su reutilización como reserva de suministro en la fabricación de la formulación cruda.

Puede utilizarse un ácido para eliminar posteriormente el modificador del Sevoflurane o del HFIP. Entre los ácidos adecuados se incluyen ácidos Bronsted, por ejemplo ácido sulfúrico, fluoruro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido hidroclórico, ácido trifluorometano sulfónico y ácido fluorosulfónico, en la forma líquida apropiada o como una resina de soporte, adsorbentes ácidos y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético y ácido cítrico. El modificador puede ser también eliminado mediante técnicas convencionales que incluyen destilación, evaporación y condensación. Preferiblemente, el modificador debe tener una presión de vapor que sea baja en relación con la de HFIP. El HFIP puede ser eliminado del modificador mediante destilación, opcionalmente bajo presión reducida para obtener el modificador en forma purificada. A continuación, el modificador puede ser reciclado hacia el procedimiento para contacto con la formulación cruda de Sevoflurane. Si se desea, el modificador y el HFIP se pueden separar en diversas fases para reducir las diferencias de temperatura sobre cualquier parte del aparato de separación. Se pueden utilizar aparatos de separación convencional, por ejemplo vaporizadores de tubo bayoneta, intercambiadores de calor de hoja descendente y calderas, según se desee.

La formulación de Sevoflurane crudo se puede fabricar mediante cualquier ruta conocida que involucre el uso de HFIP. Preferiblemente, el Sevoflurane purificado se fabrica mediante un procedimiento que implica una reacción conjunta del BFME y el HFIP, óptimamente en presencia de un ácido, preferiblemente un ácido de Lewis o de Bronsted, por ejemplo ácido sulfúrico, para fabricar una formulación cruda que contiene fluorometil hexafluoroisopropil éter y HFIP que no ha reaccionado, mezclando la formulación cruda con un modificador y destilando la mezcla para recuperar fluorometil hexafluoroisopropil éter de la formulación cruda.

La reacción entre el bis(fluorometil) éter y el alcohol hexafluoroisopropílico se realiza de manera adecuada a una temperatura menor de 50ºC, preferiblemente de entre 10 y 40ºC, óptimamente de entre 15 y 35ºC. La reacción se realiza apropiadamente a presión atmosférica, aunque si se desea, bajo presión subatmosférica o superatmosférica.

El BFME se puede utilizar sin ser purificado, con la ventaja de que permite la operación de un procedimiento integrado que incluye la producción de BFME y su uso directo como una reserva de suministro para fabricar Sevoflurane. Alternativamente, el BFME puede tratarse para ser purificado parcial o totalmente antes de su uso en el procedimiento de acuerdo con la invención. Si se desea, el bis(fluorometil) éter se puede separar de la mezcla de reacción y ser tratado para producir bis(fluorometil) éter esencialmente puro que después puede hacerse reaccionar con alcohol hexafluoroisopropílico para producir fluorometilhexafluoroisopropil éter. El procedimiento de la invención puede alimentarse con formaldehído y/o el fluoruro de hidrógeno, además de BFME y HFIP, si así se desea.

Si se desea, Sevoflurane se puede también fabricar mediante contacto del formaldehído o de una de sus formas poliméricas tales como paraformaldehído o trioxano con HF y HFIP, por ejemplo como se ha descrito en el documento US-A-4250334. La formulación cruda puede contener otros componentes además del Sevoflurane y el HFIP, incluyendo fluoruro de hidrógeno, acetales, formiatos, formaldehído en cualquiera de sus formas conocidas y poliéteres, por ejemplo (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}OCH_{2}F y ((CF_{3})_{2}CHO)_{2}CH_{2}.

El procedimiento para la fabricación de la formulación cruda y para la separación del Sevoflurane de dicha formulación, puede funcionar como un procedimiento por cargas o continuo o una de sus combinaciones, pero preferiblemente funciona como un procedimiento por cargas.

El BFME se puede producir mediante reacción entre el formaldehído (o una forma polimérica del formaldehído tal como paraformaldehído o trioxano) y el fluoruro de hidrógeno. Se puede utilizar cualquiera de los métodos conocidos para la producción del bis(fluorometil) éter, como el paso de formación de éter. La producción de bis(fluorometil) éter a partir de formaldehído y fluoruro de hidrógeno se ha descrito, por ejemplo en los documentos EP-A-518506 y WO 93/10070, en los documentos WO 93/12057 y WO 93/22265. Los contenidos de estas publicaciones se incluyen aquí por referencia. Se prefiere especialmente el procedimiento de producción de éter descrito en el documento WO 93/10070, que incluye una reacción de formaldehído con fluoruro de hidrógeno en una columna de reacción-destilación de la cual el éter se extrae en forma esencialmente pura y, en particular, esencialmente libre de agua.

La Figura 1 muestra una gráfica de presiones de vapor medidas y predichas frente a la temperatura del Sevoflurane puro ("Sevo"), HFIP puro y mezclas de tributilamina con Sevoflurane y tributilamina con HFIP.

La invención está ilustrada pero en ningún caso limitada por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Las presiones de vapor de componente único de HFIP y Sevo se midieron en un intervalo de temperaturas en un sistema sellado. Éstas se compararon con las presiones de vapor medidas sobre una mezcla de 1,45:1 de t-butilamina con Sevoflurane y tributilamina con HFIP. Los resultados están representados en la figura 1. Además, las presiones de vapor predichas para estas mezclas se representaron también en la figura 1. En presencia del modificador, la presión de vapor de HFIP se redujo en relación a la presión de vapor predicha y se eliminó casi completamente. La presión de vapor de Sevoflurane fue más alta que la presión de vapor predicha.

Ejemplo 2

En un frasco se incluyeron 2 ml (2,9 g) de una mezcla de Sevoflurane (4 g) y TBA (5,48 g) a la cual se añadieron 0,8 g de HFIP. La mezcla se calentó aproximadamente a 88ºC y se removió y los vapores destilados se recogieron y analizaron. La composición del producto analizado contenía un 98,3% en peso de Sevoflurane y un 1,7% de HFIP. El procedimiento se repitió sin modificador y el producto recuperado contenía un 71,2% de Sevoflurane y un 38,8% de HFIP, lo que ilustró que el uso del modificador permitió que se recuperase Sevoflurane de alto grado de pureza.

Ejemplo 3

Se calentó a 55ºC una mezcla que contenía 1,54 g de Sevoflurane y 0,5 g de HFIP y los vapores destilados se recogieron y analizaron. La composición del producto analizado fue la misma que la de la mezcla original.

Se añadieron 0,5 ml de TBA al destilado, se redestiló la mezcla y se analizaron los vapores. El nivel de HFIP en esta formulación destilada se redujo en un 85% en relación con el nivel de HFIP en el primer destilado.

Claims (16)

1. Un procedimiento para la purificación de fluorometil hexafluoroisopropil éter que incluye la puesta en contacto de una composición cruda que comprende fluorometil hexafluoroisopropil éter y alcohol hexafluoroisopropílico con un modificador que comprende una sustancia capaz de donar electrones al HFIP o una sustancia capaz de unirse preferentemente con el HFIP, en presencia de dicho modificador la presión de vapor de dicho éter y/o de dicho alcohol se modifica, por lo cual la diferencia entre las presiones de vapor del éter y del alcohol aumenta en relación con la diferencia entre las presiones de vapor del éter y del alcohol en ausencia del modificador y se separa el éter del alcohol por medio de destilación.

2. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1, en la cual el éter se separa del alcohol mediante calentamiento de la mezcla que incluye el modificador y la formulación cruda mencionada para efectuar la destilación del éter o del alcohol.

3. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en las que el modificador contiene amonio y/o una amina.

4. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 3 en la cual el modificador contiene una amina alifática o una amina aromática.

5. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 4 en la cual el modificador comprende tributilamina, tripentilamina o anilina.

6. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el modificador incluye dos o más diferentes grupos funcionales seleccionados de entre grupos amina, amidina, amida, carbonilo, hidroxilo, tiol y halógenos.

7. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el modificador se pone en contacto con la formulación cruda en una proporción molar de modificador por moles de fluorometil hexafluoroisopropil éter y alcohol hexafluoroisopropílico en conjunto de al menos 0,1:1.

8. Un procedimiento como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la composición cruda se calienta, de modo que el fluorometil hexafluoroisopropil éter se separa del modificador y del alcohol hexafluoroisopropílico.

9. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 8 en el cual el remanente de alcohol hexafluoroisopropílico y modificador se somete a regeneración para obtener alcohol hexafluoroisopropílico purificado.

10. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9 en el cual el separado fluorometil hexafluoroisopropil éter se pone en contacto con ácido para eliminar cualquier resto de modificador presente en el fluorometil hexafluoroisopropil éter.

11. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la composición cruda se produce mediante el contacto entre el formaldehído o una de sus formas poliméricas y el fluoruro de hidrógeno y alcohol hexafluoroisopropílico.

12. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 en el cual la composición cruda se produce mediante la reacción conjunta de bisfluorometil éter y alcohol hexafluoroisopropílico en presencia de un ácido.

13. Un procedimiento para la purificación de fluorometil hexafluoroisopropil éter que incluye la reacción conjunta de bisfluorometil éter y alcohol de hexafluoroisopropilo en presencia de un ácido para crear una composición cruda que incluye fluorometil hexafluoroisopropil éter y alcohol hexafluoroisopropílico no reaccionado, mezclando la formulación cruda con un modificador que contiene una sustancia capaz de donar electrones a HFIP o una sustancia capaz de unirse preferentemente con HFIP y destilando la mezcla para recuperar fluorometil hexafluoroisopropil éter de la composición cruda.

14. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 13 en la cual la presión de vapor del alcohol hexafluoroisopropílico se modifica en presencia del modificador por lo cual la diferencia entre la presión de vapor de dicho éter y de dicho alcohol aumenta en relación con la diferencia entre la presión de vapor del éter y del alcohol en la ausencia del modificador y se separa el éter del alcohol.

15. Un procedimiento como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 14 en el cual el bis(fluorometil) éter y el alcohol hexafluoroisopropílico se hacen reaccionar conjuntamente a una temperatura menor de 50ºC.

16. Un procedimiento como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones del 12 al 15 en el cual el bis(fluorometil) éter es esencialmente puro.